DE3534765A1

DE3534765A1 - Acylanilide enthaltende arzneimittel, neue acylanilide, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number: DE3534765A1
Application number: DE19853534765
Authority: DE
Inventors: Helmut Dipl Chem Dr Pieper; Gerd Dipl Chem Dr Krueger; Johannes Dipl Chem Dr Keck; Guenther Prof Dr Engelhardt
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1985-09-30
Filing date: 1985-09-30
Publication date: 1987-04-02

Description

Ohne Angabe einer biologischen Wirkung wird in J. Org. Chem. 11, 405-408 (1946) die Verbindung 4-Amino-3-acetyl-acetanilid, in J. Org. Chem. 26, 2223-2225 (1961) die Verbindung 4-Amino-3-trifluormethyl-acetanilid und in Helv. Chim. Acta 30, 232-236 (1947) die Verbindung 3,5-Dichlor-4-methoxy- acetanilid beschrieben. Desweiteren fallen unter die allgemeine Formel der EP-A-O 1 16 406 Acylanilide, welche fungizide Eigenschaften aufweisen.

Es wurde nun gefunden, daß die Acylanilide der allgemeinen Formel in der
R eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonyl-, Benzoyl-, Pyridylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine durch Hydroxy-, Alkanoyl-, Alkanoyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Acetylgruppe, eine durch eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe substituierte Acetylgruppe, wobei der Alkylteil jeweils in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, und entweder
A eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppe,
R₁ eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Alkanoylgruppe und
R₂ eine Cyanogruppe, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder
A eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylsulfonyloxygruppe, R₁ ein Chlor- oder Bromatom, eine Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeuten, wobei in den vorstehend erwähnten Resten der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkanoylteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine analgetische, antipyretische und/oder antiphlogistische Wirkung.

Hierbei sind die Acylanilide der obigen allgemeinen Formel I, in der
R eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonyl-, Benzoyl-, Pyridylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine durch eine Hydroxy-, Alkanoyl-, Alkanoyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyyrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Acetylgruppe, eine durch eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe substituierte Acetylgruppe, wobei der Alkylteil jeweils in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, und
A eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppe,
R₁ eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Alkanoylgruppe und
R₂ eine Cyanogruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder
A eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylsulfonyloxygruppe, R₁ ein Chlor- oder Bromatom, eine Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe und
R₂ ein Bromatom oder auch ein Chloratom, wenn entweder R eine Alkanoylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonyl-, Benzoyl-, Pyridylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine durch eine Hydroxy-, Alkanoyl-, Alkanoyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Acetylgruppe, eine durch eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe substituierte Acetylgruppe, wobei der Alkylteil jeweils in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder
R₁ ein Bromatom, eine Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe oder
A eine Hydroxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Alkylsulfonyloxygruppe darstellt,
bedeuten, wobei in den vorstehend erwähnten Resten jeweils der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkanoylteil im Substituenten der Acetylgruppe jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, neu.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die Acylanilide der allgemeinen Formel I als Arzneimittel, die neuen Acylanilide der obigen allgemeinen Formel I, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden neuen Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Für die bei der Definition der Reste R, R₁, R₂ und A eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise
für R die Bedeutung der Acetyl-, Propionyl-, n-Butanoyl-, n-Pentanoyl-, 2,2-Dimethyl-propionyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Benzoyl-, Nicotinoyl-, Isonicotinoyl-, Hydroxyacetyl-, Acetoacetyl-, Propionylacetyl-, Acetoxyacetyl-, Propionyloxyacetyl-, Aminoacetyl-, Methylaminoacetyl-, Äthylaminoacetyl-, n-Propylaminoacetyl-, Isopropylaminoacetyl-, Dimethylaminoacetyl-, Diäthylaminoacetyl-, Diisopropylaminoacetyl-, N-Äthyl-methylaminoacetyl-, N-Äthyl-n-propylaminoacetyl-, Pyrrolidinoacetyl-, Piperidinoacetyl-, Hexamethyleniminoacetyl-, Morpholinoacetyl-, Thiomorpholinoacetyl-, Methoxyacetyl-, Äthoxyacetyl-, n-Propoxyacetyl-, Isopropoxyacetyl-, 2-Hydroxyäthoxy-acetyl-, 2-Hydroxy-n-propoxy-acetyl-, 3-Hydroxy- n-propoxy-acetyl-, Methylthioacetyl-, Äthylthioacetyl-, n-Propylthioacetyl, Isopropylthioacetyl-, 2-Hydroxyäthylthio- acetyl- oder 3-Hydroxy-n-propylthio-acetylgruppe,
für A die Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Methylsulfonyloxy-, Äthylsulfonyloxy-, n-Propylsulfonyloxy-, Isopropylsulfonyloxy-, Amino-, Methylamino-, Äthylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino- Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Diisopropylamino-, N-Methyl-äthylamino-, N-Methyl-isopropylamino- N-Äthyl-n- propylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Methoxycarbonylamino-, Äthoxycarbonylamino-, n-Propoxycarbonylamino- oder Isopropoxycarbonylaminogruppe,
für R₁ die des Chlor- oder Bromatoms, der Trifluormethyl-, Cyano-, Acetyl-, Propionyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Äthylaminocarbonyl-, n-Propylaminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diäthylaminocarbonyl-, Di-n-propylaminocarbonyl-, Diisopropylaminocarbonyl-, N-Methyl-äthylaminocarbonyl-, N-Methyl-n-propylaminocarbonyl- oder N-Äthyl-isopropylaminocarbonylgruppe und
für R₂ die des Wasserstoff-, Chlor oder Bromatoms oder der Cyanogruppe in Betracht.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Äthoxycarbonyl-, Benzoyl-, Pyridylcarbonyl- oder Methylsulfonylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthylthio- 2-Hydroxyäthylthio-, Acetyl-, Acetoxy-, Äthylamino-, Diäthylamino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe substituierte Acetylgruppe und entweder
A eine Amino-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylaminogruppe,
R₁ eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Acetylgruppe und
R₂ eine Cyanogruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder
A eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy- oder Methansulfonyloxygruppe,
R₁ ein Chlor- oder Bromatom, eine Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diäthylaminocarbonyl- oder Dipropylaminocarbonylgruppe und
R₂ ein Bromatom oder auch ein Chloratom bedeuten, wenn entweder
R eine Alkanoylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Benzoyl-, Pyridylcarbonyl- oder Methylsulfonylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthylthio- 2-Hydroxyäthylthio-, Acetyl-, Acetoxy-, Äthylamino-, Diäthylamino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe substituierte Acetylgruppe oder
R₁ ein Bromatom, eine Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diäthylaminocarbonyl- oder Dipropylaminocarbonylgruppe oder
A eine Hydroxy-, Äthoxy- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
R eine Acetyl- Acetoacetyl-, Dimethylaminoacetyl-, Diäthylaminoacetyl-, Morpholinoacetyl-, Piperidinoacetyl- oder Methansulfonylgruppe und entweder
A eine Amino- oder Äthoxycarbonylaminogruppe,
R₁ eine Trifluormethyl-, Acetyl- oder Cyangruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder die Cyangruppe oder
A eine Hydroxy-, Methoxy- oder Methansulfonyloxygruppe,
R₁ ein Chlor- oder Bromatom und
R₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeuten.

Erfindungsgemäß enthält man die Verbindungen nach folgenden Verfahren:

a.) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind,
R′ und A′ wie für R und A eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, wobei jedoch R′ ein Wasserstoffatom oder A′ eine Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe oder R′ ein Wasserstoffatom und A′ eine Hydroxy- oder Aminogruppe darstellen muß, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-R₃,(III)

in der
R₃ die für R eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und
X eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkanoyloxygruppe wie z. B die Acetoxy- oder Propionyloxygruppe, oder eine Imidazolylgruppe, oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom einer gegebenenfalls vorhandenen Amino- oder Alkylaminogruppe in dem oben erwähnten Rest R₃ während der Umsetzung durch einen leicht abspaltbaren Schutzrest geschützt ist,
oder mit den gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten und anschließende Abspalung eines verwendeten Schutzrestes.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise Ester wie der Methyl-, Äthyl- oder Benzylester, Thioester wie der Methylthio- oder Äthylthioester, Halogenide wie das Säurechlorid, Anhydride wie Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid, Imidazolide oder als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel III das Diketen oder das Acetonid der Acetessigsäure, nämlich 2,2,6-Trimethyl-4H-1,3-dioxan-4-on, und einer Verbindung der allgemeinen Formel II deren Phosphazoderivat und als Schutzgruppe für eine Amino- oder Alkylaminogruppe die für eine NH-Gruppe üblichen Schutzreste wie eine Trialkylsilyl-, die Benzyloxycarbonyl-, tert. Butyloxycarbonyl- oder Trifluoracetylgruppe in Betracht.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril oder Dimethylformamid, und, wenn R₃ die Hydroxygruppe darstellt, in Gegenwart eines aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. mit Hilfe von Chlorameisensäureäthylester, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy- succinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z. B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25°C und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine der eingangs erwähnten Acylgruppen und/oder A eine der eingangs erwähnten Alkanoylaminogruppen oder A eine der eingangs erwähnten Alkoxycarbonylaminogruppen darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise mit einem entsprechenden Anhydrid, Säurehalogenid oder Imidazolid in einem geeigneten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Acetoacetylierung wird hierbei besonders vorteilhaft mit Diketen bei Raumtemperatur oder mit 2,2,6-Trimethyl-4H-1,3-dioxan-4-on bei 150°C durchgeführt.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkylsulfonylgruppe und/oder A eine Alkylsulfonylgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise mit einem entsprechenden Alkylsulfonsäurehalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Pyridin, bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Hierbei muß eine im Rest R′ gegebenenfalls vorhandene Amino- oder Alkylaminogruppe, die während der Umsetzung nicht verändert werden soll, durch eine für eine NH-Gruppe übliche Schutzgruppe geschützt sein.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt hydrolytisch in Bromwasserstoff/ Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure oder in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/ Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jeoch von 3 bis 5 bar.

b.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Alkylthio-, Hydroxyalkylthio-, Alkanoyloxy, Amino-, Allykamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Acetylgruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁, R₂ und A wie eingangs definiert sind und
Y eine nucleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Acetoxy-, Propionyl-, Benzoyloxy-, Methylsulfonyloxy- oder p-Tolylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-R₄,(V)

in der
R₄ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkanoyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe bedeutet, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoylteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten kann und eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe in 2- oder 3-Stellung jeweils durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder mit einem entsprechenden Anion.

Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Aceton/Wasser, Aceton, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in einem entsprechenden Alkohol, Mercaptan oder Amin der Formel V, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie Natriumhydrid, Natriumamid, Kalium-tert.- butylat, Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder in einem Überschuß eines Amins der allgemeinen Formel V oder in Gegenwart eines entsprechenden Alkalisalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel V, z. B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.

c.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R mit Ausnahme der durch eine Alkanoylgruppe substituierten Acetylgruppe die für R eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und mindestens einer der Reste R₁ oder R₂ ein Chlor- oder Bromatom darstellt:
Halogeniergung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
A wie eingangs definiert ist,
R″ mit Ausnahme der durch eine Alkanoylgruppe substituierten Acetylgruppe die für R eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist,
R₁′ und R₂′ die für R₁ und R₂ eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, wobei jedoch einer der Reste R₁′ oder R₂′ ein Wasserstoffatom darstellen muß.

Die Halogenierung wird mit einem Halogenierungsmittel wie Phenyljoddichlorid, Chlor oder Brom vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Eisessig, Methylenchlorid, Dioxan, Dimethylformamid oder Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.

d.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₂ wie eingangs definiert ist,
A″ und R′′′ die für A und R eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, wobei jedoch reaktionsfähige Wasserstoffatome wie eine gegebenenfalls vorhandenen Amino- oder Alkylaminogruppe im Rest R′′′ während der Umsetzung durch einen leicht abspaltbaren Schutzrest geschützt sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der
R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten Derivaten und erforderlichenfalls anschließender Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.

Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel VII kommen beispielsweise deren Ester wie der Methyl-, Äthyl- oder Benzylester, deren Thioester wie der Methylthio- oder Äthylthioester, deren Halogenide wie das Säurechlorid, deren Anhydride oder Imidazolide in Betracht.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril oder Dimethylformamid, und, wenn R₃ die Hydroxygruppe darstellt, in Gegenwart eines aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. mit Hilfe von Chlorameisensäureäthylester, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy- succinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z. B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer teriären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25°C und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt hydrolytisch in Bromwasserstoff/ Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure oder in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Carbobenzoxyrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureehtylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

e.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe darstellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R, R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind, wobei ein reaktionsfähiges Wasserstoff einer gegebenenfalls vorhandenen Amino- oder Alkylaminogruppe in dem oben erwähnten Rest R während der Umsetzung durch einen leicht abspaltbaren Schutzrest geschützt ist, und
A′′′ eine Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z-R₇,(X)

in der
R₇ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. die Methyl-p-toluolsulfonat- oder Methoxysulfonyloxygruppe, oder
Z zusammen mit einem α-Wasserstoffatom des Restes R₇ eine Diazogruppe
oder, wenn A′′′ eine Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt,
Z zusammen mit einem α-Wasserstoffatom des Restes R₇ ein Sauerstoffatom bedeuten, wobei, wenn Z zusammen mit einem α-Wasserstoffatom des Restes R₇ ein Sauerstoffatom bedeutet, die Umsetzung in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt werden muß,
und anschließende Abspaltung eines gegebenenfalls verwendeten Schutzrestes.

Als Schutzgruppe für eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen die für eine NH-Gruppe üblichen Schutzreste wie eine Trialkylsilyl-, die Benzyloxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Trifluoracetylgruppe in Betracht.

Die Umsetzung wird vorzugsweise mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid, Dialkylsulfat, Alkyl- p-tolylsulfat oder Diazoalkan, z. B. mit Methyljodid, Äthylbromid, n-Propylbromid, Isopropylbromid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, p-Toluolsulfonsäuremethylester, Diazomethan oder Diazoäthan, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid oder Dimethylformamid und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder mit einem Alkanal, z. B. Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd oder Aceton, in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Ameisensäure, katalytisch angeregtem Wasserstoff oder einem komplexen Metallhydrid wie Lithium- oder Natrium-cyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt hydrolytisch in Bromwasserstoff/ Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure oder in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Carbobenzoxyrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis X sind teilweise literaturbekannt bzw. man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II, IV, VI, VII oder IX durch Reduktion einer entsprechenden Nitroverbindung, wobei man zweckmäßigerweise eine entsprechende Dicyan-nitroverbindung aus der entsprechenden Halogen-cyan-nitroverbindung durch Halogenaustausch mit Kupfercyanid erhält. Die so erhaltene Anilinverbindung wird erforderlichenfalls durch anschließende Alkylierung, Acylierung, Hydrolyse, Amidierung und/oder Halogenierung in die gewünschte Ausgangsverbindung überführt.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antipyretische, analgetische und/oder antiphlogistische Eigenschaften.

Beispielsweise wurden die Verbindungen

A = 4-Amino-3-cyan-acetanilid,
B = 4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-acetanilid,
C = 3,5-Dichlor-4-methoxy-acetanilid,
D = 4-Amino-3-brom-5-cyan-acetanilid,
E = 4-Äthoxycarbonylamino-3-brom-5-cyan-acetanilid,
F = 3-Brom-4-methoxy-acetanilid,
G = 3,5-Dichlor-4-methansulfonyloxy-acetanilid,
H = 3,5-Dichlor-4-hydroxy-acetanilid,
I = 4-Amino-3-chlor-5-cyan-acetanilid,
J = 4-Äthoxycarbonylamino-3-chlor-5-cyan-acetanilid,
K = 3,5-Dichlor-4-methoxy-acetoacetanilid,
L = 3,5-Dichlor-4-methoxy-α-diäthylamino-acetanilid,
M = 4-Amino-3-brom-5-cyan-α-piperidino-acetanilid,
N = 4-Amino-3-brom-5-cyan-α-diäthylamino-acetanilid,
O = 3-Chlor-5-cyan-4-dimethylamino-acetanilid,
P = 4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-acetanilid,
Q = 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-acetanilid,
R = 3-Acetyl-4-amino-5-brom-acetanilid,
S = 3-Acetyl-4-äthoxycarbonylamino-5-chlor-acetanilid,
T = 4-Äthoxycarbonylamino-3-brom-5-trifluormethyl-acetanilid,
U = 4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-acetoacetanilid,
V = 4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-methansulfonylanilid und
W = 4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-α-morpholino-acetanilid

wie folgt geprüft:

1. Die Prüfung der Wirkung gegen den Entzündungsschmerz der Ratte erfolgt mit der Methode nach Randall u. Selitto (Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)). Die Prüfsubstanzen wurden männlichen Ratten mit einem Gewicht zwischen 100 und 130 g als Verreibung in 1%iger Methylcellulose (1,0 ml/100 g Tier) 90 Minuten nach subcutaner Gabe der Hefe per Schlundsonde verabfolgt. Aus der 90 Minuten nach Gabe der verschiedenen Dosen gemessenen Schmerzschwelle wurde nach linearer Regressionsanalyse eine ED₅₀ als jene Dosis ermittelt, die eine Anhebung der Schmerzschwelle um 50% bewirkte.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

SubstanzED₅₀ mg/kg

A101 B98 C52 D99 E98 F50 G89 H129 I158 J30 K94 L15 M13 N10 O16 P33 Q43 R24 S23 U4,6 V21 W5,2

2. Die Prüfung der Wirkung gegen den Wärmeschmerz der Maus erfolgte mit der Methode nach Chen und Beckmann (Science 113, 631 (1951)). Männliche Mäsue mit einem durchschnittlichen Gewicht von 20 g erhielten die Prüfsubstanzen als Verreibung in 1%iger Methylcellulose (0,1 ml/10 g Tier) per Schlundsonde. Aus der nach den verschiedenen Dosen beobachteten Verlängerung der individuellen Reaktionszeit wurde nach linearer Regressionsanalyse eine ED₁₀₀ als jene Dosis berechnet, die zu einer Verdoppelung der Reaktionszeit führte.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

SubstanzED₁₀₀ mg/kg

D149E34G114I156K170L163M86N195O116P78Q112R59S84T110U50W116

3. Die Prüfung der Wirkung auf die Körpertemperatur erfolgte an normothermen Ratten mit einem Gewicht zwischen 120 und 140 g. Die Prüfsubstanzen wurden als Verreibung in 1%iger Methylcellulose (1,0 ml/100 g Tier) per Schlundsonde verabfolgt. Aus der nach den verschiedenen Dosen beobachteten Senkung der Rektaltemperatur wurde nach linearer Regressionsanalyse eine ED_-1,5°C als jene Dosis berechnet, die eine Senkung der Körpertemperatur um 1,5°C bewirkte.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

SubstanzED_-1,5°C mg/kg

B20 C39 D26 F29 G35 H34 I23 J66 K80 M34 N45 P7,4 Q4,2 R8,4 S8,1 T7,7 U8,6 V24

4. Die Bestimmung der akuten Toxizität erfolgte an Mäusen beider Geschlechter mit einem mittleren Gewicht von 20 g. Die Prüfsubstanzen wurden als Verreibung in 1%iger Methylcellulose (0,2 ml/10 g Tier) per Schlundsonde verabfolgt. Die Berechnung der LD₅₀ erfolgte (soweit möglich) nach Litchfield u. Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99 (1949) aus dem Prozentsatz der Tiere, die innerhalb von 14 Tagen nach den verschiedenen Dosen verstarben.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

SubstanzLD₅₀ mg/kg

A1746B2471D≦λτ 8000E≦λτ 9500F2349G1250H1350I≦λτ 8000J3340K2820P8250Q3250

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I ein Analgeticum/Antipyreticum vom Typ des Paracetamols und des Aminophenazons dar. Diese eignen sich daher zur Bekämpfung von Schmerzzuständen wie Kopf-, Zahn-, Regel-, Nervenschmerzen, Migräne, postoperativen Schmerzen, aber auch zur Bekämpfung von Fieber und Entzündungen bzw. der Symptomatik von Erkältungskrankheiten.

Hierzu lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, zusammen mit einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Kartoffelstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Cellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Hartfett, Carboxymethylcellulose oder deren geeignete Gemische, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Zäpfchen und Suspensionen einarbeiten. Hierbei beträgt die Einzeldosis am Erwachsenen 25-1200 mg, zweckmäßigerweise 50-600 mg, vorzugsweise jedoch 100 bis 300 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1 4-Amino-3-chlor-5-cyan-acetanilid

In eine Mischung von 16,2 g (0,07 Mol) Zinn-II-chlorid × 2H₂O und 40 ml konzentrierter Salzsäure werden unter Rühren und Kühlen innerhalb von 5 Minuten portionsweise 4 g (0,02 Mol) 2-Chlor-6-cyan-4-nitro-anilin eingetragen. Die Lösung wird 4 Stunden nachgerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Danach wird die Lösung unter starkem Kühlen mit 50%iger Natronlauge stark alkalisch gestellt und mehrmals mit Methylenchlorid ausgerührt. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, bestehend aus rohem 4-Amino-3-chlor-5-cyan-anilin, wird in einer Mischung von 50 ml Toluol und 50 ml Methanol aufgenommen, mit 2,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und über Nacht stehengelassen. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Schmelzpunkt: 238-239°C.

Beispiel 2 4-Amino-3-cyan-acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-cyan-anilin und Acetanhydrid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt: 178-179°C.

Beispiel 3 4-Amino-3-brom-5-cyan-acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-anilin und Acetanhydrid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt: 257-259°C.

Beispiel 4 4-Acetamino-3-brom-5-cyan-acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-acetanilid und Acetanhydrid analog Beispiel 1, jedoch durch 7-stündiges Erhitzen zum Rückfluß in Pyridin.
Schmelzpunkt:217°C.

Beispiel 5 4-Amino-3,5-dicyan-acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dicyan-anilin und Acetanhydrid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt: 275-280°C.

Beispiel 6 4-Amino-3-brom-5-cyan-propionanilid

15 g (0,071 Mol) 4-Amino-3-brom-5-cyan-anilin werden in einer Mischung von 250 ml Toluol und 10 ml (0,071 Mol) Triäthylamin suspendiert und unter Rühren und Kühlen mit 7,8 g (0,085 Mol) Propionsäurechlorid versetzt. Die Suspension wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Das beim Erkalten ausgefallene Produkt wird abgesaugt und zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die Essigesterphase wird abgetrennt, getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 187°C.

Beispiel 7 4-Amino-3-brom-5-cyan-α-acetoxy-acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-anilin und Acetoxyacetylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin analog Beispiel 6, jedoch in Dioxan als Lösungsmittel.
Schmelzpunkt: 155-157°C.

Beispiel 8 4-Amino-3-brom-5-cyan-butyranilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-anilin und Butyrylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin analog Beispiel 6.
Schmelzpunkt:153-155°C.

Beispiel 9 4-Amino-3-brom-5-cyan-benzanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-anilin und Benzoylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin analog Beispiel 6.
Schmelzpunkt: 223°C.

Beispiel 10 4-Amino-3-brom-5-cyan-methansulfonylanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-anilin und Methansulfonsäurechlorid analog Beispiel 6, jedoch in Pyridin und bei Raumtemperatur während 4 Stunden.
Schmelzpunkt: 171-173°C.

Beispiel 11 4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-methansulfonylanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-anilin und Methansulfonsäurechlorid analog Beispiel 6, jedoch in Pyridin und bei Raumtemperatur während 4 Stunden.
Schmelzpunkt:133-135°C.

Beispiel 12 4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-cyan-acetanilid analog Beispiel 6, jedoch mit Chlorameisensäureäthylester als Reagenz- und Lösungsmittel durch 8-stündiges Erhitzen zum Rückfluß.
Schmelzpunkt: 184-186°C.

Beispiel 13 4-Äthoxycarbonylamino-3-brom-5-cyan-acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-acetanilid analog Beispiel 6, jedoch mit Chlorameisensäureäthylester als Reagenz und Lösungsmittel durch 60-stündiges Erhitzen zum Rückfluß.
Schmelzpunkt: 187-188°C.

Beispiel 14 3-Chlor-5-cyan-4-methoxycarbonylamino-acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-cyan-acetanilid analog Beispiel 6, jedoch mit Chlorameisensäuremethylester als Reagenz und Lösungsmittel durch 65-stündiges Erhitzen zum Rückfluß.
Schmelzpunkt:204°C.

Beispiel 15 4-Äthoxycarbonylamino-3-chlor-5-cyan-acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-cyan-acetanilid analog Beispiel 6, jedoch mit Chlorameisensäureäthylester als Reagenz und Lösungsmittel durch 48-stündiges Erhitzen zum Rückfluß.
Schmelzpunkt: 183-185°C.

Beispiel 16 4-Äthoxycarbonylamino-3-brom-5-trifluormethyl-acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-acetanilid analog Beispiel 6, jedoch mit Chlorameisensäureäthylester als Reagenz und Lösungsmittel durch 6-stündiges Erhitzen bei 100°C.
Schmelzpunkt: 202-204°C.

Beispiel 17 3-Acetyl-4-äthoxycarbonylamino-5-chlor-acetanilid

Hergestellt aus 3-Acetyl-4-amino-5-chlor-acetanilid analog Beispiel 6, jedoch mit Chlorameisensäureäthylester als Reagenz- und Lösungsmittel durch 8-stündiges Erhitzen zum Rückfluß.
Schmelzpunkt: 167-169°C.

Beispiel 18 4-Äthoxycarbonylamino-3-brom-5-cyan-α-morpholinoacetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-α-morpholino-acetanilid analog Beispiel 6, jedoch mit Chlorameisensäureäthylester als Reagenz und Lösungsmittel durch 24-stündiges Erhitzen zum Rückfluß.
Schmelzpunkt: 151-152°C.

Beispiel 19 4-Äthoxycarbonylamino-3-brom-5-cyan-äthoxycarbonylanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-anilin analog Beispiel 6, jedoch mit Chlorameisensäureäthylester als Reagenz und Lösungsmittel durch 71-stündiges Erhitzen zum Rückfluß.
Schmelzpunkt: 179-181°C.

Beispiel 20 4-Äthoxycarbonylamino-3-chlor-5-cyan-äthoxycarbonylanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-cyan-anilin analog Beispiel 6, jedoch mit Chlorameisensäureäthylester als Reagenz und Lösungsmittel durch 15-stündiges Erhitzen zum Rückfluß.
Schmelzpunkt:186°C.

Beispiel 21 4-Äthoxycarbonylamino-3-brom-5-cyan-methansulfonylanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-methynsulfonylanilid analog Beispiel 6, jedoch mit Chlorameisensäureäthylester als Reagenz und Lösungsmittel durch 48-stündiges Erhitzen zum Rückfluß.
Schmelzpunkt:131-132°C.

Beispiel 22 4-Äthoxycarbonylamino-3-brom-5-cyan-α-piperidino-acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-α-piperidino-acetanilid analog Beispiel 6, jedoch mit Chlorameisensäureäthylester als Reagenz und Lösungsmittel durch 24-stündiges Erhitzen zum Rückfluß.
Schmelzpunkt: Sinterung ab 80°C.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH 3400 cm^-1
NH 3260 cm^-1
CN 2220 cm^-1
CO 1735 cm^-1
CO 1700 cm^-1
CO 1510 cm^-1

Beispiel 23 4-Äthoxycarbonylamino-3-brom-5-cyan-α-diäthylamino- acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-α-diäthylamino- acetanilid analog Beispiel 6, jedoch mit Chlorameisensäureäthylester als Reagenz- und Lösungsmittel durch 24-stündiges Erhitzen zum Rückfluß.
Schmelzpunkt: 128-130°C.

Beispiel 24 4-Amino-3-brom-5-cyan-α-methoxy-acetanilid)

5,4 ml (0,047 Mol) Methoxyessigsäure werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren mit 9,2 g (0,055 Mol) N,N′-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 1-stündigem Nachrühren werden 10 g (0,047 Mol) 4-Amino-3-brom-5-cyan-anilin zugegeben. Nach 3-stündigem Nachrühren wird die Lösung zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Essigester gelöst. Die Essigesterphase wird mit 1 N Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, im Vakuum eingeengt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 180°C.

Beispiel 25 4-Amino-3-brom-5-cyan-nicotinoylanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-anilin, Nicotinsäure und N,N′-Carbonyldiimidazol analog Beispiel 24.
Schmelzpunkt: 245-247°C.

Beispiel 26 4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-acetoacetanilid

Zu einer Lösung von 2,6 g (0,031 Mol) Diketen (50%ige Lösung in Aceton) in 30 ml Äthanol und 20 ml Eisessig werden 4 g (0,015 Mol) 4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-anilin bei 20°C portionsweise zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren und Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch eingedampft und chromatographisch über eine mit Kieselgel gefüllte Säule gereinigt (Fließmittel: Dichlormethan : Methanol = 100 : 1).
Schmelzpunkt: 98-99°C.

Beispiel 27 4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-acetanilid

Zu einer Lösung von 50 g (0,23 Mol) 4-Amino-3-trifluormethyl- acetanilid in 200 ml Eisessig werden unter Rühren bei Raumtemperatur 11,8 ml (0,46 Mol) Brom langsam zugetropft. Nach 1 Stunde wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das Rohprodukt wird mit Wasser verrieben, abgesaugt und im Trockenschrank über Calciumchlorid bei 40°C getrocknet. Zuletzt wird die Substanz über eine mit Kieselgel gefüllte Säule chromatographisch gereinigt (Fließmittel: Dichlormethan : Methanol = 40 : 1).
Schmelzpunkt: 201-202°C.

Beispiel 28 3-Acetyl-4-amino-5-brom-acetanilid

Hergestellt aus 3-Acetyl-4-amino-acetanilid und Brom in Eisessig analog Beispiel 27.
Schmelzpunkt: 200-202°C.

Beispiel 29 4-Amino-3-brom-5-cyan-acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-cyan-acetanilid und Brom in Eisessig analog Beispiel 27.
Schmelzpunkt: 257-259°C.

Beispiel 30 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-acetanilid

Zu einer Lösung von 50 g (0,23 Mol) 4-Amino-3-trifluormethyl- acetanilid in 25 ml Pyridin und 375 ml Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung 75 g (0,27 Mol) Phenyljoddichlorid portionsweise zugegeben, wobei sich das Reaktionsgemisch kurzzeitig auf 40°C erwärmt. Nach 60 Stunden wird der entstandene Niederschlag (Pyridin-hydrochlorid) abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Die Reinigung des festen Eindampfrückstandes erfolgt chromatographisch über eine mit Kieselgel gefüllte Säule (Fließmittel: Dichtlormethan : Methanol = 40 : 1).
Schmelzpunkt: 187-188°C.

Beispiel 31 3-Acetyl-4-amino-5-chlor-acetanilid

Hergestellt aus 3-Acetyl-4-amino-acetanilid und Phenyljoddichlorid analog Beispiel 30.
Schmelzpunkt: 215-216°C.

Beispiel 32 4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-α-morpholino-acetanilid

Zu einer Lösung von 5 g (0,015 Mol) 4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl- α-chlor-acetanilid in 250 ml Dichlormethan werden 1,4 g (0,016 Mol) Morpholin und 2,2 ml (0,019 Mol) Triäthylamin zugegeben. Nach 30 Minuten Erhitzen zum Rückfluß wird mit 2n Salzsäure extrahiert, die saure Phase mit 2n Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extahiert. Die organische Phase wird mit Magnesiumssulfat getrocknet, eingedampft und chromatographisch über eine mit Kieselgel gefüllte Säule gereinigt (Fließmittel: Dichlormethan : Methanol = 100 : 1).
Schmelzpunkt: 114-115°C.

Beispiel 33 4-Amino-3-brom-5-cyan-α-chlor-äthylamino-acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-α-chlor-acetanilid und Äthylamin in Chloroform analog Beispiel 32.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 195-197°C.

Beispiel 34 4-Amino-3-brom-5-cyan-α-diäthylamino-acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-α-chlor-acetanilid und Diäthylamin in Chloroform analog Beispiel 32.
Schmelzpunkt: 146-148°C.

Beispiel 35 4-Amino-3-brom-5-cyan-α-piperidino-acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-α-chlor-acetanilid und Piperidin in Chloroform in Gegenwart von Triäthylamin min analog Beispiel 32.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 246-248°C.

Beispiel 36 4-Amino-3-brom-5-cyan-α-morpholino-acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-α-chlor-acetanilid und Morpholin in Chloroform in Gegenwart von Triäthylamin analog Beispiel 32.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 260°C.

Beispiel 37 4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-α-äthylmercapto- acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-α-chlor-acetanilid analog Beispiel 32, jedoch mit Äthylmercaptan in Gegenwart von Kalium-tert.butylat in Dimethylformamid.
Schmelzpunkt: 106-108°C.

Beispiel 38 4-Amino-3-brom-5-cyan-α-hydroxy-acetanilid

15 g (0,032 Mol) 4-Amino-3-brom-5-cyan-α-acetoxy-acetanilid werden in 400 ml 94%igem Äthanol gelöst und langsam mit 20 ml 10%iger Natronlauge versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten nachgerührt und dann am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 250 ml Wasser ausgerührt und wieder abgesaugt. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 183°C.

Beispiel 39 3-Chlor-5-cyan-4-dimethylamino-acetanilid

82 g (0,39 Mol) 4-Amino-3-chlor-5-cyan-acetanilid werden unter Erwärmen (70°C) in 1300 ml Ameisensäure gelöst und unter Rühren mit einer Mischung von 24,6 g (0,81 Mol) Paraformaldehyd in 200 ml Ameisensäure versetzt. Die Suspension wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wird mit 10 n Natronlauge unter starkem Kühlen alkalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit 200 ml Methanol ausgekocht und wieder abgesaugt. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand über 500 g Kieselgel (Macherey und Nagel, Kieselgel 60) chromatographiert, wobei Methylenchlorid/Methanol (20 : 1) als Elutionsmittel dient. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt und aus Isopropanol kristallisiert.
Schmelzpunkt: 150-152°C.

Beispiel 40 3-Brom-5-cyan-4-dimethylamino-acetanilid

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-5-cyan-acetanilid und Formaldehyd- Ameisensäure analog Beispiel 39.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH      3420 cm^-1
N-Alkyl 2800 cm^-1
CN      2220 cm^-1
CO      1700 cm^-1

Beispiel 41 3,5-Dibrom-4-hydroxy-acetanilid

45,1 g (0,169 Mol) 3,5-Dibrom-4-hydroxy-anilin werden unter Rühren bei Raumtemperatur langsam in 90 ml Acetanhydrid eingetragen. Diese Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach Abkühlen in ein Gemisch von 100 ml 10 n Natronlauge und etwa 600 g Eis eingetragen. Die Suspension wird 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, eingeengt, in 340 ml Methanol aufgenommen und unter Kühlung mit einer Lösung von 35 g Natriumhydroxid in 85 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird eine Stunde stehen gelassen, mit Wasser verdünnt und dann unter Kühlung mit 51 ml Eisessig versetzt, wobei ein farbloses Produkt ausfällt. Das Rohprodukt wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 182-184°C.

Beispiel 42 3-Chlor-4-hydroxy-acetanilid

Hergestellt aus 3-Chlor-4-hydroxy-anilin und Essigsäureanhydrid analog Beispiel 41.
Schmelzpunkt: 141-143°C.

Beispiel 43 3,5-Dichlor-4-hydroxy-acetanilid

Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxy-anilin und Essigsäureanhydrid analog Beispiel 41.
Schmelzpunkt: 168-170°C.

Beispiel 44 3,5-Dichlor-4-methoxy-α-acetoxy-acetanilid

20 g (0,088 Mol) 3,5-Dichlor-4-methoxy-anilin-hydrochlorid werden in einer Mischung von 150 ml Dioxan und 24,4 ml (0,175 Mol) Triäthylamin gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren langsam mit einer Mischung von 12 g (0,088 Mol) 2-Acetoxyacetylchlorid in 30 ml Dioxan versetzt. Nach 3-stündigem Nachrühren wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, 2 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol/Cyclohexan (1 : 5) umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 132-134°C.

Beispiel 45 3,5-Dichlor-4-methoxy-propionanilid

Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-methoxy-anilin mit Propionylchlorid und Triäthylamin analog Beispiel 44, jedoch durch 2-stündiges Erhitzen zum Rückfluß in Toluol.
Schmelzpunkt: 132°C.

Beispiel 46 3,5-Dichlor-4-methoxy-butyranilid

Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-methoxy-anilin mit Butyrylchlorid und Triäthylamin analog Beispiel 44, jedoch durch 2-stündiges Erhitzen zum Rückfluß in Toluol.
Schmelzpunkt: 79°C.

Beispiel 47 3,5-Dichlor-4-methoxy-benzanilid

Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-methoxy-anilin mit Benzoylchlorid und Triäthylamin analog Beispiel 44, jedoch durch 1-stündiges Erhitzen zum Rückfluß in Toluol.
Schmelzpunkt: 163-165°C.

Beispiel 48 3,5-Dichlor-4-methoxy-methansulfonanilid

Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-methoxy-anilin mit Methansulfonylchlorid analog Beispiel 44, jedoch in Pyridin und bei Raumtemperatur.
Schmelzpunkt: 141-142°C.

Beispiel 49 3,5-Dichlor-4-methoxy-äthoxycarbonylanilid

Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-methoxy-anilin analog Beispiel 44, jedoch mit Chlorameisensäureäthylester als Reagenz und Lösungsmittel und durch 24-stündiges Erhitzen zum Rückfluß.
Schmelzpunkt: 96°C.

Beispiel 50 3,5-Dichlor-4-methoxy-α-methoxy-acetanilid

5 ml (0,0037 Mol) Methoxyessigsäure werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit 8,5 g (0,052 Mol) N,N′-Carbonyl-diimidazol versetzt. Nach 1-stündigem Rühren werden 10 g (0,044 Mol) 3,5-Dichlor-4-methoxyanilin- hydrochlorid und 6,1 ml (0,044 Mol) Triäthylamin zugegeben. Nach 3-stündigem Nachrühren wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Danach wird die Essigesterphase getrocknet, eingeengt und aus Äther/Petroläther kristallisiert.
Schmelzpunkt: 92-95°C.

Beispiel 51 3,5-Dichlor-4-methoxy-nicotinoylanilid

Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-methoxy-anilin, Nicotinsäure und N,N′-Carbonyldiimidazol analog Beispiel 50.
Schmelzpunkt: 172°C.

Beispiel 52 3,5-Dichlor-4-methoxy-acetoacetanilid

6,1 g (0,036 Mol) Diketen (50%ig in Aceton) werden in 70 ml Äthanol gelöst und unter Rühren und Kühlen langsam mit einer Lösung von 7 g (0,036 Mol) 3,5-Dichlor-4-methoxy-anilin in 50 ml Eisessig versetzt. Die Lösung wird über Nacht stehen gelassen und dann im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird über 500 g Kieselgel (Macherey und Nagel, Kieselgel 60) chromatographiert, wobei Methylenchlorid/ Essigester (25 : 1) als Elutionsmittel dient. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingeengt.
Schmelzpunkt:83-85°C.

Beispiel 53 3,5-Dichlor-4-hydroxy-acetoacetanilid

Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxy-anilin und Diketen analog Beispiel 52.
Schmelzpunkt: 170°C.

Beispiel 54 3-Brom-methoxy-acetanilid

65 g (0.39 Mol) 4-Methoxy-acetanilid werden in einer Mischung von 950 ml Eisessig und 80 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 10 ml 63%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure unter Rühren bei Raumtemperatur langsam mit 18,8 ml (0,37 Mol) Brom versetzt. Nach 5-stündigem Nachrühren wird die braun gefärbte Lösung mit gesättigter Natriumhydrogensulfit- Lösung entfärbt und dann im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Die saure Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung mit 10 n Natronlauge alkalisch gestellt und dann mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Phasen werden getrocknet, eingeengt und aus Isopropanol/Petroläther 2 mal kristallisiert.
Schmelzpunkt: 187°C.

Beispiel 55 3-Brom-4-hydroxy-acetanilid

Hergestellt aus 4-Hydroxy-acetanilid und Brom in Eisessig analog Beispiel 54.
Schmelzpunkt: 155-156°C.

Beispiel 56 3,5-Dibrom-4-methoxy-acetanilid

4,5 g (0,032 Mol) 3,5-Dibrom-4-hydroxy-acetanilid werden in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2 ml (0,032 Mol) Methyljodid und 2,7 g (0,02 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat 17 Stunden bei 120°C gerührt. Beim Einrühren dieser Suspension in 600 ml Wasser scheidet sich ein farbloses Produkt ab, das abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 209-210°C.

Beispiel 57 3-Brom-4-methoxy-acetanilid

Hergestellt aus 3-Brom-4-hydroxy-acetanilid und Methyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid analog Beispiel 56.
Schmelzpunkt: 127°C.

Beispiel 58 3-Chlor-4-methoxy-acetanilid

Hergestellt aus 3-Chlor-4-hydroxy-acetanilid und Methyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid analog Beispiel 56.
Schmelzpunkt: 93-95°C.

Beispiel 59 4-Äthoxy-3-chlor-acetanilid

Hergestellt aus 3-Chlor-4-hydroxy-acetanilid und Äthyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid analog Beispiel 56.
Schmelzpunkt: 127-129°C.

Beispiel 60 3,5-Dichlor-4-methoxy-acetanilid

Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxy-acetanilid und Methyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid analog Beispiel 56.
Schmelzpunkt: 191-192°C.

Beispiel 61 4-Äthoxy-3,5-dibrom-acetanilid

Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-acetanilid und Äthyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid analog Beispiel 56.
Schmelzpunkt: 200-202°C.

Beispiel 62 4-Äthoxy-3,5-dichlor-acetanilid

Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxy-acetanilid und Äthyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid analog Beispiel 56.
Schmelzpunkt: 174-175°C.

Beispiel 63 3-Brom-5-diäthylaminocarbonyl-4-methoxy-acetanilid

Hergestellt aus 3-Brom-5-diäthylaminocarbonyl-4-hydroxyacetanilid und Methyljodid analog Beispiel 56, jedoch in Gegenwart von Kalium-tert.butylat in Äthanol während 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OCH₃ 2830 cm^-1
CO 1620 cm^-1
CO 1690 cm^-1

Beispiel 64 4-Äthoxy-3-brom-5-diäthylaminocarbonyl-acetanilid

Hergestellt aus 3-Brom-5-diäthylaminocarbonyl-4-hydroxyacetanilid und Äthyljodid analog Beispiel 56, jedoch in Gegenwart von Kalium-tert.butylat und in Äthanol während 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
CO 1540 cm^-1
CO 1625 cm^-1
CO 1690 cm^-1

Beispiel 65 3-Chlor-5-diäthylaminocarbonyl-4-methoxy-acetanilid

Hergestellt aus 3-Chlor-5-diäthylaminocarbonyl-4-hydroxy- acetanilid und Methyljodid analog Beispiel 56, jedoch in Gegenwart von Kalium-tert.butylat und in Äthanol während 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur.
IR-Spektrum (Kaliumbromid):
CO 1620 cm^-1
CO 1690 cm^-1

Beispiel 66 4-Äthoxy-3-chlor-5-diäthylaminocarbonyl-acetanilid

Hergestellt aus 3-Chlor-5-diäthylaminocarbonyl-4-hydroxy- acetanilid und Äthyljodid analog Beispiel 56, jedoch in Gegenwart von Kalium-tert.butylat und in Äthanol während 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur.
IR-Spektrum (Kaliumbromid):
CO 1620 cm^-1
CO 1690 cm^-1

Beispiel 67 3,5-Dichlor-4-methansulfonyloxy-acetanilid

40 g (0,182 Mol) 3,5-Dichlor-4-hydroxy-acetanilid werden in 300 ml Pyridin gelöst und unter Kühlen und Rühren langsam mit 22,9 g (0,2 Mol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Die Lösung wird über Nacht stehen gelassen und dann in 2 l Wasser eingerührt. Das abgeschiedene Öl wird abgetrennt und durch Verreiben mit Wasser kristallisiert. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 150-152°C.

Beispiel 68 3-Brom-4-methansulfonyloxy-acetanilid

Hergestellt aus 3-Brom-4-hydroxy-acetanilid und Methansulfonylchlorid in Pyridin analog Beispiel 67.
Schmelzpunkt: 100-102°C.

Beispiel 69 3-Chlor-4-methansulfonyloxy-acetanilid

Hergestellt aus 3-Chlor-4-hydroxy-acetanilid und Methansulfonylchlorid in Pyridin analog Beispiel 67.
Schmelzpunkt: 98-99°C.

Beispiel 70 3,5-Dichlor-4-methansulfonyloxy-methansulfonanilid

Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxy-anilin und Methansulfonylchlorid in Pyridin analog Beispiel 67.
Schmelzpunkt: 170-173°C.

Beispiel 71 3-Aminocarbonyl-5-brom-4-methansulfonyloxy-acetanilid

Hergestellt aus 3-Aminocarbonyl-5-brom-4-hydroxy-acetanilid und Methansulfonylchlorid in Pyridin analog Beispiel 67.
IR-Spektrum (Kaliumbromid):
CO 1660 cm^-1
CO 1690 cm^-1

Beispiel 72 3-Aminocarbonyl-5-chlor-4-methansulfonyloxy-acetanilid

Hergestellt aus 3-Aminocarbonyl-5-chlor-4-hydroxy-acetanilid und Methansulfonylchlorid in Pyridin analog Beispiel 67.
IR-Spektrum (Kaliumbromid):
OSO₂CH₃ 1180 cm^-1
OSO₂CH₃ 1365 cm^-1
CO     1530 cm^-1
CO     1680 cm^-1
CO     1695 cm^-1
CO     1740 cm^-1

Beispiel 73 3-Brom-5-diäthylaminocarbonyl-4-methansulfonyloxy-acetanilid

Hergestellt aus 3-Brom-5-diäthylaminocarbonyl-4-hydroxy- acetanilid und Methansulfonylchlorid in Pyridin analog Beispiel 67.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
CO 1635 cm^-1
CO 1705 cm^-1

Beispiel 74 3-Chlor-5-diäthylaminocarbonyl-4-methansulfonyloxy-acetanilid

Hergestellt aus 3-Chlor-5-diäthylaminocarbonyl-4-hydroxy- acetanilid und Methansulfonylchlorid in Pyridin analog Beispiel 67.
IR-Spektrum (Kaliumbromid):
CO 1540 cm^-1
CO 1630 cm^-1
CO 1700 cm^-1

Beispiel 75 3-Brom-5-dimethylaminocarbonyl-4-methansulfonyloxy-acetanilid

Hergestellt aus 3-Brom-5-dimethylaminocarbonyl-4-hydroxy- acetanilid und Methansulfonylchlorid in Pyridin analog Beispiel 67.
IR-Spektrum (Kaliumbromid):
CO 1550 cm^-1
CO 1640 cm^-1
CO 1665 cm^-1

Beispiel 76 3-Brom-4-methansulfonyloxy-5-methylaminocarbonyl-acetanilid

Hergestellt aus 3-Brom-4-hydroxy-5-methylaminocarbonyl-acetanilid und Methansulfonylchlorid in Pyridin analog Beispiel 67.
IR-Spektrum (Kaliumbromid):
OSO₂CH₃ 1170 cm^-1
OSO₂CH₃ 1360 cm^-1
CO     1560 cm^-1
CO     1640 cm^-1
CO     1690 cm^-1

Beispiel 77 3-Brom-5-di-n-propylaminocarbonyl-4-methansulfonyloxy-acetanilid

Hergestellt aus 3-Brom-5-di-n-propylaminocarbonyl-4-hydroxy- acetanilid und Methansulfonylchlorid in Pyridin analog Beispiel 67.
IR-Spektrum (Kaliumbromid):
OSO₂CH₃ 1170 cm^-1
OSO₂CH₃ 1370 cm^-1
CO 1630 cm^-1
CO 1700 cm^-1

Beispiel 78 3-Chlor-5-dimethylaminocarbonyl-4-methansulfonyloxy-acetanilid

Hergestellt aus 3-Chlor-5-dimethylaminocarbonyl-4-hydroxy- acetanilid und Methansulfonylchlorid in Pyridin analog Beispiel 67.
IR-Spektrum (Kaliumbromid):
OSO₂CH₃ 1170 cm^-1
OSO₂CH₃ 1350 cm^-1
CO     1630 cm^-1
CO     1710 cm^-1
NH     3340 cm^-1

Beispiel 79 3-Chlor-4-methansulfonyloxy-5-methylaminocarbonyl-acetanilid

Hergestellt aus 3-Chlor-4-hydroxy-5-methylaminocarbonyl- acetanilid und Methansulfonylchlorid in Pyridin analog Beispiel 67.
IR-Spektrum (Kaliumbromid):
OSO₂CH₃ 1170 cm^-1
OSO₂CH₃ 1380 cm^-1
CO 1640 cm^-1
CO 1690 cm^-1

Beispiel 80 3-Chlor-5-di-n-propylaminocarbonyl-4-methansulfonyloxy-acetanilid

Hergestellt aus 3-Chlor-5-di-n-propylaminocarbonyl-4-hydroxy- acetanilid und Methansulfonylchlorid in Pyridin analog Beispiel 67.
IR-Spektrum (Kaliumbromid):
OSO₂CH₃ 1170 cm^-1
OSO₂CH₃ 1370 cm^-1
CO     1625 cm^-1
CO     1700 cm^-1
NH     3420 cm^-1

Beispiel 81 3,5-Dichlor-4-methoxy-α-hydroxy-acetanilid

9 g (0,015 Mol) 3,5-Dichlor-4-methoxy-α-acetoxy-acetanilid werden unter Erwärmen in 400 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 20 ml 10%iger Natronlauge 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt und der feste Rückstand mit 300 ml Wasser ausgerührt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, getrocknet und aus Äther/Petroläther umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 98-100°C.

Beispiel 82 3,5-Dichlor-4-methoxy-α-morpholino-acetanilid

10 g (0,0372 Mol) 3,5-Dichlor-4-methoxy-α-chlor-acetanilid werden in 500 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 3,3 g (0,0375 Mol) Morpholin und 5,2 ml (0,0375 Mol) Triäthylamin 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird noch einmal 1 ml Morpholin zugegeben und die Lösung weitere 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten der Lösung wird mit 200 ml 2 n Salzsäure durchgerührt, wobei das gewünschte Produkt, zwischen den Phasen als Hydrochlorid ausfällt. Die Substanz wird abgesaugt und getrocknet.
Schmelzpunkt: 235-236°C.

Beispiel 83 3,5-Dichlor-4-methoxy-α-äthylamino-acetanilid

Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-methoxy-α-chlor-acetanilid und Äthylamin in Chloroform analog Beispiel 82.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 235-236°C.

Beispiel 84 3,5-Dichlor-4-methoxy-α-diäthylamino-acetanilid

Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-methoxy-α-chlor-acetanilid und Diäthylamin in Chloroform analog Beispiel 82.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 168-170°C.

Beispiel 85 3,5-Dichlor-4-methoxy-α-piperidino-acetanilid

Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-methoxy-α-chlor-acetanilid und Piperidin in Gegenwart von Triäthylamin und in Chloroform analog Beispiel 82.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 226-227°C.

Beispiel 86 3,5-Dichlor-4-methoxy-α-äthylthio-acetanilid

Hergestellt aus 3,5-Dichtlor-4-methoxy-α-chlor-acetanilid analog Beispiel 82, jedoch mit Äthylmercaptan in Gegenwert von Kalium-tert.butylat und in Dimethylformamid.
Schmelzpunkt: 61-63°C.

Beispiel 87 3,5-Dichlor-4-hydroxy-α-(2-hydroxy-äthylthio)-acetanilid

Hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxy-α-chlor-acetanilid analog Beispiel 82, jedoch mit 2-Mercaptoäthanol in Gegenwart von Kalium-tert.butylat und in Dimethylformamid.
Schmelzpunkt: 112-114°C.

Beispiel 88 3-Brom-5-diäthylaminocarbonyl-4-hydroxy-acetanilid

Zu einer Suspension von 24,7 g (0,09 Mol) 3-Brom-5-carboxy- 4-hydroxy-acetanilid in 350 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren portionsweise 16,1 g (0,10 Mol) N,N′-Carbonyldiimidazol. Anschließend erwärmt man die erhaltene breiige, dunkle Reaktionsmischung 3 Stunden bei 50°C und erhält eine klare, braune Lösung. Nach dem Erkalten tropft man unter Rühren innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 6,6 g (0,09 Mol) Diäthylamin gelöst in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran, zu. Die Temperatur steigt dabei auf ca. 40°C an. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend engt man im Vakuum ein. Der verbleibende ölige Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Das Waschwasser wird 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte werden eingedampft und der verbleibende ölige, rotbraune Rückstand (24 g) wird säulenchromatographisch über Kieselgel (1 : 40) mit Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) gereinigt. Man erhält ein Öl, welches nach längerem Stehen kristallisiert.
Schmelzpunkt: 161-162°C.

Beispiel 89 3-Chlor-5-diäthylaminocarbonyl-4-hydroxy-acetanilid

Hergestellt aus 3-Carboxy-5-chlor-4-hydroxy-acetanilid, N,N′-Carbonyldiimidazol und Diäthylamin in Tetrahydrofuran analog Beispiel 88.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
CO 1530 cm^-1
CO 1625 cm^-1
CO 1690 cm^-1

Beispiel 90 3-Aminocarbonyl-5-chlor-4-hydroxy-acetanilid

Hergestellt aus 3-Carboxy-5-chlor-4-hydroxy-acetanilid, N,N′-Carbonyldiimidazol und konz. Ammoniak in Tetrahydrofuran analog Beispiel 88.
IR-Spektrum (Kaliumbromid):
CO 1670 cm^-1
CO 1715 cm^-1

Beispiel 91 3-Aminocarbonyl-5-brom-4-hydroxy-acetanilid

Hergestellt aus 5-Brom-3-carboxy-4-hydroxy-acetanilid, N,N′-Carbonyldiimidazol und konz. Ammoniak in Tetrahydrofuran analog Beispiel 88.
IR-Spektrum (Kaliumbromid):
CO 1670 cm^-1
CO 1520 cm^-1

Beispiel I Tabletten mit 100 mg 4-Amino-3-brom-5-cyan-acetanilid

Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:Wirkstoff100,0 mgMilchzucker128,0 mgKartoffelstärke 40,0 mgMagnesiumstearat 2,0 mg 270,0 mg

Herstellungsverfahren:

Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 270 mg
Stempel: 9 mm

Beispiel II Drag´es mit 100 mg 4-Amino-3-brom-5-cyan-acetanilid

Die analog Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 350 mg

Beispiel III Kapseln mit 150 mg 4-Amino-3-brom-5-cyan-acetanilid

Zusammensetzung:
1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150,0 mg

Herstellungsverfahren:

Der Wirkstoff wird mikronisiert und in Kapsel abgefüllt, letztere werden anschließend verschlossen.

Beispiel IV Suppositorien mit 100 mg 4-Amino-3-brom-5-cyan-acetanilid

Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:Wirkstoff 100,0 mgZäpfchenmassen (z. B. Witepsol W 45®)1600,0 mg 1700,0 mg

Herstellungsverfahren

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht: 1,7 g

Beispiel V Tabletten zu 200 mg 4-Amino-3-brom-5-cyan-acetanilid

1 Tablette enthält:Wirksubstanz200,0 mgMilchzucker120,0 mgMaisstärke 70,0 mgPolyvinylpyrrolidon 8,0 mgMagnesiumstearat 2,0 mg 400,0 mg

Herstellung

Die Wirksubstanz, der Milchzucker und die Maisstärke werden mit einer wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb mit 2 mm-Maschenweite gesiebt und im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet. Nach erneuter Siebung durch 1,5 mm-Maschenweite wird Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 400 mg
Durchmesser: 11 mm, rund, biplan, beidseitige Facette und einseitige Teilkerbe.

Beispiel VI Suppositorien zu 200 mg 4-Amino-3-brom-5-cyan-acetanilid

1Zäpfchen enthält:Wirksubstanz0,20 g
Hartfett /z. B. Witepsol H 19 oder Witepsol W 45)1,50 g 1,70 g

Herstellung:

Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g.

Beispiel VII Suspension mit 200 mg 4-Amino-3-brom-5-cyan-acetanilid

100 ml Suspension enthalten:Wirksubstanz  4,0  gCarboxymethylcellulose  0,1  g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester  0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester  0,01 gRohrzucker 10,0 gGlycerin  5,0 gSorbitlösung 70% 20,0 gAroma  0,3 gWasser dest. ad100,0 ml

Herstellungsverfahren:

Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren die Wirksubstanz zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 200 mg Wirksubstanz.

Beispiel VIII Suspension für Kinder mit 50 mg 4-Amino-3-brom-5-cyan-acetanilid

100 ml Suspension enthalten:Wirksubstanz  1,0  gCarboxymethylcellulose  0,1  g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester  0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester  0,01 gRohrzucker 10,0  gGlycerin  5,0  gSorbitlösung 70% 20,0  gAroma  0,3  gWasser dest. ad100,0 ml

Herstellungsverfahren:

Analog Beispiel VII.

Beispiel IX Suppositorien für Kinder zu 50 mg 4-Amino-3-brom-5-cyanacetanilid

1 Zäpfchen enthält:Wirksubstanz0,05 gHartfett (z. B. Witepsol H 19 oder Witepsol W 45)0,95 g 1,00 g

Beispiel X Tabletten mit 100 mg 4-Amino-3-brom-5-cyan-acetanilid

Herstellungsverfahren:

Analog Beispiel I.
Tablettengewicht: 270 mg
Stempel: 9 mm

Selbstverständlich können in die vorstehenden pharmazeutischen Anwendungsbeispiele I bis X alle übrigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingearbeitet werden.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel in der
R eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonyl-, Benzoyl-, Pyridylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine durch eine Hydroxy-, Alkanoyl-, Alkanoyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogrupe substituierte Acetylgruppe, eine durch eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe substituierte Acetylgruppe, wobei der Alkylteil jeweils 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, und entweder
A eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppe,
R₁ eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Alkanoylgruppe und
R₂ eine Cyanogruppe, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder
A eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylsulfonyloxygruppe,
R₁ ein Chlor- oder Bromatom, eine Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeuten, wobei in den vorstehend erwähnten Resten der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkanoylteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, als pharmazeutischer Wirkstoff.

2. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonyl-, Benzoyl-, Pyridylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine durch eine Hydroxy-, Alkanoyl-, Alkanoyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Acetylgruppe, eine durch eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe substituierte Acetylgruppe, wobei der Alkylteil jeweils in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, und entweder
A eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppe,
R₁ eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Alkanoylgruppe und
R₂ eine Cyanogruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder
A eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylsulfonyloxygruppe,
R₁ ein Chlor- oder Bromatom, eine Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe und
R₂ ein Bromatom oder auch ein Chloratom, wenn entweder R eine Alkanoylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonyl-, Benzoyl-, Pyridylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine durch eine Hydroxy-, Alkanoyl-, Alkanoyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Acetylgruppe, eine durch eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe substituierte Acetylgruppe, wobei der Alkylteil jeweils in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder
R₁ ein Bromatom, eine Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe oder
A eine Hydroxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Alkylsulfonyloxygruppe darstellt,
bedeuten, wobei in den vorstehend erwähnten Resten jeweils der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkanoylteil im Substituenten der Acetylgruppe jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten kann.

3. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Äthoxycarbonyl-, Benzoyl-, Pyridylcarbonyl- oder Methylsulfonylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthylthio- 2-Hydroxyäthylthio-, Acetyl-, Acetoxy-, Äthylamino-, Diäthylamino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe substituierte Acetylgruppe und
A eine Amino-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylaminogruppe,
R₁ eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Acetylgruppe und
R₂ eine Cyanogruppe, ein Chlor- oder Bromaton oder
A eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy- oder Methansulfonyloxygruppe,
R₁ ein Chlor- oder Bromatom, eine Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diäthylaminocarbonyl- oder Dipropylaminocarbonylgruppe und
R₂ ein Bromatom oder auch ein Chloratom, wenn entweder
R eine Alkanoylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Benzoyl-, Pyridylcarbonyl- oder Methylsulfonylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthylthio- 2-Hydroxyäthylthio-, Acetyl-, Acetoxy-, Äthylamino-, Diäthylamino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe substituierte Acetylgruppe oder
R₁ ein Bromatom, eine Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diäthylaminocarbonyl- oder Dipropylaminocarbonylgruppe oder
A eine Hydroxy-, Äthoxy- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt,
bedeuten.

4. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in der
R die Acetyl-, Acetoacetyl-, Dimethylaminoacetyl-, Diäthylaminoacetyl-, Morpholinoacetyl-, Piperidinoacetyl- oder Methansulfonylgruppe und entweder
A eine Amino- oder Äthoxycarbonylaminogruppe,
R₁ eine Trifluormethyl-, Acetyl- oder Cyangruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Chlor oder Bromatom oder die Cyangruppe oder
A eine Hydroxy-, Methoxy- oder Methansulfonyloxygruppe,
R₁ ein Chlor- oder Bromatom und
R₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeuten.
5. 4-Amino-3-brom-5-cyan-acetanilid.
6. 4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-acetoacetanilid.

7. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

9. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Bekämpfung von Schmerzzuständen, Fieber und Entzündungen.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 2 bis 6 definiert sind, R′ und A′ die für R und A in den Ansprüchen 2 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweisen, wobei jedoch R′ ein Wasserstoffatom oder A′ eine Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe oder R′ ein Wasserstoffatom und A′ eine Hydroxy- oder Aminogruppe darstellen muß, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-R₃,(III)in der
R₃ die für R in den Ansprüchen 2 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und
X eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Alkanoyloxygruppe, eine Imidazolylgruppe oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom einer gegebenenfalls vorhandenen Amino- oder Alkylaminogruppe in dem oben erwähnten Rest R₃ während der Umsetzung durch einen leicht abspaltbaren Schutzrest geschützt ist,
oder mit den gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
b.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Alkylthio-, Hydroxyalkylthio-, Alkanoyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Acetylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁, R₂ und A wie in den Ansprüchen 2 bis 6 definiert sind und
Y eine nucleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-R₄,(V)in der
R₄ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkanoyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe bedeutet, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoylteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten kann und eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe in 2- oder 3-Stellung jeweils durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder mit einem entsprechenden Anion umgesetzt wird oder
c.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R mit Ausnahme der durch eine Alkanoylgruppe substituierten Acetylgruppe die für R in den Ansprüchen 2 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und mindestens einer der Reste R₁ oder R₂ ein Chlor- oder Bromatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
A wie in den Ansprüchen 2 bis 6 definiert ist,
R″ mit Ausnahme der durch eine Alkanoylgruppe substituierten Acetylgruppe die für R in den Ansprüchen 2 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist,
R₁′ und R₂′ die für R₁ und R₂ in den Ansprüchen 2 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweisen, wobei jedoch einer der Reste R₁′ oder R₂′ ein Wasserstoffatom darstellen muß, halogeniert wird oder
d.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₂ wie in den Ansprüchen 2 bis 6 definiert ist,
A″ und R″′ die für A und R in den Ansprüchen 2 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweisen, wobei jedoch reaktionsfähige Wasserstoffatome wie eine gegebenenfalls vorhandenen Amino- oder Alkylaminogruppe im Rest R″′ während der Umsetzung durch einen leicht abspaltbaren Schutzrest geschützt sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der
R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten Derivaten umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
e.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R, R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 2 bis 6 definiert sind, wobei ein reaktionsfähiges Wasserstoff einer gegebenenfalls vorhandenen Amino- oder Alkylaminogruppe in dem oben erwähnten Rest R während der Umsetzung durch einen leicht abspaltbaren Schutzrest geschützt ist, und
A′′′ eine Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ-R₇(X)in der
R₇ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe oder
Z zusammen mit einem α-Wasserstoffatom des Restes R₇ eine Diazogruppe
oder, wenn A′′′ eine Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt,
Z zusammen mit einem α-Wasserstoffatom des Restes R₇ ein Sauerstoffatom bedeuten, wobei, wenn Z zusammen mit einem α-Wasserstoffatom des Restes R₇ ein Sauerstoffatom bedeutet, die Umsetzung in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt werden muß, umgesetzt und anschließend ein gegebenenfalls verwendeter Schutzrest abgespalten wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

12. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.

13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a, 11 und 12, dadurch gekennzeichent, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.

14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a, 11, 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Acetoacetylierung mit Diketen bei Raumtemperatur oder mit 2,2,6-Trimethyl-4H-1,3-dioxan- 4-on bei 150°C durchgeführt wird.

15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base oder mit einem entsprechenden Alkalisalz einer Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt wird.

16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b, 11 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.

17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10c und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenierung mit Phenyljoddichlorid, Chlor oder Brom durchgeführt wird.

18. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10c, 11 und 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenierung bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.

19. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10d und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines aktivierenden, wasserentziehenden und/oder säurebindenden Mittels durchgeführt wird.

20. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10d, 11 und 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.

21. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10e und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid, Dialkylsulfat, Alkyl-p-tolylsulfat in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.

22. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10e und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel wie einem Diazoalkan bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.

23. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10e und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die reduktive Alkylierung mit einem Alkanal in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Ameisensäure, katalytisch angeregtem Wasserstoff oder einem komplexen Metallhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt wird.

24. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein hydrolytisch abspaltbarer Schutzrest in Gegenwart einer Säure oder in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, abgespalten wird.

25. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein hydrogenolytisch abspaltbarer Schutzrest in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, abgespalten wird.