DK160275B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(2,3-dihydrobenzofuranyl))-2-imidazolinderivater - Google Patents

Description

i

DK 160275 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-[2-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazol inder i vater, med den i krav l's indledning angivne almene formel I, hvilke forbindelser i sig selv 5 eller i form af ikke-toxiske salte deraf kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske formuleringer.

I Indian Journal of Chemistry, 18B, 254-256 (1979) omtales benzofuran, der er substitueret i 2-stillingen med 10 amidin-, substitueret amidin-, 2-imidazolinyl- eller 2-tetrahydropyrimidinylgrupper. Forbindelserne blev afprøvet for antibakteriel og anti-svampevirkning uden at vise bemærkelsesværdig virkning. Udvalgte forbindelser blev ligeledes afprøvet for antiinflammatorisk virkning.

15 En af de omtalte forbindelser, som ikke var blevet afprøvet for antiinflammatorisk virkning, var 2-(2-benzofuranyl)-2-imidazolin med formlen:

Cru'i N —

H

25

Man har nu fremstillet og afprøvet de hidtil ukendte 2-[2-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolinderivater med formel I og har påvist, at disse er i besiddelse af præ-30 synaptiske α^-adrenoreceptor-antagonist-egenskaber.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles forbindelser med den almene formel: 35 2

DK 160275 B

R\

5 R3 Rl H

hvori; R"*· er hydrogen eller C^-C^ alkyl; 10 er hydrogen, methyl, chlor, brom eller fluor; 3 R er hydrogen, methyl, hydroxy, methoxy, fluor, chlor eller brom, optisk aktive enantiomere deraf eller ikke-toxiske salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del an-15 givne.

I en udførelsesform for opfindelsen, har forbindelserne med formlen I følgende karakteristika: 20 R1 er hydrogen eller C.-Cfi alkyl; 2 3 0 R er hydrogen, og R er methyl, hydroxy, methoxy, fluor, chlor eller brom; eller 2 3 R og R er ens og begge er hydrogen, methyl eller chlor; 25 samt endvidere ikke-toxiske salte deraf.

Forbindelserne med formlen I indeholder et asymmetrisk carbonatom, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter fremstilling af såvel de racemiske blandinger som de op-30 tiske aktive enantiomere af forbindelserne med formlen I.

Med mindre andet er anført, foreligger de i det følgende omtalte forbindelser i deres racemiske form.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen finder an-35 vendelse i farmaceutiske formuleringer, som består af en forbindelse med formlen I eller et ikke-toxisk salt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel 3

DK 160275 B

eller bærestof.

Eksempler på ikke-toxiske salte er salte dannet med uorganiske syrer såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphor-5 syre; eller med organiske syrer såsom eddikesyre, pro-pionsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre eller kanelsyre. Et foretrukket salt er hydrogen-chloridsaltet.

10 De relevante farmaceutiske præparater indeholdende forbindelser med formlen I kan foreligge i en form, som er egnet til peroral, rektal eller parenteral indgift. Sådanne formuleringer til peroral indgift kan foreligge i form af kapsler, tabletter, granulater eller flydende 15 præparater, såsom elixirer, sirupper eller suspensioner.

Tabletter kan indeholde en forbindelse med formlen I eller et ikke-toxisk salt deraf sammenblandet med stræk-kemidler, som er egnet til tabletfremstilling. Disse 20 strækkemidler kan være inerte fortyndingsmidler såsom calciumphosphat, mikrokrystallinsk cellulose, lactose, saccharose eller dextrose; midler til granulering eller til sprængning såsom stivelse; bindemidler såsom stivelse, gelatine, polyvinylpyrrolidon eller acacia-gummi; 25 samt endelig smøremidler såsom magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum.

Formuleringer i form af kapsler kan i en hård gelatinekapsel indeholde forbindelse eller et ikke-toxisk salt 30 deraf i sammenblanding med et inert fast fortyndingsmiddel såsom calciumphosphat, lactose eller kaolin.

Formuleringer til parenteral indgift kan foreligge i form af sterile præparater til injektionsbrug såsom opløs-35 ninger eller suspensioner i f.eks. vand, saltvand eller 1,3-butandiol.

4

DK 160275 B

Med henblik på bekvem og akkurat dosering anvendes formuleringerne med fordel som enhedsdoseringer. Til peroral indgift indholder enhedsdoseringsformen fra 1 til 200 mg, fortrinsvis 10-50 mg af forbindelsen med formlen I eller 5 et ikke-toxisk salt deraf. Enhedsdoseringsformer til parenteral indgift indeholder fra 0,1 til 10 mg af en forbindelse med formlen I eller et ikke-toxisk salt deraf pr. 1 ml af præparatet.

10 Man har i mange år klassificeret adrenoreceptorerne i det sympatiske nervesystem i to hovedtyper nemlig alfa (a) og beta (0). I de senere år har det været nødvendigt at modificere denne klassifikation, eftersom man har identificeret undergrupper af hver af typerne, således at den 15 fulde klassifikation er α^, e2 og 0^, 02· Såvel og 02~ som a^-adrenoreceptorerne befinder sig primært på overfladen af glatvæggede muskelceller (postsynaptisk). mange forskere har i modsætning hertil påvist, at a2~ad-renoreceptorerne overvejende er placeret på nervetermina-20 lerne (præsynaptisk) af de noradrenerge nerver. Når disse receptorer under fysiologiske betingelser stimuleres med den naturlige transmitter, noradrenalin, inhiberes der exocytotiske afgivelser af noradrenalinet. På denne måde initierer præsynaptiske adrenoreceptorer en negativ 25 "feed-back" sløjfe, som regulerer koncentrationen af transmitteren inden for det synaptiske overgangssted.

Selektiv antagonisme for <*2-adrenoreceptorer ville inhi-bere den negative "feed-back" sløjfe, som træder i funk-30 tion ved afgivelsen af noradrenalin fra de sympatriske nervespidser. En sådan inhibering ville resultere i en forøgelse af den synaptiske koncentration af noradrenalin med en deraf følgende forøgelse af aktiviteten i det sympatiske nervesystem. Et sådant lægemiddel kunne forudses 35 at være værdifuldt ved tilstande, som man har postuleret forårsaget af en mangel på tilgængelig noradrenalin ved de postsynaptiske adrenoreceptor-steder i centralnervesy- 5

DK 160275 B

stemet og/eller i det perifere nervesystem. Sådanne tilstande omfatter endogene depressioner, hjertesvigt samt tilstande knyttet til alt for kraftig bronchokonstrik-tion, såsom astma og høfeber.

5

Man har for nylig foreslået, at glukose- og lipidmetabo-lisme kan reguleres enten direkte eller indirekte (via insulin) ved hjælp af en inhiberende mekanisme, som involverer «^-adrenoreceptorer (Berthelsen & Pettinger, 10 Life Sciences, 1877, 21, 595). a^-adrenoreceptor-antago-nister kan således have en værdifuld rolle ved beherskelsen af metaboliske forstyrrelser såsom diabetes og fedme.

15 De proximale tubuler i marsvinets nyre har et stort indhold af ct2-adrenoreceptorer, hvis aktivering fører til tilbageholdelse af natrium (Young & Kuhar, Eur. J. Pharmac., 1980, 67, 493). Herigennem antydes, at a^-adrenoreceptor-antagonister ville kunne fremkaldes diu-20 rese, og at forbindelser derfor kunne finde anvendelse som diuretika.

Man har ligeledes involveret præsynaptiske a-adreno-receptorer i processerne inden for blodsystemet. Man har 25 f.eks. påvist, at e-adrenoreceptor-agonister initierer og -antagonister inhiberer aggregeringen af humane blodplader (Grant, J.A. og Scrutton, M.C. Nature, 1979, 277, 659). En præsynaptisk a-adrenoreceptor-antagonist kan således være klinisk ønskværdig i forbindelse med pathogene 30 tilstande, hvori er involveret forøget aggregering af blodplader, f.eks. migræne. Hannington (Lancet, 1978, 2, 501) har foreslået, at en abnormalitet i blodpladernes funktion, som førte til forøget aggregering, var hovedårsagen til migræneanfald. Selektive antagonister for præ-35 synaptiske a-adrenoreceptorer kan derfor muligvis yde profylaktisk beskyttelse mod migræne. Den akutte virkning af det klassiske antimigrænemiddel, ergotamin, er derud 6

DK 160275 B

over blevet tilskrevet dets postsynaptiske a^-adrenoreceptor- agoni s tvirkning (Hokkanen et al., Headache, 1978, maj, 95). Forbindelser, der er i besiddelse af såvel præsynaptiske c^-adrenoreceptor-antagonistegenskaber, 5 som postsynaptiske a ^-adrenoreceptor-agonistegenskaber, vil således kunne være særligt nyttige ved den akutte såvel som den profylaktiske behandling af migræne.

Forbindelserne med formlen I eller ikke-toxiske salte 10 deraf kan ligeledes finde anvendelse ved behandling af depressioner.

Forbindelserne med formlen I eller ikke toxiske salte heraf kan ligeledes finde anvendelse ved behandlingen af 15 migræne.

Forbindelserne med formlen I, hvori R1 er hydrogen eller 2 C.-C, alkyl; R er hydrogen, methyl, chlor, brom eller 1 ° 3 fluor; og R er hydrogen, methyl, hydroxy, methoxy,

20 fluor, chlor eller brom, kan fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser med formlen II

R\ —i

R2 Ri I

30 OR.HX

2 R3 er hydrogen, methyl, chlor, brom eller fluor; R3 er hydrogen, methyl, methoxy, fluor, chlor eller brom, og HX 35 er en syre (fortrinsvis en farmaceutisk acceptabel syre) ved behandling med mindst ét molært ækvivalent ethylen-diamin. Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i et po- 3 hvori R er C^-C^ alkyl, R er hydrogen eller C^-Cg alkyl; 7

DK 160275 B

lært opløsningsmiddel såsom methanol eller ethanol. R betyder fortrinsvis methyl eller ethyl, HX hydrogenchlorid, og omsætningen udføres fortrinsvis i henholdsvis methanol eller ethanol.

5

Forbindelserne med formlen II kan fremstilles ud fra de tilsvarende cyanforbindelser med formlen 10 r2

Vj—, 15 RS Ri 12 3 hvori R , R og R har den for formel II anførte betydning, ved behandling med en alkohol med formlen ROH, hvor 20 R har den ovenfor anførte betydning, i nærvær af en syre HX, hvori HX har den ovenfor anførte betydning. Den anvendte alkohol er mest bekvemt methanol eller ethanol, og HX er mest bekvemt hydrogenchlorid.

25 En særlig bekvem metode til fremstilling af forbindelserne med formlen I under anvendelse af ovennævnte fremgangsmåde er, at man fremstiller forbindelsen med formlen II in situ ud fra cyanforbindelsen med formlen III. Man behandler således en cyanforbindelse med formlen III 30 opløst i en alkohol med formlen ROH (f.eks. methanol eller ethanol) med et natriumalkoxid RONa, hvori R er C-^-C^ alkyl (f.eks. natriummethoxid eller ethanol) efterfulgt af omsætning med hydrogenchlorid og med mindst et molært ækvivalent af ethylendiamin.

35 3

Forbindelserne med formlen I, hvori R er hydroxy, kan fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser med form- 3 8

DK 160275 B

len I, hvori R er methoxy, ved hydrolyse med et deal-kyleringsmiddel såsom vandig hydrogenbromid.

Cyanforbindelserne med formlen III fremstilles ud fra de 5 tilsvarende amido-forbindelser med formlen; R2 -1 10 N (IV) ^ conh2 R3 ' R* 12 3 15 hvori R , R og R har den i forbindelse med formel II angivne betydning, ved dehydratisering f.eks. med phos-phorpentoxid eller phosphoroxychlorid.

12 3

Symbolerne R , R og R har i de efterfølgende formler V 20 til IX den oven for angivne betydning, med mindre andet er angivet.

Amido-forbindelserne med formlen IV kan fremstilles ved behandling af de tilsvarende syrechlorider med ammoniak.

25 Syrechloriderne kan i sig selv være fremstillet ud fra de tilsvarende syrer V med formlen: R2 30 I (V)

0^ 0 zH

R3 Ri ved behandling med et halogeneringsmiddel, såsom thionyl-chlorid, i et opløsningsmiddel, såsom toluen.

35 9

DK 160275 B

Syrerne med formlen V, hvori R = H, kan fremstilles ud fra de tilsvarende umættede syrer med formlen VI: 5 p 2 N J (VI) co2h R3 10 ved reduktion f.eks. under anvendelse af et reduktionsmiddel såsom natriumamalgam. Syrerne med formlen VI kan fremstilles ved, at man omsætter salicylaldehyd med 15 formlen: RV#JSn^oh 20 ^ (I ‘ (VII)

J CHO

R3 25 med diethylbrommalonat i nærvær af en base såsom kalium-carbonat efterfulgt af hydrolyse af mellemprodukt-esteren.

Syrerne med formlen V, hvori R = C-^-Cg alkyl, kan frem- 30 stilles ved direkte alkylering af de tilsvarende syrer med formlen V, hvori R = H, med alkylhalogenid i nærvær af en base såsom lithiumdiisopropylamid.

Syrerne med formlen V, hvori R^ = hydrogen eller C^-Cg 35 alkyl, kan ligeledes fremstilles ud fra alkoholerne med formlen VIII: 10

DK 160275 B

Vs—i (VIII) 5 CH2°h R R1 ved oxidering under anvendelse af et oxideringsmiddel såsom kaliumpermanganat.

10

Alkoholerne med formlen VIII kan fremstilles ud fra phe-nolerne med formlen IX: 15 R2 )fyoa (IX) ch2c=ch2

R!' d J

20 ved oxidering med en persyre, såsom m-chlorperbenzoesyre eller pereddikesyre og cyclisering af de som mellemprodukt dannede epoxider med formlen X: 25 r2

30 R R

ved syrekatalyse eller ved opvarmning.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de 35 følgende eksempler, i hvilke temperaturerne er angivet i grader celcius.

DK 160275 B

11

De fremstillede forbindelser med formlen I og mellemprodukter ved fremstillingen blev undersøgt ved tyndtlags-chromatografi (TLC) på silicagelplader (Merck, Kieselgel 60 ^254^ under anvendelse af diethylether/let petroleums-5 fraktion (40-60 °C) (1:1) som elueringsmiddel. Smelte punkter blev bestemt på et såkaldt Kofler opvarmningsapparat eller på et såkaldt Buehi apparat i kapillarrør af glas, og de er ikke korrigeret. iP-spektre blev optegnet på et "Perkin-Elmer 710B" spektrofotometer.

10 EKSEMPEL 1 2-[2-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, hy-drochlorid 15 (a) 5-Fluorbenzofuran-2-carboxylsyre 5-Fluorsalicylaldehyd (4,4 g), diethylbrommalonat (11,3 g) og methylethylketon (35 ml) blev rørt sammen. Derpå 20 tilsatte man vandfrit kaliumcarbonat (8,7 g), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Et overskud af fortyndet svovlsyre blev tilsat, og blandingen blev ekstraheret med diethylether. De forenede ekstrakter blev vasket med vand, tørret og inddampet til 25 dannelse af en olie, som blev behandlet med 10% vægt/v ethanolisk KOH (60 ml) og opvarmet under tilbagesvaling i 45 minutter. Opløsningsmidlet blev afdampet, og inddamp-ningsresten blev behandlet med overskud af fortyndet svovlsyre samt opvarmet kortvarigt på et dampbad. Efter 30 afkøling blev den rå syre frafiltreret. Omkrystallisation ud fra ethylacetat/ethanol førte til et beigefarvet produkt (1,1 g), smp. 261-266 0 (dekomp.), IR υ 1685 cm" .

35

DK 160275 B

12 (b) 5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylsyre

Til en vandig natriumhydroxidopløsning (3,3 g natriumhydroxid i 50 ml vand) sattes 5-fluorbenzofuran-2-carb-5 oxylsyre (2,4 g). Derpå tilsattes i løbet af 20 minutter natriumamalgam (fremstillet ud fra 1,1 g natrium og 42 g kviksølv). Efter yderligere 2,5 timers forløb fik opløsningen lov at henstå natten over med amalgamet. Kviksølvet blev frasepareret, opløsningen filtreret og derpå 10 behandlet med et overskud af 4 M svovlsyre. Den udfældede syre blev frafiltreret og tørret over P2°5 unc^er vakuum (1,5 g), IR υ 1720 cm"1.

' ' a 7' max (c) 5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonylchlorid 15

Til en suspension af 5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylsyre (1,4 g) i vandfrit toluen (12 ml) blev sat thionylchlorid (1,1 ml). Blandingen blev opvarmet til 90-100 °C under omrøring i 2 timer, og derpå blev opløs-20 ningsmidlet og overskuddet af thionylchlorid fjernet under vakuum til dannelse af syrechloridet i form af en olie (1,5 g), IR v 1820 cm ^.

(d) 5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxamid 25

Til en afkølet (0-10 °C) og omrørt opløsning af ammoniakvand (9 ml, d 0,88) tilsattes dråbevis en opløsning af 5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonylchlorid (1,5 g) i vandfri dioxan (6 ml). Efter afslutningen af tilsætningen 30 fik blandingen lov til at varme op til stuetemperatur, og der tilsattes vand (40 ml). Det faste stof blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra ethanol til dannelse af carboxamidet (0,8 g), IR υ 1660 cm"*· (ethylacetat) 0,33.

35

DK 160275 B

13 (e) 2-Cyan-5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran

Man behandlede en suspension af 5-fluor-2,3-dihydrobenzo-furan-2-carboxamid (0,8 g) i vandfrit toluen (42 ml) med 5 phosphorpentoxid (3,1 g), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling og under omrøring i 3 timer. Den afkølede opløsning blev dekanteret, og resten blev vasket med yderligere toluen. De samlede toluenfraktioner blev vasket med vand, tørret og inddampet til dannelse af 10 cyanforbindelsen i form af et fast stof (0,4 g) Rf (ethylacetat) 0,65.

(f) 2-[2-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran)]-2-imidazolin, hydrochlorid 15

Til en opløsning af 2-cyan-5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran (0,35 g) i methanol (2 ml) blev under omrøring sat natri-ummethoxid (0,01 g). Efter 18 timer ved stuetemperatur blev opløsningen afkølet til 0 °C, og man tilsatte drå-20 bevis en opløsning af ethylendiamin (0,16 g) i methanol (1 ml). Efter 15 minutters forløb tilsattes under afkøling dråbevis en opløsning af saltsyre i methanol (1,1 molækvivalenter HC1). Efter 2 timers forløb blev metha-nolen fjernet under vakuum, og inddampningsresten blev 25 fordelt mellem chloroform og mættet vandig natriumhydro-gencarbonatopløsning. Den frie base blev ekstraheret med chloroform, og de forenede ekstrakter blev vasket med vand og tørret. Til chloroformekstrakterne blev sat hy-drogenchlorid i ether efterfulgt af diethylether, og det 30 udfældede salt blev opsamlet ved filtrering (0,44 g) smp. 209-219 ° (dekomp.) 35

DK 160275 B

14 EKSEMPEL 2 2-[2-(5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, hydrochlorid 5

Denne forbindelse blev fremstillet ud fra 5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylsyre under anvendelse af metoderne c-f i eksempel 1, og den udviste et smeltepunkt 209-211 ° (dekomp.).

10 EKSEMPEL 3 2-C 2-(5-Hydroxy-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, hydrochlorid 15

Den frie base, som var dannet ud fra 2-[2-(5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin,hydrochlorid (1,5 g) blev behandlet med 48% vægt/v hydrogenbromidopløsning (15 ml), og blandingen blev opvarmet til ~100 ° i 7 timer un-20 der omrøring. Afdampning af opløsningsmidlet førte til en fast inddampningsrest, som blev omkrystalliseret ud fra ethanol/diethylether til dannelse af det ønskede imi-dazolin,hydrobromid (0,5 g) smp. 231-235 25 EKSEMPEL 4 2-[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, hydrochlorid 30 (a) 2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylsyre

Denne forbindelse blev fremstillet ved to alternative metoder .

35 15

DK 160275 B

A. (i) 1-(2-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2,3-epoxypropan

Man tilsatte dråbevis en opløsning af m-chlorperbenzoe-syre (72,8 g) i methylenchlorid (900 ml) igennem 3 timer 5 til en under omrøring værende opløsning af 3-(2-hydroxy-phenyl)-2-methylprop-l-en (48,1 g) i methylenchlorid (450 ml), der blev kølet i et isvandbad til 10-20 °. Blandingen blev holdt under omrøring i yderligere 24 timer og derpå filtreret til fjernelse af m-chlorbenzoesyre. Fil-10 tratet blev vasket successivt med en 10% vægt/v vandig opløsning af natriumsulfit (500 ml), mættet vandig na-triumhydrogencarbonatopløsning og til sidst med mættet saltopløsning. Den organiske fase blev tørret og inddampet under vakuum til dannelse af det ønskede epoxid 15 (52,7 g); Rf 0,37.

(ii) 2-Hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran

Man omrørte ved stuetemperatur i 24 timer en blanding af 20 l-(2-hydroxyphenyl)-2-methyl-2,3-epoxypropan (52,7 g) og siliciumoxid (Kieselgel 60; 70-230 mesh) (150 g) i methylenchlorid (300 ml). Fjernelse af opløsningsmidlet førte til en inddampningsrest af siliciumoxid og absorberet produkt, og denne blanding blev omrørt med ethylacetat i 25 3 timer. Efter filtreringen blev ethylacetatfiltratet tørret, og opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum til dannelse af den ønskede alkohol 49,6 g. Dette råprodukt blev opløst i methylenchlorid og vasket med 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, med vand og derpå tørret.

30 Fjernelse af opløsningsmidlet førte til alkoholen i form af en gul olie (37 g); IR υ 3700-3200 cm-1.

max (iii) 2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylsyre 35 Man blandede 2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (16,4 g) og kaliumhydroxid (5,2 g) i vand (150 ml), og blandingen blev afkølet til 5 e. Derpå tilsattes kali- 16

DK 160275 B

umpermanganat (20 g) i små portioner i løbet af 45 minutter til den under omrøring værende opløsning, som blev holdt under 12 0. Efter at tilsætningen var afsluttet, fortsatte man omrøringen i 1 time, og blandingen blev 5 derpå fortyndet med vand. Der tilsattes natriummetabi-sulfit til ødelæggelse af det udfældede Mn02 efterfulgt af et overskud af natriumcarbonat. Den basiske, vandige fase blev vasket med methylenchlorid og derpå gjort sur med 2 N saltsyre. Ekstraktion med methylenchlorid efter-10 fulgt af vask, tørring og inddampning af ekstrakter førte til carboxylsyre (3,0 g); IR υ 1720 cm~^.

IRBX

B. 2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylsyre 15 Til en tør argonfyldt kolbe sattes gennem en spærremembran og ved hjælp af en sprøjte di-isopropylamin 8,1 g (frisk destilleret over calciumhydrid) samt 120 ml tetra-hydrofuran (frisk destilleret over LiAlH^). Den under omrøring værende opløsning blev afkølet til -78 °C under 20 anvendelse af et bad af methanol/CO2. Dråbevis tilsattes i løbet af 5-10 minutter n-butyllithium (1,6 M i hexan; 55 ml), og blandingen fik lov til at varme til stuetemperatur. Efter fornyet nedkøling til -78 0 tilsattes dråbevis en opløsning af 2,3-dihydrobenzofuranyl-2-carboxyl-25 syre (3,3 g) i tetrahydrofuran (30 ml), hvilket resulterede i den umiddelbare dannelse af en orangerød opløsning. Efter 20 minutters forløb tilsattes hurtigt me-thyliodid (10 g; frisk tørret ved at passere igennem en siliciumoxid søjle og destillation), resulterende i et 30 næsten øjeblikkeligt farvetab (lysegul opløsning). Blandingen blev efter 45 minutters forløb hældt ud over is og ekstraheret med methylenchlorid (3 x 75 ml). Ekstrakterne blev tørret og inddampet til dannelse af den rå carboxylsyre (3,5 g), (identisk med syren fra metode A ifølge 35 analyse ved NMR og TLC).

DK 160275 B

17 (b) 2-[2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazo- lin, hydrochlorid

Denne forbindelse blev fremstillet ud fra 2-methyl-2,3-5 dihydrobenzofuranyl-2-carboxylsyre under anvendelse af metoderne c-f fra eksempel 1, og den udviste et smeltepunkt 268-270 °C.

I tabel I er anført data for yderligere forbindelser med i 10 formlen I, hvori R er hydrogen, og som er fremstillet ved metode f i eksempel 1, eller i tilfældene eksemplerne 22 og 23 ved den i eksempel 3 angivne metode.

15 20 25 30 35 18

DK 160275 B

TABEL 1

Eks. R.^ salt Smp. °C

! I 5 H 5-C1 · HCl 225-250 Cd) i I 6 Η H HC1 204-210(d) I 7 h 4-Me HC1 237-238 I · is H 4-C1 HC1 233-237 I g H 5-Me HC1 214-224 10 H 5-Br HC1 ' 216-246(d) I 11 H’ 6-Me HC1 230-240 i 12 H 6-0Me HC1 224-228 ί i 13 H 7-Me 'HCl 271-274 i i 14 H 7-0Me HCl 230-250 Cd) i . i 15 H 7-C1 HCl 220-270 Cd) 16 4-Me 7-Me HCl 254-257 17 5-Me . 6-Me HCl 215-216- 18 5-Me ’ 7-Me HCl 230-253 Cd) 19 5-C1 7-C1 HCl 279-281 20 6-C1 7-Cl HCl 308-310 21 5-C1 7-Me HCl 245-266 Cd) i 22 Η 6-0H HBr 249-254 i ! 23 i H 7-OH HBr 234-241

i I

i___________

Me = methyl; d = dekomponeringstemperatur.

19

DK 160275 B

Den farmakologiske aktivitet af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er blevet fastlagt i overensstemmelse med følgende fremgangsmåder.

5 1. Præ- og postsynaptisk a-adrenoreceptor-antagonisme ved eksperimenter på isoleret væv

Den indledende biologiske evaluering af præsynaptisk a2~ adrenoreceptor-antagonisme blev foretaget ved fastlæggel-10 se af pA2-værdier, hvorved der forstås den negative logaritme af den antagonist dosis, der er nødvendig for at opretholde konstant respons når koncentrationer af clonidin, der er en velkendt præsynaptisk o-adrenoreceptor-agonist fordobles. PA^ værdier blev be-15 stemt på rottens vas deferens, som blev stimuleret med en frekvens på 0,1 Hz, i overensstemmelse med metoden anvist af Doxey, J.C., Smith, C.F.C., og Walker, J.M., Br. J. Pharmac., 1877, 60, 91.

20 Denne in vitro model er i særdeleshed nyttig som en indledende undersøgelse af præsynaptisk virkning i isolation, eftersom vas deferens vævets fysiologiske natur er af en sådan art, at de deri placerede postsynaptiske receptorer i særlig grad er utilgængelige for exogene mid-25 ler. Som en konsekvens heraf anvender man et alternativt væv, rottens anococcygeus-muskel for at fastlægge postsynaptisk a-adrenoreceptor aktivitet. Antagonisme mod noradrenalin-kontraktioner anvendes til at bestemme pA2~ værdier ved postsynaptiske «-adrenoreceptorer. Forholdet 30 mellem præsynoptisk α-adrenoreceptor-antagonisme (over for clonidin på rottens vas deferens) og postsynaptisk a-adrenoreceptor-antagonisme (over for noradrenalin-kon-traktioner på rottens anococcygeus-muskel) anvendes til en bedømmelse af selektiviteten som adrenoreceptor. I

35 tabel 2 er vist resultaterne for forbindelsen fra eksem- 12 3 pel 5 (I; R = R = H, R = 5-C1) samt resultaterne for fire standardlægemidler(i) den ikke-selektive a-adrenore- 20

DK 160275 B

ceptor-antagonist phentolamin, (ii) den selektive præ-synaptiske antagonist yohimbin, (iii) den i høj grad selektive postsynaptiske antagonist prazosin og (iv) antid-epressionsmidlet mianserin, der viser ikke-selektive præ-5 og postsynaptiske adrenoreceptor-antagonist-egenskaber som en del af sin farmakologiske profil.

TABEL 2 10 Præsynaptisk Postsynaptisk Præ/post- antagonisme pA2 antagonisme pA2 synaptisk over for Clonidm over for Noradre- forhold Forbindelse (vas deferens) nal in (anococcyqeus) _

Eksempel 5 8,*2 6,2 100

Phentolamin 8,4 - 7,7 4,8 15 Yohimbin 8,2 6,4 60

Prazosin 5,9 8,2 0,005

Mianserin 7,3 6,6 5,0

Resultaterne er gennemsnit af mindst 5 eksperimenter.

20 2. Præsynaptisk a-adrenoreceptor-antagonisme hos rotter, hvis rygmarv var overskåret 25 Rottens vas deferens-intravenøse aktivitet.

Denne afprøvningsmodel udvider bedømmelsen af præsynaptisk α-adrenoreceptor-antagonisme over for clonidin på rottens vas deferens til situationen in vivo. Man over-30 vågede kontraktioner fremkaldt ved stimulering på vas deferens hos rotter, hvis rygmarv var overskåret, så at der ikke er noget signal fra hjernen, idet man anvendte metoden beskrevet af Brown, H., Doxey, J.C., Handley, S. og Virdee, N.: Recent Advances in the Pharmacology of 35 Adrenoreceptors, Elsevier North Holland, S. 367-370, 1989. Clonidin (100 nm/kg, i.v.) forårsager et forlænget pressorrespons og en forlænget inhibering af vas deferens 21

DK 160275 B

kontraktioner. De lægemidler, som skulle afprøves, blev indsprøjtet intravenøst efter et kumulativt doseringssystem, og deres evne til at vende inhiberingen af den hy-pogastriske nervestimulering var et udtryk for deres præ-5 synaptisk antagonisme. I tabel 3 er anført de doser af antagonister, som forårsagede en 50% omvending af inhiberingen af den hypogastriske nervestimulering.

10 TABEL 3

Relativ antagonist atyrke ved præsynaptiske a-adreno-receptorer i rygmarvs ogerakåcQe rotter._

Forbindelse i.v. dosis af antagonist som 15 forårsager 50¾ omvending af clonidin blokering på vas _ deferens mq/kq_

Eksempel 5 0,102

Yohimbin,HCl 0,86

Mianserin,HC1 >4,4 20 Phentolamin,mesylat 0,12

Resultaterne er gennemsnit af mindst 4 rotter.

25 Under de valgte eksperimentelle betingelser fremkaldte samtlige de undersøgte forbindelser med undtagelse af mianserin en fuldstændig omvending af clonidinens inhibe-rende virkninger på hypogastrisk nervestimulering. Den maksimale omvending, som blev set med mianserin, var 36% 30 ved en kumulativ intravenøs dosering på 4,4 mg/kg. Det kan ses i tabel 3, at forbindelsen ifølge eksempel 5 og phentolamin stort set var lige kratigt virkende over for clonidins præsynaptiske a-adrenoreceptor-stimulerings-virkninger in vivo. I modsætning til data in vitro, som 35 påviser, at yohimbin og forbindelsen ifølge eksempel 5 besidder tilsvarende kraftige virkninger som præsynaptiske α-adrenoreceptor-antagonister (se tabel 2), er

DK 160275 B

22 sidstnævnte forbindelse ea. otte gange mere kraftigt virkende end yohimbin over for rygmarsoverskårne rotter (tabel 3).

5 3. Præsynaptisk «-adrenoreceptor-antagonist- og post- synaptisk a-adrenoreceptor-agonist-aktivitet ved eksperimenter på isoleret væv

Forbindelsen ifølge eksempel 6 er et eksempel på en for-10 bindelse, som er i besiddelse af såvel præsynaptiske «-adrenoreceptor-antagonist- som postsynaptiske at-adrenore-ceptor-agonist-egenskaber. Præsynaptisk a-adrenoreceptor-antagonisme blev bestemt, således som det er beskrevet i sektion 1. Postsynaptisk a-adrenoreceptor-agonist-aktivi-15 tet blev udtrykt som en pD2~værdi, hvilket er den negative logaritme af den molære koncentration af forbindelsen, som fører til 50% af maksimal kontraktion i dette tilfælde af anococcygeus-musklen (Brown, 3., Doxey, J.C. og Handley, S., Eur. J. Pharmac. 1980, 67, 33). I tabel 4 20 er vist resultaterne for forbindelsen ifølge eksempel 6 12 3 (I, R = R = R =H), den analoge dehydroforbindelse med 1 2 formlen A, forbindelsen ifølge krav 5 (R = H, R = 5-Cl, R^ = H), forbindelsen ifølge krav 13 (R^ = H, R^ = 7-

Me, R^ = H), forbindelsen ifølge krav 15 (R^ = H, R^ = 7- 3 1

25 Cl og R = H), samt en forbindelse uden nummer, hvori R

2 3 = Et, R og R begge lig med H), samt de postsynaptiske agonist-aktiviteter af clonidin og af phenylephrin.

30 35 23

DK 160275 B

TABEL 4 Præsynaptisk antagonisme pA2 Fostsynaptisk 5 over for clonidin agonisme PD2

Forbindelser (vas deferens) (anococcygeus)

Eksempel 6 8,50 6,3

Forbindelse A 6,08

Eksempel 5 7,80 10 Eksempel 13 8,22

Eksempel 15 7,64

Uden nr. 8,32

De anførte resultater er gennemsnitsværdier af mindst 3 15 eksperimenter og viser, at forbindelsen ifølge eksempel 6 som præsynaptisk e-antagonist er mere end 200 gange så kraftig som den analoge dehydroforbindelse. Dehydrofor-bindelsen er faktisk en postsynaptisk antagonist med en PA2 på 5,24, når den afprøves på rottens anococcygeus-20 muskel.

4. Præsynaptisk a-adrenoreceptor-antagonist- og postsynaptisk a-adrenoreceptor-agonist aktivitet hos rotter med overskåret rygmarv 25

Man bestemte in vivo præsynaptisk a-adrenoreceptor-anta-gonist-aktiviteten under anvendelse af de metoder, som er beskrevet i sektion 2. Den postsynaptiske a-adrenorecep-tor-agonist aktivitet blev bestemt på en separat gruppe 30 af rotter, som ikke tidligere var blevet udsat for medikamenter, og hvis rygmarv var overskåret, og den blev udtrykt som den intravenøse dosis af den pågældende forbindelse, som fremkaldte en forøgelse i det diastoliske blodtryk på 50 mmHg. De opnåede resultater er vist i 35 tabel 5.

24

DK 160275 B

TABEL 5 i.v. dosis forårsagende i.v. dosis Forårsa-Forbindelse 50/°° omvending af clonidin gende 50 mmHg forø-blokering på vas deferens gelse af det diasto-g________liske blodtryk__ mg/kg mg/kg

Eksempel 6 0,030 0,020

Clonidin — 0,003

Phenylephrin - 0,030 10

Som konklusion fremgår det, at såvel på isoleret væv som på intakte forsøgsdyr udviser forbindelsen ifølge eksem-15 pel 6 egenskaber som præsynaptisk a-adrenoreceptor-anta-gonist. Den er derudover noget mere kraftigt virkende end phenylephrin som postsynaptisk a-adrenoreceptor-agonist.

Anvendelsen af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 20 fremstillede forbindelser med formlen I er yderligere belyst ved følgende eksempler på formuleringer, hvor alle andele er vægtandele.

EKSEMPEL 1 25

En blanding af en del 2-[2-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofu-ranyl)]-2-imidazolin,hydrochlorid og fire dele mikro-krystallinsk cellulose sammen med 1% magnesiumstearat slås til tableter. Tabletterne er bekvemt af en sådan 30 størrelse, at de indeholder 10, 15 eller 50 mg aktiv bestanddel .

EKSEMPEL II

35 En blanding af en del 2-[2-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofu-ranyl)]-2-imidazolin,hydrochlorid og fire dele forstøvningstørret lactose sammen med 1% magnesiumstearat fyldes

DK 160275 B

25 på hårde gelatinekapsler. Kapslerne kan bekvemt indeholde 10, 25 eller 50 mg aktiv bestanddel.

EKSEMPEL III 5

Aktiv bestanddelen i hver af eksemplerne I og II kan erstattes af 2-[2-(2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, hydrochlorid.

10 15 20 25 30 35

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-[2-(2,3-di-5 hydrobenzofuranyl)]-2-imidazolinderivater med den almene formel: R2 10 ί^Ίι—*! /N— R3 R1 H 15 1. hvori R er hydrogen eller C--Cfi alkyl; R er hydrogen, 0 3 methyl, chlor, brom eller fluor; R er hydrogen, methyl, hydroxy, methoxy, fluor, chlor eller brom, optisk aktive 20 enantiomere deraf eller ikke-toxiske salte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen: , (II) )C>X0^NH R3 R1 i

30 OR.HX 12 3 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, R er hydrogen, methyl, methoxy, fluor, chlor eller brom; R er 35 C1'C4 alkyl, og HX er en syre, med mindst et molært ækvi valent ethylendiamin, og, om ønsket, behandler en således 3 opnået forbindelse med formel (I), hvori R er methoxy, DK 160275 B med et demethyleringsmiddel, fortrinsvis vandig hydrogen- bromid, til dannelse af en forbindelse med formlen (I), 3 hvori R er hydroxy, eller ved at, b) forbindelsen med formlen: 5 ..... R3 R? 15 omsættes med et natriumalkoxid RONa i en alkohol ROH, hvori R betegner C^-C^ alkyl, efterfulgt af omsætning med hydrogenchlorid til dannelse af forbindelsen med formlen 12 3 (II), hvori R er C^-C^ alkyl, R , R og R har den i kravets indledning anførte betydning, og HX er hydrogen-20 chlorid, som omsættes med et molækvivalent ethylendiamin til dannelse af en forbindelse med formlen (I), og om ønsket opdeler en racemisk blanding i de optisk aktive enantiomere eller overfører en dannet forbindelse med formlen (I) i et ikke-toxisk salt heraf. 25

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af imida- zolinderivater med formel (I), hvori R* er hydrogen eller 2 3 C- -C, alkyl, R er hydrogen, og R er methyl, hydroxy, χ D 2 3 methoxy, fluor, chlor eller brom, eller R og R er ens 30 og begge lig med hydrogen, methyl eller chlor, eller ikke- toxiske salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formel (II), hvor R^ er 2 3 hydrogen eller C.-Cfi alkyl; R er hydrogen, og R er me-thyl, methoxy, fluor, chlor eller brom; eller R og R er 35 ens og begge er hydrogen, methyl eller chlor; R er C^-C^ alkyl, og HX er en syre, med mindst et molært ækvivalent ethylendiamin, og, om ønsket, behandler en således opnået 3 DK 160275 B forbindelse med formel (I), hvori R er methoxy, med et demethyleringsmiddel, fortrinsvis vandig hydrogenbromid, 3 til dannelse af den analoge forbindelse, hvori R er hydroxy, og om ønsket overfører den dannede forbindelse 5 med formlen (I) i optisk aktive enantiomere og/eller et salt deraf.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R i formlen (II) betegner methyl eller 10 ethyl, HX er hydrogenchlorid, og omsætningen gennemføres i henholdsvis methanol eller ethanol.

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-[2-(2-methyl- 15 2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin eller et ikke-tox- isk salt deraf.

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-[2-(5-chlor- 20 2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin eller et ikke-tox- isk salt deraf.

6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, k e n -detegnet ved, at der fremstilles 2-[2-(2,3-dihy- 25 drobenzofuranyl)]-2-imidazolin eller et ikke-toxisk salt deraf.

7. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at der fremstilles: 30 \ 35 DK 160275 B 2-[2-(4-chlor-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, 2-[2-(7-methy1-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, 2-[2-(5-chlor-7-methyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, 2-[2-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, 5 2-[2-(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, 2-[2-(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuranyl0]-2-imidazolin, 2-[2-(4-methyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, 2~[2-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, 2-£”2-(5-brom-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, 10 2-[2- (6-methyl-2,3-dihydrobenzofuranyl) ]-2-imidazolin, 2-[2-(6-methoxy-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, 2-[2-(7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin 2-[2-(7-chlor-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, 2-[2-(4,7-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]2-imidazolin, -J5 2-[2-(3,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, 2~ [2.-(5, 7-dimethy 1-2,3-dihydrobenzofuranyl) ]-2-imidazolin, 2-[2-(5,7-dichlor-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, 2-[2-(6,7-dichlor-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin, 2-[2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin eller 20 2-[2-(7-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazolin eller et ikke-toxisk salt deraf. 25 30 35