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CN105037388A - 一种安妥沙星的制备方法 - Google Patents

一种安妥沙星的制备方法 Download PDF

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CN105037388A
CN105037388A CN201510547978.4A CN201510547978A CN105037388A CN 105037388 A CN105037388 A CN 105037388A CN 201510547978 A CN201510547978 A CN 201510547978A CN 105037388 A CN105037388 A CN 105037388A
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CN
China
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antofloxacin
cooled
methyl
antofloxacin hydrochlorid
reactor
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Pending
Application number
CN201510547978.4A
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English (en)
Inventor
王祥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anhui Globe Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Anhui Globe Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明公开了一种安妥沙星的制备方法，以(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸和N-甲基哌嗪为原料，同时N-甲基哌嗪还作为溶剂，降低了反应温度，缩短了反应时间，提高了效率，降低了能耗，制得的安妥沙星产率高、纯度高。

Description

一种安妥沙星的制备方法
技术领域
本发明属于药物领域，具体是一种安妥沙星的制备方法。
背景技术
现有安妥沙星的制备方法是将(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(简称8-氨基左氧氟羧酸)与N-甲基哌嗪和吡啶按质量比为1：1.92：20置于反应釜中，搅拌使其溶解，然后加热至110～120℃，搅拌下回流反应10小时后，降温至70℃以下，进行真空减压蒸馏，除去反应物里的吡啶，再次降温冷却，将残余物用乙醇洗涤几次，离心干燥得黄色的安妥沙星粗品。
N-甲基哌嗪：无色液体，沸点138℃，相对密度0.903，溶于水、乙醚、乙醇，与水、甲醇等任意比互溶，在水溶液中呈弱碱性。与皮肤接触有害。
吡啶：无色或微黄色液体，有恶臭。沸点115.3，相对密度：0.9827，溶于水和醇、醚等多数有机溶剂。有强烈刺激性，能麻醉中枢神经系统，对眼及上呼吸道有刺激作用，高浓度吸入后，轻者有欣快或窒息感，继之出现抑郁、肌无力、呕吐，重者意识丧失、大小便失禁、强直性痉挛、血压下降，长期吸入出现头晕、头痛、失眠、步态不稳及消化道功能紊乱。
该方法不仅需要使用大量有机溶剂吡啶，气味重，毒性大，易挥发到空气中，对工作人员健康极为不利，而且吡啶容易滞留在药品中，对药品的安全带来不利影响。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种安妥沙星的制备方法，该方法增加了反应物N-甲基哌嗪的使用量，替代吡啶在反应中所起的作用，取消了吡啶的使用，环境污染小，产品质量高。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种安妥沙星的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1重量份(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸和10重量份N-甲基哌嗪加入反应釜中，100～110℃下反应至原料反应完全；
(2)冷却至65～80℃，减压蒸馏回收N-甲基哌嗪；
(3)加入5重量份乙醇，回流搅拌1～3小时，冷却至20～30℃，离心，固体物用乙醇洗涤，干燥得安妥沙星粗品；
(4)将安妥沙星粗品和3重量份水投入反应釜中，升温至80～85℃，搅拌0.5小时，冷却至室温，离心，固体物用冰水洗涤，干燥得安妥沙星纯品。
本发明的反应式为：
本方法增加了反应物N-甲基哌嗪的用量，用N-甲基哌嗪代替有机溶剂吡啶，降低了反应温度，缩短了反应时间，提高了效率和降低了能耗；提高了产品质量，保证了收率，避免了吡啶在药物中的残留。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对发明作进一步说明。此处所描述的具体实施方式仅以解释发明，并不用于限定本发明的保护范围。
实施例1
安妥沙星的制备方法，包括以下步骤：
(1)将50g(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸和500gN-甲基哌嗪加入1L反应釜中，升温至105℃，搅拌10h，至原料反应完全；
(2)原料反应完全后，降温至65℃，减压蒸馏回收N-甲基哌嗪，至无馏分流出；
(3)加入250g无水乙醇，回流搅拌1.5小时，冷却至20℃，离心，固体物用乙醇洗涤，干燥得安妥沙星粗品；
(4)将步骤(3)的安妥沙星粗品和150g水投入反应釜中，升温至80℃，搅拌0.5小时；
(5)冷却至室温，离心，固体物用冰水洗涤，干燥得安妥沙星纯品60g。
实施例2
安妥沙星的制备方法，包括以下步骤：
(1)将50g(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸和550gN-甲基哌嗪加入1L反应釜中，升温至102℃，搅拌10h，至原料反应完全；
(2)原料反应完全后，降温至75℃，减压蒸馏回收N-甲基哌嗪，至无馏分流出；
(3)加入300g无水乙醇，回流搅拌3小时，冷却至30℃，离心，固体物用乙醇洗涤，干燥得安妥沙星粗品；
(4)将步骤(3)的安妥沙星粗品和150g水投入反应釜中，升温至85℃，搅拌0.5小时；
(5)冷却至室温，离心，固体物用冰水洗涤，干燥得安妥沙星纯品61g。
实施例3
安妥沙星的制备方法，包括以下步骤：
(1)将50g(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸和520gN-甲基哌嗪加入1L反应釜中，升温至110℃，搅拌10h，至原料反应完全；
(2)原料反应完全后，降温至80℃，减压蒸馏回收N-甲基哌嗪，至无馏分流出；
(3)加入300g无水乙醇，回流搅拌1小时，冷却至25℃，离心，固体物用乙醇洗涤，干燥得安妥沙星粗品；
(4)将步骤(3)的安妥沙星粗品和200g水投入反应釜中，升温至80℃，搅拌0.5小时；
(5)冷却至室温，离心，固体物用冰水洗涤，干燥得安妥沙星纯品60g。

Claims (1)

1.一种安妥沙星的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将1重量份(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸和10～11重量份N-甲基哌嗪加入反应釜中，100～110℃下反应至原料反应完全；
(2)冷却至65～80℃，减压蒸馏回收N-甲基哌嗪；
(3)加入5～6重量份乙醇，回流搅拌1～3小时，冷却至20～30℃，离心，固体物用乙醇洗涤，干燥得安妥沙星粗品；
(4)将安妥沙星粗品和3～4重量份水投入反应釜中，升温至80～85℃，搅拌0.5小时，冷却至室温，离心，固体物用冰水洗涤，干燥得安妥沙星纯品。
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