[go: up one dir, main page]

DK167573B1 - Faste former af 2-ethoxy-4-oen-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethylaa-benzoesyre, laegemidler indeholdende disse former, fremgangsmaade til fremstilling af de faste former, samt fremgangsmaade til fremstilling af et laegemiddel - Google Patents

Faste former af 2-ethoxy-4-oen-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethylaa-benzoesyre, laegemidler indeholdende disse former, fremgangsmaade til fremstilling af de faste former, samt fremgangsmaade til fremstilling af et laegemiddel Download PDF

Info

Publication number
DK167573B1
DK167573B1 DK296686A DK296686A DK167573B1 DK 167573 B1 DK167573 B1 DK 167573B1 DK 296686 A DK296686 A DK 296686A DK 296686 A DK296686 A DK 296686A DK 167573 B1 DK167573 B1 DK 167573B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
phenyl
piperidino
ethoxy
butyl
Prior art date
Application number
DK296686A
Other languages
English (en)
Other versions
DK296686A (da
DK296686D0 (da
Inventor
Wolfgang Grell
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of DK296686D0 publication Critical patent/DK296686D0/da
Publication of DK296686A publication Critical patent/DK296686A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167573B1 publication Critical patent/DK167573B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)

Description

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte faste former af 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, lægemidler in-5 deholdende disse former, en fremgangsmåde til fremstilling af de faste former, samt en fremgangsmåde til fremstilling af et lægemiddel.
I ikke før-publiceret europæisk patentansøgning EP-A2-0.147.850 fra 10. juli 1985 er beskrevet forbin-10 delsen 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre med smp. 90-92°C (acetone/petroleumether, form (A)). Denne forbindelse fremstilles ifølge Eksempel 11 deri ved kataly-tysk hydrogenering af 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-15 phenyl 1 -3-methyl-l-buten-l-yl) -aminocarbonylmethyl] - benzoesyre. Den udviser, ligesom dens fysiologisk acceptable additionssalte og dens enantiomere, værdifulde farmakologiske egenskaber, nemlig en virknina på inter-mediærstofskiftet, navnlig en blodtryksænkende virkning. 20 Det har nu overraskende vist sig, at samme for bindelse, nemlig 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)- 3-methyl-l-butyl} -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre, ved krystallisation af andre opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger vindes i andre faste former. For-25 men (B), der har et smeltepunkt på 140-142°C, vindes ved krystallisation af en ethanol/vand-blanding. Den skum-agtige form (C), med et smelteområde på 75-85°C vindes ud fra 1:1-raethanol-adduktet (smp. 85-90°C), der dannes ved krystallisation af methanol, ved opvarmning ved 60°C 30 i vakuum (5 Torr) over phosphorpentoxid, hvorved metha-nolen fjernes.
Opfindelsen angår følgelig to faste former, benævnt henholdsvis B og C, af 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-pipe-ridino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-35 benzoesyre, som er ejendommelig ved, at formen B har et smeltepunkt på 140-142°C, og har et IR(KBr)-spektrum som angivet på fig. B' og formen C har et smeltepunkt på 75-85°C, og har et IR(KBr)-spektrum som angivet på fig. C.
2
Fra dansk patentansøgning nr. 3108/83 kendes beslægtede forbindelser til forbindelserne omhandlet af nærværende opfindelse, f.eks. kendes forbindelsen ( + )-5 4-[(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-carbonyl- methyl]-benzoesyre, benævnt forbindelse J. Denne kendte forbindelse har blodsukkersænkende virkning, men for ' at opnå en virkning i samme område som forbindelsen med formen B ifølge opfindelsen må der indgives ca. 10 gan-10 ge mere af den kendte forbindelse.
Formerne er i opløst tilstand identiske, hvilket fremgår éntydigt af de tilsvarende opløsningsspektre, f.eks. IR-spektrene i methylenchlorid (se Fig. A, B og C) . Derimod adskiller formerne sig i fast stilstand ved 15 deres smelteforhold og ved deres faststof-spektre, f. eks. ved de tilsvarende IR-KBr-spektre (se Fig. A', B' og C) .
Til måling infrarød-absorptionen blev formerne (A), (B) og (C} opløst i methylenchlorid (40 mg stof/ml 20 methylenchlorid). eller revet grundigt med kaliumbromid og derefter hydraulisk presset til en tablet (ca. 1 mg stof/3 00. mg KBr) .
IR-spektrene blev i tilfælde af opløsningerne målt med et IR-spektrometer (Perkin-Elmer Type 299) i en 25 natriumchlorid-kuvette (lagtykkelse 0,2 mm) under sammenligning med en ren methylenchloridopløsning, og i tilfælde af kaliumbromid-pr es selegemer målt i et IR-spektrometer (Perkin-Elmer Type 298) under sammenligning med luft.
30 Formerne kan omdannes til hinanden ved passende omkrystallisation og tørring. Således vindes ved omkrystallisation af den højtsmeltende form (B) af acetone/ petroleumether den lavtsmeltende form (A) , og ved omkrystallisation af den lavtsmeltende form (A) af etha-35 nol/vand vindes den højtsmeltende form (B) - Ved omkrystallisation af den højtsmeltende form (B) af methanol vindes et l:l-addukt med methanol, og ud fra dette vindes ved fjernelse af methanolen den skumagtige form (C) .
3
Uafhængigt af arten af den til syntesen af den omhandlede forbindelse anvendte fremgangsmåde er det således muligt ved valg af opløsningsmiddel eller op-5 løsningsmiddelblanding til krystallisationen samt ved passende tørring alt efter ønske at fremstille den højtsmeltende form eller den lavtsmeltende form eller den skumagtige form. Dette er af betydning for den praktiske anvendelse af de faste former, både med eller 10 uden galeniske hjælpemidler i lægemidler, navnlig til sænkning af blodsukkeret ved behandling af Type II-dia-betes. Forskellige faste former kan nemlig have forskellig holdbarhed og/eller in vivo have forskellige resorptionsforhold og således medføre forskellige forløb 15 af biologisk virkning.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de to hidtil ukendte former, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at, for fremstilling af en forbindelse med formen B, 2-20 ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methy1-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre omkrystalliseres af ethanol/vand i forholdet 2:1 eller, for fremstilling af en forbindelse med formen C, 2-ethoxy-4-[N-(1 — (2— piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-amino-carbonylme-25 thyl]-benzoesyre omkrystalliseres af methanol og tørres ved 60°C i vacuum over phosphorpentoxid .
Forbindelsen 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl )-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre fremstilles ved de i ovennævnte ikke før-publicere-30 de offentliggørelsesskrift EP-A2-0147850 beskrevne fremgangsmåder, men fortrinsvis ved omsætning af 3-methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamin med en forbindelse med den almene formel: 4
hooc-ch2-^ W
- 5 0C2H5 hvor W er en carboxylgruppe eller en med en beskyttelsesgruppe beskyttet carboxylgruppe, eller med eventuelt i reaktionsblandingen dannede re-10 aktionsdygtige derivater deraf, og om nødvendigt efterfølgende fraspaltning af en anvendt beskyttelsesgruppe, og de hidtil ukendte faste former (B) og (C) vindes ved efterfølgende passende krystallisation, ved afsluttende passende omkrystallisation og/eller passende tørring.
15 Som reaktionsdygtige derivater af en forbindelse med ovennævnte almene formel kan der for eksempel være tale om estre deraf, såsom methyl-, ethyl- eller ben-zylesteren, thioestre deraf, såsom methylthio- eller ethylthioesteren, halogenider deraf, såsom syrechlori-2q det, anhydrider deraf eller imidazolider deraf.
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform, car-bontetrachlorid, ether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen, acetonitril eller dimethylformamid, eventuelt 25 i nærværelse af et syre akt iver ende middel eller et vandudtrækkende middel, f.eks. i nærværelse af chlor-myresyreethylester, thionylchlorid, phosphortrichlorid, phosphorpentoxid, Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid, N,N·-dicyclohexylcarbodiimid/N-hydroxysuccinimid, N, N' -car-3q bonyldiimidazol eller Ν,Ν'-thionyldiimidazol eller tri-phenylphosphin/carbontetrachlorid, eller et aminogruppe-aktiverende middel, f.eks. phosphortrichlorid, og eventuelt i nærværelse af en uorganisk base, såsom natrium-carbonat, eller en tertiær organisk base, såsom triethyl-35 amin eller pyridin, der samtidigt kan tjene som opløsningsmiddel, ved temperaturer mellem -25 og 250°C, for- 5 trinsvis ved temperaturer mellem -10°C og kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel. Omsætningen kan også gennemføres uden opløsningsmiddel, og endvidere kan det under omsætningen dannede vand fraskilles ved 5 azeotrop destillation, f.eks. ved opvarmning med toluen under brug af vandfraskiller, eller ved tilsætning af et tørremiddel, såsom magnesiumsulfat eller molekular-sigte.
Om nødvendigt bliver den efterfølgende fraspalt-10 ning af en beskyttelsesgruppe fortrinsvis gennemført hy-drolytisk, hensigtsmæssigt enten i nærværelse af en syre, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller tri-chloreddikesyre, eller i nærværelse af en base, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, i et egnet opløs-15 ningsmiddel, såsom vand, methanol, methanol/vand, ethanol, ethanol/vand, vand/isopropanol eller vand/dioxan, ved temperaturer mellem -10 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellem stuetemperatur og kogetemperaturen for reaktionsblandingen.
20 En som beskyttelsesgruppe anvendt tert.butylgrup- pe kan også fraspaltes termisk, eventuelt i et indifferent opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioxan, og fortrinsvis i nærværelse af en katalytisk mængde af en 25 syre, såsom p-toluensulfonsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller polyphosphorsyre.
Endvidere kan en som beskyttelsesgruppe anvendt benzylgruppe også fraspaltes hydrogenolytisk i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom palladium/ 30 kul, i et egnet opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, ethanol/vand, iseddike, ethylacetat, dioxan eller dimethylformamid.
Den efterfølgende krystallisation foregår in situ fra den ethanol/vand-holdige reaktionsblanding eller, 35 ligescm en afsluttende omkrystallisation, ved opløsning i en ethanol/vand-blanding, eventuelt under opvarmning,
L/IY 10/9/0 D I
6 og afkøling samt eventuelt rivning og/eller podning (Form B) eller ved opløsning i acetone og tilsætning af petroleumether (Form A) eller ved opløsning (even-5 tuelt under opvarmning) i methanol, efterfølgende afkøling samt rivning og/eller podning samt opvarmning af det isolerede faste methanol-addukt, fortrinsvis i vakuum, i nærværelse af et tørremiddel, såsom phosphorpent-oxid (Form C) .
10 De som udgangsstoffer anvendte forbindelser vin des ved fra litteraturen kendte fremgangsmåder.
De opnåede nye faste former af 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbo-nylmethyl]-benzoesyre udviser værdifulde farmakologiske 15 egenskaber, nemlig en virkning på intermediærstofskiftet, navnlig en blodsukkersænkende virkning, hvorfor opfindelsen også angår et lægemiddel, som er ejendommeligt ved det i krav 4's kendetegnende del angivne, samt en fremgangsmåde til fremstilling af et lægemid-20 del, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 5's kendetegnende del angivne.
For eksempel er den højtsmeltende form (B) af forbindelsen: 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-l-butyl)-25 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre undersøgt for sin blodsukkersænkende egenskab på følgende måde: 1. Blodsukkersænkende virkning
Den blodsukkersænkende virkning af testforbin-30 delsen blev prøvet på hunrotter af egen avl med en vægt på 180-220 g, der holdtes fastende 24 timer før forsøgs-start. Testforbindelsen blev umiddelbart før forsøgsstart suspenderet i 1,5%'s methylcellulose og indgivet gennem halssonde.
35 7
Blodudtagning foregik umiddelbart før stof ind·?· gift samt 1, 2, 3 og 4 timer derefter, hver gang fra den retroorbitale veneplexus. Heraf blev portioner på 50 yl befriet for æggehvidestof med 0,5 ml Q,33N per-5 chlorsyre og centrifugeret. I supernatanten blev glucose bestemt ved hexokinase-metoden ved hjælp af et analyse-fotometer. Den statistiske vurdering foregik ved t-test-en ifølge Student med p = 0,05 som signifikansgrænse.
I nedenstående tabel er de fundne værdier angi-10 vet i procent i forhold til kontrol: i 0,1 mg/kg i I Forbindelse 1234 timer 15 B -38 -44 -41 -40 2. Akut toxicitet På hun- og hanmus af egen avl med en vægt på 20-2o 26 g blev den toxiske virkning efter oral indgift (suspension i 1%'s methylcellulose) af en enkelt dosis undersøgt ved en efterobservationstid på 14 dage: I-j ..........
i Forbindelse I orienterende akut toxicitet i i i 25 i --j ; B > 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde).: ' i i •— _____ __ _ _ _ _ i På grund af dens farmakologiske egenskaber egner den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse sig til behandling 30 af diabetes mellitus* Hertil kan den, eventuelt i kombination med andre aktive stoffer, indarbejdes i sædvanlige gale-niske præparatformer, såsom tabletter, dragéer, kapsler, pulvere eller suspensioner. Enkeltdosen til voksne andrager 1-50 mg, fortrinsvis 2,5-20 mg, 1 eller 2 gange 35 dagligt.
δ
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler, hvori smeltepunkter blev bestemt i et "Electrothermal" ® - smeltepunktapparat ved visuel obser-5 vation af den i et i den ene ende tilsmeltet kapillarrør foreliggende stofprøve.
Eksempel 1
Fremstilling af mellemproduktet 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-10 piper idino-phenyl) -3-methyl-1 -butyl) -aminocarbonylme-thyl]-benzoesyre-ethylester.
Til en opløsning af 2,9 g (11,9 mmol) 3-methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamin i 29 ml acetonitril blev der successivt sat 3 g (11,9 mmol) 3-ethoxy-4-15 ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre, 3,7 g (14,3 mmol) tri-phenylphosphin, 3,3 ml (23,8 mmol) triethylamin og 1,15 ml (11,9 mmol) carbontetrachlorid. Derefter blev der omrørt 15 timer ved stuetemperatur, opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og inddampningsresten blev fordelt 20 mellem ethylacetat og vand. Den organiske ekstrakt blev tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev renset ved sø j lechroma-tografi på silicagel (toluen/acetone = 10/1).
Udbytte: 4,9 g (85% af det teor.).
25 Smp.: 143-145°C (petroleumether).
Beregnet: C: 72,47, H: 8,39, N: 5,83 Fundet : C: 72,37, H: 8,45, N: 6,07
Eksempel 2 30 Højtsmeltende form (B) af 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidi-no-phenyl) -3-methyl-l-butyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre.
En blanding af 4,7 g (9,7 mmol) 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl) -3-methyl-l-butyl) -aminocarbonyl-35 methyl]-benzoesyre-ethylester og 14,7 ml IN natriumhydroxidopløsning i 47 ml ethanol blev omrørt 2 timer ved 60°C, derefter neutraliseret med 14,7 ml IN saltsyre og 9 afkølet til 0°C. Der blev filtreret fra udfældet farveløst krystallisat, vasket med isvand og med lidt iskold ethanol og tørret ved 100°C/1 Torr.
Udbytte: 3,9 g (88% af det teor.) 5 Smp.: 140-142°C.
Beregnet: C: 71,65, H: 8,02, N: 6,19 Fundet : C: 71,90, H: 8,08, N: 6,34
Ved yderligere omkrystallisation af ethanol/vand (2/1) forblev smeltepunktet konstant.
10
Eksempel 3
Fremstilling af mellemproduktet, den lavtsmeltende form (A) af 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.
15 1,0 g Højtsmeltende form (B) af 2>!-ethoxy-4-[N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-l-butyl). -aminocarbonylmethyl]-benzoesyre blev ved stuetemperatur opløst i 5 ml acetone, og der blev tilsat 5 ml petroleumether (60~70°C). Ved rivning indtrådte lidt efter lidt krystal-20 lisation. Der blev atter tilsat samme mængde petroleumether og frafiltreret efter endt krystallisation. Der blev vasket med petroleumether, og det næsten farveløse krystallisat blev tørret 2 timer ved 60°C/0,1 Torr. Udbytte: 0,7 g.
25 Smp.: 95-98°C (klart fra 135°C).
Beregnet: C: 71,65, H: 8,02, N: 6,19 Fundet : C: 71,80, H: 8,04, N: 5,92
Spektrene af denne form (se fig. A og A'l er identiske med spektrene for den i ovennævnte, ikke før-30 publicerede europæiske offentliggørelsesskrift beskrevne form (A) med smp. 90-92°C.
Eksempel 4 Højtsmeltende form (B) af 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidi-35 no-phenyl) -3-methyl-l-butyl) aminocarbonylmethyl] -benzoesyre.
1,0 g Lavtsmeltende form (A) af 2-ethoxy-4-[N-(1- UIV 10/9/0 Dl 10 (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-l-butyl) -aminocarbonyl-methyl]-benzoesyre blev under opvarmning på dampbad opløst i 10 ml ethanol/vand (2/1). Derefter blev der afkølet til 0°C, hvorved der indtrådte krystallisation.
5 Der blev filtreret, vasket med lidt iskold ethanol og tørret ved 100°C/1 Torr.
Udbytte: O,8 g.
Smp.: 140-142°C.
Eksempel 5
Skumagtig fom (C) af 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl) -3-methyl-l-butyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre .
1,5 g Højtsmeltende fom (B) af 2-ethoxy-4-[N-(1- (2-piper idino-phenyl) -3-methyl-l-butyl) -aminocarbonylmethyl]-benzoesyre blev under opvarmning opløst i 5 ml methanol. Der blev derefter under rivning afkølet til 0°C. Der blev filtreret fra udfældede krystallisat, vasket med lidt kold methanol og tørret 2 timer ved 60°C/ 20 0,1 Torr.
Udbytte af addukt (med lxCH^OH): 1,2 g.
Smp.: 85-90°C.
Beregnet (xl CH-jOH) : C: 69,39, H: 8,32, N: 5,78 Fundet : C: 69,20, H: 8,20, N: 5,92 25 Ovennævnte addukt blev ved 24 timers opvarmning ved 60°C/5 Torr over phosphorpentoxid overført i den methanol^frie skumagtige fom (Cl.
Smelteområde: 75r-85°C.
Beregnet: C: 71,65, H: 8,02, N: 6,19 30 Fundet : C: 71,82, H: 8,06, N: 6,03
Eksempel 6
Tabletter med 5 mg 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phe-nyl) -3-methyl-l-butyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre.
1 1
Sammensætning: 1 tablet indeholdt:
Aktivt stof (1) 5,0. mg
Maj sstivelse (2) 62,0 mg 5 Mælkesukker (3i 48,0. mg
Polyvinylpyrrolidon (4) 4,0 mg
Magnesiumstearat (5) 1,0.' mg 120,0. mg 10 Fremstillingsmetode:
Produkterne 1, 2, 3 og 4 blev sammenblandet og befugtet med vand. Den fugtige blanding blev trykket gennem en sigte med 1,5 mm maskevidde og tørret ved ca. 45°C. Det tørre granulat blev slået gennem en sigte med 15 1,0 mm maskevidde og blandet med 5. Den færdige blanding blev presset til tabletter på en tabletpresse med stempler med 7 mm diameter, der var forsynet med en delekærv. Tabletvægt: 120 mg.
20 Eksempel 7
Dragéer med 2,5 mg 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phe-nyl) -3-methyl-l-butyl). -aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre.
1 Dragéekerne indeholdt:
Aktivt stof (1). 2,5 mg 25 Kartoffelstivelse (21 44,0 mg Mælkesukker (31 30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (41 3,Q mg
Magnesiumstearat (51 0,5 mg 80,0 mg 30
Fremstillingsmetode:
Produkterne 1, 2, 3 og 4 blev blandet godt og befugtet med vand. Den fugtige masse blev trykket gennem en sigte med 1 mm maskevidde, tørret ved ca. 45°C, og 35 granulatet blev derefter slået gennem samme sigte. Efter iblanding af 5 blev der på en tabletteringsmaskine presset hvælvede dragéekerner med en diameter på 6 mm. De 12 således fremstillede dragéekerner blev på kendt måde overtrukket med et lag, der i det væsentlige bestod af sukker og talkum. De færdige dragéer blev poleret med voks.
5 Dragéevægt: 120 mg.
Eksempel 8
Tabletter med 10 mg 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phe-nyl)-3-methyl-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.
10
Sammensætning: 1 tablet indeholdt:
Aktivt stof 10,0 mg Mælkesukker, pulveriseret 70,0 mg 15 Majsstivelse 31,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg 20 Fremstillingsmetode:
Blandingen af det aktive stof, mælkesukker og majsstivelse blev befugtet med en 20%'s opløsning af polyvinylpyrrolidon i vand. Den fugtige masse blev granuleret gennem en sigte med 1,5 mm maskevidde og tørret 25 ved 45°c. Det tørrede granulat blev revet gennem en sigte med 1 mm maskevidde og blandet homogent med magnesiumstearat.
Tabletvægt: 120 mg.
Stempel: 7 mm diameter med delekærv.
30
Eksempel 9
Dragéer med 5 mg 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)- 3-methyl-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.
1 Dragéekerne indeholdt: 13
Aktivt stof 5,0 mg
Calciumphosphat, sekundært 70,0 mg
Majsstivelse 50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg 5 Magnesiumstearat 1,0 mg 130,0 mg
Fremstillingsmetode:
Blandingen af det aktive stof, calciumphosphat 10 og majsstivelse blev befugtet med en 15%'s opløsning af polyvinylpyrrolidon i vand. Den fugtige masse blev slået gennem en sigte med 1 mm maskevidde, tørret ved 45°C og derefter revet gennem samme sigte. Efter blanding med den angivne mængde magnesiumstearat blev der presset 15 dragéekerner.
Kernevægt: 130 mg.
Stempel: 7 mm diameter.
På de således fremstillede dragéekerner blev der på kendt måde påført et lag af sukker og talkum. De fær-20 dige dragéer blev poleret med voks.
Dragéevægt: 180 mg.

Claims (8)

14
1. To faste former, benævnt henholdsvis B og C, af 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, kendete g- 5 net ved, at formen B har et smeltepunkt på 140-142°C, og har et IR(KBr)-spektrum som. angivet på fig. B' og formen C har et smeltepunkt på 75-85°C, og har et IR(KBr)-spektrum som angivet på fig. C'.
2. Fast form B af 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidi- 10 no-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har et smeltepunkt på ca. 140-142°C.
3. Fast form C af 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl )-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoe- 15 syre ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har et smeltepunkt på ca. 75-85°C.
4. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 foruden eventuelt ét eller flere 20 indifferente bærestoffer og/eller fortyndingsmidler.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af et lægemiddel ifølge krav 4, kendetegnet ved, at en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 på ikke-kemisk måde indarbejdes i ét eller flere indif- 25 ferente bærestoffer og/eller fortyndingsmidler.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at, for fremstilling af en forbindelse med formen B, 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)- 30 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre omkrystalliseres af ethanol/vand i forholdet 2:1 eller, for fremstilling af en forbindelse med formen C, 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-amino-carbonylme-thyl]-benzoesyre omkrystalliseres af methanol og tørres ved 60 C i vacuum over phosphorpentoxid. 15
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)- 3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre er fremstillet ved omsætning af 3-methyl-1-(2-piperidino-5 phenyl)-1-butylamin med en carboxylsyre med den almene formel:
10 HOOC-CH2—^w oc2h5 15 hvor W er en carboxylgruppe eller en med en beskyttelsesgruppe beskyttet carboxygruppe, eller med eventuelt i reaktionsblandingen dannede reaktionsdygtige derivater deraf, og en eventuelt anvendt beskyttelsesgruppe fraspaltes.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendeteg net ved, at omsætningen er gennemført i et opløsningsmiddel, i nærværelse af et syreaktiverende middel eller et vandudtrækkende middel eventuelt i nærværelse af en uorganisk eller tertiær organisk base og ved tem- 25 peraturer mellem -25 og 250°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem -10°C og kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel.
DK296686A 1983-12-30 1986-06-24 Faste former af 2-ethoxy-4-oen-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethylaa-benzoesyre, laegemidler indeholdende disse former, fremgangsmaade til fremstilling af de faste former, samt fremgangsmaade til fremstilling af et laegemiddel DK167573B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3347565 1983-12-30
DE19833347565 DE3347565A1 (de) 1983-12-30 1983-12-30 Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19853522604 DE3522604A1 (de) 1983-12-30 1985-06-25 Neue feste formen von 2-(gamma)thoxy-4-(n-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesaeure, diese formen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3522604 1985-06-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK296686D0 DK296686D0 (da) 1986-06-24
DK296686A DK296686A (da) 1986-12-26
DK167573B1 true DK167573B1 (da) 1993-11-22

Family

ID=37847099

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK613184A DK167439B1 (da) 1983-12-30 1984-12-20 Phenyleddikesyrederivater eller salte deraf, laegemidler indeholdende disse forbindelser, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et laegemiddel, fremgangsmaade til fremstilling af et laegemiddel samt en fremgangsmaade til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne
DK296686A DK167573B1 (da) 1983-12-30 1986-06-24 Faste former af 2-ethoxy-4-oen-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethylaa-benzoesyre, laegemidler indeholdende disse former, fremgangsmaade til fremstilling af de faste former, samt fremgangsmaade til fremstilling af et laegemiddel

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK613184A DK167439B1 (da) 1983-12-30 1984-12-20 Phenyleddikesyrederivater eller salte deraf, laegemidler indeholdende disse forbindelser, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et laegemiddel, fremgangsmaade til fremstilling af et laegemiddel samt en fremgangsmaade til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0147850B1 (da)
JP (2) JPH0623200B2 (da)
KR (1) KR900005320B1 (da)
AT (1) ATE44027T1 (da)
AU (2) AU577815B2 (da)
BG (1) BG61519B2 (da)
CA (2) CA1225398A (da)
CS (1) CS409791A3 (da)
DD (1) DD231348A5 (da)
DE (4) DE3347565A1 (da)
DK (2) DK167439B1 (da)
ES (7) ES8605500A1 (da)
FI (2) FI80447C (da)
GR (2) GR82614B (da)
HK (1) HK87492A (da)
HU (1) HU194548B (da)
IE (1) IE57700B1 (da)
IL (2) IL73963A (da)
LU (1) LU90301I2 (da)
MX (1) MX9202772A (da)
NL (1) NL980034I1 (da)
NO (3) NO162819C (da)
NZ (2) NZ210657A (da)
PT (2) PT79772B (da)
SG (1) SG55492G (da)
ZA (2) ZA8410103B (da)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3523466A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AU660930B2 (en) * 1991-06-21 1995-07-13 Novo Nordisk A/S (S)(+)-2-ethoxy-4-(N-(1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1- butyl)aminocarbonylmethyl)benzoic acid
DE59109240D1 (de) * 1991-06-21 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamin
FR2763590B1 (fr) * 1997-05-22 2000-03-24 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
DK1741446T3 (da) 2000-01-21 2008-06-02 Novartis Pharma Ag Kombinationer indeholdende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler
WO2004018442A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline and amorphous forms of (s) -repaglinide and the processes for preparation thereof
WO2004101540A2 (de) * 2003-05-14 2004-11-25 Cilag Ag Verfahren zur herstellung von phenylessigsäurederivaten
AU2003237595A1 (en) * 2003-05-26 2004-12-13 Biocon Limited Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-(n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl)benzoic acid derivatives
PE20050630A1 (es) * 2003-06-09 2005-09-22 Boehringer Ingelheim Int Compuestos heterociclicos como inhibidores del papiloma virus
FR2875805B1 (fr) * 2004-09-27 2006-12-29 Genfit S A Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations
CN1305863C (zh) * 2004-12-27 2007-03-21 浙江大学 (s)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
CN101309689B (zh) 2005-09-14 2012-10-10 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
EP2177221A1 (en) 2008-10-20 2010-04-21 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof
CN102803217B (zh) 2009-05-15 2015-06-17 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶
EA201101621A1 (ru) 2009-05-15 2012-05-30 Новартис Аг Производные бензоксазолона в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы
JP5420761B2 (ja) 2009-05-28 2014-02-19 ノバルティス アーゲー ネプリリシン阻害剤としての置換アミノプロピオン酸誘導体
EP2435402B1 (en) 2009-05-28 2016-04-13 Novartis AG Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
JP5654608B2 (ja) 2009-11-17 2015-01-14 ノバルティス アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのアリール−ピリジン誘導体
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
EP2507234B1 (en) 2009-11-30 2014-03-12 Novartis AG Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
US8802695B2 (en) 2010-02-03 2014-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
WO2012095548A2 (es) 2011-01-13 2012-07-19 Centro De Investigación Biomédica En Red De Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned) Compuestos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
EA028583B1 (ru) 2013-02-14 2017-12-29 Новартис Аг Замещенные бис-фенилбутановые производные фосфоновой кислоты в качестве ингибиторов nep (нейтральная эндопептидаза)
KR20160031551A (ko) 2013-07-25 2016-03-22 노파르티스 아게 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드
HK1218252A1 (zh) 2013-07-25 2017-02-10 Novartis Ag 合成apelin多肽之生物结合物
CR20170338A (es) 2015-01-23 2017-09-12 Novartis Ag Conjugados de ácidos grasos y apelina sintética con mayor vida media
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3100535A1 (de) * 1981-01-10 1982-08-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
EP0099017B1 (de) * 1982-07-06 1988-03-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Phenylessigsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2554875B1 (fr) * 1983-11-10 1986-02-28 Dba Amplificateur hydraulique de freinage
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3523466A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DE3478682D1 (en) 1989-07-20
HU194548B (en) 1988-02-29
DE3347565A1 (de) 1985-07-11
DK613184A (da) 1985-07-01
NO862532D0 (no) 1986-06-24
ES8604548A1 (es) 1986-02-01
IE843349L (en) 1985-06-30
FI82689C (fi) 1991-04-10
LU90301I2 (fr) 1998-12-21
EP0147850B1 (de) 1989-06-14
FI845145L (fi) 1985-07-01
FI82689B (fi) 1990-12-31
BG61519B2 (bg) 1997-10-31
ES556495A0 (es) 1988-04-01
EP0147850A3 (en) 1985-08-07
AU577815B2 (en) 1988-10-06
DK296686A (da) 1986-12-26
IL73963A0 (en) 1985-03-31
ES539078A0 (es) 1986-03-16
IL79217A (en) 1991-01-31
NO162819C (no) 1990-02-21
AU3721084A (en) 1985-08-01
FI862650L (fi) 1986-12-26
JPS62474A (ja) 1987-01-06
FI80447C (fi) 1990-06-11
KR850004590A (ko) 1985-07-25
ES8802145A1 (es) 1988-04-01
CA1225398A (en) 1987-08-11
ES8604547A1 (es) 1986-02-01
ES545880A0 (es) 1986-02-01
FI845145A0 (fi) 1984-12-28
HUT37773A (en) 1986-02-28
FI862650A0 (fi) 1986-06-23
IL79217A0 (en) 1986-09-30
NL980034I1 (nl) 1999-02-01
ES8604544A1 (es) 1986-02-01
JPS60158171A (ja) 1985-08-19
PT79772A (de) 1985-01-01
NO862532L (no) 1986-12-29
ZA8410103B (en) 1986-09-24
GR82614B (en) 1985-05-02
CA1292000C (en) 1991-11-12
EP0207331B1 (de) 1990-05-23
ES545879A0 (es) 1986-02-01
PT82832A (de) 1986-07-01
MX9202772A (es) 1992-06-30
NZ216640A (en) 1989-02-24
AU5913986A (en) 1987-01-08
HK87492A (en) 1992-11-13
JPH0623200B2 (ja) 1994-03-30
JPH0739405B2 (ja) 1995-05-01
FI80447B (fi) 1990-02-28
ATE44027T1 (de) 1989-06-15
NO162819B (no) 1989-11-13
NO168302B (no) 1991-10-28
ES545882A0 (es) 1986-02-01
ES8605500A1 (es) 1986-03-16
SG55492G (en) 1992-10-02
ES8604546A1 (es) 1986-02-01
IE57700B1 (en) 1993-03-10
ES545881A0 (es) 1986-02-01
ES8604545A1 (es) 1986-02-01
DD231348A5 (de) 1985-12-24
AU583631B2 (en) 1989-05-04
EP0147850A2 (de) 1985-07-10
GR861558B (en) 1986-10-17
IL73963A (en) 1989-01-31
EP0207331A1 (de) 1987-01-07
DK613184D0 (da) 1984-12-20
PT82832B (pt) 1988-12-15
DK296686D0 (da) 1986-06-24
NZ210657A (en) 1988-10-28
NO168302C (no) 1992-02-05
NO845282L (no) 1985-07-01
ZA864695B (en) 1988-02-24
DE19875044I2 (de) 2002-07-18
NO1999016I1 (no) 1999-07-20
PT79772B (de) 1987-01-05
DE3522604A1 (de) 1987-01-08
CS409791A3 (en) 1992-07-15
DK167439B1 (da) 1993-11-01
ES545883A0 (es) 1986-02-01
KR900005320B1 (ko) 1990-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167573B1 (da) Faste former af 2-ethoxy-4-oen-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethylaa-benzoesyre, laegemidler indeholdende disse former, fremgangsmaade til fremstilling af de faste former, samt fremgangsmaade til fremstilling af et laegemiddel
EP0194548A2 (de) Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
SK31793A3 (en) Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines and piperazines and compositions and methods of use thereof
CA2083714A1 (en) Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use
SU1510719A3 (ru) Способ получени производных 1Н, 3Н-пирроло-[1,2-с]-тиазола в виде рацематов или оптически-активных изомеров
NO155490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl.
JPH0428269B2 (da)
DD263772A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 1h, 3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolderivate
US4585769A (en) Benzenesulfonyl-lactams and their use as active substances of pharmaceutical compositions
US4312872A (en) 1-Alka-2,4-dienyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidines as inhibitors of α-glucoside hydrolases
DK159441B (da) 11-substituerede 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-on-derivater, laegemidler indeholdende disse forbindelser og analogifremgangsmaade til forbindelsernes fremstilling
EP0044989A1 (de) Neue, in 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo (b,e)(1,4)diazepin-11-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO1989005799A1 (en) Novel tetrahydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
DE2546319C2 (de) Cyclohexylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
EP0072960A2 (de) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0170861A1 (de) 3-Aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0071150B1 (de) Sulfimine, deren Salze und deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPS61122275A (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
CZ278281B6 (en) ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE
DE3534765A1 (de) Acylanilide enthaltende arzneimittel, neue acylanilide, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US3951985A (en) Lactams and process for their manufacture
CZ20011216A3 (cs) Benzamidové deriváty
JPS58146585A (ja) 置換チエノベンゾジアゼピノン
NO794064L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrazolo(1,5-c) kinazolin-derivater
JPH0368578A (ja) ビスベンジルイソキノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired