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KR910005851B1 - 피롤로[3,2,1-hi]인돌유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법 - Google Patents

피롤로[3,2,1-hi]인돌유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법 Download PDF

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KR910005851B1
KR910005851B1 KR1019840007549A KR840007549A KR910005851B1 KR 910005851 B1 KR910005851 B1 KR 910005851B1 KR 1019840007549 A KR1019840007549 A KR 1019840007549A KR 840007549 A KR840007549 A KR 840007549A KR 910005851 B1 KR910005851 B1 KR 910005851B1
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acid addition
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빅 데니스
모렐 클로드
스브린 미레이유
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신 떼라보
에 뚜레-레메뜨르
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Abstract

내용 없음.

Description

피롤로[3,2,1-]인돌유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법
본 발명은 피롤로 인돌유도체, 그 제법 및 그를 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.
본 발명은 라세미체 또는 광학활성 이성질체의 형태로, 일반식(Ⅰ)
Figure kpo00002
의 피롤로 [3,2,1-
Figure kpo00003
]인돌유도체 및 제약상 허용되는 그의 산부가염을 제공하는데, 상기 식에서 R은 수소이거나 선형 또는 분기형 C1-4알킬기이고, 같거나 다를수도 있는 R1과 R2는 수소, 할로겐 또는 C1-4알칼이다.
발명에 따르면, 화합물(Ⅰ)은 다음의 반응계통도에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00004
R'=알킬, 바람직하게는 에틸
X=할로겐, 바람직하게는 I
출발에스테르(Ⅱ)는, 여기서R'는 알킬기, 특히 에틸기인데, 라포포르트 등 (H.Rapoport et al., J.A. C.S[1958], 80, 5574~5)에 의해 기술된 방법에 따라 N-아미노인돌린으로부터 얻을 수 있으며 N-아미노인돌린 자체는 코스트 등 (A.N.Kost et al C.A.54, 1964)에 의해 기술된 방법에 따라 제조된다.
발명에 따르면 출발에스테르(Ⅱ)는 주위온도에서 주석의 존재하에 염산에 의하여 수소화되어 화합물(Ⅱ)을 제공한다. 다음에 화합물(Ⅲ)은 트리메틸알루미늄의 존재하에 에틸렌디아민과 반응시켜 R이 수소인 화합물(Ⅰ)을 얻거나, 아니면 화합물(Ⅲ)은 예를들면 용매내에서 디이소프로필아민과 부틸리튬의 존재하에 할로겐화 알킬 RX과 반응하여 알킬화되는데 여기서 R은 C1-C4알킬이고 X는 할로겐(바람직하게는 요오드)이며, 이와같이 얻은 알킬화 화합불(Ⅳ)은 트리메틸알루미늄의 존재하에 에틸렌디아민과 반응하여 R이 C1-C4알킬기인 화합물(Ⅰ)을 얻는다. 이와같이 얻은 화합물(Ⅰ)은 어떠한 공지의 방법으로도 산부가염으로 변환될 수 있다.
다음의 실시예들로 본 발명을 설명한다. 얻어진 화합물의 구조는 분서과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인하였다.
[실시예 1]
2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-1,2,4,5-테트라히드로 피롤로[3,2,1-
Figure kpo00005
]인돌 및 그의 푸마르산염.
1. 자기교반기, 염화수소가스 입구, 염화칼슘 보호관이 있는 공기냉각기 및 온도계가 설치되고 드라이아이스와 이소프로필 알콜의 욕에 놓인 1000-ml 3구 플라스크에 에틸 4,5-디히드로피롤로[3,2,1-
Figure kpo00006
]인돌-2-카르복시레이트 15.8g(0.073몰)을 에탄올 150ml와 함께 넣었다.
혼합물을 -20℃로 냉각시키고 염화수소가스를 용액이 얻어질때까지 이 온도에서 응축시켰다. 다음에 입상의 주석 26.1g(0.22gr-원자)을 단번에 가하고 냉욕을 제거하고 실온에서 20시간동안 교반을 계속하였다.
황색 현탁액이 얻어지며, 이것을 수욕에서 농축시키고 무수에탄올 550ml에 흡수시켰다. 혼합물을 냉각하고 암모니아를 pH9 내지 10이 될 때까지 거품내어 주석염을 침전시키며, 이것을 얼음냉각된 에탄올로 세척하면서 배수시키고 얻은 여액을 건조시까지 증발시켰다. 잔유물을 염화메틸렌으로 용리시키면서 실리카 컬럼상에서 크로마토그라피를 받게 하였다. 오일상의 황색생성물 11.6g을 최종적으로 수집하였다.
2. 자기교반기, 염화칼슘 보호관이 있는 환류콘덴서, 온도계, 아르곤 입구, 낙하 깔때기 및 딘-스타아크(Dean-Stark)장치가 설치된 100-ml 켈러(Keller)플라스크에 아르곤하에서 톨루엔 16ml, 헥산중의 25.2% 농도로 트리메틸알루미늄 10.3ml(0.025몰) 그리고 냉각시키면서 톨루엔 4.5ml에 용해된 에틸렌디아민 1.6ml(1.43g 또는 0.024몰에 해당됨)를 연속해서 넣었다.
혼합물을 5분간 교반한 다음 50℃로 가열하고 이 온도에서 앞서 얻은 생성물 3.3g(0.015몰)을 가하고 톨루엔 15ml에 용해시켰다. 다음에 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한 다음 냉각되도록 방치하였다. 이 혼합물이 -10과 -15℃ 사이로 냉각된후 교반하면서 물 10.2ml로 가수분해시키고 다음에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기분별물을 합하고 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조, 여과 및 증발시켰다. 대략 3g의 지방질 황색고체가 남았는데 이것으로부터 푸나르산염이 직접 제조된다. 이 목적으로는 고체를 에탄올 50ml에 흡수시키고 용액을 여과하며, 에탄올 100ml중의 푸마르산 1.5g(0.013몰)의 여과된 용액을 거기에 가하였다. 얻은 용액을 교반하고 건조시까지 농축시켜 잔유물은 아세톤에 흡수시키고 여과, 진공건조시키고 에탄올에서 재결정시켰다. 184.5-186℃에서 용융하는 푸마르산염 1.65g을 수집하였다.
[실시예 2]
2-메틸-2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-1,2,4,5-테트라히드로피롤로[3,2,1-
Figure kpo00007
]인돌 및 그의 푸마르산염.
2.1. 에틸 2-메틸-1,2,4,5-테트라히드로피롤로[3,2,1-
Figure kpo00008
]인돌-2-카르복실레이트.
자기교반기, 온도계, 아르곤 입구 및 낙하깔때기가 설치되고 냉욕에 놓인 250-ml 켈러 플라스크에 아르곤하에서 디이소프로필아민 5.6ml(0.04몰)과 테트라히드로푸란(THF) 35ml를 넣었다. 반응혼합물을 -70과 -75℃ 사이로 냉각시킨 다음 20분동안에 헥산중의 1.6몰 용액인 부틸리튬 25ml(0.04몰)를 넣었다.
온도를 -70과 75℃사이로 1시간동안 유지시키고 THF 25ml중의 에틸 1,2,4,5-테트라히드로퍼롤로[3,2,1-
Figure kpo00009
]인돌-2-카르복실레이트 7g(0.0322몰)의 용액을 15분간 가하였다. 온도를 -70과 75℃ 사이에서 1시간동안 유지시킨다음 THF 20ml중의 요오드화메틸 12.4ml(0.2몰) 용액을 20분동안 가하였다.
반응혼합물을 -70과 -75℃ 사이에서 1시간동안 유지시킨다음 실온에서 3시간 30분간 방치하였다. 반응혼합물을 얼음냉수에 주가하였다. 포화 염화나트륨 용액의 존재하에 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 유기층을 분리하였다. 수욕에서 진공건조 증발시켰다. 염화메틸렌을 용리액으로 하여 실리카 컬럼을 통과시킴으로써 정제된 오일을 얻었다.
2.2. 2-메틸-2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-1,2,4,5-테트라히드로피롤로[3,2,1-
Figure kpo00010
]인돌 및 그의 푸마르산염.
지기교반기, 환류콘덴서, 온도계, 아르곤 입구, 낙하깔때기 및 딘 -스타아크 장치가 설치된 50-ml켈러플라스크에 아르곤하에서 톨루엔 10ml, 핵산중의 25.2%농도로 트리메틸알루미늄 5.4ml(0.013몰), 0℃로 냉각하면서 톨루엔 3ml에 용해된 에틸렌디아민 0.9ml(0.013몰에 해당함)를 연속해서 넣었다.
혼합물을 10분간 교반한 다음 50℃로 가열하고 이 온도에서 앞서 얻은 생성물 1.9g(0.0082몰)을 가하고 톨루엔 10ml에 용해시켰다. 다음에 혼합물을 환류하에서 6시간동안 가열한 다음 냉각되도록 둔다. 혼합물이 -10과 -15℃사이로 냉각된 후 교반하면서 물 5.4ml로 가수분해시키고, 다음에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기분별물을 합하고 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조, 여과 및 증발시켰다. 황색고체가 남았는데 이것으로부터 푸마르산염이 직접 제조된다.
이 목적으로는 고체를 에탄올 25ml에 흡수키고 용액을 여과하고 에탄올 50ml중의 푸마르산 0.7g(0.006몰)의 여과된 용액을 거기에 가하였다. 얻은 용액을 교반하고 건조시까지 농축시키며 잔유물을 아세톤에 흡수시키고 여과, 진공건조시켜 에탄올에서 재결정하였다. 192~194℃에서 용융하는 푸마르산염을 수집하였다.
[실시예 3]
2-n-프로필-2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-7-메틸-1,2,4,5-테트라히드로피롤로[3,2,1-
Figure kpo00011
]인돌 및 그의 푸마르산염.
3.1. 5-메틸-1-니트로소-2,3-디히드로-1H-인돌
자기교반 시스템이 설치된 500-ml 3구 플라스크에 (J.E. Nordlander et al. J. Org, Chem, 46, 778-782[1981]에 기술된, 인돌로부터 G.W. Gribble and J.H. Hoffman, Synthesis, 1977, 859-860에 따라 제조된) 5-메틸-2-인돌린을 18g(0.14몰)만큼과 20%황산 300ml를 넣었다.
용액을 0℃로 냉각시키고 물(30ml)에 용해된 아질산나트륨(9.7g : 0.14몰)을 가하였다. 가하는 동안 반응혼합물을 0℃로 유지하였다.
0℃에서 30분간 교반후, 수층을 에테르(500ml)로 추출하였다. 에테르층은 물로 세척한 다음 포화 NaCl용액으로 세척하고 황산마그네숨상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 얻어진 화합물은 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
3.2. 5-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-아민
기계교반 시스템, 콘덴서, 낙하깔때기 및 온도계가 설치된 2-l 3구 플라스크에 아르곤하에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(6.08g : 0.16몰)과 테트라히드로푸란(THF)(300ml)을 넣었다. 위에서 얻은 THF(300ml)에 용해된 화합물(22g : 0.14몰)을 현탁액에 가하였다. 온도는 35℃로 유지하였다.
반응혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반시킨 다음 가수분해시켰다(H2O, 10ml). 다음에 IN Naoh 용액 10ml 를 가하고 이어서 물 20ml를 가하였다.
현탄액을 20℃에서 30분간 교반한 다음 여과하고 잔유물을 에테르로 헹구었다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 얻어진 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
3.3. 에틸 2-([5-메틸-2,3-디히드로-1 H-인돌-1-일]이미노)-프로파노에이트
자기교반 시스템과 콘덴서가 설치된 500-ml 단구플라스크에 아르곤하에서 위의 화합물(20g : 0.31몰), 에틸 피루베이트(16.24g : 0.14몰), 에탄올 및 아세트산(0.5ml)을 넣었다.
반응혼합물을 80℃에서 5시간동안 교반하였다. 에탄올 진공하에 증발시키고 잔유물을 컬럼 크로마토그라피(SiO2: 용리액, 시클로헥산/에테르 2 : 1)에 의해 정체하였다. 얻어진 화합물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
3.4. 에틸7-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,2,1-
Figure kpo00012
]인돌-2-카르복실레이트
자기교반 시스템과 콘덴서가 설치된 25-ml 3구 플라스크에 아르곤하에서 위에서 얻은 화합물(7g : 0.028몰)과 아세트산(8ml) 및 BF3에테레이트(3.42ml : 0.028몰)를 가하였다. 반응혼합물을 90℃에서 50분간 교반하였다. 냉각시키고 가수분해(H2O, 40ml)하였다. 수층은 에테르(3×200ml)롤 추출하고 유기층은 중탄산나트륨으로 세척하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시켰다.
용매를 진공하에서 증발시키고 잔유물을 컬럼 크로마토그라피로 (SiO2: 용리액, 시클로헥산/에테르 2 : 1) 정제하였다. 얻은 에테르 (Ⅱ)를 다음 단계에서 사용하였다.
3.5. 에틸7-메틸-1,2,4,5-테트라히드로피롤로[3,2,1-
Figure kpo00013
]-인돌-2-카르복실레이트
자기교반 시스템과 콘덴서가 설치된 50-ml 3구 플라스크에 에탄올(21ml)를 넣었다. 에탄올을 -10℃에서 염산으로 포화시켰다. 위에서 얻은 에스테르(2.4g : 0.011몰)를 가하고 이어서 주석(3.8g ; 0.032-원자)을 가하였다. 반응혼합물을 20℃에서 8시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔유물을 에탄올(50ml)에 용해시켰다. 혼합물을 pH가 9가 될 때까지 암모니아로 포화시켰다. 현탁액을 여과시키고 에탄올을 진공하에 증발시켰다. 잔유물을 물에 용해시키고 수층을 에테르(300ml)로 추출하였다. 에테르층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 다음에 황산나트륨상에서 건조시켰다. 에스테르(Ⅲ)를 얻었다.
3.6. 에틸 2-n-프로필-7-메틸-1,2,4,5-테트라히드로피롤로-[3,2,1-
Figure kpo00014
]인돌-2-카르복실레이트
자기교반 시스템이 설치된 500-ml 3구 플라스크에 아르곤하에서 디이소프로필아민(0.600g ; 0.006몰)과 THF(5ml)를 넣었다. 용액을 -78℃로 냉각시키고 n-부틸리튬을 헥산(3.75ml ; 0.006몰)에 가하였다. 용액을 -78℃에서 30분간 교반한 다음 위헤서 얻은 에스테르(Ⅲ)(1.15g ; 0.005몰)를 THF(10ml)에 가하였다. 반응혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하였다.(갈색으로 착색됨), THF (5ml)중의 1-요오도프로판(1.02g ; 0.006몰)을 가하였다.
반응혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음 20℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 가수분해하였다.(H2O, 10ml), 수층을 에테르로 추출하였다. 에테르층은 물로 세척하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 황산나트륨에서 건조시켰다. 얻은 에스테르(Ⅳ)를 다음 단계에서 사용하였다.
3.7. 2-n-프로필-2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-7-메틸-1,2,4,5-테트라히드로피롤로-[3,2,1-
Figure kpo00015
]인돌 및 그의 푸마르산염.
a. 자기교반 시스템과 콘덴서가 설치된 50-ml 3구 플라스크에 아르곤하에서 톨루엔(10ml, 과 헥산(4.5ml : 0.011몰)중의 25% 농도로 트리메틸 알루미늄을 넣었다. 용액을 -10℃로 냉각시킨 다음 툴루엔(5ml)중의 에틸렌디아민(0.640g : 0.011몰)을 가하였다. 반응혼합물을 25℃로 되돌아가도록 두고 3.6에서 얻은 에스테르(Ⅳ)(1.22g : 0.0044몰)를 톨루엔(10ml)에 가하였다.
반응혼합물을 110℃에서 4시간동안 교반하였다. -10℃로 냉각시킨 다음 가수분해하였고(H2O, 5ml)에틸아세테이트(50ml)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음 여과하였다. 여액을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매는 진공하에서 증발시켰다. 푸마르산염을 직접 제조하였다..
b. 자기교반 시스템이 설치된 250-ml 단구 플라스크에 a.에서 얻은 화합물을 에탄올(20ml)넣고 에탄올(30ml)중의 푸마르산(0.500g ; 0.0042몰)을 가하였다. 용액을 30분간 교반한 다음 진공하에서 에탄올을 증발시켰다. 잔유물을 에테르에 흡수시키고 여과, 진공건조 및 에탄올 중에서 재결정시켰다. 178-180℃에서 용융하는 푸마르산염을 수집하였다.
다음의 표는 본 발명에 따라 제조된 화합물들을 예시한다.
Figure kpo00016
발명화합물을 약리시험을 받게 하였는바 α2-길항질로서 그 가치를 나타내었다.
이 목적으로 화합물을 α2-수용체에 대하여 체외적으로 길항질의 효능과 선택성의 시험을 연구하였다.
클로니딘, 공지의 α2-약물(agonist)의 억제효과에 관하여 pA2값의 측정은 드류(G.M. Drew, Eruopean Journal of Pharmacology, 42(1977) 123-130)에 의해 기술된 방법에 따라, 30nM 프라조신(prazosin)과 1μM 코카인의 존재하에 0.1Hz의 주파수로 자극된 쥐 수정관 상에서 수행하였다.
발명화합물의 pA2값은 7과 9.5사이이다.
발명화합물은 울증의 치료(단독으로 또는 뉴론 포획 메카니즘을 억제하는 생성물과 함께), 저혈압, 후-수술 마비회장, 천식 및 비만의 치료에 사용될수 있는 강력한 α2-길항질이다.
의약조성물은 경구, 직장 또는 비경구투여용의 적합한 형태롤 될 수 있는데, 예를들면 캡슐, 정제 , 펠릿, 젤라틴 켑슐 또는 용액, 경구복용할 수 있는 시럽 또는 현탁액의 형태이고 알맞는 보형약을 포함할 수 있다. 1일 약량은 0.1 내지 10mg/kg p.o 의 범위이다.

Claims (6)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 주위온도에서 주석의 존재하에 염산에 의해 수소화하여 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻는 단계와, 여기서 얻어지는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 트리메틸알루미늄 존재하에 에틸렌디아민과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 라세미체 또는 광학활성 이성질체 형태의 일반식(Ⅰ)의 피롤로[3,2,1-
    Figure kpo00017
    ]인돌유도체와 필요하다면 약학적으로 허용되는 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서, R1과 R2는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬이다.
    Figure kpo00019
    상기식에서 R'는 알킬이다.
    Figure kpo00020
  2. 제1항에 있어서, R1과 R2는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소, 염소, 불소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸인 것을 특징으로 하는 피롤로[3,2,1-
    Figure kpo00021
    ]인돌유도체와 필요하다면 약학적으로 허용되는 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
  3. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 주위온도에서 주석의 존재하에 염산에 의하여 수소화하여 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻는 단계와, 여기서 얻어지는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 할로겐화 알킬 RX(여기서 R은 C1-C4알킬이고 X는 할로겐)와 반응시켜 알킬화시키는 단계와, 여기서 얻어지는 일반식(Ⅳ)의 화합물을 트리메틸알루미늄 존재하에 에틸렌디아민과 반응시켜 R이 알킬인 일반식(Ⅰ')의 화합물을 얻는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 라세미체 또는 광학이성질체 형태의 일반식(Ⅰ')의 피롤로[3,2,1-
    Figure kpo00022
    ]인돌유도체와 필요하다면 약학적으로 허용되는 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기식에서 R은 선형 또는 분기형 C1-4알킬이고, R1,R2는 같거나 다를 수 있으며, 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬이다.
    Figure kpo00024
    상기식에서 R'는 알킬이다.
  4. 제3항에 있어서, R이 메틸, 에틸 n-프로필 또는 n-부틸인 것을 특징으로 하는 피롤로[3,2,1-
    Figure kpo00025
    ]인돌유도체와 필요하다면 약학적으로 허용되는 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, R1과 R2는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소, 염소, 불소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 부틸인 것을 특징으로 하는 피롤로[3,2,1-
    Figure kpo00026
    ]인돌유도체와 필요하다면 약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, X는 요-드이며 용매내에 디이소프로필아민과 부틸리튬의 존재하에 일반식(Ⅲ)의 화합물을 알킬화하는 것을 특징으로 하는 피롤로[3,2,1-
    Figure kpo00027
    ]인돌유도체와 필요하다면 약학적으로 허용되는 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
KR1019840007549A 1983-12-12 1984-07-30 피롤로[3,2,1-hi]인돌유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법 Expired KR910005851B1 (ko)

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FR2611717B1 (fr) * 1987-02-25 1989-05-05 Synthelabo Enantiomeres du (dihydro-4,5 1h-imidazolyl-2)-2 fluoro-8 tetrahydro-1,2,4,5 1h-pyrrolo(3,2,1-hi)indole, et leur application en therapeutique
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE3049405A1 (de) * 1980-12-23 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue derivate von antiphlogistisch wirksamen carbonsaeuren, ihre herstellung und medizinische anwendung
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