[go: up one dir, main page]

DK151017B - Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK151017B
DK151017B DK079882A DK79882A DK151017B DK 151017 B DK151017 B DK 151017B DK 079882 A DK079882 A DK 079882A DK 79882 A DK79882 A DK 79882A DK 151017 B DK151017 B DK 151017B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
benzimidazolone
meaning given
indolyl
given above
Prior art date
Application number
DK079882A
Other languages
English (en)
Other versions
DK79882A (da
DK151017C (da
Inventor
Kurt Freter
Victor Fuchs
James T Oliver
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Ltd filed Critical Boehringer Ingelheim Ltd
Publication of DK79882A publication Critical patent/DK79882A/da
Publication of DK151017B publication Critical patent/DK151017B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK151017C publication Critical patent/DK151017C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

i 151017
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede N-(4-indol-yl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner med den almene formel
O
5 A
r^N-(cH2)n-N n-r4 "00° o " 10 I R3 r2 hvori R^ betegner hydrogen, et halogenatom eller methoxy, 15 R2 betegner hydrogen eller en C-^-C^-alkylgruppe, R^ betegner hydrogen eller en C-^-Cj-alkylgruppe, R4 betegner hydrogen, en C^-C^-alkylgruppe eller en alkenylgruppe med 3 carbonatomer, og n betegner ét af tallene 2, 3, 4, 5 og 6, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte 20 deraf.
En kendt forbindelse med visse strukturmæssige ligheder og med samme virkningsområde som de her omhandlede forbindelser er oxatomid, der er 1-[3-[4-(diphe-nylmethyl)-1-piperazinyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-25 2-on. Som beskrevet nedenfor har de omhandlede forbindelser vist sig at besidde uventet bedre virkning end oxatomid ved prøver for mastcelle-stabiliserende og antihistanuniske egenskaber. I forbindelse med de sidstnævnte egenskaber er de omhandlede forbindelser op 30 til fem gange så virksomme som oxatomid.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte. Forbindelserne med den almene formel I kan således fremstilles ved følgende fremgangsmåder: 151017 2
Fremgangsmåde a
Ved alkylering af en 3-(l,2,5,6-tetrahydro-4-pyri-.dyl)-indol med den almene formel
5 r^H
XXX/ i 3 R2 10 * hvori R^, R2 og Rg har den ovenfor angivne betydning, med en N-(ω-halogenalkyl)-benzimidazolon med den almene formel
O
15 Λ X-(CH9) -N N-R.
O
20 hvori R^ og n har den ovenfor angivne betydning, og X betegner et chlor-, brom- eller iodatom, og hydrogenering af det således opnåede mellemprodukt med den almene formel ^ Λ "cw? o " 30 1 R2 hvori R^, R2, Rg, R^ og n har den ovenfor angivne betydning, med hydrogen under tilstedeværelse af en ædel-35 metalkatalysator.
Alkyleringen udføres under tilstedeværelse af et indifferent polært eller upolært organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, dimethylformamid eller tetrahydro- 3 151017 furan, og fortrinsvis under tilstedeværelse af et uorganisk eller organisk syrebindende middel, såsom natriumhydroxid, natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat eller triethylamin, ved temperaturer på mellem 20°C og opløs-5 ningsmidlets kogetemperatur.
Den påfølgende hydrogenering kan udføres ved temperaturer på omkring 20°C ved normalt eller forhøjet tryk. Som egnede ædelmetalkatalysatorer kan palladium og platin nævnes.
10
Fremgangsmåde b
Ved alkylering af en 3-(4-piperidyl)-indol med den almene formel
15 NH
I R3 20 2 hvori R^, R2 og R^ har den ovennævnte betydning, med en N-(ω-halogenalkyl)-benzimidazolon med den almene formel III.
Alkyleringen udføres under tilstedeværelse af et 25 indifferent polært eller upolært organisk opløsningsmiddel, såsom ethanol, dimethylformamid eller tetrahydro-furan, og fortrinsvis under tilstedeværelse af et uorganisk eller organisk syrebindende middel, såsom natriumhydroxid, natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat eller 30 triethylamin, ved temperaturer på mellem 20°C og opløsningsmidlets kogetemperatur.
Fremgangsmåde c
Ved alkylering af forbindelsen 4-piperidon med 35 formlen 0 \h (VI) 4 151017 med en N-(ω-halogenalkyl-benzimidazolon med den almene formel XII, idet det på denne måde opnåede mellemprodukt med den almene formel 5 /-Λ Λ o =< N-(CH„) -N N-R.
^ )=( (VII)
\J
10 hvori og n har den ovenfor angivne betydning, omsættes i sur opløsning med en indol med den almene formel “ 1 ~~COk I Rn r2 hvori R^, R2 og R^ har den ovenfor angivne betydning, 20 til opnåelse af det tilsvarende mellemprodukt med den almene formel IV, og idet mellemproduktet med den almene formel IV hydrogeneres som beskrevet i fremgangsmåde a.
Omsætningen af mellemproduktet VII med indolen med den almene formel VIII kan foretages i vandig,sur opløsning ved .
25 stuetemperatur.
Fremgangsmåde d
Ved alkylering af en 3-(4-piperidyl)-indol med den almene formel V med en α,ω-dihalogenalkan med den almene 30 formel X-(CH2)n"X (IX) hvori n har den ovenfor angivne betydning, og grupperne X, som kan være ens eller forskellige, betegner et af 35 halogenatomerne chlor, brom eller iod, og alkylering af det på denne måde opnåede mellemprodukt med den almene formel 5 151017 'X£v - I κ3 R2 hvori R^, R2/ R3, n og X har den ovenfor angivne betyd-10 ning , med en benzimidazolon med den almene formel
O
Λ ΗΝ N-R4 15 )==( (XI) li hvori R4 har den ovenfor angivne betydning.
Udtrykket "halogen" betyder et af halogenatomer-20 ne fluor, chlor eller brom. "C^-C^-alkyl" er fortrinsvis en methylgruppe.
Forbindelserne med den almene formel I er basiske og danner derfor additionssalte med uorganiske eller organiske syrer. Fysiologisk acceptable syreadditionssalte 25 kan eksempelvis dannes med hydrogenhalogenidsyrer, fortrinsvis saltsyre eller hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, o-phosphorsyre, vinsyre, citronsyre, malein-syre, fumarsyre, propionsyre, smørsyre, eddikesyre, ravsyre, methansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfon-30 syre osv.
Udgangsforbindelserne for fremgangsmåderne a tild er kendte eller kan fremstilles ved i og for sig kendte fremgangsmåder.
Forbindelser med den almene formel II og fremgangs-35 måder til fremstilling af disse beskrives af K.Freter i J.Org.Chem. 40, 2525 (1975).
6 151017
Forbindelser med de almene formler III og XI beskrives af F.Awouters et al. i "Drugs Affecting the Respiratory System", ACS Symposium Series 118, side 179 (1980).
5 Forbindelser med den almene formel V og fremgangs måder til fremstilling af disse beskrives af D.Beck et al. i Helv.Chim.Acta 51, 260 (1968).
Forbindelser med de almene formler VI og VIII kan fås fra firmaet Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, 10 Wisconsin.
De omhandlede forbindelser og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf har værdifulde farmakologiske egenskaber. Hos varmblodede dyr, f.eks. rotter, har de en antiallergisk virkning og kan derfor anvendes til 15 behandling af allergiske sygdomme, såsom allergisk astma, rhinitis, conjunctivitis, høfeber, nældefeber og levnedsmiddelallergi .
Den farmakologiske undersøgelse af de omhandlede forbindelser viste, at der virker to biologiske mekanis-20 mer her: For det første stabiliserer forbindelserne mastcellerne og forhindrer således den frigivelse af overførerstoffer, der normalt finder sted som følge af reaktionen antigen-antistof eller af andre stimulantia. For det andert har de antihistamin-egenskaber, dvs. de forhindrer 25 virkningen af histamin, hovedudløseren af allergier hos mennesker. Den førstnævnte egenskab blev fastslået ved mastcelle-stabiliseringsundersøgelser, den anden egenskab ved undersøgelser af antihistaminvirkning, og sammen viser begge sig ved PCA-prøven (passiv cutan anaphylaxi-30 prøve) : a) PCA-prøve på rotter:
Der anvendtes i det væsentlige den forsøgsopstilling, som beskrives af J.El-Azab og P.B.Stewart i "Phar-35 macological Profile of a New Anti-Allergic Compound PRD-92-EA.", Int.Archs.Allergy Appl.Immunol. 55, 350-361 (1977) .
7 151017
Der anvendtes en fortynding af antiovalbumin-IgE-antiserum til opnåelse af reproducerbare hudreaktioner med diametre på mellem 10 og 15 mm på ikke-sensibilisere-de rotter. 0,1 ml af denne antiserumfortynding injicere-5 des intradermalt på hver side af den barberede ryg på hanlige CD-rotter med en vægt på mellem 150 og 160 g, og nærmere bestemt før irritationen med antigen. Prøveforbindelserne opløstes i vand, blandedes med 0,5 ml af en opløsning af 5 mg ovalbumin og 2% Evans Blue, og 24 timer 10 efter den passive sensibilisering injiceredes dyrene i.v. med 1 ml/kg af denne blanding.
Til undersøgelsen af den orale virkning opslæmmedes prøveforbindelserne i en 1%'s akaciegummiopløsning, og ved hjælp af en svælgsonde fik dyrene indgivet 1 ml/kg.
15 20 til 30 minutter efter den orale indgivning af prøveforbindelserne fulgte en antigenirritation ved indgivning af 0,015 mg ovalbumin i 0,5 ml af en 2%'s opløsning af Evans Blue. 15 minutter efter antigenirritationen blev der til frembringelse af en stærk antihistaminvirkning 20 givet en intradermal injektion af 3 yg/0,1 ml af histamin i fysiologisk kogsaltopløsning.
30 minutter efter antigenirritationen dræbtes såvel de i.v. som de oralt behandlede rotter ved hjælp af CC^.
Der lagdes et snit langs rygraden, huden blev slået til-25bage, og diameteren af de blåfarvede pletter måltes i millimeter. Middelarealet i kvadratmillimeter bestemtes for hver plet, og deraf beregnedes middeltotalarealet for denne forsøgsgruppe. Middelarealet i kvadratmillimeter for en ubehandlet kontrolgruppe betegnedes med 100%, og 30 resultatet for prøveforbindelserne blev udtrykt som pro-centisk ændring i forhold til kontrolværdien. Som ED^q betegnedes en 50%'s reduktion af arealet; den bestemtes ifølge den af J.T.Litchfield Jr. og F.Wilcoxon angivne metode, "A simplified Method of evaluating Dose-Effect 35Experiments", J.Pharmacol.Exp.Therap. 96, 99-113 (1949).
8 151017 b) Γη-vivo-hæmning af den histamin-inducerede blåfarvning af rottehuden.
Hanlige CD-rotter med en vægt på mellem 150 og 160 g inddeltes i to grupper. På begge grupper fjernedes hå-5 ret på ryggen. En ubehandlet kontrolgruppe fik p.o. 10 ml /kg af en normal fysiologisk kogsaltopløsning i 1%1 s aka-ciegummiopløsning. Den til forsøget udtagne gruppe fik ligeledes oralt 10 ml/kg af prøveforbindelse, opslæmmet i 1%'s akaciegummiopløsning. Alle dyr fik desuden i.v. 0,5 10 ml af en 2%’s opløsning af Evans Blue i normal fysiologisk kogsaltopløsning. 20 minutter efter indgivning af prøveforbindelsen eller vehiklen injiceredes der i begge sider af rotternes barberede ryghud intradermalt 0,1 ml af en opløsning af 3 ug histamindiphosphat i normal fysi-15 ologisk kogsaltopløsning. 15 minutter efter histamininjektionen dræbtes alle rotterne ved hjælp af CC^·
Der lagdes et snit langs rygraden, og huden af-sprættedes omhyggeligt. Dorsalhuden blev slået tilbage, og diameteren af de blåfarvede pletter måltes. For hver 20 af de blåfarvede pletter bestemtes arealet i kvadratmillimeter, og middelarealet beregnedes for kontrol- og forsøgsgrupperne. Kontrolgruppens middelareal betegnedes med 100%. Forsøgsgruppens resultater blev udtrykt som procen-tisk ændring i forhold til kontrolgruppen. ED^^-værdien ·· 25 (dvs. 50%'s reduktionen af det blåfarvede areal) bestemtes ved lineær regressionsanalyse.
c) Inhibering af den peritoneale mastcelledegranulation (MCDj hos med ovalbuminantiserum eller ved induktion 30 af N-methyl-homoanisyiamin-formaidehyd-copolymer passivt sensibiliserede rotter.
Dette forsøg blev lånt fra I.Mota og A.G.Osler: "Mast Cell Degranulation", Methods in Medical Research (ed. H.H.Eisen), Yearbook Medical Publication, Chigaco, 35 1964.
Hanlige CD-rotter med en vægt på mellem 150 og 160 g inddeltes i fem grupper: 9 151017
Gruppe I: ikke-specifikke MCD-kontroldyr (3 rot ter)
Gruppe II: positive MCD-kontroldyr (5 rotter)
Gruppe III, 5 IV, V; positiv MCD efter prøveforbindelse (i hvert enkelt tilfælde 5 rotter).
Gruppe I fik i.p. 3 ml normalt rotteserum. Grupperne II til V fik ligeledes i.p. 3 ml af et antiserum, som bevirker en 60 til 80%'s større degranulation end normalt 10 rotteserum.
18 til 24 timer senere blev de enkelte prøveforbindelser indgivet. Dette skete ved i.v.-indgivning '.straks, ved i.p.-indgivning 5 minutter før og ved p.o.-indgivning 20 minutter før en i.p. fremkaldt antigenirritation ved 15hjælp af 0,5 mg/kg af to gange krystalliseret ovalbumin i en koncentration på 0,005% i en fysiologisk kogsaltopløsning. 15 minutter efter irritationen dræbtes rotterne ved hjælp af C02· Såfremt der til induktion af degranulationen af 20mastcellerne anvendtes N-methyl-homoanisylamin-formalde-hyd-copolymer, fik gruppe I i.p. indgivet 3 ml Hank's opløsning med en pH-værdi på 7,2 til 7,4.
Den positive kontrolgruppe og grupperne, der fik prøveforbindelserne, behandledes i.p. med 20 yg/kg af den 25ovennævnte forbindelse i 3 ml Hank's opløsning ved en pH-værdi på 7,2 til 7,4. Også disse rotter dræbtes 5 minutter efter i.p.-injektionen ved hjælp af C02·
For at bestemmt omfanget af degranulationen af mastcellerne i de ubehandlede og de behandlede grupper af 30rotter, fremstilledes der mikrotomsnit af mesenterium, og de analyseredes analogt med den af A.Fugner angivne metode; "An Improved Method for the Study of Reaginmediated Mast Cell Degranulation in Rats", Experientia 29^, 708 (1973). Resultaterne beregnedes som procent inhibering 35af degranulationen som følger: ίο 151017 — em
Procent Eksperiment - negativ inhibering =100--ko—-r-°- x 100 positiv - negativ kontrol kontrol 5
Den følgende tabel viser de ved de anførte forsøg opnåede resultater for forbindelsen ifølge Eksempel 4, sammenlignet med oxatomid, en kendt forbindelse med samme virkningsretning.
10 ED50
Forbindelse PCA MCD antihistamin
Oxatomid 8,3 neg. 8,1
Forbindelsen ifølge Eksem- 1,6 3,0-6,4 8,7 15 PfJ_
Disse resultater viser, at forbindelsen ifølge Eksempel 4 er overlegen i to henseender; den har en bemærkelsesværdig mastcelle-stabiliserende virkning foruden 20 gode antihistaminegenskaber og er fem gange mere virksom end den kendte forbindelse oxatomid.
.Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
25 Eksempel 1 N-{3—[4-(2-methyl-3-indolyl)-piperidino]-propyl}-benz-imidazolon og dettes hydrochlorid ifølge fremgangsmåde a.
En blanding af 1,06 g 2-methyl-3-(l,2,5,6-tetrahy-dropyridyl-4)-indol, 1,05 g N-(3-chlor-propyl)-benzimida-30 zolon, 0,42 g natriumhydrogencarbonat, 20 ml dimethyl-'formamid og 20 ml tetrahydrofuran opvarmes 18 timer under omrøring til 100°C.
Derpå hældes reaktionsblandingen i en blanding af 200 g is og 100 ml koncentreret ammoniak, og den derved 35 dannede udfældning frafiltreres og omkrystalliseres fra ethanol. Man opnår 1,2 g (62% af det teoretiske udbytte) 11 151017 af mellemproduktet med formlen IV (= H, R3 = H, R3 = -CH^, n = 3, = H) med et smp. på 215°C.
1,5 g af mellemproduktet opløses i 100 ml eddikesyre og omrystes i 24 timer med 0,8 g palladium (5% på 5 benkul) ved 20 C i en hydrogenatmosfære og under et tryk på 5 ato. Derpå frafiltreres katalysatoren, og filtratet hældes i en blanding af is og ammoniak, hvorved den ønskede frie base udfældes. Bundfaldet frafiltreres, tørres^ opløses i ethanol og omdannes ved tilsætning af etherisk 10 saltsyre til hydrochloridet. Man opnår 1,05 g (70% af det teoretiske udbytte) af forbindelsen ifølge overskriften med et smp. på 264-269°C.
Eksempel 2 15 N-{4-[4-(3-indolyl)-piperidino]-butyl}-benzimidazolon ifølge fremgangsmåde b.
En blanding af 3 g 4-(3-indolyl)-piperidin, 4 g 1-(4-chlor-butyl)-3-isopropenyl-benzimidazolon, 1,3 g na-triumhydrogencarbonat, 30 ml dimethylformamid og 30 ml 20 tetrahydrofuran opvarmes 16 timer under tilbagesvaling.
'Derpå hældes reaktionsblandingen i en blanding af is og ammoniak, blandingen ekstraheres med ethylacetat, og ekstraktionsopløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed under vakuum. Remanensen opløses i ether og 25 tilsættes etherisk saltsyre, og det udfældede bundfald frafiltreres, tørres og opløses i 100 ml ethanol. Den opnåede opløsning afkøles, tilsættes under omhyggelig omrøring 16 ml koncentreret svovlsyre og henstår 2 timer ved 20°C. Derpå hældes blandingen i en blanding af is og am-30moniak, og den dannede udfældning frafiltreres og omkrystalliseres fra ethanol. Man opnår 3,2 g (55% af det teoretiske udbytte) af forbindelsen ifølge overskriften med et smp. på 196°C.
35 151017 12
Eksempel 3 N-{3- [4- (l-methyl-3-lndolyl) -piperidino]-propyl}-benz-Imidazolon ifølge fremgangsmåde c.
En blanding af 6,3 g N-(3-chlor-propyl)-benzimida-5 zolon, 4,6 g 4-piperidin-hydrochloridmonohydrat, 5,0 g natriumhydrogencarbonat, 50 ml tetrahydrofuran og 50 ml dimethylformamid opvarmes 36 timer under tilbagesvaling.
Den opnåede reaktionsblanding oparbejdes på sædvanlig vi^ og man opnår 3,2 g (39% af det teoretiske udbytte) af N-10 [3-(4-oxo-piperidino)-propyl]-benzimidazolon med et smp. på 134-136°C.
En blanding bestående af 2,7 g N-[3-(4-oxo-piperi-dino)-propyl]-benzimidazolon, 1,3 g 1-methyl-indol, 40 ml eddikesyre og 10 ml 2N phosphorsyre henstår i 6 døgn ved 15 20°C. Derpå hældes reaktionsblandingen i en blanding af is og ammoniak, den vandige blanding ekstraheres med ethylacetat, og ekstraktionsopløsningen tørr.es og inddampes til tørhed under vakuum. Remanensen renses ved chroma tograf er ing på kiselsyre, idet der anvendes en blanding 20 af methylenchlorid/methanol/ammoniak i forholdet 90:9:1 som eluent. Hovedfraktionen hydrogeneres uden forudgående isolering, som beskrevet i Eksempel 1, og slutproduktet omkrystalliseres fra ethanol.
Man opnår 2,4 g (62% af det teoretiske udbytte) af 25 forbindelsen ifølge overskriften med et smp. på 180°C.
Eksempel 4
Analogt med den i Eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde opnår man N-{3-[4-(3-indolyl)-piperidino]-propyl}-30 benzimidazolon-hydrochlorid med et smp. på 204°C ud fra 3-(l,2,3,4-tetrahydropyridyl-4)indol og N-(3-chlor-pro-pyl)-benzimidazolon.
Eksempel 5 35 Analogt med den i Eksempel 2 beskrevne fremgangsmå
de opnår man N-{3-[4-(5-methoxy-3-indolyl)-piperidino]-propyl}-benzimidazolon-hydrochlorid med et smp. på 178°C
13 151017 ud fra 4-(5-methoxy-3-indolyl)-piperidin og N-(3-chlor-propyl)-benzimidazolon.
Eksempel 6 5 Analogt med den i Eksempel 2 beskrevne fremgangsmå de opnår man N-{3-[4-(3-indolyl)-piperidino]-propyl}-N1-isopropenyl-benzimidazolon med et smp. på 68°C ud fra 4- (3-indolyl)-piperidin og N-(3-chlor-propyl)-Ν'-isopro-penyl-benz imidazolon.
10
Eksempel 7
Analogt med den i Eksempel 2 beskrevne metode fremstilles N-{3-[4-(l-isopropyl-3-indolyl)-piperidino]-propyl }-benzimidazolon-hydrochlorid med et smp. på 145°C ud 15 fra 4-(1-isopropyl-3-indolyl)-piperidin og N-(3-chlor-propyl) -benzimidazolon.
Eksempel 8
Analogt med Eksempel 2 opnår man N-{2-[4-(3-indol-20 yl)-piperidino]-ethyl}-benzimidazolon med et smp. på 116°C ud fra 4-(3-indolyl)-piperidin og N-(2-chlor-ethyl)-benzimidazolon.
Eksempel 9 25 Analogt med Eksempel 2 opnår man N-{3-[4-(3-indo lyl) -piperidino]-propyl}-N'-methyl-benzimidazolon-hydro-chlorid med et smp. på 140°C ud fra 4-(3-indolyl)-piperidin og N-(3-chlor-propyl)-Ν'-methyl-benzimidazolon.
30 Eksempel 10
Analogt med Eksempel 3 opnår man Ν-Ϊ3-[4-(1-propyl- 3-indolyl)-piperidino]-propyl}-benzimidazolon med et smp. på 103°C ud fra N-[3-(4-oxopiperidino)-propyl]-benzimidazolon og 1-propyl-indol.
35
Eksempel 11
Analogt med Eksempel 2 opnår man N-{3-(4-(2-methyl- 5- chlor-3-indolyl)-piperidino]-propyl}-benzimidazolon med 14 151017 et smp. på 124°C ud fra 4-(2-methyl-5-chlor-3-indolyl)-piperidin og N-(3-chlor-propyl)-benzimidazolon.
Eksempel 12 5 Analogt med Eksempel 2 opnår man N-{5-[4-(3-indol- yl)-piperidino]-pentyl}-benzimidazolon med et smp. på 137-140°C ud fra 4-(3-indolyl)-piperidin og N-(5-brom-pentyl)-benzimidazolon (smp. 72-75°C).
10 Eksempel 13
Analogt med Eksempel 2 opnår man N-{6-[4-(3-indolyl) -piperidino]-hexyl}-benzimidazolon med et smp. på 127-130°C ud fra 4-(3-indolyl)-piperidin og N-(6-brom-hexyl)-benzimidazolon (smp. 103-105°C).
15
Eksempel 14 N-{3-[4-(3-indolyl)-piperidino]-propyl}-N1-isopropenyl-benzimidazolon ifølge fremgangsmåde d..
En blanding af 2 g 4-(3-indolyl)-piperidin (Formel 20 V: R^, R2, R^ = H) og 20 ml l-brom-3-chlor-propan omrøres 72 timer ved stuetemperatur. Blandingen ekstraheres derpå med IN saltsyre, og ekstrakten gøres let basisk med na-triumcarbonat og ekstraheres med eddikeester. Remanensen, l-chlor-propyl-4-(3-indolyl)-piperidin, anvendes efter 25 tørring og afdampning af opløsningsmidlet uden videre rensning til det næste trin.
0,5 g af mellemproduktet opløses i 5 ml tetrahydro-uran og sættes til en afkølet suspension af N-isopropenyl-benzimidazolon-natriumsalt (opnået ud fra 0,34 g N-iso-30 propenyl-benzimidazolon og 0,05 g natriumhydrid) i 5 ml dimethylformamid. Blandingen omrøres 16 timer ved stuetemperatur og hældes derpå i en blanding af isvand og ammoniak. De udskilte krystaller frafiltreres og tørres.
Man opnår 0,65 g (81% af det teoretiske udbytte) af 35 forbindelsen ifølge overskriften med et smp. på 68°C.
Til den farmaceutiske anvendelse kan de omhandlede forbindelser administreres lokalt, peroralt, parenteralt eller ved inhalation til varmblodede dyr. Forbindelserne

Claims (7)

151017 foreligger herved som aktive.bestanddele i sædvanlige administreringsformer , f.eks. i sammensætninger, der i det væsentlige består af et indifferent farmaceutisk bærestof og en virksom dosis af det virksomme stof, som f.eks. 5 tabletter, drageer, kapsler, oblater, pulvere, opløsninger, suspensioner, inhalationsaerosoler, salver, emulsioner, sirupper og suppositorier. En virksom dosis af de omhandlede forbindelser omfatter 0,013 til 0,26 mg/kg legemsvægt . 10 Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede N-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner med den almene formel
15 O A |^-<CH2)n-N N-R4 . “OgC ϋ " [ K3 R2 hvori R-^ betegner hydrogen, et halogenatom eller methoxy, R2 betegner hydrogen eller en C^-C3-alkylgruppe, R3 be- 25 tegner hydrogen eller en C^-C^-alkylgruppe, R^ betegner hydrogen, en C^-C^-alkylgruppe eller en alkenylgruppe med 3 carbonatomer, og n betegner ét af tallene 2, 3, 4, 5 og 6, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man 30 a) alkylerer i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel en 3-(1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl)-indol med den almene formel “ΧΤΧ0* " f S3 r2 151017 hvori R-^ R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, med en N-(ω-halogenalkyl)benzimidazolon med den almene formel O , A
5 X-(CH2)n-N N-R4 )==\ (111) \J hvori R^ og n har den ovenfor angivne betydning, og X belt) tegner et chlor-, brom- eller iodatom, og hydrogenerer det således opnåede mellemprodukt med den almene formel O (CH ) -i/Vr,
15 R, . 2 n \_/ 4 XXX° tf I 3 R2 20 hvori R^, R2, R3, R4 og n har den ovenfor angivne betydning, med hydrogen under tilstedeværelse af en ædelmetal-katalysator, eller 25b) alkylerer i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel en 3-(4-piperidyl)-indol med den almene formel NH · XXX I R3 R2 35 hvori R^, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, med en N-(ω-halogenalkyl)-benzimidazolon med den almene formel 151017 O A χ-^Β2Κ-\ ?-R4 0 hvori og n har den ovenfor angivne betydning, og X betegner et chlor-, brom- eller iodatom, eller c) alkylerer 4-piperidon med formlen
10 O ^IH (VI) med en N-(ω-halogenalkyl)-benzimidazolon med den almene formel O 15 Λ x-(CH2»n-N. (N-E4 /=\ (III) vi 20 hvori R4 og n har den ovenfor angivne betydning, og X betegner et chlor-, brom- eller iodatom, og omsætter det således opnåede mellemprodukt med den almene formel O 25 ΛΛ A 0=< N-<CH2)n-N ,N-R4 ' ' /=\ (VII) Vi 30 hvori R4 og n har den ovenfor angivne betydning, i sur opløsning med en indol med den almene formel El~^~tDoL_ 35 ‘R, (VIII) ! 4 R2 hvori R^, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, 151017 til opnåelse af et yderligere mellemprodukt med den almene formel O R, .f"Y(CH2:'η"« 7-¾ I *3 r2 10 hvori R^ R2, R3, R4 og n har den ovenfor angivne betydning, og hydrogenerer den sidstnævnte forbindelse med hydrogen under tilstedeværelse af en ædelmetalkatalysator, eller d) alkylerer en 3-(4-piperidyl)-indol med den almene for- 15mel .. R, [?H I 3 R~ 20 2 hvori R^, R2 og R^ har den ovenfor angivne betydning, med en α,ω-dihalogenalkan med den almene formel
25 X-(CH2)n-X (IX) hvori n har den ovenfor angivne betydning, og begge grupperne X, som kan være ens eller forskellige, betegner et chlor-, brom- eller iodatom, og alkylerer det således op-30 nåede mellemprodukt med den almene formel [N-(CH9) -X i rr (x)
35 R3 r2 151017 hvori R^, R2, R^, n og X har den ovenfor angivne betydning, med en benzimidazolon med den almene formel O 5 Λ HN N-R. O IC hvori R^ har den ovenfor angivne betydning, hvorefter man eventuelt overfører et ifølge en af fremgangsmåderne a til d fremstillet slutprodukt med den almene formel I på i og for sig kendt måde til et fysiolo-15 gisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
DK079882A 1981-02-25 1982-02-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf DK151017C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/237,966 US4359468A (en) 1981-02-25 1981-02-25 Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones
US23796681 1981-02-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK79882A DK79882A (da) 1982-08-26
DK151017B true DK151017B (da) 1987-10-12
DK151017C DK151017C (da) 1988-06-13

Family

ID=22895956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK079882A DK151017C (da) 1981-02-25 1982-02-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4359468A (da)
EP (1) EP0058975B1 (da)
JP (1) JPS57156484A (da)
KR (1) KR890000008B1 (da)
AR (1) AR228475A1 (da)
AT (1) ATE10742T1 (da)
AU (1) AU543948B2 (da)
CA (1) CA1191137A (da)
CS (1) CS227343B2 (da)
DD (1) DD202562A5 (da)
DE (1) DE3261497D1 (da)
DK (1) DK151017C (da)
ES (2) ES509871A0 (da)
FI (1) FI71558C (da)
GB (1) GB2093455B (da)
GR (1) GR74778B (da)
HU (1) HU187652B (da)
IE (1) IE52562B1 (da)
IL (1) IL65097A0 (da)
NO (1) NO157296C (da)
NZ (1) NZ199822A (da)
PH (1) PH17889A (da)
PL (1) PL135472B1 (da)
PT (1) PT74481B (da)
SU (1) SU1088665A3 (da)
UA (1) UA7228A1 (da)
YU (1) YU42758B (da)
ZA (1) ZA821196B (da)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
FR2613222B1 (fr) * 1987-04-03 1991-06-14 Guigon Nadine Composition pour les soins locaux de l'epiderme, notamment du cuir chevelu
DK733788A (da) * 1988-01-14 1989-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
US5238945A (en) * 1989-04-11 1993-08-24 H. Lundbeck A/S Method of treating psychoses
GB8908085D0 (en) * 1989-04-11 1989-05-24 Lundbeck & Co As H New therapeutic use
FR2658823B1 (fr) * 1990-02-27 1992-04-30 Adir Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent .
TW203049B (da) * 1990-04-13 1993-04-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd
DE4414113A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
FI971334A7 (fi) * 1994-08-03 1997-04-01 Asta Medica Ag Indoli-, indatsoli-, pyridopyrroli- ja pyridopyratsolijohdannaiset, jo illa on antiastmaattinen, antiallerginen, anti-inflammatorinen ja immu nomoduloiva vaikutus
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
JPH11502816A (ja) * 1995-03-20 1999-03-09 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−置換−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−および３−（ピペリジン−４−イル）−１ｈ−インドール類：新規５−ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト
GB9825413D0 (en) 1998-11-19 1999-01-13 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
GB9903784D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-14 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
AU2003297597A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazoles and analogs thereof as antibacterials
US7759365B2 (en) * 2005-04-30 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidine-substituted indoles
WO2007050381A2 (en) * 2005-10-24 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-piperidin-4-yl-indole orl-1 receptor modulators
US8462477B2 (en) 2010-09-13 2013-06-11 Analog Devices, Inc. Junction field effect transistor for voltage protection

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794333A (fr) * 1972-01-20 1973-07-19 Wyeth John & Brother Ltd Composes heterocycliques azotes therapeutiques
US3954764A (en) * 1973-03-30 1976-05-04 Hoffmann-La Roche Inc. Dibenzo [b,f]thiepins bearing piperazinyl substitution
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
ZA76475B (en) * 1975-03-10 1977-08-31 Ciba Geigy Ag Indolyalkylpiperidines
US4147786A (en) * 1976-02-02 1979-04-03 Ciba-Geigy Corporation 1-Indolylalkyl-3-or 4-trimethyleneurido-piperidines
FR2469411A1 (fr) * 1979-11-15 1981-05-22 Science Union & Cie Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4254127A (en) * 1980-04-03 1981-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES8401961A1 (es) 1984-01-01
UA7228A1 (uk) 1995-06-30
ES8306142A1 (es) 1983-05-01
EP0058975A1 (de) 1982-09-01
NO157296C (no) 1988-02-24
GB2093455B (en) 1984-06-13
KR890000008B1 (ko) 1989-03-02
JPH0318637B2 (da) 1991-03-13
FI71558C (fi) 1987-01-19
PT74481B (de) 1984-10-09
IL65097A0 (en) 1982-04-30
CA1191137A (en) 1985-07-30
ZA821196B (en) 1983-10-26
ES517988A0 (es) 1984-01-01
YU41082A (en) 1985-03-20
NO157296B (no) 1987-11-16
YU42758B (en) 1988-12-31
DE3261497D1 (en) 1985-01-24
NO820583L (no) 1982-08-26
AR228475A1 (es) 1983-03-15
GB2093455A (en) 1982-09-02
JPS57156484A (en) 1982-09-27
PL235187A1 (en) 1984-03-26
IE820401L (en) 1982-08-25
EP0058975B1 (de) 1984-12-12
US4359468A (en) 1982-11-16
ATE10742T1 (de) 1984-12-15
NZ199822A (en) 1985-01-31
AU543948B2 (en) 1985-05-09
PH17889A (en) 1985-01-21
DK79882A (da) 1982-08-26
KR830009086A (ko) 1983-12-17
AU8078382A (en) 1982-09-02
HU187652B (en) 1986-02-28
ES509871A0 (es) 1983-05-01
FI71558B (fi) 1986-10-10
DD202562A5 (de) 1983-09-21
DK151017C (da) 1988-06-13
GR74778B (da) 1984-07-12
PT74481A (de) 1982-03-01
SU1088665A3 (ru) 1984-04-23
IE52562B1 (en) 1987-12-09
PL135472B1 (en) 1985-10-31
CS227343B2 (en) 1984-04-16
FI820594L (fi) 1982-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
AU769465B2 (en) Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
EP0233461B1 (en) 4,5,6-Substituted-2-pyrimidinamines
US6087368A (en) Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US6589954B1 (en) Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6130235A (en) Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
EP0748800B1 (en) Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione derivatives as alpha-1-adrenergic receptor antagonists
DK170594B1 (da) Benzimidazol- og imidazoderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel samt farmaceutisk præparat indeholdende disse
HU182965B (en) Process for preparing new n-heterocyclyl-piperidine-4-amine derivatives and acid addition salts thereof
JPH08109169A (ja) 非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質
JP2007538045A (ja) Ｃｎｓ障害の治療のための５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとしての３−アリールスルホニル−キノリン
CZ20032614A3 (en) N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
CZ281511B6 (cs) Benzimidazolonové deriváty jako 5-HT1A a 5-HT2 antagonisté
CZ362092A3 (en) Piperazinyl cyclohexanol and piperidinyl cyclohexanol derivative, process of its preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof
SK280881B6 (sk) Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
BG64006B1 (bg) Индазоламидни съединения като серотонинергични средства
JPS6331465B2 (da)
MXPA02006499A (es) Derivados de fenilpiperazinilo.
DK168291B1 (da) N-substituerede diphenylpiperidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til forebyggelse eller behandling af fedme
CS226405B2 (en) Method of preparing piperidinepropoxyquinoline and piperidinepropoxycoumarin
NZ232023A (en) 4-substituted piperidinyl(alkyl)guanidine, amidine and amine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
US6340685B1 (en) Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
FI91752C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylipiperatsinyylialkyleenifenyylisubstituoitujen heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
JP2008526895A (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なイミダゾールおよびベンゾイミダゾール誘導体
WO1995007904A1 (en) Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed