KR890000008B1

KR890000008B1 - 치환된 n-[4-(인돌릴)-피페리디노-알킬]-벤즈이미다졸론 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR890000008B1
Application number: KR8200868A
Authority: KR
Inventors: 프레터 커트; 푹스 빅토르; 티이.올리버 제임스
Original assignee: 피이.브라이언 스튜워트; 베링거 인겔하임 리미티드
Priority date: 1981-02-25
Filing date: 1982-02-25
Publication date: 1989-03-02
Also published as: PH17889A; ES517988A0; ES8306142A1; CS227343B2; DD202562A5; GB2093455A; NZ199822A; PL135472B1; ATE10742T1; JPS57156484A; YU41082A; NO157296B; FI71558B; PT74481A; NO157296C; DE3261497D1; AR228475A1; US4359468A; FI820594L; IL65097A0

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 N-[4-(인돌릴) -피페리디노-알킬]-벤즈이미다졸론 및 이의 제조방법.

본 발명은 항앨러지제 및 고혈압치료제로 유용한 신규한 하기 일반식(I)의 치환된 N-[4-(인돌릴)-피페리디노-알킬]-벤즈이미다졸론 및 이의 약물학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R1은 수소, 할로겐 또는 메톡시이고 ; R₂는 수소 또는 저급 알킬이며 ; R₃는 수소 또는 저급 알킬이고 ; R₄는 수소, 저급 알킬 또는 탄소수 3의 알케닐이며; n은 2 내지 6이다.

"할로겐"이란 용어는 불소, 염소 및 브롬을 의미한다.

"저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 바람직하게는 메틸을 의미한다.

본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 공지의 화학적 합성원리를·이용하는 여러가지 방법에 의해 제조할 수 있는데, 이들 방법중에서 하기의 방법들이 바람직하다.

방법 A

일반식 (II)의 3-(1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리딜)-인돌을 일반식(II1)의 N-(w-할로알킬)-벤즈이미다졸론으로 알킬화시키고, 생성된 일반식(IV)의 중간체를 귀금속 촉매의 존재하에서 수소로 수소화시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁,R₂,R₃및 R₄는 상기 일반식(I)에서 정의된 바와 같으며, X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.

알킬화반응은 에탄올, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란등의 불활성의 극성 또는 비극성 유기용매의 존재하, 및 유리하게는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민등의 무기 또는 유기 산결합제의 존재하에, 20℃ 내지 용매의 비점에서 수행한다.

후속의 수소화 반응은 대기압 또는 승압하에 20℃의 온도에서 수행한다.

적합한 귀금속 촉매의 예로는 팔라듐 및 백금이 있다.

방법 B

일반식(V)의 3-(4-피페리딜)-인돌을 일반식(III)의 N-(w-할로알킬)-벤즈이미다졸론으로 알킬화시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁,R₂및 R₃는 상기 일반식(I)에서 정의된 바와 같다.

알킬화반응은 에탄올, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란등의 불활성의 극성 또는 비극성 유기용매의 존재하, 및 유리하게는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민 등의 무기 또는 유기·산결합제 존재하에, 20℃ 내지 용매의 비점에서 수행한다.

방법 C

구조식(Ⅵ)의 4-피페리돈을 일반식(III)의 N-(w-할로알킬)-벤즈이미다졸론으로 알킬화시켜 일반식(Ⅶ)의 중간체를 형성시키고, 이 중간체(Ⅶ)을 산 용액중에서 일반식(Ⅶ)의 인돌과 반응시켜 일반식(IV)의 상응하는 중간체를 형성시킨 다음, 생성된 일반식(IV)의 상응하는 중간체를 상기 방법 A에서와 같이 수소화시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁,R₂,R₃,R₄및 n은 상기 일반식(I)에서 정의된 바와 같다.

일반식(Ⅶ)의 중간체와 일반식(Ⅷ)의 인돌과의 반응은 산 수용액중, 실온에서 수행한다.

방법 D

일반식(V)의 3-(4-피페리딜)-인돌을 일반식(IX)의 α, w-디할로-알칸으로 알킬화시켜 일반식(X)의 중간체를 형성시키고, 이 중간체(X)를 일반식(XI)의 벤즈이미다졸론으로 알킬화시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

X-(CH₂)n-X (Ⅸ)

상기식에서, R₁,R₂,R₃,R₄및 n은 상기에서 정의된 바와 같고, X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.

일반식(I)의 화합물은 염기성이며, 따라서 무기 또는 유기산과 산 부가염을 형성한다. 약물학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예로는 할로겐화수소(예 : 염산 또는 브롬화수소산등), 질산, 황산, 0-인산, 타타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 프로피 온산, 부티르산, 아세트산, 숙신산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산 등과 함께 형성된 염들이 있다.

방법 A 내지 D에 사용되는 출발물질은 공지이거나, 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.

일반식(Ⅱ)의 화합물 및 이의 제조방법은 하기 문헌에 기술되어 있다.[참조 : K.Freter in J.Org.Chem.40,2525(1975)].

일반식(III)과 (XI)의 화합물은 하기 문헌에 기술되어 있다[참조 : F.Awouters et al., in"Drugs Affecting the Respiratory System", ACS Symposium Series 118,179(1980)].

일반식(V)의 화합물 및 이의 제조방법은 하기 문헌에 기술되어 있다[참조 : D.Beck et al., in Helv, Chem. Acta. 51,260(1968)].

일반식(VI) 및 (Ⅷ)의 화합물은 위스콘신밀워키 소재의 알드리히 케미칼 캄파니, 인코포레이티드(Aldrich Chemical Co.,Ine.)로부터 입수할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 분야의 숙련가라면 더욱 완전하게 이해할 수 있을 것이다.·그러나, 본 발명을 하기에 주어진 특정 실시예로만 제한하러는 것은 아니다.

[실시예 1]

방법 A에 의한 N-{3-[4-(2-메틸-3-인돌릴)피페리디노-프로필}-벤즈이미다졸론 및 이의 염산염의 제조

1.06g의 2-메틸-3-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜-4)-인돌, 1.05g의 N-(3-클로로-프로필)-벤즈이미다졸론, 0.42g의 중탄산나트륨, 20ml의 디에틸포름아미드 및 20ml의 테트라하이드로푸란으로 이루어진 혼합물을 교반하면서 100℃에서 18시간 동안 가열한다.·이어서, 반응 혼합물을 200g의 얼음과 10ml의 농 암모니아의 혼합물에 붓고, 이렇게 하여 형성된 침전을 여과에 의해 수거하고, 에탄올로부터 재결정화시켜 융점 215℃의 일반식(IV)의 중간체(R₁-H, R₂-H, R₃--CH₃, n-3, R₄-H)1.2g(수율 62%)을 수득한다.

이렇게 하여 수득된 1.5g의 중간체를 100ml의 아세트산에 용해시키고 0.8g의 5%팔라듐/목탄으로 수소압중 5대기압하 20℃에서 24시간동안 진탕한다. 이어서, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 얼음과 암모니아의 혼합물중에 부으면, 목적하는 유리 염기 생성물이 침전된다. 침전을 여과하여 수거하고, 건조시키고, 에탄올에 용해시킨 다음 에테르성 염화수소를 가하여·이의 염산염으로 전환시킨다. 융점 264 내지 269℃인 하기 구조식의 화합물 3.2g(수율 55%)이 수득된다.

[실시예 2]

방법 B에 의한 N-{4-[4-(3-인돌릴) -피페리디ㅚ-부틸}-벤즈이미다즐론의 제조

3.0g의 4-(3-인돌릴)-피페리딘, 4.0g의 1-(4-클로로-부틸)-3-이소프로페닐-벤즈이미다졸론, 1.3g의 중탄산나트륨, 30ml의 디메틸-포름아미드 및 30ml의 테트라하이드로푸란으로 이루어진 혼합물을 16시간동안 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음과 암모니아의 혼합물에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출용액을 물로 세척하고, 건조시킨후 진공중에서 증발건고시킨다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 이 용액에 에테르성 염화수소를 가하고, 이렇게·하여 형성된 침전을 여과에 의해 수거하고, 건조시킨 다음, 100ml의 에탄올에 용해시킨다. 생성된 용액을 냉각시키고, 16ml의 농 황산을 교반하면서 조심스럽게 가한후, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 정지시키면서, 얼음과 암모니아의 혼합물에 붓는다. 이렇게하여 형성된 침전을 여과에 의해 수거하고 에탄올로부터 재결정화시켜 융점 196℃인 하기 구조식의 화합물 3.2g(수율 55%)을 수득한다.

[실시예 3]

방법 C에 의한 N-{3-[4-(1-메틸-3-인돌릴)-피페리디노]-프로필}-벤즈이미다졸론의 제조

6.3g의 N-(3-클로로프로필)-벤즈이미다졸론, 4.6g의 4-피페리딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 5.0g의 중탄산나트륨, 50ml의 테트라하이드로푸란 및 50ml의 디메딜포름아미드의 혼합물을 36시간 동안 환류로 가열한다. 생성물을 통상적으로 후처리하여 융점 134 내지 136℃의 N-[3-(4-옥소-피페리디노)-프로필-벤즈이미다졸론 3.2g(수율 39%)을 수득한다.

2.7g의 N-[3-(4-옥소-피페로디노)-프로필]-벤즈이미다졸론, 1.3g의 1-메틸-인돌, 40ml의 아세트산 및 10ml의 2N 인산으로 이루어진 혼합물을 20℃에서 6일간 정지시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음과 암모니아의 혼합물에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출용액을 건조시킨 다음 진공중에서 증발건고시킨다.잔류물을 실리카상에서, 용출제로 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(=90/9/1)의 혼합물을 사용하여 크로마토그라피로 정제한다. 주된 분획을 실시예 1에서 기술한 바와같이 특징화시키지 않고서 수소화시키고, 최종 생성물을 에탄올로부터 결정화시켜 융점 180℃인 하기 구조식의 화합물 2.4g(수율 62%)을 수득한다.

[실시예 4]

실시예 1과 유사한 방법으로, 3-(1,2,3,4-테트라하이드로피리딜-4) -인돌과 N-(3-클로로-프로필)-벤즈이미다졸론으로부터 융점 204℃의 N-{3-[4-(3-인돌릴)-피페리디노-프로필}-벤즈이미다졸론 및 이의 염산염을 제조한다.

[실시예 5]

실시예 2와 유사한 방법으로, 4-(5-메톡시-3-인돌릴) -피페리딘과 N-(3-클로로-프로필)-벤즈이미다졸론으로부터 융점 178℃의 N-{3-[4-(5-메톡시-3-인돌릴)-피페리디노]-프로필}-벤즈이미다졸론 및 이의 염산염을 제조한다.

[실시예 6]

실시예 2와 유사한 방법으로, 4-(3-인돌릴)-피페리딘과 N-(3-클로로-프로필) -N'-이소프로페닐-벤즈이미다졸론으로부터 융점 68℃의 N-{3-[4-(3-인돌릴)-피페리디노-프로필}-N'-이소프로페닐-벤즈이미다졸론을 제조한다.

[실시예 7]

실시예 2와 유사한 방법으로, 4-(1-이소프로필-3-인돌릴) -피페리딘과 N-(3-클로로-프로필)-벤즈이미다졸론으로부터 융점 145℃의 N-{3-[4-(1-이소프로필-3-인돌릴)-피페리디노-프로필}-벤즈이미다졸론 및 이의 염산염을 제조한다.

[실시예 8]

실시예 2와 유사한 방법으로, 4-(3-인돌릴)-피페리딘과 N-(2-클로로-에틸)-벤즈이미다졸론으로부터 융점 116℃의 N-{2-[4-(3-인돌릴)-피페리디노-에틸}-벤즈이미다졸론을 제조한다.

[실시예 9]

실시예 2와 유사한 방법으로. 4-(3-인돌릴)-피페리딘과 N-(3-클로로-프로필)-N'-메틸-벤즈이미다졸론으로부터 융점 140℃의 N-{3-[4-(3-인돌릴)-피페리디노-프로필}-N'-메틸-벤즈이미다졸론 및 이의 엄산염을 제조한다.

[실시예 10]

실시예 3과 유사한 방법으로, N-[3-(4-옥소피페리디노0-프로필]벤즈이미다졸론과 1-프로필-인돌로부터 융점 103℃의 N-{3-[4-(1-프로필-3-인돌릴)-피페리디노-프로필}-벤즈이미다졸론을 제조하다.

[실시예 11]

실시예 2와 유사한 방법으로, 4-(2-메틸-5-클로로-3-인돌릴)-피페리딘과 N-(3-클로로-프로필)-벤즈이미다졸론으로부터 융점 124℃의 N-{3-[4-(2-에틸-5-클로로-3-인돌릴)-피페리디노-프로필}-벤즈이미다졸론을 제조한다.

[실시에 12]

실시예 2와 유사한 방법으로, 4-(3-인돌릴)-피페리딘과 융점 72 내지 75℃의 N-(5-브로모-펜틸)-벤즈이미다졸론으로부터 융점 137 내지 140℃의 N-{5-[4-(3-인돌릴)-피페리디노-펜틸}-벤즈이미다졸론을 제조한다.

실시예 13

실시예 2와 유사한 방법으로, 4-(3-인돌릴)-피페리딘과 융점 103 내지 105℃의 N-(6-브로모-헥실)-벤즈이미다졸론으로부터 융점 127 내지 130℃의 N-{6-[4-(3-인돌릴) -피페리디노]-헥실}-벤즈이미다졸론을 제조한다.

실시에 14

방법 D에 의한 N-{3-[4-(3-인돌릴)-피페리디노]-프로필}-N'-이소프로페닐-벤즈이미다졸론의 제조

2g의 4-(3-인돌릴)-피페리딘(일반식(V), R₁, R₂, R₃=H)과 20ml의 1-브로모-3-클로로-프로판의 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 1N 염산으로 추출한다. 추출물을 탄산나트륨으로 약염기성으로 만든 다음 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 잔류물인 1-클로로-프로필-4-(3-인돌릴)-피페리딘을 건조시키고 증발시킨후 정제하지 않고서 사용한다.

0.5g의 상기 중간체를 5ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 5ml의 디메틸포름아미드중의 0.34g의 N-이소프로페닐-벤즈이미다졸론과 0.05g의 수소화나트륨으로부터 제조된 N-이소프로페닐-벤즈이미다졸론나트륨염의 냉각 현탁액에 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 얼음-물-암모니아상에 붓는다. 결정성 생성물을 여과하고 건조시켜, 실시예 6에서 방법 B에 의해 수득된 생성물과 동일한 화합물을 수득한다. 수율 : 0.65g(81%), 융점 : 68℃.

본 발명에 따르는 일반식(I )의 화합물 및 이의 약물학적으로 허용되는 무독성 산 부가염은 유용한 약력학적 특성을 갖는다. 더욱 특히, 이들은 쥐등의 온혈동물에 있어 항앨러지 활성을 나타내며, 따라서 앨러지성 천식, 비염, 결막염, 고초열, 담마진, 음식물 앨러지등의 앨러지성 질환치료에 유용하다.

이들을 약물학적으로 평가분석해보면, 이들은 두개의 생물학적 매카니즘을 통해 작용한다는 것을 알 수 있다 : 우선, 이들은 마스트 세포(mast cell)를 안정화시켜, 미디에이터(mediator)의 방출, 항원-항체반응의 정상적인 결과 또는 다른 자극을 방지한다. 두번째로, 이들은 항히스타민 특성을·갖고 있는데, 즉 이들은 인간의 앨러지성 질환의 주된 미디에이터인 히스타민의 작용을 방해한다. 상기 첫번째 특성은 마스트 세포 안정화 검정으로 입증되며, 두번째 특성은 항히스타민 검정으로 임증되고, 이 두가지 특성 모두는 다음과 같은 수동적 피부과민증 시험으로 입증되었다 :

쥐의 수동적 괴부 과민증(PCA)시험

이 시험은 하기 문헌에 기술되어 있다[참조 : El-Azab, J.and Stewart, P.B., "Pharmacological Profile of a New Anti-Allergic Compound PRD-92-EA. "Int. Archs, Allergy Appl. Immunol. 55 : 350-361, 1977].

항-OA반응체 혈청의 희석액을 사용하여, 감광시키지 않은 쥐에 있어서 직경 10 내지 15mm의 재현 가능한 피부반응을 일으킨다. 항원공격이 나타나기전에, 수컷(♂) CD 쥐(150 내지 160g)의 털을 깎은 등의 양면에 0.1ml 용적의 항-혈청 희석액을 피내 주사한다. 정맥내(i.v.)경로로 평가한 시험화합물을 물에 용해시키고, 이를 5mg의 오브알부민 및 2% 에반스 블루(Evans Blue)를 함유하는 0.5ml의 용액과 혼합하여 1mg/kg의 용적으로 투여한다. 쥐를 수동적으로 감광시킨지 24시간후에 상기 혼합물을 주사한다. 경구적 활성을 평가하기 위하여, 시험화합물을 1% 아카시아에 현탁시키고 경구투여 침을 사용하여 1mg/kg의 용적으로 투여한다. 시험물질을 경구투여한지 20분 내지 30분후에, 0.5ml의 20% 에반스블루중의 0.015mg의 오브알부민으로 이루어진 항원성 공격주(antigenic challenge)를 투여한다. 항원성 공격주를 투여한지 15분후에, 식염수중의 히스타민 3μg/0.1ml를 피내주사하여 잠재성 항히스타민활성을 평가한다.

항원성 공격주를, 예를들어 정맥내 또는 경구투여한지 30분후에, 쥐를 CO₂로 질식시켜 참수한다. 척추를 따라 중앙부를 절개하고 파랗게된 부위의 직경(mm)을 측정한다. 각각의 반점의 평균면적(mm²)을 측정하고 이 시험그룹의 평균 원형면적을 계산한다. 비처리대조군의 평균면적(mm²)을 100% 반응이 나타난 것으로 간주하고, 시험화합물군의 결과를 대조군치에 대한 변화율(%)로 나타낸다. ED₅₀(즉, 본 반점면적을 50% 감소시킨양)을 다음의 방법으로 결정한다[참조: Litchfield, J.T.Jr.and Wilcoxon, F."A Simplified Method of evaluating Dose-Effect Experiments", J. Pharmacol. Exp. Therap., 96 : 99-113, 1949].

쥐의 피부에서 히스타민에 의해 유도된 파란 반점의 생체내 억제시험

수컷 CD 쥐(150 내지 160g)를 두개의 그룹으로 나눈다. 전기 클립퍼(electri clipper)로 등부분의 털을 깎아낸다. 비처리 대조군에는 1% 아카시아 용액중의 10ml/kg(경구)의 생리식염수를 투여한다. 실험그룹에는 1% 아카시아에 현탁된 시험화합물을 10ml/kg의 용적으로 경구투여한다. 생리식염수중의 2% 에반스블루염료를 0.5ml 용적으로 모든 동물에게 정맥내 투여한다. 시험화합물 또는 베히클을 투여한지 20분후에, 0.1ml의 생리식염수중의 3μg의 히스타민 디포스페이트를 쥐의 털을 깎은 등면의 두 부분에 피내 주사한다. 히스타민을 주사한지 15분후에, 모든 쥐를·CO₂로 질식시켜 참수한다.

척추를 따라 절개하고 피부를 깨끗하게 벗겨낸다. 척추 피부를 관찰하여 파랗게 반점이 생긴 부위의 직경을 측정한다. 생성된 각각의 반점에 대한 면적(mm²)을 측정하고 대조군과 시험그룹에 대한 평균 면적을 계산한다. 대조군의 평균면적을 100% 반응이 나타난것으로 간주한다. 시험그룹은 대조군에 대한 변화율(%)로 표시한다.

ED₅₀(즉, 파란 반점 면적을 50% 감소시킨 양)을 선형회귀분석법(linear regression analysis)에 의해 결정한다.

OA 항혈청으로 수동적으로 감광시키거나 화합물 48/80에 의해 유도된 귀에서의 마스트 세포 붕괴(MCD)의 억제작용

이 시험은 하기 문헌에 따라 수행한다[참조: Mota,I.and Osler,A.G."Mast cell Degranulation", Methods in Medical Research (ed.H.H.Eisen), Yearbook Medical Publication, Chicago,1964].

수컷(♂) CD 쥐(150 내지 160mg)를 다음과 같이 5개의 그룹으로 나눈다.

그룹 I : 비특이적 MCD대조군(3마리의 쥐)

그룹 II : 양성 MCD대조군(5마리의 쥐)

그룹 III, IV, V : 양성MCD 하기 시험화합물(각각 5마리의 쥐)

3ml의 정상 귀의 혈청을 그룹 I의 쥐에게 복강내 주사한다. 정상 쥐의 혈청보다60 내지 80% 더 붕괴시킬 수 있는 것으로 미리 측정된 3ml의 항혈청을 그룹 II 내지 그룹 V의 쥐에게 복강내 투여한다. 18 내지 24시간후에, 0.005% 식염수중의 결정성 오브알부민을 0.5mg/kg으로 2회 복강내 항원 공격시키기전에, 상기 시험화합물을 투여하는데, 예를들면, 정맥 주사는 곧 주사하고, 복강내 투여는 5분전에, 경구투여는 20분전에 시행한다. 공격주를 투여한지 15분후에, 쥐를 CO₂로 질식시켜 함수한다.

화합물 48/80(N-메틸-호모아니실아민-포름알데하이드-공중합체)을 사용하여 마스트 세포의 붕괴를 유도하는 시험에 있어서는, pH 7.2 내지 7.4의 3ml의 한크용액(Hank's Solution)을 그룹 I의 쥐에게 복강내 주사한다. 양성 대조군과 시험화합물을 투여받는 그룹에게 pH 7.2 내지 7.4의 3ml의 한크용액중의 화합물 48/80을 20mg/kg의 용적으로 복강내 주사한다. 화합물 48/80을 복강내 주사한지 5분후에, 쥐를 CO₂로 질식시켜 참수한다.

장간막(mesentery)의 현미경용 슬라이드를 준비하여 하기 문헌에 기술되어 있는 방법의 변형방법에 의해 분석하여 비처리 대조군 및 처리된 그룹의 쥐에서의 마스트 세포의 붕괴 정도를 측정한다[참조: Fugner,A."An Improved Method for the Study of Reagin-mediated Mast cell Degranulation in Rats",Exper-ientia,29 : 708, 1973].

이 결과를 계산하여 다음과 같이 붕괴억제 %로 표시한다 :

다음의 표는 일반식(I)의 대표적인 그룹, 즉 실시예 4의 화합물, 및 유사한 효과를 갖는 공지의 화합물인 옥사토마이드에 대한 이들 시험의 결과를 보여준다.

ED₅₀(mg/kg)

화 합 물 PCA MCD 항히스타민작용

옥사토마이드 8.3 음성 8.1

실시예 4의 화합물 1.6 3.0 내지 6.4 8.7

시험결과 본·발명에 따른 화합물은 두가지 측면에서 월등하다고 나타났는데, 즉 이들 화합물은 항히스타민 특성외에 입증할 수 있는 마스트 세포 안정화 특성을 가지며 대략 5배 정도의 효력을 갖고 있음을 알 수 있다.

약제학적 목적으로, 본 발명에 따른 화합물을 온혈동물에게 국소적, 경구, 비경구 또는 호흡 경로를 통하여 활성성분을 통상적인 용량단위 조성물, 즉, 거의 불활성 약제학적 담체 및 1단위 유효량의 활성성분으로 이루어진 단위 용량형태의 조성물, 예를들면, 정제, 제피환제, 캅셀제, 봉호제, 산제, 용액제, 현탁액제, 흡입용 에어로졸, 연고제, 유제, 시럽제, 좌제 등중의 활성 성분으로서 투여한다.

본 발명에 따르는 화합물의 1단위 유효량은 0.013 내지 0.26mg/kg(체중)이다.

다음의 실시예로 활성성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 몇가지의 약제학적 단위용량형 조성물을 설명하며 이는 본 발명을 주시하는데 가장 적합한 형태라고 생각된다. 여기서, 부는 다른 언급이 없는한 중량부(part)이다.

[실시예 15]

정제

정제 조성물은 다음 성분으로 구성되어 있다 :

N-{3-[4-(3-인돌릴) -피페리디노] 0.010부

-프로필}-벤즈이미다졸론

스테아르산 1.890부

댁스트로즈 총량 1.910부

제법 :

0.010부l.890부충량1.910부

상기 성분을 통상의 방법으로 혼합하고, 이 혼합물을 모든 경구용 용량 단위 조성물이 활성성분 10mg을 함유하도록·1.91g의 정제로 타정한다.

[실시예 16]

연고제

연고제 조성물은 다음 성분으로 구성되어 있다 :

N-{3-[4-(3-인돌릴)-피페리디노- 2.000부

프로필}-벤즈이미다졸론

발연염산 0.011부

나트륨 피로 설파이트 0.050부

세틸 알콜과 스테아릴 20.00부

알콜의 혼합물(1 : 1)

백색 바셀린 5.000부

합성 베르가모트유 0.075부

증류수를 적딩량 가하여 100.000부로 한다.

제법 :

상기 성분을 통상적인 방법으로 균질하게 혼합하여 100g 중에 2.0g의 활성성분이 함유되도록 하여 연고제를 제조한다.

[실시예 17]

흡입용 에어로졸

에어로졸 조성물은 다음 성분으로 구성되어 있다:

N-{3-[4-(3-인돌릴)-피페리디노- 1.00부

프로필}-벤즈이미다졸론

콩 레시틴 0.20부

분무촉진용 가스혼합물

(Frigen 11,12 및 14)을 적당량 가하여 100.00부로 한다.

제법:

상기 성분을 통상의 방법으로 혼합한 다음, 밸브를 작동시킬 때마다 5 내지 20mg의 활성성분이 방출될 수 있도록 하는 계량 밸브가 달린 에어로졸 용기에 충진시킨다.

[실시예 18]

상피용 액제

액제는 다음의 성분으로 구성되어 있다:

N-{3-[4-(3-인돌릴)-피페리디노- 5.0부

프로필}-벤즈이미다졸론. HCI

나트륨 피로설파이트 1.0부

EDTA의 나트륨염 0.5부

염화나트륨 8.5부

2차 증류수를 적당량 가하여 1000.0부로 한다.

제법:

개개의 성분을 층분량의 2차 증류수에 용해시키고, 2차 증류수를 가하여 용액을 지시된 농도로 희석한 다음, 생성된 용액을 분산된 입자로부터 유리될 때까지 여과하고, 여액을 무균상태하에서 1ml-앰플에 충진시킨 다음, 계속해서 살균시켜 밀봉한다.· 각각의 앰플은 5mg의 활성성분을 함유한다.

일반식(I)로 표시되는 다른 어떠한 화합물 또는 이의 무독성 염도 실시예 15 내지 18에 있어서의 특정한 활성성분대신 사용할 수 있다. 마찬가지로, 이들 실시예에 있어서의 활성성분의 양도 상기 언급된 용량 단위 범위에맞게 변화될 수 있으며, 불활성 약제학적 담체성분의 양 및 성질도 특정 요구에 맞게 변화될 수 있다.

본 발명은 몇개의 특정 실시양태의·보조하에 설명하였지만 이들 특정의 실시양태로 제한되는 것은 아니며, 본 발명의 개념 및 첨부한 청구범위의 범주에 벗어나지 않고서도 여러가지 변화 및 변형을 행할 수 있음이 본 분야의 숙련가에게는 쉽게 자명해질 것이다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 산부가염.

상기식에서, R₁은 수소, 할로겐 또는 메톡시이고 : R₂는 수소 또는 저급 알킬이며 : R₃는 수소 또는 저급 알킬이고 : R₄는 수소, 저급 알킬, 또는 탄소수 3까지의 알케닐이며 : n은 2 내지 6이다.
제1항에 있어서, N-(3-[4-(3-인돌릴)-피페리디노]-프로필)-벤즈이미다졸론 및 이의 산부가염.
제1항에 있어서, N-(4-[4-(3-인돌릴)-피페리디노-부틸)-벤즈이미다졸론 및 이의 산부가염
제1항에 있어서, N-(3-[4-(2-메틸-3-인돌릴)-피페리디노-프로필)-벤즈이미다졸론 및 이의 산부가염.
제1항에 있어서, N-(3-[4-(1-메틸-3-인돌릴)-피페리디노-프로필)-벤즈이미다졸론 및 이의 산부가염.
제1항에 있어서, N-(3-[4-(5-메톡시-3-인돌릴)-피페리디노)-프로필)-벤즈이미다졸론 및 이의 산부가염.
제1항에 있어서, N-(3-[4-(3-인돌릴)-피페리디노]-프로필)-N-이소프로페닐-벤즈이미다졸튼 및 이의 산부가염.
제1항에 있어서, N-(3-[4-(1-이소프로필-3-인돌릴)-피페리디노]-프로필)-벤즈이미마졸론 및 이의 산부가염.
제1항에 있어서, N-(2-[4-(3-인돌릴)-피페리디노-에틸)-벤즈이미다졸론 및 이의 산부가염.
제1항에 있어서, N-(3-[4-(3-인돌릴)-피페리디노]-프로필)-N-메틸-벤즈이미다졸론 및 이의 산부가염.
제1항에 있어서, N-(3-[4-(1-프로필-3-인돌릴)-피페리디노-프로필)-벤즈이이다졸론 및 이의 산부가염.
제1항에 있어서, N-(3-[4-(2-메틸-5-클로로-3-인돌릴)-피페리디노-프로필) -벤즈이미다졸론 및 이의 산부가염.
제1항에 있어서, N-(5-[4-(3-인돌릴) -피페리디노-펜틸) -벤즈이미다졸론 및 이의 산부가염
제1항에 있어서, N-(6-[4-(3-인돌릴)-피페리디노-헥실)-벤즈이미다졸론 및 이의 산부가염.
제1항에 있어서, N-(3-[4-(3-인돌릴)-피페리디노-프로필)-N-이소프로페닐-벤즈이미다졸론 및 이의 산부가염.
제1항 내지 제15항중 어느 한 항에 있어서, 약물학적으로 허용되는 산부가염 형태의 일반식(I)의 화합물.
일반식(V)의 3-(4-피페리딜)-인돌을 일반식(III)의 N-(w-할로-알킬)-벤즈이미다졸론으로 알킬화시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 치환된 N-[4-(인돌릴)-피페리디노-알킬-벤즈이미다졸론 및 이의 약물학적으로 허용되는 무독성 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁은 수소, 할로겐 또는 메톡시이고 : R₂는 수소 또는 저급 알킬이며 : R₃는 수소 또는 저급 알킬이고 : R₄는 수소, 저급 알킬 또는 저급알케닐이며 : n은 2 내지 6이고 : X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.