DK152044B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller stereoisomere 3-amino-1-benzoxepin-derivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller stereoisomere 3-amino-1-benzoxepin-derivater eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK152044B DK152044B DK333380AA DK333380A DK152044B DK 152044 B DK152044 B DK 152044B DK 333380A A DK333380A A DK 333380AA DK 333380 A DK333380 A DK 333380A DK 152044 B DK152044 B DK 152044B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzoxepin
- formula
- hydrogen
- compound
- rac
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- LIYVVGRAWVYPBS-UHFFFAOYSA-N 1-benzoxepin-3-amine Chemical class C1=CC(N)=COC2=CC=CC=C21 LIYVVGRAWVYPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- -1 3,4-methylenedioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- KLBCQBRUFJODSQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzoxepin-5-ol Chemical compound OC1=CC=COC2=CC=CC=C12 KLBCQBRUFJODSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QEPPAFNHWQMPAO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical class O1CC(N)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 QEPPAFNHWQMPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 2
- VNPNJVWHHHXILZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethoxyalumane Chemical compound COCCO[AlH2] VNPNJVWHHHXILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLOOZSXRRUKZSU-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-(methylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound OC1CC(NC)COC2=CC=C(C)C=C21 NLOOZSXRRUKZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- QFFYUCTZKXECQS-AAEUAGOBSA-N (3S,5S)-3-pyrrolidin-1-yl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound N1(CCCC1)[C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=CC=C2 QFFYUCTZKXECQS-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- JWUPWOYNGNTOKD-WPRPVWTQSA-N (3s,5s)-3-(methylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound O[C@H]1C[C@H](NC)COC2=CC=CC=C21 JWUPWOYNGNTOKD-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- JWUPWOYNGNTOKD-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound OC1CC(NC)COC2=CC=CC=C21 JWUPWOYNGNTOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQJYQXONIGBDNO-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 FQJYQXONIGBDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPQVCZBLBPZORI-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O=C1CC(NC)COC2=CC=CC=C21 BPQVCZBLBPZORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 206010060865 duodenogastric reflux Diseases 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- CSIOYUAHLJGWCK-DOTOQJQBSA-N (3S,5R)-3-(2-phenylethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCN[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC=C2 CSIOYUAHLJGWCK-DOTOQJQBSA-N 0.000 description 1
- ISVMHEOSAYDVNV-WCQYABFASA-N (3S,5R)-3-(butylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound C(CCC)N[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC=C2 ISVMHEOSAYDVNV-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- UUEHRQQYIFZVFE-GXSJLCMTSA-N (3S,5R)-3-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound CN([C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC=C2)C UUEHRQQYIFZVFE-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- MUFQWDAMZVPVCD-WCBMZHEXSA-N (3S,5R)-8-chloro-3-(methylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound CN[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC(=C2)Cl MUFQWDAMZVPVCD-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- CSIOYUAHLJGWCK-RDJZCZTQSA-N (3S,5S)-3-(2-phenylethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCN[C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=CC=C2 CSIOYUAHLJGWCK-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- WCDHGUIVSKAJDW-KXNXZCPBSA-N (3s,5r)-3-(methylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1C[C@H](NC)COC2=CC=CC=C21 WCDHGUIVSKAJDW-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 1
- MUZPHQWEBODJTH-CBAPKCEASA-N (3s,5s)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical class O[C@H]1C[C@H](N)COC2=CC=CC=C21 MUZPHQWEBODJTH-CBAPKCEASA-N 0.000 description 1
- KYRVDFBYINNTBR-UHFFFAOYSA-N 1,3,5,2,4-trioxadithiepane 2,2,4,4-tetraoxide Chemical compound O=S1(=O)OCCOS(=O)(=O)O1 KYRVDFBYINNTBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXCBMTVJPMHQBK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-3-amine Chemical compound O1CC(N)CCC2=CC=CC=C21 ZXCBMTVJPMHQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBXPMRKSRRVRM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1NCCC1=CC=CC=C1 JRBXPMRKSRRVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFGAHMZDIFQCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)CC1NCC1=CC=CC=C1 GDFGAHMZDIFQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDWAFJLFRMNCL-UHFFFAOYSA-N 3-(butylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NCCCC)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 WFDWAFJLFRMNCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZNYNQDWFZWAO-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(N(C)C)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 YJZNYNQDWFZWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCHSVLPEJPAZBP-UHFFFAOYSA-N 3-(propan-2-ylamino)-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O=C1CC(NC(C)C)COC2=CC=CC=C21 CCHSVLPEJPAZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVDESIDSXJLAT-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)propylamino]-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O=C1CC(NCCCN(C)C)COC2=CC=CC=C21 LDVDESIDSXJLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAGSSJQOBUWNGH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical class O=C1CC(N)COC2=CC=CC=C21 BAGSSJQOBUWNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOFETSDWAMSJH-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=CC=C2C(=O)CC1N1CCOCC1 QXOFETSDWAMSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZWDWZOJEHVTKE-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-yl-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=CC=C2C(=O)CC1N1CCCCC1 TZWDWZOJEHVTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSKGMOOFOYHRTH-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C=C/C(=O)O)(=O)O.O1C=CC=C(C2=C1C=CC=C2)O Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C=C/C(=O)O)(=O)O.O1C=CC=C(C2=C1C=CC=C2)O KSKGMOOFOYHRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLHTFQGEWOWDY-IIHFGBMASA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)N[C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=CC=C2 Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)N[C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=CC=C2 JHLHTFQGEWOWDY-IIHFGBMASA-N 0.000 description 1
- OIGWUGYFXSYBQX-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN(C1COC2=C(C(C1)=O)C=CC=C2)C Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN(C1COC2=C(C(C1)=O)C=CC=C2)C OIGWUGYFXSYBQX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- WSROPNOPIPCELS-SPJUPUBISA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN([C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC=C2)C Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN([C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC=C2)C WSROPNOPIPCELS-SPJUPUBISA-N 0.000 description 1
- WSROPNOPIPCELS-WWENSRCTSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN([C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=CC=C2)C Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN([C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=CC=C2)C WSROPNOPIPCELS-WWENSRCTSA-N 0.000 description 1
- MYZRYLPDSUZAEZ-UWJYYQICSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O[C@H]1C[C@@H](COC2=C1C=CC=C2)N(CC)CC Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O[C@H]1C[C@@H](COC2=C1C=CC=C2)N(CC)CC MYZRYLPDSUZAEZ-UWJYYQICSA-N 0.000 description 1
- JOBZHHJBFSNOFC-UHFFFAOYSA-N Cl.CNC1COC2=C(C=C(Cl)C(Cl)=C2)C(=O)C1 Chemical compound Cl.CNC1COC2=C(C=C(Cl)C(Cl)=C2)C(=O)C1 JOBZHHJBFSNOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWJCNAUEXOVVDE-FXWROEHUSA-N Cl.CN[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=C(C(=C2)Cl)Cl Chemical compound Cl.CN[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=C(C(=C2)Cl)Cl MWJCNAUEXOVVDE-FXWROEHUSA-N 0.000 description 1
- LLOUDHAERZRVQT-KXNXZCPBSA-N Cl.CN[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=C(C=C2)Br Chemical compound Cl.CN[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=C(C=C2)Br LLOUDHAERZRVQT-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 1
- ACDCCISSGDIWME-KXNXZCPBSA-N Cl.CN[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=C(C=C2)Cl Chemical compound Cl.CN[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=C(C=C2)Cl ACDCCISSGDIWME-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 1
- KAWRSTWDRJIOOL-KXNXZCPBSA-N Cl.CN[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC(=C2)Cl Chemical compound Cl.CN[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC(=C2)Cl KAWRSTWDRJIOOL-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 1
- MWJCNAUEXOVVDE-XIWGLMHNSA-N Cl.CN[C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=C(C(=C2)Cl)Cl Chemical compound Cl.CN[C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=C(C(=C2)Cl)Cl MWJCNAUEXOVVDE-XIWGLMHNSA-N 0.000 description 1
- MGABYOCLURXSBA-JGAZGGJJSA-N Cl.CN[C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=C(C=C2)CC Chemical compound Cl.CN[C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=C(C=C2)CC MGABYOCLURXSBA-JGAZGGJJSA-N 0.000 description 1
- OQTAMFHEOMSDHV-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CN(CCNC1COC2=C(C(C1)=O)C=CC=C2)C Chemical compound Cl.Cl.CN(CCNC1COC2=C(C(C1)=O)C=CC=C2)C OQTAMFHEOMSDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPUFVJSRURPDAP-DKXTVVGFSA-N Cl.N[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC=C2 Chemical compound Cl.N[C@@H]1COC2=C([C@@H](C1)O)C=CC=C2 XPUFVJSRURPDAP-DKXTVVGFSA-N 0.000 description 1
- XPUFVJSRURPDAP-KUSKTZOESA-N Cl.N[C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=CC=C2 Chemical compound Cl.N[C@@H]1COC2=C([C@H](C1)O)C=CC=C2 XPUFVJSRURPDAP-KUSKTZOESA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000660 Pyloric Stenosis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010057969 Reflux gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFOGHDKSXQEAPB-LAUBAEHRSA-N [(3S,5R)-3-(butylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O[C@@H]1C[C@@H](COC2=C1C=CC=C2)NCCCC)C NFOGHDKSXQEAPB-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- CIJOBXNGVPNQRE-LAUBAEHRSA-N [(3S,5R)-3-pyrrolidin-1-yl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O[C@@H]1C[C@@H](COC2=C1C=CC=C2)N1CCCC1)C CIJOBXNGVPNQRE-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- ZILYIPYMOJNGCW-UWJYYQICSA-N [(3S,5S)-3-morpholin-4-yl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O[C@H]1C[C@@H](COC2=C1C=CC=C2)N1CCOCC1)C ZILYIPYMOJNGCW-UWJYYQICSA-N 0.000 description 1
- JKPPJUDNRBZGKF-AVRDEDQJSA-N [(3S,5S)-3-piperidin-1-yl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O[C@H]1C[C@@H](COC2=C1C=CC=C2)N1CCCCC1)C JKPPJUDNRBZGKF-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013844 butane Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002318 cardia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
DK 152044B
i
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller stereoisomere 3-amino-l-benzoxepin-derivater med den i krav l's indledning angivne formel I eller syreadditionssalte 5 deraf, hvilke forbindelser har værdifulde farmakologiske og terapeutiske egenskaber, idet de udviser en god virkning på mavens mobilitet.
De 3-amino-l-benzoxepin-derivater med formlen I, hvori en af de to grupper og R^ er hydrogen, og den anden 10 er hydroxy, kan adskilles i racemater med cis- eller trans-konfiguration af carbinol- og amingruppen.
Forbindelserne med formlen I indeholder mindst ét chiralt carbonatom og foreligger i D- og L-formen; opfindelsen omfatter fremstilling af såvel de racemiske blandinger som 15 de rene D- og L-former af forbindelserne«
De eventuelt substituerede alkylgrupper R^ og R2 kan være ligekædede eller forgrenede grupper med op til 5 carbonatomer, som f. eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl 20 eller neopentyl. Der foretrækkes sådanne forbindelser, hvori kun en af grupperne R^ og R2 er substitueret alkyl, og den anden er hydrogen eller alkyl.
Eksempler på alkylgrupper med 1-5 carbonatomer for Ry og Rg er de ovennævnte alkylgrupper.
25 Når og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyt tet, danner en mættet 5- til 7-leddet heterocyclisk ring, kan der f.eks. være tale om pyrrolidin, piperidin, aza-cycloheptan eller morpholin. Der foretrækkes sådanne forbindelser hvor ringen er 5- eller 6-leddet.
For substituenterne Rj. og Rg på phenylringen kan der som eksempler på halogenatomer nævnes fluor, chlor, brom eller DK 152044B j j 2 ! iod, især fluor, chlor eller brom. alkyl med 1-4 carbon-atomer kan være ligekædet eller forgrenet, hvorved der især ved polysubstitution på phenylringen foretrækkes me- j thylgruppen. For nitro- eller trifluormethyl er der kun i
5 tale om monosubstitution. J
i ί
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det j i krav lfs kendetegnende del anførte. |
De som udgangsforbindelser anvendte 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivater med formlen II er beskrevet i en sam-10 tidig indleveret ansøgning. De udgør selv farmakologisk i værdifulde forbindelser, som fremfor alt udviser en hæm- j mende og regulerende virkning ved spasmer i den glatte |
muskulatur i mave-tarm-kanalen. I
Forbindelserne med formlen II kan f.eks. fremstilles ved, 15 at et 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-3>5-dion-derivat med formlen «,χό- hvori Rpj og Rg har den i krav 1 angivne betydning, a) omsættes med en amin med formlen /R2
HNv IV
Xri 3
DK 152044B
hvori R-^ og R,, har den i krav 1 angivne "betydning, i et inert opløsningsmiddel, eller b) med et syrehalogenid i et inert opløsningsmiddel overføres i en forbindelse med formlen 5 hvori R^ og Rg har den i krav 1 angivne betydning, og X betyder chlor eller brom, og denne omsættes med en amin med formlen IV til dannelse af en forbindelse med formlen II, hvorpå en under a) eller b) dannet fri base isoleres og 10 eventuelt overføres i et syreadditionssalt, eller et dannet syreadditionssalt eventuelt omdannes til den frie base.
Hydrogeneringen af 3,4-dobbeltbindingen og reduktionen af 5-ketogruppen til en 5-hydroxygruppe lykkes i ét 15 trin, når man reducerer forbindelserne med formlen II med natriumborhydrid i det neutrale eller svagt sure område, især i. pH-området 4-7, eller med natriumcyano-borhydrid i det sure område, fortrinsvis i pH-området 3-4. Som opløsningsmiddel kan f.eks. anvendes dioxan, 20 tetrahydrofuran, dimethylformamid, ethylenglycoldimethyl-ether eller diethylenglycoldimethylether; man kan også anvende lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol og isopropanol. Til indstilling af det i hvert tilfælde gunstige pH-område kan anvendes uorganiske eller orga-25 niske syrer, som f.eks. eddikesyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, saltsyre eller svovlsyre.
Den samtidige hydrogenering og reduktion lykkes også, når man reducerer forbindelserne med formlen II ved hjælp af hydrogen i nærvær af Raney-nikkel i et protisk opløs- DK 152044 Β η i 4 ! ningsmiddel, fortrinsvis ethanol eller 2-propanol, på i sig selv kendt måde. ! |
S
Herved fås de racemiske 2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-l- j benzoxepin-5-oler med formlen I. De kan isoleres fra j i 5 reaktionsblandingen i form af deres frie baser eller deres syreadditionssalte. j i
De fremstillede forbindelser med formlen I kan om ønsket j overføres i deres fysiologisk acceptable syreadditions- i salte ved omsætning med uorganiske eller organiske syrer j 10 på i sig selv kendt måde. Egnede syrer har f.eks. vist sig at være saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, salpetersyre, orthophosphorsyre, maleinsyre, cyclohexyl- j aminosulfonsyre, amidosulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
i
Til adskillelse i racematerne med cis- og trans- j 15 konfiguration af carbinol- og amingruppen kan man på i i sig selv kendt måde underkaste disse frie baser eller j deres syreadditionssalte fraktioneret krystallisation i i i egnede opløsningsmidler, som f.eks. lavere alkoholer. Sær- i ligt egnede syrer til saltdannelsen har f.eks. vist sig 20 at være maleinsyre, p-toluensulfonsyre og cyclohexylamino- j sulfonsyre. Ligeledes kan man opnå denne adskillelse ved j chromatografi af de frie baser med egnede opløsningsmidler på kiselsyregel eller aluminiumoxid.
De racemiske cis- og de racemiske trans-2,3,4,5-tetra-25 hydro-3-amino-l-benzoxepin-5-oler med formlen I kan på i sig selv kendt måde adskilles i deres optisk aktive antipoder ved omsætning med egnede optisk aktive syrer, som f.eks. vinsyre, 0,0T-dibenzoylvinsyre, mandelsyre eller di-0-isopropyliden-2-oxo-L-gulonsyre, og efterfølgende 30 fraktioneret krystallisation af de dannede salte. Af disse salte kan man frigøre de frie baser, og,om ønsket., overføre disse i farmakologisk acceptable salte. Ved omkrystallisation fra opløsningsmidler, såsom lavere alkoholer og/eller ether, kan de racemiske forbindelser og
DK 152044 B
5 deres isomere såvel som deres syreadditionsalte renses.
Hydrogeneringen af 3,4-dobbeltbindingen i forbindelserne med formlen II svarende til variant b) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen lykkes i det svagt sure område, for-5 trinsvis i pH-området 4-6, ved hjælp af natriumcyanobor-hydrid i opløsningsmidler, som f.eks. lavere alkoholer, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, ethylenglycol-dimethylether eller diethylenglycoldimethylether. Egnede syrer har f.eks. vist sig at være eddikesyre, p-toluen-10 sulfonsyre, benzensulfonsyre, saltsyre'eller svovlsyre.
Hydrogenering med hydrogen i nærvær af Raney-nikkel i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom toluen eller benzen, fører ligeledes til selektiv hydrogenering af 3,4-dob-beltbindingen i forbindelserne med formlen II. Ved om-15 sætning med syrer kan syreadditionssaltene af de race- miske 3-amino-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivater udvindes fra de organiske opløsningsmidler. Adskillelsen i de optiske antipoder kan gennemføres på den ovenfor beskrevne måde.
20 Disse forbindelser med formlen I, der som de efterfølgende farmakologiske prøvninger viser, selv udviser værdifuld farmakologisk virkning, kan omdannes til de tilsvarende 5-hydroxyforbindelser med formlen I. Reduktionen af ketogruppen kan gennemføres med sædvanlige reduktionsmid-25 ler, f.eks. i det neutrale pH-område med natriumborhydrid, lithiumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid eller lithium-tri-sec.-butylhydrid eller i det stærkt sure pH-område med na-triumcyanoborhydrid i de ovennævnte opløsningsmidler og 30 under anvendelse af de ovennævnte syrer til indstilling af pH-værdien. Ved valg af egnede opløsningsmidler og reduktionsmidler kan der opnås en berigelse med hensyn til det ønskede racemat.
Endvidere er det muligt at overføre de forbindelser med 35 formlen I, hvori R^ og/eller R£ eller R7 og/eller Rg be-
DK 152044 B
6 efterfølgende alkylering. Sædvanlige metoder er f.eks. omsætningen af disse forbindelser med halogenalkyler (se Houben-Weyl, bd. XI/1 (1957), side 24 ff), med di- j alkylsulfat, f.eks. dimethyl- eller diethylsulfat, eller 5 ethylendisulfat (se samme sted, side 207), med sulfon- syreestere med formlen R'-SO^R, hvori R' f.eks. er methyl, phenyl eller 4-methylphenyl, og R er alkyl (se samme sted, side 217) eller med ethylen- og propylen-oxid (se samme sted, side 311). Alkyleringen kan også 10 gennemføres med et aldehyd eller en keton i nærvær af j i natriumcyanoborhydrid som reduktionsmiddel (se J. Org. j
Chem. 37, 1673 (1972)). j i i
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I og deres salte udviser værdifulde terapeutiske egenskaber, fremfor 15 alt en udpræget virkning ved motilitetsforstyrrelser i mave-tarm-kanalen.
Det er kendt, at en stor del af de gastroenterologiske besværligheder skyldes funktionelle forstyrrelser. I tiltagende grad erkendes motilitetsforstyrrelser, især i j
20 maven og dens sphincter, som årsag til forskellige gastro- I
intestinale sygdomme (se Leber, Magen, Darm, 8, (1978)
Nr. 4, side 177-182 og 184-190, eller Internist 20 (1979) side 10-17). Fremfor alt indtager en pylorusinkompetens, som gøres ansvarlig for den duodeno-gastriske reflux, en 25 stor plads i diskussionen om de pathophysiologiske årsager til forskellige forstyrrelser, (se Dig. Diseases, 21 (1976)
Nr. 2,side 165-173)· Ifølge denne fremkaldes refluxgastritis, ulcus ventriculi og ulcus duodeni såvel som forstoppelsesfølelse, kvalme og epigastriske smerter uden anatomisk er-30 kendelig årsag af forstyrrelser i mavepassagen eller kom pliceres deraf i deres forløb.
Målet for en her indsættende terapi er derfor genoprettelsen af den fysiologiske mavemotilitet og den uforstyrrede mave-passage.
DK 152044 B
Det har overraskende vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en sådan virkning. Ved dyreforsåg forstærkes mavens peristaltiske bølger under deres indflydelse, hvorved bevægelsernes 5 frekvens aftager til gunst for kraftigere, dybere indsnørende bølger. Ved disse virkninger opnås en forbedring af mavetømningen.
Beskrivelse af de farmakologisk undersøgelsesmetoder 1. £]^£_toxicitet 10 Den akutte 7-dages toxicitet bestemmes efter en gangs ind-givning intraperetonealt til hvide fastende NMRI-mus. Beregningen af LD^Q-værdieme foregår ved EDB ved hjælp af en probitanalyse (L. Cavalli-Sforza, Gustav-Fischer-Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe der Biometrie, 15 side 153 ff).
2. ^øyning_af_maveperistaltiken
Til bestemmelse af maveperistaltiken indføres på omkring 200 g tunge, med ketamino-hydrochlorid/xylazin narkotiserede rotter et karkateter i Vena,jugularis og et Trachea-20 kateter i trachea. I maven indbindes en mavesonde, som over en tregangeshane er forbundet med en Statham-trykgiver (P 23 DB). Maven lukkes ved pylorus og ved cardia med en ligatur. Maven fyldes med 3 ml 0,9%’s vandig NaCl-opløsning.
De fra maven frembragte trykbølger registreres kontinuerligt 25 på en Watanabe-Multicorder (MC 641). Til bestemmelse af prøveforbindelsernes virkning indgives disse i en dosis på 20 mg/kg opløst i fysiologisk natriumchloridopløsning eller suspenderet i tylose MH50. Man sammenligner de før og efter indgivningen af forbindelserne optrædende amplituder og 30 frekvenser af mavens trykbølger.
Bedømmelsen giver, at der kort efter indgivning af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser optræder en betragte-
DK 152044B
8 lig amplitudestigning. Denne virkning i forbindelse med en mere eller mindre udpræget frekvens sænkning fører til en forbedret mavepassage.
Ifølge de beskrevne metoder undersøgtes f.eks. følgende 5 forbindelser: A ) racrcis-2,3,4,5-tetrahydro-3-niethylamino-1-benz- ' oxepin-5-ol j Å1) racrtrans-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylaniino--1-benz- j oxepin-5-ol 10 B ) rac-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylainino-8-chlor- \ i~benzoxepin-5-oi j B’) racrOrans-2,3,4,5-tetrahydr0-3-methylamino-8-chlor- j
1-benzoxep-in-5-ol I
C ) racf~cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-isopropylarsino-1~ j
15 benzoxepin-5-ol I
C’) rac-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-isopropylamino~ I
1-benzoxepin-5-ol i D ) rac-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzylaaino-1-benz- i i οχθρΐη-5-^ο1 i 20 D') rac-trans-2,3,4,5-t 3trahydro-3-benzylamino-1-benz- i oxepin-5-ol ' S ) racrcis-2,3,4»5-tetrahydro-3-(?-dimethylamino-pro-pylamino)-1-benzoxepin-5-ol E1) rac-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-(y-dimethylamino- 25 propylaminO)-1-benzoxepin-5-ol F ) rac-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-diethylamino-l-benz- oxepin-5-ol F’) rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-Giethylamino-1-benz- j oxepin-5-ol j . i 30 G ) rac.-ci5-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-7-chlor- 1-benzoxepin-5-ol G1) rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3“iBethylaiaino-7-chlor- 1-benzoxepin-5-ol H ) rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-(n-butylamino)- ' 35 1-benzoxepin-5-ol 9
DK 152044B
1’) rac.-trans-2,3*4,5-tetrahydro-3-niorpholino- 1-benzoxepin-5-ol K ) rac,-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-pyrrolidinc- 1-benzoxepin-5-ol K‘) rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-pyrrolidino- 1-benzoxepin-5-ol L ) rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-phenethylamino- 1-benzoxepin-5-ol L') rac-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-phenethylamino- 1-benzoxepin-5-ol M ) rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino- 7.8- dichlor-1-benzoxepin-5-ol M*) rac.-trans-2,3*4,5-tetrahydro-3-raethylamino- 7.8- dichlor-1-benzoxepin-5-ol N ) rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-1-benzoxepin- 5-oi Ν') rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-amino- 1-benzoxepin-5-ol O ) rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-dimethylaniino- 1-benzoxepin-5-ol O1) rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-dimethylamino- 1-benzoxepin-5-ol P) rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-7-methyl-1-benzoxepin-5-ol P') rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-7-methyl-l-benzoxepin-5-ol 1) rac.-3-’ni2thylamino-3,4-dihydro-1-benzoxepin-5(2H)-on 2) rac.-3-isopropylamino-3,4-dihydro-1-benzoxepin-5(2H)-on 3) rac.-3-b’enzylamino-3,4-dihydro-1 -benzoxepin-5(2H)-on 4) rac.-3-(γ-.dimethylamino-propylamino)-3,4-dihydro- 1-benzoxepin-5(2H)-on 5) rac.-3-dimethylamino-3,4-dihydro-1-benzoxepin- / ... \ DK 152044 B i 10 6) rac. -3- (y-dimethylamino-propylamino)-7-chlor- 3,4- d ihyd.ro -1 -b en z oxep i n- 5 (2H) - o n 7) rac. -3- (n-biitylamino ) -3,4-dihydro-1-benzoxepin-5(2H)-on
5 TABEL
Mavetrykmåling i
| ' ' ..... ~ ί I
.. Amplitude- Frekvens- LD50 i.p. [ I
i? or om- stigning med sænkning delse faktoren i % (mg/kg) 10· A 5,6 3,0 342 A’ 8,8 12,7 285 B 9,6 31,0 200 B> 4,5 4,0 83 15 C 6,3 13,0 272 C1 12,5 23,0 664 D .7,6 21,0 92 D' 12,4 31,0 · 113 E 22,9 32,0 664 20 E> 25,6 18,0 590 F 9,5 13,0 183 F« 8,9 28,0 219 G 13,5 10,0 i,.b.
25 G* 11,0 26,0 i.b.
H 32,3 36,0 i.b.
H' 15,3 8,0 i.b.
30 .1* 2,2 12,0 i.b.
K 9,7 10,0 i.b.
K‘ 18,3 20,0 i.b.
DK 152044B
n ΡητΊνϊη ' Amplitude- Frekvens- LD-- i.p.
delse sænkning med faktoren i % (mg/kg) L 12,6 21,0 i.b.
L' 15,9 10,0 i.b.
M 6,9 22,0 i.b.
M' 6,0 9,0 i.b.
N 8,1 0 i,.b.
N’ . '12,0 30,0 i.b.
0 5,3 7,0 i.b.
0' 17,2 8,0 · i.b.
P 9,9 20 i.b.
P' 17 26 i.b. 1 2 3 4 5 6 7 ' 1,6 . 8,0 157 2 - 2,6 16,0 183 3 3,6 7,0 253 4 3,7 25,0 272 5 1,3 12,0 285 6 3,4 29,0 296 7 6,6 28,0 i..b.
DK 152044 B
12
Den ovenstående tabel indeholder de målte værdier. Af disse fremgår det entydigt, at allerede små doser af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser og deres syreadditionssalte fremkalder en signifikant forstærkning af i 5 mavens peristaltiske bølger, hvorved stoffernes høje virk- i somhed og ringe toxicitet tyder på en god tolerance for disse. En yderligere fordel er den iagttagne hurtige indtræden af virkningen.
De farmakologisk iagttagne virkninger tillader den slut-10 ning, at de ifølge opfindelsen fremstillede på mennesker vil afhjælpe forstyrrelser af mave-tarm-funktionen, som f.eks. pylorusstenoser, duodenogastrisk reflux såvel som atoniske tilstande. En gunstig terapeutisk virkning kan endvidere forventes ved forskellige funktionelle besvær-15 ligheder, som fører til mellemgulvsmerter, kvalme, forstoppelse sfølelse og andre ubehagsfomemmelser. Hertil hører symptomerne ved Ulcus ventriculi og Ulcus duodeni, ved gastritis og nevøst irriteret mave. Ligeledes opnås den ved røntgendiagnostik af mave-tarm-kanalen ønskede 20 fremskyndede mavepassage af kontrastmidlet.
Lægemiddelpræparater indeholder forbindelserne med formlen I eller deres farmakologisk acceptable salte som aktivt stof i kombination med sædvanlige farmakologisk acceptable bærestoffer og/eller fortyndingsmidler. Læge-25 midlerne kan indgives oralt eller parenteralt og foreligger som tabletter, kapsler, siruper, tørpulvere, injicer-bare og infunderbare opløsninger eller suspensioner. De kan imidlertid også konfektioneres som suppositorier. I almindelighed foretrækkes orale præparater.
30 Doseringen af disse lægemiddelpræparater afhænger af for skellige faktorer, som f.eks. af sygdommens art og alvor og af den bestemte anvendte forbindelse. I almindelighed er ved oral indgivning en enkelt dosis på 0,1-20 mg, især 0,5-10 mg, tilstrækkeligt til at opnå tilfredsstillende 35 resultater.
DK 152044B
13
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Til en i isbad afkølet opløsning af 18*8 g (0,1 mol) 3-5 methylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on i en blanding af 125 ml dioxan og 125 ml eddikesyre sættes under afkøling natrium-borhydrid i små portioner indtil afslutning af reaktionen (ca. 0,4 mol). Reaktionsopløsningen hældes ud i isvand, gøres alkalisk med natriumcarbonat og ekstraheres med 10 dichlormethan. Den organiske opløsning vaskes med mættet kogsaltopløsning og tørres over natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet opnås 16,4 g (85%) rac.-2,3- 4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5~ol som olieagtig remanens.
15 Hydrochloridets smp. er 152-157°C (isopropanol).
Til adskillelse af de isomere optages den ovenfor opnåede olie i isopropanol og tilsættes overskud af maleinsyre.
Ved fraktioneret krystallisation af maleinateme fra isopropanol og efterfølgende overføring i hydrochlorideme 20 opnås rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benz- oxepin-5-ol-hydrochlorid med smp. 190°C (methanol/ether) og rac.-trans-2,3,4» 5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5-ol-hydrochlorid med smp. 170-173°C (methanol/ether).
EKSEMPEL 2 25 18,8 g (0,1 mol) 3-methylamino-l-benzoxepin-5-(2H)-on omrøres med 40 g Raney-nikkel i 400 ml ethanol i 5 timer ved et hydrogentryk på 55 bar. Derpå frafiltreres katalysatoren, opløsningsmidlet afdampes, og der opnås 7,7 g (40%) rac.-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-30 5-ol som olieagtig remanens. Forbindelserne kan adskilles og karakteriseres som beskrevet i eksempel 10
DK 152044B
14 EKSEMPEL 3 ! j
Til en opløsning af 94,2 g (0,5 mol) 3-methylamino-l-benz-oxepin-5(2H)-on i en blanding af 300 ml dioxan og 300 ml iseddike sættes under afkøling 18,9 g (0,3 mol) natrium-5 cyanoborhydrid i små portioner, således at temperaturen ikke stiger over 25°C. Derefter omrores ved stuetemperatur indtil reaktionens afslutning, hvorpå reaktionsopløsningen hældes ud i isvand, gøres alkalisk med natriumcarbonat og ekstrahere s med dichlormethan. Den organisk fase vaskes 10 med mættet kogsaltopløsning og tørres over natriumsulfat.
Ved indledning af hydrogenchlorid udfældes hydrochloridet af rac. -3-methylamino-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5( 2H) -on som frafiltreres ved sugning. Udbyttet er 89,9 g (79%) smp. 184-186°C (methanol/ether).
ί 15 EKSEMPEL 4 ! j
Til en opløsning af 2,3 g (0,01 mol 3-(butylamino)-1-benzoxepin-5(2H)-on i 10 ml methanol sættes et spor af bromcresolgrønt. Dertil dryppes en opløsning af hydrogenchlorid i methanol (omkring 3 n), indtil indikatoren 20 slår om. Derefter tilsættes langsomt ved stuetemperatur en opløsning af 0,65 g natriumcyanoborhydrid (0,01 mol) i 10 ml methanol, og der omrøres i endnu 1-2 timer indtil reaktionens afslutning. Derunder opretholdes den gule indikatorfarve ved dråbevis tilsætning af en opløsning af 25 hydrogenchlorid i methanol. Opløsningen inddampes, op tages med vand, gøres alkalisk ved indledning af dimethyl-amin og ekstraheres med ether. Etheropløsningeme forenes og tørres med natriumsulfat. Ved indledning af hydrogenchlorid udfældes rac.-3-(n-butylamino)-3,4-dihydro-l-30 benzoxepin-5(2H)-on-hydrochlorid. Produktet frafiltreres ved sugning og omkrystalliseres. Udbyttet er 2,0 g (74,1%), smp. 154-158°C (isopropanol/ether).
-DK 152044 B
EKSEMPEL 5 15 27,9 g (0,1 mol) 3-phenethylamino-l-benzoxepin-5(2H)-on omrøres med 25 g Raney-nikkel i 350 ml toluen i 20 timer ved et hydrogentryk på 150 har. Derefter frafiltreres 5 katalysatoren, opløsningsmidlet afdampes, og remanensen optages med methanol. Efter indledning af hydrogenchlorid opnås 14,6 g (46%) rac. -3-phene thyl amino-3$,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on-hydrochlorid med smp. 160°C (dekomp.) fra methanol.
10 EKSEMPEL 6 På den i eksempel 3-5 beskrevne måde kan udgangsforbindel= seme: 3-m e thyl amino-7-methyl-1 -benz oxep in- 5 ( 2H) - on 3-m ethylamino-7-ethyl-1-benzoxepin-5(2H)-on 15 3-niethylamino-7-brom-1-benzoxepin-5(2H)-on 3-pyrrolidino-1-benzoxepin-5(2K)-on 3-in ethylamino-7,8-dichlor-1 -benzoxepin-5 (2H)-on 3-m ethyl amino-7, S-dimethyl-1 -benzoxepin-5 ( 2H)-on 3-i sopropylamino-1-benzoxepin-5(2H)-on 20 3-benzylamino-1-benzoxepin-5(2H)-on 3-dimethylamino-1-benzoxepin-5(2H)-on 3-piperidino-1-benzoxepin-5(2H)-on 3-niorpholino-1-benzoxepin-5(2H)-on 3- (γ-dimethylamino-propyl amino) -7-chlor-1 -benzoxepin-= 25 5(2H)-on 3-(y-Dimethylamino-propylamino)-1-benzoxepin-5(2H)-on 3-(β-Dimethylamino-ethylamino)-1-benzoxepin-5(2H)-on 3-Amino-1-benzoxepin-5(2H)-on
DK 152044 B
16
overføres i de følgende forbindelser: Smp. °C
rac. -3-methylamino-3 , 4-dihydro-7-methyl- 1-benzoxepin-5(2H)-on-hydrochlorid 183-185* rac. -3-methylamino-3,4-dihydro-7- ethyl - 1-benzoxepin-5(2H)-on-hydrochlorid 146-148 rac. -3-m.’ethylamino-3 , 4-dihydro-7-brom- 1-benzoxepin-5(2H)-on-hydrochlorid 195-195*
rac. -3-pyrrolidino-3,4-dihydro-1 -benzoxepin- I
5(2H)-on-hydrochlorid 128-130 rac.-3-methylamino-3,4-dihydro-7,8-dichlor-1 -benzoxepin-5 (2H) -on-hydrochlorid 194* rac. -3- m'ethylamino-3,4-dihydro-7,8-dimethyl- 1-benzoxepin-5(2H)-on-hydrochlorid 206* . rac.-3-i‘scDpropylamino-3»4-dihydro- 1-benzoxepin-5(2H)-on-hydrochlorid 171-175 rac.-3-benzylamino-3,4-dihydro-1-benzoxepin-5(2H)-on-hydrochlorid 141-145 rac.-3-dimethylamino-3,4-dihydro- 1-benzoxepin-5(2H)-on-maleinat 107-109 rac.-3-Piperidino-3,4-dihydro-1-benzoxepin-5(2H)-on-hydrochlorid 154-156 rac.-3-morpholino-3,4-dihydro-1-benzoxepin-5(2H)-on-hydrochlorid 148-150 rac .-3-( y- dimethylamino-propyl amino )- 3,4-dihydro-7-chlor-1-benzoxepin-5(2H)-on-dihydrochlorid-monohydrat 150-154 rac. -3- ( y-dimethylamino-propylamino) -3,4-dihy- dro-1-benzoxepin-5(2H)-on-dihydrochlorid 154-158 rac.-3-(β-dimethylamlno-ethylamino)-3,4-di- hydro-1-benzoxepin-5(2H)-on-dihydrochlorid 150-157 rac.-3-amino-3,4-dihydro-1-benzoxepin-
DK 152044B
17
Smp. °C
5-(2H)-on-hydrochlorid 211 * * dekomponering EKSEMPEL 7
Til en opløsning af 33»5 g (0,1 mol) rac.-3-(y'-dimethyl-5 amino-propylamino)-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on- dihydrochlorid i 300 ml methanol sættes under afkøling natriumborhydrid i små portioner indtil reaktionens af-slutning. Reaktionsopløsningen symes med saltsyre og inddampes til tørhed. Remanensen optages med vand, gøres 10 alkalisk med ammoniakvand og ekstraheres med dichlormethan0 Efter vaskning af den organiske fase med mættet kogsalt= opløsning, tørring over natriumsulfat og inddarapning opnås 23,8 g {90%) rac.-2,3,4,5-tetrahydro-3-('>c-dimethylaminO“ propylamino)-l-benzoxepin-5-ol som olieagtig remanens.
15
Ved chromatografi på kiselgel og efterfølgende dannelse af dimaleinateme opnås rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-(r-dimethylamino-propylamino) -l-benzoxepin-5-ol-dimaleinat med smp. 169-170°C (methanol) og rac.-trans-2,3,4,5-2 o tetrahydro-3- (V-dimethylamino-propylamino)-1-benzoxepin- 5-ol-dimaleinat med smp. 157-159°C (methanol).
EKSEMPEL 8
Til en kogende opløsning af 80 g (0,5 mol) rac.-3-methyl-amino-3»4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on i en blanding af 25 550 ml toluen og 300 hexan dryppes en 1 molær opløsning af lithium-tri-see.-butylborhydrid i tetrahydrofuran, således at opløsningen holdes i kog. Efter afsluttet til-drypning opvarmes til kogning i endnu 1 time. Efter afkøling gøres blandingen sur ved tildrypning af methanolisk saltsyre, hvorp den methanoliske fase skilles fra, og toluen-héxan-blandingen endnu engang ekstraheres med metha-
DK 152044B
18 organiske fase vaskes med mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Der opnås 67,6 g (70%) rac.-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5-ol som olieagtig remanens, hvori rac.-cis-5 2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5-ol udgør den overvejende part med 82 dele. til 18 dele rac.-trans- 2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5-ol. Forbindelserne kan adskilles og karakteriseres som tidligere | beskrevet.
10 EKSEMPEL 9
Til en opløsning af 3,9 g (0,02 mol) rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-l-benzoxepin-5-ol i 80 ml acetonitril og 17,1 ml vandig formaldehydopløsning (35%) sættes 3,9 g (0,06 mol) natriumcyanoborhydrid. Derefter 15 tilsættes 2,1 ml iseddike, og der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Opløsningen fortyndes med 270 ml ether, vaskes med fortyndet natriumhydroxidopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen optages med methanol, og rac. -trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-dimethyl-20 amino-l-benzoxepin-5-ol isoleres som maleinat. Udbyttet er 3,9 g (60%), smp. 157-158°C (methanol/ether).
EKSEMPEL 10 | På den i de forudgående eksempler beskrevne måde kan der ud fra udgangsforbindelserne: 25 3-amino-1-benzoxepin-5(2H)-on 3-(n-butylamino)-1-benzoxepin-5(2H)-on 3-benzylamino-1-benzoxepin-5(2H)-on 3- Phen éthyl amino-1 -benz oxepin-5 (2H) - on 3- dimethylamino-1 -benzoxepin-5 (2H) -on 30 3- die thyl amino-1 -benzoxepin-5 (2H)-on 3-pyrrolidino-1 -benzoxepin-5 ( 2H) - on 3-p iperidino-1 -benzoxepin-5 (2H) - on DK 152044B v # 19 3-morpholino-1-benzoxepin-5 (2H)-on 3-methylamino-7-ethyl-1 -benzoxepin-5 ( 2H)-on 3- methylamino-7-chlor-1 -benzoxepin-5 (2H) -on 3-m2thylamino-8-chlor-1 -benzoxepin-5 ( 2H) -on 3-methylamino-7-brom-1 -benzoxepin-5 (2H)-on 3- methylamino-7-chlor-8-methyl-1-benzoxepin-5 ( 2H)-on 3-( y- dimethylamino-propylamino)-7-chlor-1 -benzoxepin-5(2H)-on 3- (B, B-dimethyl-yTdimethylainino-propylamino)-1 -benzoxepin-5(2H)-on 3- me thylamino-7-methyl-1 -benz oxepin-5 (2H) - on 3-methylamino-7,8-dichlor-1 -benzoxepin-5 ( 2H) -on 3-methylamino-7,8~dimethyl-1 -benzoxepin-5 ( 2H) - on
fremstilles følgende forbindelser: Smp. SC
rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-amino- l-benzoxepin-5-ol-hydrochlorid 222* rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-amino- 1-benzoxepin-5-ol-hydrochlorid 160-162 rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-(n-butylamino)- 1-benzoxepin-5-ol-toluol-4-sulfonat 148-150 rac.-trans-2,3,4,5-t. etrahydro-3-(n-butyl-amino)-1-benzoxepin-5-ol-toluol-4-sulfonat 187-189 rac.-cis-2,3,4,5-t etrahydro-3-benzylamino- 1-benzoxepin-5-ol-maleinat 176-178 rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzylamino- 1-benzoxepin-5-ol-maleinat 133-135 rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-phenéthyl-amino-1-benzoxepin-5-ol-maleinat 162-164 rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-phene thylamino- 1-benzoxepin-5-ol-raaleinat 182-184 rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-dimethyl-amino-l-benzoxepin-5-ol-maleinat 176-179 rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-dimethyl- -amino-1-benzoxepin-5-ol-maleinat 157-158 20
DK 1S2044B
Smp. °c rao, -ois-21J i ^ i y teirataytf rp-j?-S^ 'f tnyi- amino-1-benzoxepin-5-ol-toluol-4-sulfonat 185-187 rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-diethyl-amino-1-benzoxepin-5-ol-toluol-4-sulfonat 130-131 rac.-cis-2,3,4,5-tstrahydro-3-pyrrolidino-1-benzoxepin-5-ol-toluol-4-sulfonat 163-165 rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-pyrrolidino-1-benzoxepin-5-ol-toluol-4-sulfonat 158-160 rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-piperidino-1-benzoxepin-5-ol-toluol-4-sulfonat 178-179 rac.-trans-2,3,4,5-t etrah.ydro-3-piperidino-1-benzoxepin-5-ol-toluol-4-sulfonat 142-144 rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-morpholino-1-benzoxepin-5~ol-toluol-4-sulfonat 154-156 rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-morpholino-1-benzoxepin-5-ol-toluol-4-sulfonat 145-146 rac.-cis-2,3,4,5-t etrahydro-3-iaethylainino-7- ethyl-1-benzoxepin-5-ol-hydrochlorid 138-140 rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-7-ethyl-1-benzoxepin-5-ol-hydrochlorid 197-198 rac.-cis-2,3,4,5-’tetrahydro-3-methylamino-7-cblor-1-benzoxepin-5-ol-hydrochlorid 172-173 rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-iaethylamino- ‘ 7- chlor-1-benzoxepin-5-ol-hydrochlorid 242*. rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino- 8- chlor-1-benzoxepin-5-ol-hydrocblorid 194-195 rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino-8-chlor-1-benzoxepin-5-ol-hydrochlorid 189-190 rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino- 7-brom-1-benzoxepin-5-ol-hydrochlorid 186-188 rac. -trans-2,3,4,5-t etrahydro-3-methylamino-7-brom-1-benzoxepin-5-ol-hydrocblorid 243* rac.-cis-2,3,4,5-t etrahydro-3-methylamino-
DK 152044B
21 Smpc *0' 7- chl or-8-methyl-1 -benzOxepin-5- ol-bydro chl o rid 253* rac.-trans-2,3,4, S-tietratoydro^-ms'tliyl amino- 7-chlor-8-methyl-1-benzoxepin-5-ol-hydrochlorid 243* rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-(γ-dimethyl-5 amino-propylamino)-7-chlor-1-benzoxepin-
5-ol-dihydrochlorid 168-17Q
rac.-cis-2,3,4,5-tatrahydro-3-(B,B-dimethyl-y-dimethylamino-pr©p;ylaznin.o ) -benzoxepin-5-ol-dimaleinat 151-153 10 rac.-trans-2,3,4,5-ttit£ra3iydr.O-3- (B, B-dime- thy 1 -γ-dime thyl aiminc-pr Dp;ylamlri.c))-1 -benzox-epin-5-ol-dimaleinat 122-124 rac. -cis-2.,3y4,.5- tetrs&y.Q.rr>--3-Eiethylaffiino-7-methyl~'1-,:bg2iz:Dxapiii-5-.dl-:2qydrochlorid' 199-200 rac.-trans-2,3,V5-tetrahydrp-3-méthylamino-7-methyl-1-benzoxepin-5-ol-hydrochlorid. 204-205 rac.-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino- 7.8- dichlor-1-benzoxepin-5-ol-hydrochlorid 245* rac.-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino- 7.8- dichlor-1-benzoxepin-5-ol-bydrochlorid 246* rac·. -cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-methylamino- 7.8- dimethyl-1-benzoxepin-5-ol-hydrochlorid 1 rac.-trans-2,3,4,5-t.etrahydro-3-methylamino- 7.8- dimetbyl-1-bønzoxepin-5-ol-hydrochlorid 208* ¢) dekomponering
Claims (10)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller stereoisomere 3-amino-l-benzoxepin-derivater med den almene formel R4 R3 w 5 hvori og R2 hver for sig betyder hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, som eventuelt er substitueret j i οι-stillingen med en phenylgruppe, eller en af R^ og i R2 betyder hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, j og den anden alkyl med 2-5 carbonatomer, som er sub- j 10 stitueret i »«-stillingen med en NR^Rg-gruppe, hvori j R^ og Rg hver for sig betyder hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, eller R^ og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet danner en mættet 5- til 7-leddet heterocyclisk ring, der eventuelt som yderligere 15 heteroatom indeholder et oxygenatom, en af Rg og R^ j betyder hydrogen, og den anden hydroxy, eller Rg og : R^ tilsammen betyder oxygen, og Rg og Rg hver for sig betyder hydrogen, halogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller en af Rg og Rg betyder trifluormethyl 20 eller nitro, og den anden hydrogen, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at (a) et 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-derivat med formlen 0 Rc. _ JL RP. 5ΎΎ\_/2 DK 152044B hvori Rj^, R2, R^ og Rg har den ©venstående betydning, reduceres med et hydridrediiintd,©nsmiddel i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur i ©mrådet mellem -70°C og opløsningsmidlets tilbage svalingstemperatur og eventuelt i nær= 5 vær af en uorganisk eller organisk syre eller underkastes katalytisk hydrogenering med hydrogen i et inert opløsningsmiddel til at dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori en af og er hydrogen, og den anden hydroxy, eller (b) et 3-amino-l-.ben^x)xepin-3:(:M)~on-derivat med den 10 ovenstående formel II reduceres med natriumcyanborhydrid ved en pH-værdi i det svagt sure område i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur i området mellem -70 °C og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur eller underkastes katalytisk reduktion med hydrogen i et inert 15 opløsningsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori Rg og R^ tilsammen er oxygen, og denne forbindelse, om ønsket, reduceres med et hydridreduktions-middel i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur i området mellem -70 °C og opløsningsmidlets tilbagesva-20 lingstemperatur og eventuelt i nærvær af en uorganisk eller organisk syre til dannelse af den tilsvarende forbindelse, hvori en af Rg og R^ er hydrogen, og den anden hydroxy, hvorpå der, om ønsket, gennemføres en eller flere af 25 følgende bireaktioner: (c) en dannet forbindelse med formlen I, hvori R^ og/ eller R2 eller R^ og/eller Rg er hydrogen, N-alkyleres til dannelse af den tilsvarende forbindelse, hvori R·^ og/eller R2 eller R7 og/eller Rg er alkyl med 1-5 3 0 carbonatomer. (d) en dannet fri base med formlen I overføres i et syreadditionssalt deraf, eller et dannet syreadditionssalt omdannes 'til den tilsvarende frie base, DK 152044 B j j ! (e) en dannet forbindelse med formlen I, hvori en af og er hydrogen, og den anden hydroxy, opdeles i det racemiske cis- og det racemiske trans-derivat, og disse isoleres, eventuelt i form af deres syreaddi- ! 5 tionssalte, (f) en dannet racemisk forbindelse med formlen I adskilles i de optiske antipoder.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant (a), kende- j tegnet ved, at forbindelsen med formlen II behand- j 10 les med natriumborhydrid i det neutrale eller svagt j sure pH-område. ‘ ! J i
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant (a), k e n d e- j tegnet ved, at forbindelsen med formlen II behand- ' les med natriumcyanborhydrid i det sure pH-område. J i i
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant (a), kende tegnet ved, at forbindelsen med formlen II behandles med hydrogen i nærvær af Raney-nikkel i et protisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ethanol eller 2-propanol.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant (b), kende- 20 tegnet ved, at forbindelsen med formlen II reduceres til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori i R3 °9 R4 tilsammen er oxygen, med natriumcyanborhydrid ved en pH-værdi i området 4-6.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant (b), kende-25 tegnet ved, at forbindelsen med formlen II hydrogeneres til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R^ og R^ tilsammen er oxygen, med hydrogen i nærvær af Raney-nikkel i et aprotisk opløsningsmiddel, fortrinsvis toluen eller benzen. DK 152044B
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant (b), kendetegnet ved, at den eventuelle reduktion af 5-keto-gruppen til 5-hydroxygruppen gennemføres i det neutrale pH-område med natriumborhydrid, lithiumborhydrid/ li- 5 thiumaluminiumhydrid, natrium-bis-(2-methoxyethoxy)- aluminiumhydrid eller lithium-tri-sec.-butylborhydrid.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved/ at der fremstilles 2/3/4,5-tetrahydro-3-methylamino= l-benzoxepin-5-ol/ dets racemiske cis- eller trans-isomere 10 eller syreadditionssalte deraf..
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet: ved/ at der fremstilles -2.-/3,, 4,5-tetrahydro-3-methylaminQ- 7-chlor-l-benzoxepin-5-ol, dets racemiske cis- eller trans-isomere eller syreadditionssalte deraf.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at der fremstilles 2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl- amino-7-methyl-l-benzoxepin-5-ol/ dets racemiske ciseller trans-isomere eller syreadditionssalte deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792931399 DE2931399A1 (de) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | Neue 3-amino-1-benzoxepin-derivate und ihre salze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2931399 | 1979-08-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK333380A DK333380A (da) | 1981-02-03 |
| DK152044B true DK152044B (da) | 1988-01-25 |
| DK152044C DK152044C (da) | 1988-06-20 |
Family
ID=6077478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK333380A DK152044C (da) | 1979-08-02 | 1980-08-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller stereoisomere 3-amino-1-benzoxepin-derivater eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4279904A (da) |
| EP (1) | EP0024560B1 (da) |
| JP (1) | JPS5649374A (da) |
| AT (1) | ATE3038T1 (da) |
| AU (1) | AU532394B2 (da) |
| CA (1) | CA1161857A (da) |
| DD (1) | DD154018A5 (da) |
| DE (2) | DE2931399A1 (da) |
| DK (1) | DK152044C (da) |
| ES (1) | ES8104269A1 (da) |
| FI (1) | FI802384A7 (da) |
| GR (1) | GR69358B (da) |
| HU (1) | HU181736B (da) |
| IE (1) | IE50100B1 (da) |
| IL (1) | IL60552A (da) |
| NO (1) | NO155135C (da) |
| NZ (1) | NZ194329A (da) |
| PH (1) | PH15870A (da) |
| PT (1) | PT71600A (da) |
| SU (1) | SU1017170A3 (da) |
| ZA (1) | ZA804548B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556656A (en) * | 1978-10-23 | 1985-12-03 | The Upjohn Company | 2-Benzoxepins |
| DE3440296A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 3-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3440295A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Verfahren zur diastereoselektiven reduktion von 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-onen |
| AU597671B2 (en) * | 1986-06-20 | 1990-06-07 | Suntory Limited | 2-Phenylbenzoxepin derivative |
| JP2931986B2 (ja) * | 1989-02-17 | 1999-08-09 | 武田薬品工業株式会社 | アラルキルアミン誘導体 |
| RU2405777C1 (ru) * | 2009-05-13 | 2010-12-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-БЕНЗОИЛ-1Н-БЕНЗО[c]ОКСЕПИН-3-ОНА |
| CN103554077B (zh) * | 2013-10-29 | 2014-12-17 | 云南烟草科学研究院 | 一种色酮类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1593760A1 (de) * | 1967-02-01 | 1972-06-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate |
| US3991082A (en) * | 1975-03-03 | 1976-11-09 | Warner-Lambert Company | 4-Substituted-2,3-dihydro-1-benzoxepin-3,5-diones and tautomers |
| US4153612A (en) * | 1977-10-31 | 1979-05-08 | The Upjohn Company | 2-Benzoxepins |
-
1979
- 1979-08-02 DE DE19792931399 patent/DE2931399A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-07-03 IE IE1386/80A patent/IE50100B1/en unknown
- 1980-07-11 IL IL60552A patent/IL60552A/xx unknown
- 1980-07-11 NZ NZ194329A patent/NZ194329A/xx unknown
- 1980-07-14 AU AU60390/80A patent/AU532394B2/en not_active Ceased
- 1980-07-16 PH PH24296A patent/PH15870A/en unknown
- 1980-07-24 PT PT71600A patent/PT71600A/pt unknown
- 1980-07-28 US US06/173,075 patent/US4279904A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-28 ZA ZA00804548A patent/ZA804548B/xx unknown
- 1980-07-29 DE DE8080104467T patent/DE3062741D1/de not_active Expired
- 1980-07-29 AT AT80104467T patent/ATE3038T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-29 EP EP80104467A patent/EP0024560B1/de not_active Expired
- 1980-07-29 HU HU801889A patent/HU181736B/hu unknown
- 1980-07-30 FI FI802384A patent/FI802384A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-07-31 GR GR62576A patent/GR69358B/el unknown
- 1980-08-01 CA CA000357545A patent/CA1161857A/en not_active Expired
- 1980-08-01 SU SU802953852A patent/SU1017170A3/ru active
- 1980-08-01 ES ES493926A patent/ES8104269A1/es not_active Expired
- 1980-08-01 DD DD80223066A patent/DD154018A5/de unknown
- 1980-08-01 NO NO802325A patent/NO155135C/no unknown
- 1980-08-01 DK DK333380A patent/DK152044C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-01 JP JP10515880A patent/JPS5649374A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL60552A (en) | 1984-10-31 |
| NO155135C (no) | 1987-02-18 |
| ZA804548B (en) | 1981-07-29 |
| JPS5649374A (en) | 1981-05-02 |
| PH15870A (en) | 1983-04-13 |
| EP0024560B1 (de) | 1983-04-13 |
| CA1161857A (en) | 1984-02-07 |
| US4279904A (en) | 1981-07-21 |
| AU6039080A (en) | 1981-02-05 |
| PT71600A (en) | 1980-08-01 |
| DK333380A (da) | 1981-02-03 |
| AU532394B2 (en) | 1983-09-29 |
| DD154018A5 (de) | 1982-02-17 |
| JPS6360750B2 (da) | 1988-11-25 |
| IL60552A0 (en) | 1980-09-16 |
| DK152044C (da) | 1988-06-20 |
| DE2931399A1 (de) | 1981-02-26 |
| HU181736B (en) | 1983-11-28 |
| NO802325L (no) | 1981-02-03 |
| NO155135B (no) | 1986-11-10 |
| NZ194329A (en) | 1982-05-25 |
| EP0024560A1 (de) | 1981-03-11 |
| ES493926A0 (es) | 1981-04-01 |
| IE801386L (en) | 1981-02-02 |
| DE3062741D1 (en) | 1983-05-19 |
| SU1017170A3 (ru) | 1983-05-07 |
| FI802384A7 (fi) | 1981-02-03 |
| ATE3038T1 (de) | 1983-04-15 |
| IE50100B1 (en) | 1986-02-19 |
| GR69358B (da) | 1982-05-20 |
| ES8104269A1 (es) | 1981-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS275837B6 (en) | Method of production of new cycloalkan0-|1,2b¨-indole sulfonamides | |
| FI66368B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b,e)oxepin-2-aettiksyraderivat | |
| NO118710B (da) | ||
| NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
| NO171269B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenonoksimetere og mellomprodukter | |
| NO151411B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-aryloksy-2-hydroksy-3-alkylenaminopropan-derivater | |
| PL139439B1 (en) | Method of obtaining imidazoline derivatives | |
| US3944566A (en) | Tricyclic substituted aminoalcohols | |
| DK152044B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller stereoisomere 3-amino-1-benzoxepin-derivater eller syreadditionssalte deraf | |
| NO851950L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater. | |
| US3997557A (en) | Substituted N-aminoalkylpyrroles | |
| DK158658B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| CA1264741A (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives as dopamine agonists | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| US3227716A (en) | Therapeutically-active dibenzocycloheptane derivatives | |
| RU2695383C2 (ru) | Производные бендамустина, родственные соединения и их медицинское применение для лечения рака | |
| AU649331B2 (en) | Aminomethyl-substituted 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridines, process for their preparation and their use in medicaments | |
| NO771610L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av kinazolin-derivater | |
| US3118884A (en) | Derivatives of 3-azaphenothiazine and 3-azaphenoxazine | |
| CA2524324A1 (en) | Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines as serotonin reuptake inhibitors | |
| US3141019A (en) | Chaohj | |
| SU1549480A3 (ru) | Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов | |
| US3535315A (en) | Aminoalkyl derivatives of 6,11-dihydrodibenzo-(b,e)-oxepine and -thiepine | |
| US4320061A (en) | 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dione derivatives | |
| US4291034A (en) | 7-Chloro-3-substituted aryl-3,4-dihydro-1,9(2H,10H) and 10 hydroxy acridinedioneimines having antimalarial activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |