[go: up one dir, main page]

DK158267B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazin-6-carboxylsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazin-6-carboxylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
DK158267B
DK158267B DK388981A DK388981A DK158267B DK 158267 B DK158267 B DK 158267B DK 388981 A DK388981 A DK 388981A DK 388981 A DK388981 A DK 388981A DK 158267 B DK158267 B DK 158267B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dihydro
oxo
pyrido
benzoxazine
methyl
Prior art date
Application number
DK388981A
Other languages
English (en)
Other versions
DK388981A (da
DK158267C (da
Inventor
Isao Hayakawa
Tokiyuki Hiramitsu
Yoshiaki Tanaka
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=14813767&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK158267(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of DK388981A publication Critical patent/DK388981A/da
Publication of DK158267B publication Critical patent/DK158267B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158267C publication Critical patent/DK158267C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 158267 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt antibakterielt middel og nærmere 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyrederivater med formlen I
5 0 xV^vA^co°h
\ I jj I
10 hvori R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-2 carbon-15 atomer; Z betegner en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller pipera-zinylgruppe, der eventuelt er substitueret med en hydroxy-, methyl- eller ethylgruppe; og X betegner et halogenatom; 20 eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
USA-Patenterne nr. 3.883.522 og 3,984.548 beskriver 9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de] [l,4]benzoxazin-6-carboxylsyre, japansk patentansøgning (OPI) nr. 138582/1979 beskriver 1-ethyl-25 6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-quinolin-3-carboxylsyre og japansk patentansøgning (OPI) nr. 76875/1980 beskriver 8-(4-methyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benz[ij]quinoli-din-2-carboxylsyre (udtrykket "OPI" angiver en "offent-30 liggjort ikke undersøgt patentansøgning"). Se i øvrigt DE OS 29 14 258.
Den omhandlede forbindelse kan danne et syreadditionssalt med en uorganisk eller organisk syre såsom salt-, svovl-, methansulfonsyre og lignende og 35 kan danne det tilsvarende carboxylat med natrium, kalium og lignende. I sammenligning med de ovennævnte kendte forbindelse har forbindelserne ifølge opfindelsen bedre antibakteriel virkning overfor gram-negative 2
DK 158267 B
og gram-positive bakterier samt lavere toxicitet.
Forbindelserne fremstilles ifølge opfindelsen ved nedennævnte reaktion.
5 il S
X\/\/\/C00H
i T Η TT i °v\ ,°Άι 10
II I
hvori X, R og Z har de ovennævnte betydninger. Omsætningen kan udføres ved at opvarme en forbindelse med formlen II med en amin med formlen III ved en tempe-15 ratur på fra ca. 30°C til 200°C, og fortrinsvis fra 70°C til 150°C, i nærværelse af et egnet organisk polært opløsningsmiddel såsom dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, dimethylacetamid eller vand. Det er 20 ønskeligt at udføre omsætningen i nærværelse af en syreacceptor såsom triethylamin, dimethylanilin, ka-liumcarbonat og lignende med et molforhold på 1,0 til 1,2 mol syreacceptor pr. mol forbindelse med formlen II. Eftersom udgangsmaterialet med formlen III i sig selv 25 er en amin, kan det også optræde som syreacceptoren.
I et sådant tilfælde er det ønskeligt at anvende to eller flere mol af aminen med formlen III til et mol af forbindelsen med formlen II. Såfremt der anvendes en anden syreacceptor såsom triethylamin, kan det være 30 tilstrækkeligt at anvende aminen med formlen III i et molforhold på 1,0 til 1,2 mol pr. mol forbindelse med formlen II.
Omsætningen afsluttes normalt på et tidsrum på fra 1 til 48 timer, og produktet kan isoleres og renses 35 ved kendte teknikker såsom inddampning, filtrering, ekstraktion, chromatografi, omkrystallisation samt en kombination deraf. F.eks. opsamles produktet, såfremt det udfældes ved afkøling af reaktionsblandingen,ved 3
DK 158267 B
filtrering,og såfremt udfældning ikke finder sted, koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under reduceret tryk,og resten omrystes med en blanding af chloroform og vand, hvorefter produktet opnås ved koncentra-5 tion af chloroformlaget. I det tilfælde, hvor produktet er farvet eller indeholder nogle biprodukter, kan . yderligere rensning udføres ved silicagelchromatografi eller omkrystallisation. Udgangsforbindelser med formlen II i fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstil- 10 ling af de omhandlede forbindelser er hidtil ukendte forbindelser og kan fremstilles ud fra kendte forbindelser (A) [J. Amer. Chem. Soc., 8J_, 94-101 ( 1959)] ved den fremgangsmåde, der er skitseret nedenfor.
15 \ x^VSo2 ^γ\ο2 X x
X 0H OCH2CH2X OCH2CH2X
(A) (B) (C) (D)
20 Q
VA «k00CA
Il —» k li li COOC2H5 l i i ——?
H or OH
^ * 25 ' (E) (F) (G) 0 x 30 (II, R=H) 35 i disse formler er X et halogenatom.
Såfremt 2,3,4-trihalogennitrobenzen (Å) hydrolyseres i nærværelse af kaliumhydroxid, triethylamin og lignende,fremstilles 2,3-dihalogen-6-nitrophenol (B).
4
DK 158267 B
Forbindelsen (B) opvarmes med 1,2-dihalogenoethan ved en temperatur på fra ca. 50°C til ca. 150°C, og fortrinsvis ved fra 80°C til 120°C under omrøring i et organisk polært opløsningsmiddel såsom ethanol, di-5 methylformamid eller dimethylsulfoxid i nærværelse af en syreacceptor såsom en uorganisk base, f.eks. kalium-carbonat og natriumcarbonat eller en organisk base, f.eks. triethylamin og Ν,Ν-dimethylanilin til fremstilling af forbindelsen med formlen (C). Nitrogruppen i 10 forbindelsen (C) reduceres derefter ved normal reduktion under anvendelse af natriumdithionit eller jernsaltsyre eller en katalytisk reduktion med Raney-nikkel, og forbindelsen med formlen (D) fremstilles. Såfremt forbindelsen (D) opvarmes ved en temperatur på fra ca.
15 50°C til 150°C i nærværelse af en syreacceptor, der anvendes ved omsætningen (B) til (C),i et polært opløsningsmiddel såsom ethanol eller dimethylformamid, opnås et benzoxazinderivat (E). Benzoxazinderivatet (E) opvarmes med diethylethoxymethylenmalonat ved fra 20 ca. 80°C til 150°C i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom ethanol eller i fravær af opløsningsmiddel til fremstilling af forbindelsen (F). Såfremt ringslutning udføres ved opvarmning af forbindelsen (F) ved en temperatur på fra ca.l20°C til 150°C i polyphosphorsyre eller 25 en ester deraftfremstilles en tricyclisk forbindelse (G). Esterdelen af forbindelsen (G) hydrolyseres ved en konventionel fremgangsmåde under anvendelse af en syre eller base, hvorved der opnås en udgangsforbindelse med formlen II, hvori substituenten R er hydrogen.
30 Forbindelserne (B) til (G) er også hidtil ukendte forbindelser. I det tilfælde, hvor substituenten R i formlen II er alkyl, kan udgangsmaterialet med formlen II fremstilles ved en noget anderledes fremgangsmåde. Det vil sige,forbindelsen med formlen (B), der 35 er nævnt ovenfor, opvarmes med en halogenmethylalkyl-keton såsom monochloracetone ved fra 50°C til 150°C i nærværelse af en syreacceptor såsom kaliumcarbonat eller natriumcarbonat i et polært opløsningsmiddel 5
DK 158267 B
såsom acetone, alkoholer eller dlmethylformamid, fortrinsvis i nærværelse af en katalytisk mængde kalium-iodid til fremstilling af forbindelsen med formlen (H).
5 I ro X''/IsN'^N' no2 OCH2CO-Alkyl Såfremt forbindelsen (H) behandles katalytisk med 10 Raney-nikkel eller palladium/carbonr sker reduktion af nitrogruppen, ringslutning med dehydration fra den resulterende aminogruppe og oxogruppen og hydrogenering af den resulterende dobbeltbinding samtidigt, og der opnås en forbindelse med formlen (J).
15 xY^i || CJ) 20
Forbindelsen (J) kan omdannes til udgangsmateriale med formlen II, hvori substituenten R er alkyl,ved den fremgangsmåde, der er beskrevet for det tilfælde, hvor R er hydrogen.
25 Den antibakterielle virkning (in vitro) af for bindelser fremstillet ifølge opfindelsen: 9-fluor-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-methyl- 7-OXO-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4Jbenzoxazin- 6- carboxylsyre (la); 30 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-(1-piperazinyl)-2,3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazon-6-carboxylsy-re(Ib); 9- fluor-10-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-3-methyl- 7- OXO-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-35 carboxylsyre (Ic); og 9-chlor-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre (Id);
DK 158267 B
e vises i de følgende tabeller 1 og 2 i sammenligning med pipemidinsyre (8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)-pyridof 2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre, et kendt antibakterielt middel) (forkortet PPA i tabel 5 1).
7
DK 158267 B
rH
-p 3 tn \ ·©. vo til o
M ·· H
<D >1 ^ Oj *· ld oo co in c oo in ni ^
OlOHHi-lt'-CMr'inoSHr-O 04 Μ
H) ι**».^*.«·.*.*.*· (1) P
OOOOOOOH (DOOO 4h 43 44 -μ 44 O 03 -H S 44
0) U U
* 43 (d g) _ O S' g H m , <β -rj S cm m m cn co oo σι oo σ» mw-μ x.rQloooHmc'jr-'r'-Lnror-iro o ¢3 tji j—j j »•.k*.*.*.*.*.^*.*«· O oo
rL OOOOOOOOCMO ΓΟΟ >ι Ή H
vil Η -μ ω u -Η ·η m
Η § ο β U
§ ω Ο -η Ο “ u 03 (D Γ" ω 3 +J η 0 ηι m m ίο Ή σι ίο κ Μ
OrtJloooHcNHCNiLnSroLnc'i fO CD
£L| -ro 0) 4J ΟΟΟΟΟΟΟΗφΟΗΟ td 43 !> H td vil -¾ ι-o (1) Li >3 oo λ -μ ^ fe y fd c 04 03 Tf
Eh 0) H-) +J CD
U Η H
d co co vs m m co in in in p p o 0<|in«mN(Niin(N o » o cm (P M J3
V p i .. v ^ ^ LO O 03 O * Π3 f—I P
CQAji-Ii-IHUJIOHCDIMi-IHHVO O "III .¾ tJi Λ 4-J 4*i £
C* d) Cfl -H
-ri O Jj .
rj 'ti tn
3 ro ro 04 <xd O
m HiDHfiiuoroidCU
.c; ro HoHo ro to Tf ω o ooooiQcnivo ¢3(1)0) H in m cm o o O ίο td Tf t) td m r- ri to v η « -μΟΟ) g o- oo v H td H "U Μ-μ^ •H p s Ιβ M 5) * 03 - 01 U d)0 p {xj td i—I i—I rd (D *. O *· 03 0) EH Ό S ft -H H CM ΓΟ ·ΗΠ)Ο3ί3π)03βι=ί! 0)03, s 3 ·« Cj O S -ri -Η 0) 0) > tT> 04 -ri-'tnocdcutnOMtn» ¢10) rl4)03-rlcOU03td03OOJ +3^¾ &-|iH (Dei-lr"l 3)--1 tø ^ θ)θβμ-μο)υο)θ)α) & η o) δ o) g U !»! td 42 ¢3 Ο id 03 03 -μ μ Ij1 μ 03 ί) tn Λ ft H il 03 03 '43 03 ^ ,¾ H (d i—1 Η μ 0) (d 03 03 O ¢3 42 0)O(d cj.Hmid.Htd+iStdfdODod ffl « Λ td 4h >gr4D GCOO03
Di O id HidtdOOOO 4* iq.r|>H03 03Q)42-rl3SOO03 OMr40303 -HO4JOOHaP ΦΦΦΦΦωμΦ'α'ϋδ-μί-ι i> ,d tn μ μ λ ο) μ ο3 3 43 ft η ·®,ο·Ηθοο)43^α)α)α4θ)·Η
OlIlliiH'HHlItllBlOlliOjO
(li|j303l2iP4i*HW03l2if2i4J4)ld 03 CO 02
DK 1 58267 B
8 ω Φ 'd Φ in lo in in oo m >d
% 'd|oooHCMo>-ir^cMCMLnH O
H oooooooocdocm© g VII VII VII VII H P
\ 0)
ti -H
P, u Φ
.. +J
u λ; Η Π3 a λ ιΗ cm β in m in σ> οο cn id g Ο PloocoHroHiHr-incoinH \ ,—j -ι-Ί ι—11».·»·»».·»*.«.·»».·.·.·. νο φ -Ρ OOOOOOOOCMOHO Ο XI (0 VII vil VII Η Η · Π} Μ Ρ ΕΗ +> - Φ β β g φ Ο ·Η Ό Η -Ρ β Η Ο ·Η 00 Μ g Η ω Ο tn Μ -ri β
•Η CM β U
β 00 Ο Ο S to η (¼ νο ro -Ρ r-· g Η id in co ro β ro Λ ro ι—ι ο Η ο <j\ I ΙΟ ·γΙ ο ooocmQoøio Ε >d ι—ι in in cm ο cm I Φ to m γ*» Η η » Η " U β > g Γ~· 00 * Η Ρ Η " 05 Ο φ •Η b " ιχ> CM φ ω 01ΦΕΗ Η 05 β ΕΦΗ ΗίΟΦ - Ο * Ρ β rfj Ηφ •Η Η CM (Ο ·η Ρ οι β Ρ Φ φ :ί Ό g S ..βΟβ-Ρ-ΗΡΙΡ* g φ Η·'ΦθιθΦ&'θβθω Μ •Η Μ ω -Η g ο Ο β to β >1 -Η Ή Φ
ΡΗφ-ΗΗΡΗωΡϋ & Η XI
ΦΟβΡ·ΗΦΦΦΦΦ05 ·Η -Ρ Ρ g Φ ^ Ρ XI β Φ Ρ 0) Ρ 05 -Ρ g ^ ω φ tn Ρ Λ Ρ Ρ ΟΡΧΙ φβ •η Ρ η η ρ ΦΡωωοοΡ -Ρ ·η p-rimp-Hp+JgPPOOtn ω Ρ ,β >gHO ββϋΟ Φ tn
tji Ο Ρ HPPOOOU0J PQO
Ρ-ΗΗωωΦΧΙ-HggHOP it ΟΡΗΡΡ·ΡΟ·ΡΟΟ>ι·ΡΗ ΦΦΦΦΦΜΡΡ'ϋ[ΰχΐαΙί-ι >βίη-Ρ·ΡΧΙΦΡΡΡαιΦ·Η •Θ.Ο-ΗΟΟΦ-ΡΜΦΦΡΡΟ Ρ05βΡΡιΗβφ05 05-Ρ-ΡΡ ΡιΗοΐΡιαιί^ΗωΡιβίωωβΐ
DK 158267. B
9
Den antibakterielle aktivitet af ovennævnte forbindelse la, en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen, blev sammenlignet med aktiviteten af en ifølge DE OS 29 14 258 kendt forbindelse BQCA: 5 o
CH-N ^tf X
3 \_/ i bqca
10 kA
CH3
Resultatet af denne afprøvning udført på aerobe, henholdsvis anaerobe bakterier ses i Tabellerne 3 og 4.
15
Tabel 3
Antibakteriel aktivitet (MIC, μ g/ml)^
Prøveorganisme la BQCA
20 Escherichia coli NIHJ £0,05 <0,05
Shigella flexneri 2a 5503 <0,05 0,10
Proteus vulgaris 08601 <0,05 <0,05
Proteus mirabilis IPO 3894 0,10 0,78
Klebsiella pneumoniae 12001 0,10 0,39 25 Enterobacter cloacae 03400 <0,05 0,10
Serratia marcescens 10100 0,10 0,39
Pseudomonas aeruginosa 32122 0,78 3,13
Pseudomonas cepacia II D 1340 3,13 6,25
Staphylococcus aureus 209 P 0,20 0,78 30 Streptococcus pyogenes G36 3,13 6,25
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,10 0,10 ^ Bestemt ved urtfortyndingsmetoden (Muller-Hinton-urt).
r
Der blev inokuleret 10 kolonidannende enheder (cfu)/ml.
DK 158267 B
10
Tabel 4
Antibakteriel aktivitet (MIC, ug/ml)^ I ! —— ~ bqca
Prøveorqanisme — —-—
Bacteroides fragilis Pa 2-11 3,13 6,25 5 Fusobacterium varium ATCC 8051 100 100
Veillonella alcalescens ATCC 11745 1,56 12,5
Eubacterium limosum ATCC 8486 0,78 6,25
Bifidobacterium eriksonii VPI 1935 1,56 6,25
Clostridium perfringens 22 3,13 12,5 10 Peptococcus asaccharolyticus VPI 5045 1,56 12,5
Peptostreprococcus intermedius VPI 3372 1,56 12,5 ^Bestemt ved fortyndingsmetoden på GAM agarplader. Der 15 blev inokuleret 108 kolonidannende enheder (cfu)/ml.
Som det fremgår af tabellerne 1-4 har forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen større antibakteriel virkning på prøveorganismerne end de kendte midler. End-20 videre har forbindelserne ifølge opfindelsen meget ringe toxicitet, f.eks. er den akutte toxicitet (LD.-n) for
oU
forbindelsen la 380 mg/kg hos mus (i.v.).
På den anden side har kendte forbindelser såsom 8-(4-methyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-25 l-oxo-lH,5H-benz[ij]quinolizin-2-carboxylsyre (japansk patentansøgning (OPI) nr. 76875/1980) og l-ethyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-methyl-l-piperazinyl)quinolin-3-carb-oxylsyre (japansk patentansøgning (OPI) nr. 138582/1979) relativt stor toxicitet [henholdsvis 135 mg/kg og 30 225 mg/kg hos mus (i.v.)]. Skønt PPA har en lille toxicitet [LD(-q = 610 til 649 mg/kg hos mus (i.v.)], er den antibakterielle virkning af PPA,som vist i tabellen ovenfor, meget svagere end for forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen 35 Opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eks empler, hvoraf eksemplerne 1, 2 og 6 (mærket U) angår fremstilling af udgangsmaterialer (U). Med mindre andet er angivet, er alle deletprocenter, forhold og lignende 11
DK 158267 B
efter vægt.
Eksempel 1 (U)
Fremstilling af udgangsmateriale: 5 20 g 2,3,4-trifluornitrobenzen opløstes i 150 ml dimethylsulfoxid,og 10%'ig kaliumhydroxidopløsning sattes dråbevis til denne blanding , medens temperaturen holdtes ved 18 til 20°C. Derefter omrørtes blandingen i 2 timer ved stuetemperatur, og reaktionsblan-10 dingen tilsattes 1 liter vand, og blandingen omryste-des med chloroform. Vandlaget gjordes surt med saltsyre og ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes med vand og tørredes,derefter koncentreredes chloro-formlaget. Resten rensedes ved siliciumoxidgelsøjle-15 chromatografi til opnåelse af 5,8 g 2,3-difluor-6-nitro-phenol i form af en gul olie.
7,9 g 2,3-difluor-6-nitrophenol, 50,1 g 1,2-di-bromethan og 18,7 g kaliumcarbonat sattes til 80 ml dimethylformamid, og blandingen omrørtes i 2,5 timer 20 ved fra ca. 80 til 100°C (badtemperatur). Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed in vakuo, og resten fordeltes mellem ethylacetat og vand. Det organiske opløsningsmiddellag vaskedes med vand og tørredes, og opløsningsmidlet afdampedes. Resten opløstes 25 i benzen og rensedes ved silicagelsøjleehrcmatografi til opnåelse af 7,7 g 2-(2-bromethoxy)-3,4-difluornitrobenzen i form af en lysegul olie.
NMR (CDC13) : 6 (ppm) 3,75 (2H, t, J = 7Hz, -CH2Br) 30 4,62 (2H, t, J = 7Hz, -OCH2-) 6,92 - 7,04 og 7,65 - 7,93 (henholdsvis IH, m, C~*-H og C^-H) 1,74 g af dette produkt opløstes i 30 ml methanol, og der tilsattes en opløsning af 6,44 g natrium-35 dithionit opløst i 15 ml vand. Blandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Methanol afdampedes, og resten ekstraheredes med chloroform. Derefter vaskedes ekstrakten med vand og tørredes, opløsningsmidlet af- 12
DK 158267 B
dampedes til opnåelse af 0,44 g 2-(2-bromethoxy)-3,4-difluoranilin.
NMR (CDC13) : δ (ppm) 3,67 (2H, t, J = 6Hz, -CH2Br) 5 3,90 (2H, s, NH2) 4,42 (2H, t, J = 6Hz, -OCgg-) 6,30 - 6,90 (2H, m, C5-H og C6-H) 1,82 g af dette produkt og 3,03 g kaliumcarbonat sattes til 10 ml dimethylformamid,og blandingen omrør-10 tes i 1 time ved fra ca. 80 til 100°C (badtemperatur). Reaktionsblandingen sattes til iskoldt vand og ekstra-heredes med ethylacetat. Herefter vaskedes ekstrakten med vand og tørredes. Opløsninsmidlet afdestilleredes ved stuetemperatur til opnåelse af 1,21 g 7,8-difluor-15 2,3-dihydro-4H-[l,4]benzoxazin med smeltepunkt 48-54°C.
NMR (CDC13) : δ (ppm) 3,38 (2H, t, J = 5,5Hz, -NHCH2") 3,70 (IH, b.S., NH) 4,28 (2H, t, J = 5,5Hz, -OCH2-) 20 6,17 - 6,80 (2H, m, C5-H, C6-H)
En blanding af 1,1 g af dette produkt og 1,38 g diethylethoxymethylenmalonat omrørtes i 2 timer ved fra ca. 130 til 135°C (badtemperatur). Det fremstillede ethanol afdampedes, og der sattes 20 g ethylpoly-25 phosphat til resten. Derefter omrørtes blandingen i 1,5 time ved fra ca. 140 til 145°C (badtemperatur). Reaktionsblandingen sattes til iskoldt vand og eks-traheredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes fuldstændigt med vand. Efter tørring afdampedes opløsnings-30 midlet, og resten omkrystalliseredes i ethylacetat.
Der opnåedes 1,3 g ethyl-9,10-difluor-7-oxo-2,3-dihy-dro-7H-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-carboxylat i form af farveløse nåle med smp. 265-266°C.
NMR (CF3COOH) j δ (ppm) 35 1,58 (3H, t, J = 7,5 Hz, -CH2QH3) 4,76 (2H, q, J = 7,5 Hz, ~CH2CH3) 4,96 (4H, b.s., -CH2-CH2-) 8,17 (IH, q, C8-H) 9,35 (IH, s, C5-H) 13
DK 158267 B
1,15 g af dette produkt sattes til 12 ml blanding af koncentreret saltsyre og eddikesyre (1:4 efter rumfang), og blandingen omrørtes i 4 timer ved 100 til 110°C (badtemperatur). Efter afkøling indsamledes de 5 udfældede krystaller ved filtrering, vaskedes med vand, methanol og chloroform til opnåelse af 0,78 g 9,10-di-fluor-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benz-oxazin-6-carboxylsyre i form af farveløse nåle med smp. over 300°C.
1 0 Analyse for C-^H^FNO^
Beregnet: C 53,94, H 2,64, N 5,24 Fundet : C 53,81, H 2,75, N 5,26 NMR (CF3C00H) : δ (ppm) 5,0 (4H, b.s., -CH2CH2-) 15 8,17 (IH, q, C8-H) 9,45 (IH, s, C5-H)
Eksempel 2 (U)
Fremstilling af udgangsmateriale: 20 5,8 g 2,3-di£luor-6-nitrophenol, 5,0 g mono- chloracetone, 8,0 g kaliumcarbonat og 0,8 g kaliumiodid sattes til 100 ml acetone,og blandingen tilbagesvale-des i 4 timer. Efter fjernelse af uopløseligt materiale ved filtrering afdampedes opløsningsmidlet, og resten 25 fordeltes mellem chloroform og vand. Chloroformlaget vaskedes med vand og tørredes, hvorefter opløsningsmidlet afdampedes. Resten behandledes med n-hexan til opnåelse af 5,0 g 2-acetonyloxy-3,4-difluornitrobenzen i form af lysegule krystaller med smp. 61°C.
30 7,1 g af dette produkt opløstes i 200 ml etha nol, og der sattes 14 ml Raney-nikkel til denne blanding. Blandingen reduceredes katalytisk under normalt atmosfæretryk. Efter fjernelse af katalysatoren ved filtrering og afdampning af opløsningsmidlet opløstes 35 resten i chloroform og affarvedes ved passage gennem en silicagelsøjle' til opnåelse af 5,1 g 7,8-di- fluor-2,3-dihydro-3-methyl-4H-benzoxazin i form af en lysegul olie.
14
DK 158267 B
En blanding af 4,8 g af dette produkt og 5,3 g diethylethoxymethylenmalonat opvarmedes i 1 time ved fra ca. 140 til 145°C (badtemperatur). Efter omsætning fjernedes det producerede ethanol ved afdampning 5 til opnåelse af et olieagtigt produkt. 35 g ethylpoly-phosphat sattes hertil, og blandingen omrørtes i 1 time ved fra ca. 140 til 145°C (badtemperatur). Efter afkøling sattes reaktionsblandingen til iskoldt vand.
Det dannede bundfald ekstraheredes 3 gange med 200 ml 10 chloroform, og ekstrakterne samledes og vaskedes med en 5%'ig kaliumhydroxidopløsning og vand.
Chloroformlaget tørredes med natriumsulfat til opnåelse af 5,1 g ethyl-9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-carboxylat i form 15 af et hvidt pulver med smp. 261°C.
4.0 g af dette produkt opløstes i 50 ml af en blanding af koncentreret saltsyre og eddikesyre (1:4 efter rumfang),og denne blanding tilbagesvaledes i 3 timer på et oliebad. Efter afkøling opsamledes de udfæl-20 dede krystaller ved filtrering, vaskedes grundigt med vand. Krystallerne vaskedes med en blanding af ethanol og ether (1/4 rumfangsforhold) og tørredes in vakuo til opnåelse af 3,7 g 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxyl-25 syre i form af transparente plader med smp. over 300°C.
Eksempel 3 1.0 g 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-carboxylsyre og 30 2,85 g N-methylpiperazin sattes til 15 ml dimethylsulf-oxid. Blandingen omrørtes ved en temperatur på fra ca.
100 til 110°C (badtemperatur) i 12 timer, og reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed in vakuo, og der sattes 40 ml vand til resten. Derefter ekstraheredes 35 produktet med chloroform. Ekstrakten tørredes og koncentreredes til tørhed in vakuo. Resten omkrystalliseredes i ethanol til opnåelse af 550 mg 9-fluor-3-me-thyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H- 15
DK 158267 B
pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre i form af farveløse nåle med smp, 250-257°C (under dekomposition) .
Analyse for C]_8H20FN3°4 5 Beregnet: C 59,82, H 5,58, N 11,63
Fundet : C 59,62, H 5,59, N 11,65
Eksempel 4 140 mg 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-10 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre og 404 mg 4-hydroxypiperidin sattes til 2 ml dimethyl-sulfoxid. Blandingen omrørtes ved en temperatur på fra ca. 100 til 110°C (badtemperatur) i 5,5 timer og reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed in vakuo.
15 Vand sattes til resten, og blandingen neutraliseredes med fortyndet saltsyre til opnåelse af et bundfald.
Bundfaldet frafiltreredes, vaskedes med vand og omkrystalliseredes derefter i ethanol til opnåelse af 66 mg 9-fluor-10-(4-hydroxy-l-piperidinyl)-3-methyl-20 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-carboxylsyre med smp. 220-240°C (under dekomposition).
Analyse for C]_8H19FN2^5
Beregnet: C 59,66, H 5,29, N 7,73
Fundet : C 59,24, H 5,26, N 7,65 25
Eksempel 5 843 mg 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-carboxylsyre og 646 mg 3-hydroxypyrrolidin sattes til 10 ml dimethyl-30 sulfoxid. Blandingen omrørtes ved en temperatur på fra ca. 100 til 110°C (badtemperatur) i 1 time, og reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed invakuo.
Resten tilsattes vand, og det uopløselige stof opsamledes ved filtrering. Stoffet omkrystalliseredes i en 35 blanding af chloroform og ethanol til opnåelse af 450 mg 9-fluor-10-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-3-methyl- 7-OXO-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carboxylsyre med smp. 278-280°C (under dekomposition).
16
DK 158267 B
Analyse for C^H^Ff^O,.
Beregnet: C 58,61, H 4,92, N 8,04 Fundet : C 58,45, H 5,10, N 7,94 5
Eksempel 6 (U)
Fremstilling af udgangsmateriale: 10,5 g (0,05 mol) 2,4-dichlor-3-fluornitroben-zen opløstes i 30 ml dimethylsulfoxid, og 8 ml 10%'ig 10 vandig natriumhydroxidopløsning sattes til blandingen, efterfulgt af omrøring af blandingen ved en temperatur på 60 til 70°C i 20 timer. Efter omsætningens afslutning tilsattes 200 ml vand, og det ikke omsatte udgangsmateriale fjernedes ved ekstraktion med diethyl-15 ether. Det vandige lag gjordes surt med eddikesyre og ekstraheredes med diethylether. Etherekstrakten tørredes på natriumsulfat, og etheren afdestilleredes. Den resulterende rest rensedes ved silicagel ' (100 g) søjlechromatografi under anvendelse af chloroform som 20 elueringsmiddel til opnåelse af 3,4 g (35,5% udbytte) 3-chlor-2-fluor-6-nitrophenol med smp. 73°C.
En blanding af 3 g (15,7 mmol) 3-chlor-2-fluor- 6-nitrophenol, 3 ml chloracetone og 300 mg kaliumiodid i 50 ml acetone tilbagesvaledes i 6 timer under kraftig 25 omrøring. Efter afkøling fjernedes alt uopløseligt stof ved filtrering, og filtratet koncentreredes og rensedes ved siliciumoxidgel (20 g) søjlechromatografi under anvendelse af chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af 2,5 g (54,5% udbytte) 2-acetonyloxy-30 4-chlor-3-fluornitrobenzen i form af en olie.
2,3 g (7,9 mmol) 2-acetonyloxy-4-chlor-3-fluor-nitrobenzen opløstes i 30 ml ethanol og reduceredes katalytisk i nærværelse af 2 g Raney-nikkel. Efter reduktionens afslutning fjernedes katalysatoren ved fil-35 trering, og filtratet koncentreredes. Den resulterende rest rensedes ved silicagel ' (20 g) søjlechroma tografi under anvendelse af chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af 1,2 g (75,5% udbytte) 7-chlor-8- 17
DK 158267 B
fluor-3-methyl-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin i form af en olie.
En blanding af 1,11 g (5,5 mmol) 7-chlor-8-fluor- 3-methyl-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin og 1,4 g (6,2 5 mmol) diethylethoxymethylenmalonat omrørtes i 2 timer under opvarmning ved 130 til 140°C (badtemperatur).
Efter bekræftelse af fjernelsen af udgangsbenzoxazin-forbindelsen ved tyndtlagschromatografi sattes 5 g ethylpolyphosphat til reaktionsblandingen, og blandin-10 gen omsattes i 1 time ved 140°C (badtemperatur).Efter afkøling sattes 20 ml vand til blandingen, og det dannede bundfald ekstraheredes med 150 ml chloroform. Chloro-formekstrakten tørredes med natriumsulfat, og chloroform, destilleredes derefter af. Den resulterende rest ren-15 sedes ved silicagel ' (20 g) søjlechromatografi under anvendelse af methanol-chloroform (5:95 efter rumfang) som elueringsmiddel til opnåelse af 1,2 g (67,0% udbytte) ethyl-9-chlor-10-fluor-3-methyl-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-car-20 boxylat med smp. 263-264°C.
Analyse for C^j-H^CIFNO^
Beregnet: C 55,31, H 4,02, N 4,30 Fundet : C 55,19, H 3,97, N 4,41 600 mg (1,8 mmol) af den ovenfor opnåede benz-25 oxazinforbindelse opløstes i 5 ml koncentreret saltsyre-eddikesyre (1:4 efter rumfang), og opløsningen opvarmedes ved 120°C (badtemperatur) i 6 timer. Efter afkøling sattes 20 ml vand til reaktionsopløsningen, og de udfældede krystaller indsamledes ved filtrering, 30 vaskedes grundigt med vand, ethanol-diethylether (4:1 efter rumfang)og derefter diethylether og tørredes til opnåelse af 459 mg (92,4% udbytte) 9-chlor-10-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benz-oxazin-6-carboxylsyre med smp. >300°C i form af trans-35 parente plader.
Analyse for C^HgClFNO^
Beregnet: C 52,45, H 3,05, N 4,71 Fundet : C 52,20, H 3,13, N 4,74
DK 158267 B
18
Eksempel 7 150 mg (0,5 mmol) 9-chlor-10-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre suspenderedes i 3 ml dimethylsulfoxid,og 5 150 mg N-methylpiperazin sattes til suspensionen.
Blandingen omsattes ved 120-130°C (badtemperatur) i 6 timer. Efter afkøling vaskedes resten med diethyl-ether for at fjerne alt uopløseligt stof. Den resulterende rest rensedes ved silicagel (7 g) søjle- 10 chromatografi under anvendelse af methanol/chloroform (5:95 efter rumfang) og derefter methanol/chloroform (10:90 efter rumfang), som elueringsmidler, og det resulterende produkt omkrystalliseredes i ethanol til opnåelse af 65 mg (34,4% udbytte) 9-chlor-3-methyl-10-15 (4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-carboxylsyre i form af bleggule fine nåle med smp. 275-276°C (under dekomposition) .
Analyse for C^gl^QClN^O^ 20 Beregnet: C 57,22, H 5,34, N 11,12
Fundet : C 57,20, H 5,11, N 11,23
Eksempel 8-23
Under anvendelse af procedurer, der svarede 25 til dem, der er beskrevet i eksempel 3 eller 4 ovenfor, opnåedes de følgende produkter, der udkrystalliseredes i ethanol,med mindre andet er angivet:
8. 9-Fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-car-30 boxylsyre som lysegule nåle med smp. 260-270°C
(dek.).
'9 . 9-Fluor-10-(3-hydroxy-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-car-boxylsyre (udkrystalliseret i methanol) som gule nåle 35 med smp. 270-277°C (dek.).
1:0. 9*Fluor-10- (3-hydroxy-l-piperidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carboxylsyre som lysegule nåle med smp. 267-273°C (dek.).
19
DK 158267 B
11. 9-Fluor-7-oxo-10-(1-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre som lysegule nåle med smp. 258-268°C (dek.) (udkrystalliseret i vand).
5 .1?. 9-Fluor-3-methyl-7-oxo-10-(1-piperazinyl)-2,3-di- hydro-7H-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-car-boxylsyre som lyse gulhvide krystaller med smp.
260°C (dek.).
‘13. 9-Fluor-10- (4- (2-hydroxyethyl)piperazinyl)-3-me-10 thyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]— benzoxazin-6-carboxylsyre med smp. 282-285°C (dek.).
'14. 9-Fluor-3-methyl-10- (1-piperidinyl)-7-oxo-2,3-di-hydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carb-oxylsyre med smp. 268-275°C (dek.).
15 '15. 10-(4-Ethyl-l-piperazinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre med smp. 263,5-264,5°C.
16. 9-Fluor-3-methyl-7-oxo-10-(l-pyrrolidinyl)-2,3-di-hydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxyl-^0 syre med smp. 268-269°C.
'17. 10- (4-Dimethylamino-l-piperidinyl) -9-fluor-3-methyl- 7-ΟΧΟ-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxa-zin-6-carboxylsyre med smp. 245-248°C (dek.).
18· 9-Fluor-3-methyl-10-(2-methyl-l-pyrazolidinyl)-7-oxo-25 2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxazin-6- carboxylsyre med smp. 233-236°C.
19·. 9-Fluor-10-(3-hydroxymethyl-l-pyrrolidinyl)-3-me-thyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]— benzoxazin-6-carboxylsyre med smp. 237°C (udkrystal-liseret i chloroform - ethanol).
20. 9-Fluor-10-(2-hydroxymethyl-l-pyrrolidinyl)-3-me-thyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]— benzoxazin-6-carboxylsyre med smp. 265°C (udkrystalliseret i chloroform - ethanol).
20
DK 158267 B
21 . 9-Fluor-10-(4-hydroxymethyl-l-piperidinyl)-3-methyl- 7-OXO-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxa-zin-6-carboxylsyre med smp. 266°C.
22. 9-Fluor-10-(3-hydroxymethyl-l-piperidinyl)-3-methyl- 5 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxa- sin-6-carboxylsyre med smp. 222°C.
23. 10-(4-Amino-l-piperidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-
2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre (efter omsætning af forbindelsen II
10 med 4-tert-butoxycarbonylaminopiperidin, behandledes det beskyttede produkt med trifluoreddikesyre til fjernelse af tert-butoxycarbonylgruppen. Det endelige produkt indeholder krystalvand (3/2 I^O) og smelter ved 150-151°C med stigende temperatur, kry-15 stalliseres derpå ved 170-180°C, og smelter igen ved 210-212°C).
Udførelseseksempel
De omhandlede forbindelser er effektive anti-20 bakterielle midler til behandling af forskellige infektionssygdomme såsom urinvejsinfektioner eller luftvejsinfektioner hos pattedyr, inklusive mennesker. Disse forbindelser anvendes normalt ved oral administrering, men de kan også indgives ved injektion eller kan anven-25 des ved ekstern påføring alt efter den type sygdom, der skal behandles.
Til oral administration kan forbindelsen anvendes med en dosis mellem ca. 100 til ca. 1000 mg hos voksne personer pr. dag, normalt med 100 til 600 mg, i form 30 af forskellige farmaceutiske præparater såsom tabletter, kapsler, pulver, granulat, sirup og lignende, der er velkendte indenfor teknikken. Andre præparater, der er velegnede til injektion eller ydre påføring, kan også fremstilles ved kendte teknikker. F.eks. kan far-35 maceutiske præparater fremstilles ved en fremgangsmåde, der er er kendt i sig selv under anvendelse af velegnede fortyndings-, binde-, spræng- eller overtræksmidler, og lignende.

Claims (2)

5 Forbindelse la 100,0 mg Majsstivelse 23,0 mg CMC calcium 22,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose 3,0 mg Magnesiumstearat_0,5 mg 10 Total 150,0 mg pr. kapsel
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 9-ha-logen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benz-oxazin-6- carboxylsyrederivater med den almene formel I: 0 xn^\A^C00h 20 hvori R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-2 carbon-25 atomer; Z betegner en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller pipera-zinylgruppe, der eventuelt er substitueret med en hydroxy-, methyl- eller ethylgruppe; og X betegner et halogenatom; 50 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man lader en 9,10-dihalogen-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carb-oxylsyre eller et 3-alkylderivat deraf med den almene formel II: 35 DK 158267 B O COOH XJjT °-Λ, II hvori R og X er som ovenfor defineret, 10 reagere med en amin med den almene formel III: ZH III hvori Z er som ovenfor defineret; og at man derefter om ønsket omdanner en som ovenfor fremstillet forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt 15 salt deraf.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man herved fremstiller forbindelsen 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsy-20 re.
DK388981A 1980-09-02 1981-09-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazin-6-carboxylsyrederivater DK158267C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55121540A JPS5746986A (en) 1980-09-02 1980-09-02 Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
JP12154080 1980-09-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK388981A DK388981A (da) 1982-03-03
DK158267B true DK158267B (da) 1990-04-23
DK158267C DK158267C (da) 1990-10-15

Family

ID=14813767

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK388981A DK158267C (da) 1980-09-02 1981-09-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazin-6-carboxylsyrederivater
DK204488A DK204488A (da) 1980-09-02 1988-04-14 Fremgangsmaade til fremstilling af 7,8-difluor-3-methyl-2,3-dihydro-4h-1,4-benzoxazin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK204488A DK204488A (da) 1980-09-02 1988-04-14 Fremgangsmaade til fremstilling af 7,8-difluor-3-methyl-2,3-dihydro-4h-1,4-benzoxazin

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4382892A (da)
EP (1) EP0047005B1 (da)
JP (1) JPS5746986A (da)
KR (1) KR840002141B1 (da)
AT (1) ATE10282T1 (da)
AU (1) AU529263B2 (da)
CA (1) CA1167840A (da)
DE (1) DE3167216D1 (da)
DK (2) DK158267C (da)
ES (1) ES505116A0 (da)
FI (1) FI71155C (da)
GR (1) GR74637B (da)
HK (1) HK82186A (da)
IL (1) IL63613A (da)
IN (1) IN155680B (da)
MY (1) MY8600712A (da)
NO (1) NO158507C (da)
NZ (1) NZ198224A (da)
PH (1) PH18276A (da)
YU (2) YU42422B (da)
ZA (1) ZA815604B (da)

Families Citing this family (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58210092A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドベンズオキサジン誘導体およびその製造法
JPS591489A (ja) * 1982-06-29 1984-01-06 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドベンゾオキサジン誘導体
PH22140A (en) 1982-06-29 1988-06-01 Daiichi Seiyaku Co Tricyclic compounds
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US5281612A (en) * 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS59116217A (ja) * 1982-12-22 1984-07-05 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd マイコプラズマ感染症用薬
JPS59105303U (ja) * 1982-12-28 1984-07-16 埼玉機器株式会社 切削加工用刃物
US4473568A (en) * 1983-03-01 1984-09-25 Warner Lambert Company Antibacterial thiazolidine or thiomorpholine substituted quinolines
JPS6020840A (ja) * 1983-07-14 1985-02-02 Toshiba Mach Co Ltd 工作機械の油温制御装置
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
DE3333719A1 (de) * 1983-09-17 1985-04-04 Bayer Ag Loesungen milchsaurer salze von piperazinylchinolon- und piperazinyl-azachinoloncarbonsaeuren
US4551456A (en) * 1983-11-14 1985-11-05 Merck & Co., Inc. Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics
US4774246A (en) * 1984-01-26 1988-09-27 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4529725A (en) * 1984-04-26 1985-07-16 Abbott Laboratories 1-Pyridine substituted quino-benzothiazine
US4542133A (en) * 1984-04-26 1985-09-17 Abbott Laboratories Methylenedioxy quino-benoxazine derivatives and antibacterial use
US4607032A (en) * 1984-04-26 1986-08-19 Abbott Laboratories Quino-benoxazine antibacterial compounds
US4540694A (en) * 1984-04-26 1985-09-10 Abbott Laboratories 1-Pyridine substituted quino-benoxazines and antibacterial use
US4533663A (en) * 1984-04-26 1985-08-06 Abbott Laboratories Quino-benzothiazine antibacterial compounds
US4528285A (en) * 1984-04-26 1985-07-09 Abbott Laboratories Methylenedioxy quino-benzothiazine derivatives
DE3580183D1 (de) * 1984-04-26 1990-11-29 Abbott Lab Antibakterielle chinobenzoxazin-verbindungen.
US4550103A (en) * 1984-07-20 1985-10-29 Warner-Lambert Company Antibacterial 1-oxo-benzoquinolizine-2-carboxylic acids
US5097032A (en) * 1984-07-20 1992-03-17 Warner-Lambert Company Antibacterial agents - II
US4550104A (en) * 1984-07-20 1985-10-29 Warner-Lambert Company Antibacterial thiazolo-quinolines and thiazolo-naphthyridines
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
DE3571974D1 (en) * 1984-12-06 1989-09-07 Pfizer Substituted dihydroquinolone carboxylic acids, anti-bacterial compositions containing them
JPS61180771A (ja) * 1985-01-05 1986-08-13 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 安定な抗バクテリア剤水溶液
DE3517709A1 (de) * 1985-01-05 1986-07-10 Bayer Ag Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren
CA1253154A (en) * 1985-05-24 1989-04-25 Atsushi Takagi Benzo¬ij|quinolizine-2-carboxylic acid derivatives
DK170473B1 (da) * 1985-06-20 1995-09-11 Daiichi Seiyaku Co S(-)-pyridobenzoxazinforbindelser
ZA864518B (en) * 1985-06-20 1987-03-25 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof
AU585995B2 (en) * 1985-06-20 1989-06-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof
DE3522405A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE3522406A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren
DE3608745A1 (de) * 1985-07-24 1987-01-29 Bayer Ag Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin
IN166416B (da) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
CA1306750C (en) 1985-12-09 1992-08-25 Istvan Hermecz Process for the preparation of quinoline carboxylic acide
DE3543513A1 (de) * 1985-12-10 1987-06-11 Bayer Ag Enantiomerenreine 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US5237060A (en) * 1985-12-10 1993-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Process of preparing enantiomerically pure 1,8-bridged 4-quinolone-3-carboxylic acids
US4689325A (en) * 1985-12-23 1987-08-25 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
US5153204A (en) * 1986-03-01 1992-10-06 Bayer Aktiengesellschaft 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives
DE3606698A1 (de) * 1986-03-01 1987-09-03 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate
DE3623757A1 (de) * 1986-07-15 1988-01-21 Bayer Ag Neue 1,8-verbrueckte 4-chinoloncarbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel
ES2059335T3 (es) * 1986-09-12 1994-11-16 Hoffmann La Roche Derivados de pirido(3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazina, procedimiento para su obtencion, preparados farmaceuticos correspondientes y productos intermedios utilizables en el procedimiento.
US4864023A (en) * 1986-09-12 1989-09-05 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrido(3,2,1-IJ)-1,3,4-benzoxadiazine derivatives
JP2558107B2 (ja) * 1986-12-18 1996-11-27 第一製薬株式会社 外用剤
DE3750396T2 (de) * 1986-12-25 1995-01-05 Daiichi Seiyaku Co Optisch aktive 2,3-Dihydrobenzoxazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung.
DE3881939T2 (de) * 1987-02-26 1993-09-30 Daiichi Seiyaku Co Verwendung von Ofloxacin zur lokalen Behandlung oder Prophylaxe von Beschwerden der Wurzelhaut der Zähne.
JPH01199979A (ja) * 1987-04-07 1989-08-11 Kanebo Ltd 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤
NO883398L (no) * 1987-08-03 1989-02-06 Daiichi Seiyaku Co Fremgangsmaate for fremstilling av benzoksazin-derivater.
JP2800939B2 (ja) * 1987-08-31 1998-09-21 大日本製薬株式会社 三環式化合物、そのエステルおよびその塩
US4839355A (en) * 1987-09-09 1989-06-13 Sterling Drug Inc. Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use
US4889857A (en) * 1987-10-12 1989-12-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
FI95567C (fi) * 1987-12-25 1996-02-26 Daiichi Seiyaku Co Propoksibentseenijohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi
FR2625200A1 (en) * 1987-12-29 1989-06-30 Esteve Labor Dr 7-(1-Azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their application as medicaments
FR2634483B2 (fr) * 1987-12-29 1994-03-04 Esteve Labor Dr Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US5173484A (en) * 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
JPH01258620A (ja) * 1988-04-08 1989-10-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 耳疾患用局所製剤
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
KR910003630B1 (ko) * 1988-06-17 1991-06-07 한국과학기술원 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법
US5175160A (en) * 1988-08-09 1992-12-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial agent for animals
MY104139A (en) * 1988-08-09 1994-02-28 Daiichi Seiyaku Co Antimicrobial agent for animals
JPH02157282A (ja) * 1988-12-12 1990-06-18 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規ピリドベンゾオキサジン誘導体
FR2654728B2 (fr) * 1989-03-16 1994-09-23 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament.
FR2649106A2 (fr) * 1989-06-29 1991-01-04 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament
FR2644455B1 (fr) * 1989-03-16 1994-09-23 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
NO177302C (no) * 1989-03-16 1995-08-23 Esteve Labor Dr Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
FR2655545B1 (fr) 1989-12-11 1994-06-10 Rhone Poulenc Sante Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones.
TW208013B (da) * 1990-03-01 1993-06-21 Daiichi Co Ltd
US5166203A (en) * 1990-08-30 1992-11-24 Kanebo, Ltd. Quinolinecarboxylic acid derivatives, antibacterial agent containing the same
US5308843A (en) * 1990-09-11 1994-05-03 Sterling Drug Inc. Method of inhibiting mammalian topoisomerase II and malignant cell growth in mammals, with substituted (S)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4 ]-benzoxazine(and-benzothiazine)-6-carboxylic acids
FR2676445B1 (fr) * 1991-05-16 1995-02-03 Esteve Labor Dr Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
DE4120646A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
AU2672892A (en) * 1991-09-17 1993-04-27 Alcon Laboratories, Inc. Compositions containing quinolone antibiotics and sulfonate of polystyrol
JPH07501835A (ja) * 1992-10-07 1995-02-23 デリバドス・デル・エチロ・ソシエダッド・アノニマ オフロキサジン，レボフロキサジン及び誘導体の合成に使用されるベンゾキサジンの製造法
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
DE4416622A1 (de) * 1994-05-11 1995-11-16 Bayer Ag 8-Amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d.e] [1,3,4]benzoxa-diazinderivate
DE4424369A1 (de) * 1994-07-11 1996-01-18 Bayer Ag Pyrido[3,2,1.i,j][3,1]benzoxazinderivate
WO1996012704A1 (en) * 1994-10-20 1996-05-02 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel pyridonecarboxylate derivative or salt thereof and antibacterial containing the same as active ingredient
US5644056A (en) * 1995-06-07 1997-07-01 Hoechst Celanese Corporation Method of preparing 7,8-difluoro-2,3-dihydro-3-methyl-4H-1, 4-benzoxazine
WO1997040036A1 (en) 1996-04-19 1997-10-30 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents containing the same as the active ingredient
KR100309871B1 (ko) 1999-02-24 2001-10-29 윤종용 (-)피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법
WO2000054811A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions
US6166012A (en) * 1999-07-30 2000-12-26 Allergan Sales, Inc. Antibiotic compositions and method for using same
US6552020B1 (en) * 1999-07-30 2003-04-22 Allergan, Inc. Compositions including antibiotics and methods for using same
MXPA02002220A (es) 1999-09-02 2002-09-02 Wakunaga Pharma Co Ltd Derivados de acido quinolincarboxilico o su sal.
SE9904108D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 New Pharma Research Ab Nya föreningar
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
CA2416169C (en) 2000-07-14 2008-09-23 Allergan, Inc. Compositions containing therapeutically active components having enhanced solubility
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
JP2004518677A (ja) 2000-12-21 2004-06-24 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗菌性キノロン誘導体および細菌感染を治療するためのその使用
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
ES2272781T5 (es) * 2001-10-03 2010-04-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparacion de levofloxacino hemihidratado.
US7425628B2 (en) * 2001-10-03 2008-09-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods for the purification of levofloxacin
US20040052843A1 (en) * 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
MXPA04006310A (es) * 2001-12-24 2005-04-19 Teva Pharma Forma de dosis con una pastilla central de ingrediente activo revestido con un cuerpo anular comprimido de polvo o material granular y un proceso y maquinaria para fabricarla.
CA2477088A1 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2003099815A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
US20040191332A1 (en) * 2003-03-27 2004-09-30 Allergan, Inc. Preserved ophthalmic compositions
US7439268B2 (en) * 2003-07-18 2008-10-21 Idexx Laboratories Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use
EP1654002B2 (en) 2003-08-07 2014-01-29 Allergan, Inc. Compositions for delivery of therapeutics into the eyes
US20050049210A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-03 Idexx Laboratories, Inc. Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds
BR0318460A (pt) 2003-09-04 2006-09-12 Wockhardt Ltd sal de arginina de ácido benzoquinolizina-2-carboxìlico tetrahidratado
WO2005026145A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
CN100412075C (zh) * 2004-06-22 2008-08-20 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
US8524734B2 (en) 2005-05-18 2013-09-03 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
US7498307B2 (en) * 2005-06-17 2009-03-03 Michael Alan Sturgess Combinations of DnaK inhibitors with known antibacterial agents
WO2007097940A2 (en) * 2006-02-13 2007-08-30 Trustees Of Boston University Reca inhibitors with antibiotic activity, compositions and methods of use
US20070197548A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone compositions
US7973022B2 (en) 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
DE102006010642A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
WO2008019292A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Trustees Of Boston University Compositions and methods for potentiating antibiotic activity
WO2008077643A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Farmaprojects, S.A. Process for the preparation of an antibacterial quinolone compound
EP1939206A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Farmaprojects, S.A. Process for the preparation of an antibacterial quinolone compound
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
US7550625B2 (en) * 2007-10-19 2009-06-23 Idexx Laboratories Esters of florfenicol
DE102007055341A1 (de) 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
US7842714B2 (en) * 2008-03-03 2010-11-30 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating ocular pain
US9192571B2 (en) * 2008-03-03 2015-11-24 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain
WO2010042553A1 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics
WO2010042549A1 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Inhalation of levofloxacin for reducing lung inflammation
WO2010065932A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Designmedix, Inc. Modified chloroquines with single ring moiety or fused ring moiety
NZ610978A (en) 2009-05-15 2014-11-28 Redx Pharma Ltd Redox drug derivatives
JP6180012B2 (ja) 2009-09-04 2017-08-16 ラプター ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 嚢胞性線維症を治療するためのエアロゾル化レボフロキサシンの使用
WO2011034971A1 (en) * 2009-09-15 2011-03-24 Designmedix, Inc. Modified fluoroquinolone compounds and methods of using the same
CN101747382B (zh) * 2009-12-29 2012-06-27 广东药学院 一种以喹诺酮类化合物为配体的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用
EP2555748A2 (en) 2010-04-07 2013-02-13 Allergan, Inc. Combinations of preservatives for ophthalmic compositions
KR20130092957A (ko) 2010-04-07 2013-08-21 알러간, 인코포레이티드 안과용 처방용 보존제 조성물의 조합
CN101880288B (zh) * 2010-07-12 2012-02-22 浙江东亚药业有限公司 一种氧氟沙星的合成方法
US9744127B2 (en) 2010-10-12 2017-08-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Non-starch based soft chewables
RU2434005C1 (ru) * 2010-10-25 2011-11-20 Российская Федерация, От Имени Которой Выступает Министерство Образования И Науки Российской Федерации Способ получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4н-1,4-бензоксазина
WO2013157018A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Indian Institute Of Technology Madras A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics
US10543170B2 (en) 2012-12-19 2020-01-28 Bayer Animal Health Gmbh Tablets with improved acceptance and good storage stability
CN104098588B (zh) * 2013-04-02 2016-05-25 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一类三环喹诺酮衍生物及其制备方法和用途
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
CN104402917A (zh) * 2014-12-02 2015-03-11 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种新氧氟沙星中间体的制备方法
CN105037388A (zh) * 2015-08-28 2015-11-11 安徽环球药业股份有限公司 一种安妥沙星的制备方法
AU2017285689B2 (en) 2016-06-15 2021-01-07 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyridonecarboxylic acid derivative or salt thereof
CN109251211B (zh) * 2016-12-21 2025-03-07 广东省中医院（广州中医药大学第二附属医院、广州中医药大学第二临床医学院、广东省中医药科学院） 一类喹诺酮羧酸化合物及其中间体、制备方法以及应用
CN106632444A (zh) * 2016-12-29 2017-05-10 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种新氧氟沙星中间体的合成方法
GB201708606D0 (en) * 2017-05-30 2017-07-12 King S College London Antibiotic resistance breakers
CN117899079A (zh) 2017-06-22 2024-04-19 希普拉有限公司 癌症的治疗方法
JOP20180097B1 (ar) * 2018-10-22 2023-03-28 Univ Of Jordan مشتقات 1.8 - نفثاريدين الغلايكوزيلية و طرق تحضيرها و استخدامها في معالجة الالتهابات الميكروبية
WO2020202239A1 (en) * 2019-04-04 2020-10-08 The University Of Jordan Glycosylated 3-substituted fluoroquinolone derivatives, preparation methods thereof, and their use in the treatment of antimicrobial infections
WO2020242862A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Piedmont Animal Health Inc. Long-acting injectable formulations and use thereof
CA3150301A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Stacy ROSS GRANULAR VETERINARY COMPOSITIONS OF PLEASANT TASTE

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3984548A (en) 1974-02-11 1976-10-05 Riker Laboratories, Inc. Substituted pyrido[1,2,3,-de]-1,4-benzoxazines as bactericides
US3883522A (en) 1974-02-11 1975-05-13 Riker Laboratories Inc Substituted pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines
US4133954A (en) * 1976-11-16 1979-01-09 Ciba-Geigy Corporation Pyrrolo- and pyrido-1,4-benzoxazin-3-(2H)-one derivatives as microbicides
JPS5476875A (en) 1977-11-29 1979-06-19 Matsushita Electric Industrial Co Ltd Juicer
DE2914258A1 (de) * 1978-04-12 1979-10-25 Otsuka Pharma Co Ltd Piperazinylbenzoheterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und mittel, welche diese enthalten
JPS54138582A (en) 1978-04-19 1979-10-27 Kyorin Seiyaku Kk Substituted quinolinecarboxylic acid
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DK388981A (da) 1982-03-03
NO158507C (no) 1988-09-21
IL63613A (en) 1984-10-31
CA1167840A (en) 1984-05-22
EP0047005B1 (en) 1984-11-14
DE3167216D1 (de) 1984-12-20
JPS6111955B2 (da) 1986-04-05
FI71155B (fi) 1986-08-14
FI812693L (fi) 1982-03-03
JPS5746986A (en) 1982-03-17
FI71155C (fi) 1986-11-24
NO812956L (no) 1982-03-03
PH18276A (en) 1985-05-17
NO158507B (no) 1988-06-13
ZA815604B (en) 1982-08-25
IL63613A0 (en) 1981-11-30
ATE10282T1 (de) 1984-11-15
IN155680B (da) 1985-02-23
AU7487881A (en) 1982-03-11
KR840002141B1 (ko) 1984-11-23
ES8301977A1 (es) 1983-01-01
DK204488D0 (da) 1988-04-14
YU210981A (en) 1983-06-30
HK82186A (en) 1986-11-07
NZ198224A (en) 1984-02-03
DK158267C (da) 1990-10-15
GR74637B (da) 1984-06-29
KR830006303A (ko) 1983-09-20
ES505116A0 (es) 1983-01-01
AU529263B2 (en) 1983-06-02
YU74788A (en) 1989-08-31
EP0047005A1 (en) 1982-03-10
DK204488A (da) 1988-04-14
US4382892A (en) 1983-05-10
MY8600712A (en) 1986-12-31
YU42422B (en) 1988-08-31
YU47193B (sh) 1995-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK158267B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazin-6-carboxylsyrederivater
DK171967B1 (da) Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse
EP0107201A2 (en) Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
IE57974B1 (en) Derivatives of pyrido-benzothiazine with high anti-microbial activity
EP0109284B1 (en) 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives
JPS5872589A (ja) ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体
JPS591489A (ja) ピリドベンゾオキサジン誘導体
EP0101829B1 (en) Tricyclic compounds, a process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds
JPH0116837B2 (da)
EP0203795B1 (en) Benzo [i,j] quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and process for preparing the same
CA1212677A (en) 6-anilino-5,8-quinoxalinediones
CA1039729A (en) Thiazolo 5,4-f quinoline-8-carboxylic acid derivatives and method for the preparation thereof
EP0008610B1 (en) Furonaphthyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI76345C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyridobensoxazinderivat.
JPH037674B2 (da)
FI70219B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening
US4054568A (en) Thiazolo(5,4-f)quinoline-8-carboxylic acid derivatives
JPH04364185A (ja) ピリドベンゾオキサジン誘導体
KR970005310B1 (ko) 벤즈옥사진 유도체의 제조방법
KR960015032B1 (ko) 벤즈옥사진 유도체의 제조방법
KR940004811B1 (ko) 벤즈옥사진 유도체의 제조방법
SI8112109A8 (sl) Postopek za pripravo spojine 9-halo-7-okso-2,3-dihidro-7h-pirido/1,2,3-de/ /1,4/benzoksazin-6-karboksilne kisline
JPH01203383A (ja) 抗菌化合物
JPS5862113A (ja) 抗酸菌活性薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired