NO158507B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-halogen-7-okso-2,3-dihydro-7h-pyrido (1,2,3-de)(1,4)-benzoksazin-6-karboksylsyreforbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-halogen-7-okso-2,3-dihydro-7h-pyrido (1,2,3-de)(1,4)-benzoksazin-6-karboksylsyreforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158507B NO158507B NO812956A NO812956A NO158507B NO 158507 B NO158507 B NO 158507B NO 812956 A NO812956 A NO 812956A NO 812956 A NO812956 A NO 812956A NO 158507 B NO158507 B NO 158507B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydro
- oxo
- carboxylic acid
- pyrido
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- -1 homopiperazinyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 7
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical class C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 52
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 35
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- BZBBTGCKPRSPGF-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C(C(O)=O)=C1 BZBBTGCKPRSPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1NC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KEGOHDCHURMFKX-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=CC=C1[N+]([O-])=O KEGOHDCHURMFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 3
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- ARCACZWMYGILNI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F ARCACZWMYGILNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYJNFTPNBSNXQD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-fluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)COC2=C1F OYJNFTPNBSNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSEVUBOYVADSHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1Cl JSEVUBOYVADSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJVPAAJHCJMGGL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-difluoro-6-nitrophenoxy)propan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=C(F)C(F)=CC=C1[N+]([O-])=O ZJVPAAJHCJMGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDHOZVQJAXHHAL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2-fluoro-6-nitrophenoxy)propan-2-one Chemical compound CC(=O)COC1=C(F)C(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O XDHOZVQJAXHHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNKJYKUIVSCVBH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethoxy)-1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1OCCBr ZNKJYKUIVSCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHXNXZWZWUJJEE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoro-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(F)C(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O QHXNXZWZWUJJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVHSAZFNVBBGNX-UHFFFAOYSA-N 7,8-difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC(F)=C(F)C2=C1NC(C)CO2 BVHSAZFNVBBGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LUMVCLJFHCTMCV-UHFFFAOYSA-M potassium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[K+] LUMVCLJFHCTMCV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- JATLJHBAMQKRDH-UHFFFAOYSA-N vebufloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)CCC3=C1N1CCN(C)CC1 JATLJHBAMQKRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
US patentskrift 3.883.522 og 3.984.548 beskriver 9-fluoro-3-metyl-7-okso-2 , 3-dihydro-7H-pyrido A. 2 , 3-de7A , 4_/-benzoksa-zin-6-karboksylsyre, japansk patentansøkning nr. 138.582/1979 beskriver l-etyl-6-fluoro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-1,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre, og japansk patentansøk-
ning 76.875/1980 beskriver 8-(4-metyl-l-piperazinyl)-9-f luoro-5H-metyl-6 , 7-d.ihydro-l-okso-lH, 5H-benz Aj7 kinoli-din-2karboksylsyre.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 9-halogen-7-okso-2,3-dihydro- 7H-pyr ido A,2,3-de7A,4_7-ben zoks a z in-6-karboksyl - syreforbindelser med formel (I)
hvori R representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, Z representerer (1) en mono-alkylamino- eller dialkylaminogruppe med 1 til 6 karbonatomer i hver alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med en hydroksygruppe eller (2) en -Nf^-gruppe eller en cyklisk aminogruppe valgt fra gruppen bestående av azetidinyl, pyrrolidinyl. pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl; homopiperazinyl, morfolinyl og tiamorfolinyl, idet hver av de cykliske aminogrupper kan være substituert med en hydroksygruppe, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en aminogruppe, en hydroksyalkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller en dialkylaminogruppe med fra 1 til 6 karbonatomer i hver alkylgruppe, og X er et halogenatom, samt farmasøytisk tålbare salter derav. Det karakteristiske ved oppfinnelsen er at 9,10-dihalogen-7-okso-2 , 3-dihydro- 7H-pyrido [ L ~. 2 , 3- deJl' l, 4./-benzoksazin-6-karboksylsyre med formel (II)
eller dets 3-alkylderivat omsettes med et amin tilsvarende substituenten Z ved en temperatur på fra 30 til 200°C, idet en erholdt fri base eller syre, om ønsket, omdannes i farma-søytisk tålbart salt.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Forbindelsene kan danne et syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre som f.eks. saltsyre, svovelsyre, metan-sulfonsyre og lignende, og de kan danne det tilsvarende karboksylatsalt med natrium, kalium o.l. I sammenligning med de ovennevnte tidligere kjente forbindelser, har de foreliggende forbindelser en mer utpreget antibakteriell aktivitet mot gram-negative og gram-positive bakterier såvel som mindre giftighet.
Reaksjonen kan gjennomføres ved oppvarming av en forbindelse med formel (II) med et amin med formel (III) ved en temperatur på fra omtrent 30 til 200°C og foretrukket fra 70 til 150°C i nærvær av et passende organisk polart løsningsmid-del som f.eks. dimetyl-sulfoksyd, sulfolan, dimetyl-formamid, dimetylacetamid eller vann. Det er ønskelig å gjennomføre reaksjonen i nærvær av en syre-akseptor som f.eks. trietylamin, dimetylanilin, kaliumkarbonat og lignende i et molforhold på 1,0 til 1,2 mol av syre-akseptoren pr. mol av forbindelsen med formel (II). Da utgangsmaterialet med formel (III) selv er et amin, kan det også virke som syre-akseptor. I dette tilfellet er det ønskelig å anvende 2 eller flere mol av aminet med formel (III) til et mol av forbindelsen med formel (II). Når en annen syre-akseptor som trietylamin anvendes kan det være tilstrekkelig å anvende aminet med formel (III) i et molforhold på 1,0 til 1,2 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II).
Reaksjonen fullføres normalt i løpet av en periode på 1-48 timer og produktet kan isoleres og renses med konvensjonell teknikk som f.eks. inndampning, filtrering, ekstraksjon, kromatografering, omkrystallisering, og kombinasjoner derav. Når f.eks. produktet utfelles ved avkjøling av reaksjonsblandingen, samles det ved filtrering og hvis utfelling ikke skjer inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet under redusert trykk hvor resten tas opp i en blanding av kloroform og vann, og deretter oppnås produktet ved inndampning av kloroformlaget. I tilfelle av at produktet er farget eller inne-holder noen biprodukter kan ytterligere rensing gjennomføres ved en silika-gel-kromatografering eller omkrystallisering.
Utgangsforbindelser med formel (II) for anvendelse ved fremstilling av de foreliggende forbindelser er også nye forbindelser og kan fremstilles fra den kjente forbindelse (A) (J. Amer, Chem. Soc., 81, 94-101 (1959) ved hjelp av den i det følgende skisserte metode.
I formelen representerer X et halogenatom.
Når 2,3,4 trifluor-nitrobenzen (A) hydrolyseres i nærvær av kalium-hydroksyd, trietylamin og lignende, fremstilles 2,3-dihalo-6-nitrofenol (B). Forbindelsen 'B) oppvarmes med 1,2-dihalogenetan ved en temperatur fra omtrent 50 til omtrent 150°C og foretrukket ved fra 80 til 12 0°C,
under omrøring i et organisk polart løsningsmiddel som etanol, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd i nærvær av en syre-akseptor som f.eks. en uorganisk base, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumkarbonat eller en organisk base som f.eks. trietylamin eller N,N-dimetylannilin, til å fremstille forbindelsen med formel (C). Nitrogruppen i forbindelsen (C) reduseres så ved hjelp av en vanlig reduksjon under anvendelse av natrium-ditionitt eller Jern- saltsyre eller ved katalytisk reduksjon med Raney-nikkel, og forbindelsen med formel (D) fremstilles derved. Når forbindelsen (D) oppvarmes ved en temperatur på fra omtrent 50 til omtrent 150°C i nærvær av en syreakseptor som anvendes i pro-sessen fra (B) til (C), i et polart løsningsmiddel som f.eks. etanol eller dimetylformamid, oppnås et benz-oksazinderivat (E). Benz-oksazinderivatet (E) oppvarmes med dietyl-etoksy-metylenmalonat ved fra omtrent 80 til 150°C i nærvær av et løsningsmiddel som f.eks. etanol, eller i fravær av et løsningsmiddel til å danne forbindelsen (F). Ved en ringslutningsreaksjon ved oppvarming av forbindelsen (F) ved en temperatur på fra omtrent 12 0
til 150°C i polyfosforsyre eller en ester derav, fremstilles en tricyklisk forbindelse (G). Esterdelen i forbindelsen (G) hydrolyseres ved hjelp av en konvensjonell metode under anvendelse av en syre eller base hvorved utgangsforbindelsen med formel (II) hvori substituenten R er hydrogen oppnås. Forbindelsene (B) til (G) er også nye forbindelser.
Når substituenten R i formel (II) er alkyl, kan utgangsmaterialet med formel (II) fremstilles ved hjelp av en noe annerledes prosess, dvs. at forbindelsen med formel (D) beskrevet tidligere oppvarmes med et halo-metylalkylketon, f.eks. monokloraceton, ved fra 50 til 150°C i nærvær av en syreakseptor som f.eks. kaliumkarbonat eller natriumkarbonat i et polart løsnings-middel som aceton, alkoholer eller dimetylformamid, foretrukket i nærvær av en katalytisk mengde kaliumjodid, for fremstilling av forbindelsen med formel (H)
Når forbindelsen (H) behandles katalytisk med Rahey-nikkel eller palladium-karbon, foregår reduksjonen av nitro-gruppen, ringslutningen med de-hydratisering fra den resulterende aminogruppe og okso-gruppen, og hydro-genering av den resulterende dobbeltbinding samtidig og en forbindelse med formel (J) oppnås
Forbindelsen (J) kan omdannes til utgangsmaterialet med formel (II) hvori substituenten er alkyl i henhold til fremgangsmåten anvendt i det tilfellet at R er hydrogen.
FORSØKSRAPPORT
Den anti-bakterielle aktivitet (in vitro) av de foreliggende forbindelser, herunder 9-fluoro-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-3-metyl-7-okso-2, 3-dihydro- 7H-pyrido /l, 2 , 3-deJ/l, 47-benz-oksazin-6-karboksylsyre (Ia),9-fluoro-3-metyl-7-okso-l0-(1-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido /l,2,3-de7/l,47-benz-oksazin-6-karboksylsyre (Ib), 9-fluor-10-(3-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-3-metyl-7-okso-2 , 3 dihydro-7H-pyrido /l,2,3-de_7-{!,47-benzoksazin-6-karboksylsyre (Ic) og 9-klor-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido /l,2,3-de7 fl, 47-benzoksazin-6-karboksylsyre (Id) er vist i de etter-følgende tabeller 1 og 2 i sammenligning med pipemidinsyre (8-etyl-5,8-dihydro-5-okso-2-(1-piperazinyl)-pyrido [ 2 , 3-de7 pyrimidin-6-karboksylsyre, en kjent anti-bakteriell forbindelse (forkortet til PPA i den etterfølgende tabell 1).
Som det fremgår av tabellene 1 og 2 fremviser de foreliggende forbindelser høyere anti-bakteriell virkning på testorganismene enn den kjente forbindelse og ytterligere fremviser de foreliggende forbindelser meget lav giftighet. For eksempel er den akutte giftighet (LD50) av forbindelsen (la) i mus (i.v.) 380 mg/kg.
På den annen side har kjente forbindelser som f.eks. 8-(4-metyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benz (ij)kinolizin-2-karboksylsyre (japansk patentansøkning 76875/1980) og l-etyl-6-fluoro-4-okso-7-(4-metyl-l-piperazinyl)kinolin-3-karboksylsyre (Japansk patentansøkning nr. 138582/1979) forholdsvis høy giftig-
het [tienhv. 135 mg/kg og 225 mg/kg i mus (i.v)J.
Selv om PPA har en lav giftighet (LD5Q=610 til 649 mg/kg
i mus (i.v.) er den antibakterielle aktivitet av PPA mye svakere enn for de foreliggende forbindelser som det fremgår av tabellene.
Oppfinnelsen illustrerer ytterligere ved hjelp av de følgende eksempler hvori alle deler, prosentandeler, forhold og lignende er på vektbasis med mindre annet er spesielt angitt. I det følgende anføres ytterligere sammenlikningsdata med en ennå nærmere beslektet forbindelse anført som "BQCA" som er forbindelsen tilsvarende formel (I) av BRD off. skrift
1 2 3
2.914.218 hvori R er metyl, R er hydrogen, R er metyl, R 4 er fluor og n er 1. Denne forbindelse sammen-liknes også her med forbindelsen (Ia). Det fremgår at forbindelsen (Ia) er svært overlegen i forhold til den tidligere kjente forbindelse (BQCA).
Forbindelsen (Ia) er kjent å ha en utmerket virkning på en lang rekke infeksjoner i åndedrettsorganer, urinveissystemet, etc.
1. Antibakteriell aktivitet overfor aerobe og anaerobe bakterier
Den ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelse (Ia) med
formel
ble sammenliknet med forbindelsen med formel og som anses å være den mest aktive forbindelse henhørende under teknikkens stand og her betegnet som "BQCA". Resultatene er vist i de følgende tabeller 3 og 4.
Som det kan ses fra tabell 3 fremviser forbindelsen Ia en langt høyere aktivitet mot gram-negative aerobe bakterier enn BQCA mens aktiviteten av forbindelsen Ia mot gram positive aerobe bakterier er hovedsakelig ekvivalent med aktiviteten av BQCA.
Som det kan sees fra tabell 4 fremviser forbindelsen Ia en langt høyere aktivitet enn BQCA overfor anaerobe bakterier 2. Urinekskresjon
Urinkonsentrasjonen av de samme testforbindelser som anvendt ovenfor ble bestemt på basis av konsentrasjonen av uendret testforbindelse uansett nærvær eller fravær av aktive metabo-litter i urin.
SD hanrotter som veide 160-180 g ble holdt fastende over natten før testen og ble anvendt som forsøksdyr. En 0,1% karboksymetylcellulosesuspensjon inneholdende testforbindelsen i en konsentrasjon på 2 mg/ml ble tilført oralt til de fastende rotter i en dose på 20 mg/kg kroppsvekt. Grupper på 5 rotter ble anvendt og ble matet over natten i et bur. Urinprøver ble samlet periodevis.
Konsentrasjonen av testforbindelsen i urinprøven ble bestemt ved hjelp av tynnsjikt-agar-plate diffusjonsmetoden under anvendelse av Bacillus subtilis ATCC6051 eller Escherichia coli kp som indikatororganismer. Diameteren av inhiberings-sonen ble målt og konsentrasjonen av testforbindelsen ble så beregnet under anvendelse av en standard kurve. Resultatene er gjengitt i følgende tabell.5.
Som det kan sees er urinekskresjonen av forbindelsen Ia mye høyere enn for BQCA. Dette betyr at forbindelsen Ia er et utmerket middel for behandling av urinveisinfeksjoner.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av utgangsmaterial:
20 g 2,3,4-trifluornitrobenzen ble oppløst i 150 ml dimetyl-sulfoksyd og til denne blanding ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 10% kaliumhydroksyd mens temperaturen ble holdt ved 18 til 20°C. Deretter ble blandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur og 1 liter vann tilsatt til denne reaksjonsblanding og blandingen ble rystet med kloroform. Vannlaget ble surgjort med saltsyre og ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten
ble vasket med vann og tørket og deretter ble kloroformlaget inndampet. Resten ble renset ved hjelp av silika-gel-kolonnekromatografering til å gi 5,8 g 2,3-difluor-6-nitrofenol som gul olje.
7,9 g 2,3-difluor-6-nitrofenol, 50,1 g 1,2-dibrometan og 18,7 g kaliumkarbonat ble tilsatt til 80 ml dimetyl-formamid og blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved omtrent 80 til 100°C (bad-temperatur). Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske løsnings-middellag ble vasket med vann og tørket og deretter ble løsningsmidlet avdampet. Resten ble oppløst i benzen og ble renset ved hjelp av silika-gel-kolonnekromatografering til å 7,7 g 2-(2-brometoksy)-3,4-difluornitrobenzen som en lysegul olje.
NMR (CDC1 ) : 6 (ppm)
3,75 (2H, t, J = 7Hz, -CH-Br)
4.62 (2H, t, J = 7Hz, -OCHo")
6,92 - 7.04 and 7,655- 7,93 6
(respektivt 1H, m, C -H og C -H)
1,74 g av dette produkt ble oppløst i 30 ml metanol og en oppløsning av 6,44 g natriumditionitt oppløst i 15 ml vann ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Metanol ble avdampet, og resten ekstrahert med kloroform. Etter at ekstrakten var vasket med vann og tørket ble løsningsmidlet avdampet til å gi 0,44 g 2-(2-brometoksy)-3,4-difluorandlin.
NMR(CDC13) : 6 (ppm)
3,67 (2H, t, J = 6Hx, -CH2Br)
3-,90 (2H, s NH2)
4,42 (2H, t, J = 6Hz, -OCH2")
6,30 - 6,90 (2H, m, C<5->H og C<6->H)
1,82 g av dette produkt og 3,03 g kaliumkarbonat tilsatt til 10 ml dimetylformamid og blandingen ble omrørt i en time ved fra omtrent 80 til 100°C (bad-temperatur). Reaksjonsblandingen ble tilsatt til iskaldt vann og ble ekstrahert med etylacetat. Etter at ekstrakten var vasket med vann og tørket, ble løsningsmidlet avdestillert ved romtemperatur til å gi 1,21 g 7,8-dif luor-2, 3-dihydro-4H-Zl, 4j-benzoksa,2in med smeltepunkt 48 - 54°C.
NMR (CDC1 ) : 6 (ppm)
3,38 (2H, t, J = 5,5Hz, -NHCH2~)
3,70 (1H, b.s., NH)
4,28 (2H, t, J = 5,5Hz, -OCH2~)
6,17 - 6,80 (2H, m, C<5->H, C^-H)
Blandingen av 1,1 g av dette produkt og 1,38 g dietyl-etoksymetylenmalonat ble omrørt i 2 timer ved fra omtrent 130 til 135°C (badetemperatur).
Den dannede etanol ble -avdampet og 20 g etylpolyfosfat ble tilsatt til resten. Deretter ble blandingen omrørt i 1,5 time ved fra omtrent 140 til 145°C (badtemperatur).
Reaksjonsblandingen ble tilsatt til iskaldt vann og
ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket fullstendig med vann. Etter tørking ble løsningsmidlet avdampet og resten omkrystallisert fra etylacetat.
1,3 g etyl 9,10-difluoro-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-/l, 2, 3-de_7/l, AJ- benzoksa zin-6-karboksylat ble oppnådd som fargeløse nåler med smeltepunkt 2,65 til 2,66°C.
NMR (CF3C00H) : 6 (ppm)
1,58 (3H, t, J = 7,5 Hz, -CH2CH3)
4,76 (2H, q, J = 7,5 Hz, -CH2CH3
4,96 (4H, b.s., -CH2-CH2-)
8,17 (1H, q, C<8->H)
9,35 (1H, s, C<5->H)
1,15 g av dette produkt ble tilsatt til 12 ml av en blanding av konsentrert saltsyre og eddiksyre (1:4 volum/volum)
og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 100 til 110°C (bad-temperatur). Etter avkjøling ble de utfelte krystaller samlet ved filtrering, vasket med vann, metanol og kloroform til å gi 0,78 g 9,10-difluoro-7-okso-2,3-dihydro-7H-<p>yrido /l,2,3-deJ/l,47-benzoksaeAn-6-karboksylsyre som fargeløse nåler med smeltepunkt over 30°C.
Analyse for C12<H>7FN04
Teoretisk: C 53.94, H 2,64, N 5,24 Funnet: C 53.81, H 2,75, N 5,26 NMR (CF3COOH) : 6 (ppm)
5,0 (4H, b.s., -CH2CH2~)
8,17 (1H, q, C8-H)
9,45 (1H, s, C<5->H)
EKSEMPEL 2
Fremstilling av utgangsmaterial:
5,8 g 2,3-difluoro-6-nitrofenol, 5,0 g monokloraceton,
8.0 g kaliumkarbonat og 0,8 g kaliumjodid ble tilsatt til 100 ml aceton og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Etter fjernelse av uoppløselig material ved filtrering ble løsningmidlet avdampet og resten ble fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket og deretter ble løsnings-midlet avdampet. Resten ble behandlet med n-heksan til å gi 5,0 g 2-acetonyloksy-3,4-difluoronitrobenzen som lysegule krystaller med smeltepunkt 61°C.
7.1 g av dette produkt ble oppløst i 200 ml etanol og 14 ml Raney-nikkel ble tilsatt til blandingen. Blandingen ble katalytisk redusert under normalt atmosfæretrykk. Etter fjernelse av katalysatoren ved hjelp av filtrering og avdamping av løsningsmidlet ble resten oppløst i kloroform og avfarget ved å føres gjennom en silica-gel kolonne til å gi 5,1 g 7,8-difluoro-2,3-dihydro-3-metyl-4H-benzoksazin i form av en lysegul olje.
Blandingen av 4,8 g av dette produkt og 5,3 g dietyl-etoksymetylenmalonat ble oppvarmet 1 time ved fra omtrent 140 til 145°C (bad-temperatur). Etter reaksjonen ble den dannede etanol fjernet ved avdamping til å gi et oljeaktig produkt. 35 g etylpolyfosfat ble tilsatt dertil, og blandingen omrørt i en time ved fra omtrent 140 til 145°C (bad-temperatur). Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt til iskaldt vann. Utfellingen ble ekstrahert med 200 ml kloroform, og denne prosedyre ble gjennomført 3 ganger og ekstraktene ble kombinert og vasket med en 5% kaliumhydroksydoppløsning og vann.
Kloroformlaget ble tørket med natriumsulfat til å gi
5,1 g etyl 9,10-difluoro-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido C\, 2 , 3-deJ7Zl, 4.7-benzoksa zin-6-karboksylat som hvitt pulver med et smeltepunkt 261°C.
4,0 g av dette produkt ble oppløst i 50 ml av en blanding av konsentrert saltsyre og eddiksyre (1:4 volum/volum)
og denne blanding ble kokt under tilbakeløp i 3 timer på et oljebad. Etter avkjøling ble de utfelte krystaller samlet ved filtrering, vasket grundig med vann. Krystallene ble vasket med en blanding av etanol og eter (1/4 volum/ volum) og ble tørket under vakuum til å gi 3,7 g 9,10-dif luoro-3rmetyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido [\,2,3-de? £ 1, Aj—benzoksazin-6-karboks.ylsyre som gjennomsiktige plater med smeltepunkt over 300°C.
EKSEMPEL 3
1,0 g 9,10-difluoro-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido [\, 2, 3-de Jf- l, 4_?-benzoksazin-6-karboksylsyre og 2,85 g N-metylpiperazin ble tilsatt til 15 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen ble omrørt ved en temperatur på fra omtrent
100 til 110°C (bad-temperatur) i 12 timer og reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under vakuum og 40 ml vann ble tilsatt til resten. Deretter ble produktet ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket og inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble omkrystallisert fra etanol til å 550 mg 9-fluoro-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-£1,2,3-de JC\,4^-benzoksazin-6-karboksylsyre som farge-løse nåler med smeltepunkt 250 til 257°C (med spaltning)•
Analyse for C18H20FN3°4
Teoretisk : C 59,82, H 5,58, N 11,63 Funnet : C 59,62, H 5,59, N 11,65
EKSEMPEL 4
140 mg 9,10-difluoro-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-jL, 2, 3- deJfl, 4_7-benzoksazin-6-karboksylsyre og 4 04 mg 4-hydroksypiperidin ble tilsatt til 2 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen ble omrørt ved en temperatur på fra omtrent 100 til 110°C (bad-temperatur) i 5,5 timer og reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under vakuum. Vann ble tilsatt til resten og blandingen ble nøytralisert med fortynnet saltsyre til å gi et bunnfall. Bunnfallet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter omkrystallisert fra etanol til å gi 66 mg 9-f luoro-10-(4-hydroksy-l-piper.idinyl) - 3-metyl-7-okso-2 , 3-dihydro-7H-pyrido-/i/t, 2, 3-de7 fl;, 4,7-benzoksaz.in-6-karboksylsyre med smeltepunkt 220 til 24 0°C (med spaltning).
Analyse for ci8<H>19FN2°5
Teoretisk : C 59,66, 5,29, N 7,73
Funnet : C 59,24, H 5,26 N 7,65
EKSEMPEL 5
84 3 mg 9,10-difluoro-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido / l,2,3-de7Z"l,4_7-benzoksazin-6-karboksylsyre og 646 mg 3-hydroksypyrolidin ble tilsatt til 10 ml dimetylsulfoksy-d. Blandingen ble omrørt ved en temperatur på omtrent 100 til 110°C (bad-temperatur) i 1 time og reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under vakuum. Vann ble tilsatt til resten og den uoppløselige substans ble samlet ved filtrering.
Substansen ble omkrystallisert fra en blanding av kloroform og etanol til å gi 450 mg 9-fluro-10-(3-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido A,2,3-de7A,47 - benzoksazin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 278 til 280°C (med spaltning).
Analyse for C17H1?FN205
Teoretisk : C 58,61, H 4,92, N 8,04
Funnet : C 58,45, H 5,10, N 7,94
EKSEMPEL 6
På samme måte som i eksempel 3 ble 9-fluoro-10-/l-homopiperazinylj7 -3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-
pyrido 11, 2,3-de7 Cl,4/benzoksazin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 230 til 234°C (med spaltning) fremstilt. Dette produkt ble oppløst i fortynnet saltsyre og opp-løsningen ble inndampet under vakuum. Til denne rest ble etanol tilsatt. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med etanol til å gi 9-fluoro-10-2fl-homopiperazinyl7 -3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido Cl,2, 3- åe7 C l,4/-benzoksazin-6-karboksylsyre-hydroklorid, med smeltepunkt 285 til 290°C (med spaltning).
Analyse for C18H20FN3O4-HCl«H2O
Teoretisk : C 51,99, H 5,57, N 10,10 Funnet : C 51,61, H 5,25, N 10,10
EKSEMPEL 7
133 mg 9,10-dif luor-7-okso-2, 3-dihydro-7H-pyrido *Al,2,3.7 /l, 4y-benzoksazin-6-karboksylsyre og 0,2 ml metylhydrazin ble tilsatt til 3 ml dimetylformamid. Blandingen ble omrørt ved en temperatur på fra omtrent 100 til 110°C (bad-temperatur) i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under vakuum og resten ble behandlet med vann.
Den uoppløselige substans ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol til å gi 30 mg 9-fluoro-10-(1-metylhydrazyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido f1,2.3-deJ-a,47ben«ok8a«-in-6-karbok8ylsyre som gule prismer med smeltepunkt 239 - 242°C.
Analyse for ci3Hi2FN3°4
Teoretisk : C 53,24, H 4,13, N 14,33
Funnet : C 53,89, H 4,22, N 14,22
EKSEMPEL 8
Fremstilling av utgangsmateriale:
10,5 g (0,05 volt) 2,4-diklor-3-fluoronitrobenzen ble oppløst i 30 ml dimetylsulfoksyd og 8 ml av 10% vandig løsning av natriumhydroksyd ble tilsatt til blandingen, etterfulgt av omrøring av blandingen ved en temperatur på 60 til 70°C i 20 timer. Etter fullført reaksjon ble 200 ml vann tilsatt dertil og det ureagerte utgangsmaterial ble fjernet ved ekstraksjon med dietyleter. Det vandige lag ble surgjort med eddiksyre og ekstrahert med dietyleter. Eterekstrakten ble tørket over natriumsulfat og eteren avdestillert. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av silika-gel (100 g) kolonnekromatografering under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel til; å gi 3,4 g (35,5% prosentutbytte) 3-klor-2-fluor-6-nitrofenol med smeltepunkt 73°C.
En blanding av 3g (15,7 mmol) 3-klor-2-fluor-nitrofenol,
3 ml kloraceton og 300 ml kaliumjodid i 50 ml aceton
ble kokt under tilbakeløp i 6 timer under kraftig/omrøring. Etter avkjøling ble eventuell uoppløselig substans
fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet og renset ved hjelp av sili;ka-gel (20 g) kolonnekromatografering under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel til å gi 2,5 g (54,5% utbytte) 2-acetonyloksy-4-klor-3-nitrobenzen som en olje.
2,3 g (7,9 mol) 2-acetonyloksy-4-klor-3-fluor-nitrobenzen ble oppløst i 30 ml etanol og katalytisk redusert i nærvær av 2 g Raney-nikkel. Etter fullført reaksjon ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av silika-gel (20g) kolonnekromatografering under anvendelse av kloroform som et elueringsmiddel til å gi 1,2 g (75,5% utbytte) 7-klor-8-fluor-3-metyl-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoksazin som en olje.
En blanding av 1,11 g (5,5 mmol) 7-klor-8-fluoro-3-metyl-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoksazin og 1,4 g (6,2 mmol) dietyl-etoksymetylenmalonat ble omrørt i 2 timer under oppvarming ved 130 til 140°C (bad-temperatur). Etter at forsvinning av utgangs-benzoksazinforbindelsen var bekreftet ved hjelp av tynn-sjikt-kromatograf er ing ble 5 g etylpolyfosfat tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen fikk igjen reagere i 1 time ved 140°C (bad-temperatur) . Etter avkjøling ble 20 ml vann tilsatt til blandingen og det dannede bunnfall ble ekstrahert med 150 ml kloroform. Kloroformekstrakten ble tørket med natriumsulfat og kloroform ble så avdestillert.
Den resulterende rest ble renset ved hjelp av silika-
gel (20 g) kolonnekromatografering under anvendelse av metanol-kloroform (5:95 volum/volum) som et elueringsmiddel til å gi 1,2 g (67,0% utbytte) av etyl-9-klor-10-f luoro-3-metyl-7-okso-2, 3-dihydro-7H-pyr ido /Jl. 2 , 3-de7-{ l, 4_7-benzoksazin-6-karboksylat med smeltepunkt 263 til 264°C.
Analyse for C15H13C1FN04
Teoretisk : C 55,31, H 4,02, N 4,30
Funnet : C 55,19, H 3,97, N 4,41
600 mg (1,8 mmol) av benzoksazinforbindelsen oppnådd ovenfor ble oppløst i 5 ml konsentrert saltsyre-eddiksyre (1 : 4 volum/volum) og oppløsningen ble oppvarmet ved 120°C (bad-temperatur) i 6 timer. Etter avkjøling ble
20 ml vann tilsatt til reaksjonsoppløsningen og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket grundig med vann, etanol-dietyleter (4:1 volum/volum)
og deretter med dietyleter og tørket til å gi 459 mg (92,4% utbytte) av 9-klor-10-fluor-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido C\, 2, J3- > ^-benzoksazin-6-karboksylsyre med smeltepunkt > 300°C som trans-parente plater.
Analyse for C-^HgFNO^
Teoretisk : C 52,45, H 3,05, N 4,71 Funnet : C 52,20, H 3,13, N 4,74
EKSEMPEL 9
150 mg (0,5 mmol) 9-klor-10-fluoro-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido Cl, 2 , 3-de J Cl, i]— benzoksa:zin-6-karboksylsyre ble oppslemmet i 3 ml dimetylsulfoksyd og 150 mg N-metylpiperazin ble tilsatt til suspensjonen. Blandingen fikk så reagere ved 120 til 130°C (bad-temperatur) i 6 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet avdampet under redusert trykk og resten ble vasket med dietyleter for å fjerne eventuell uoppløselig substans. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av silika-gel (7g) kolonnekromatografering under anvendelse av metanol-kloroform (5 : 95 volum/volum) og deretter med metanol-kloroform (10 : 90 volum/volum) som eluerings-midler, og det resulterende produkt ble omkrystallisert fra etanol til å gi 65 mg (34,4% utbytte) av 9-klor-3-metyl-10 /<*>4-metyl-l-piperazinyi7 -7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido fl, 2,3-de/ £l,47—benzoksazin-6-karboksylsyre
o
som blekgule fine nåler med smeltepunkt 275 til 276 C
( med spaltning ).
Analyse for C18H20ClN3O4
Teoretisk : C 57,22, H 5,34, N 11,12 Funnet : C 57,20, H 5,11, N 11,23
EKSEMPLER 10- 32
Under anvendelse av analoge metoder som beskrevet i eksemplene 3 eller 4 ovenfor, ble følgende produkter oppnådd, etter krystallisering fra etanol med mindre annet er beskrevet: 10. 9-fluoro-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido fl, 2, 3- deJ Cl, 4/-benzoksa:zin-6-karboksylsyre som lysegule nåler med smeltepunkt 260 til 270°C (spaltning). 11. 9 -fluoro-10-(n-2-hydroksyetyl-N-metylamino-7-okso-2, 3-dihydro-7H-pyrido- Cl, 2 , 3-de7 fl, 4/-benzoksa.zin-6-karboksylsyre som lysegule nåler med smeltepunkt 262 til 265°C. 12. 9-fluoro-10-(3-hydroksy-l-piperazinyl)-7-okso-2,3-
dihydro-7H-pyrido f 1,2, 3-de/ fl, 4/*benzoksazin-6-karboksylsyre (krystallisert fra metanol) som
gule nåler med smeltepunkt 270 til 277°C (spaltning) 13. 9-fluoro-10-(3-hydroksy-l-piperazinyl)-3-metyl-7-okso-2 , 3-dihydro-7H-pyrido //l, 2, 3- deJ fl, Aj-benzoksazin-6-karboksylsyre som lysegule nåler med smeltepunkt 267 til 273°C (spaltning) 14. 9-fluoro-7-okso-10-(1-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido- Cl, 2, 3- déJClr 47-benzoksazin-6-karboksylsyre som lysegule nåler med smeltepunkt 258 til 268 oC (spaltning) (krystallisert fra vann). 15. 9-fluoro-3-metyl-10-(4-morfolinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-/l, 2 , 3-de7 CX ■ 4_7-benzoksazin-6-karboksylsyre som fargeløse nåler med smeltepunkt over 300°C. 16. 9-fluoro-3-metyl-7-okso-10-(1-piperazinyl)-2.3-dihydro-7H-pyrido CX , 2 , 3J/ X , 4_7-benzoksazin-6-karboksylsyre som lett gulaktige hvite krystaller med smeltepunkt 260°C (spaltning). 17. 9-fluoro-10-(4-(2-hydroksyetylpiperazinyl)-3-metyl-7-okso-2, 3-dihydro-7H-pyrido CX . 2 , 3- deJ fl, 4_7-benzok-sazin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 282 til 285°C (spaltning). 18 . 9-fluoro-3-metyl-l0-(1-piperidiny1)- 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido CX . 2 , 3- deJ fl, 4_7-benzoksazin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 268°C til 275°C (spaltning). 19. 10-(4-etyl-l-piperazinyl)-9-fluoro-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro- 7H-pyrido £l. 2 , 3-de7 A , 4_7-benzoksazin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 263,5 til 264,5°C. 20. 9-fluoro-3-metyl-7-okso-10-(1-pyrrolidiny1)-2,3-dihydro-7H-pyrido fl, 2 , 3j/\ , 4_7-benzoksazin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 268 til 269°C. 21. 10-(4-dimetylamino-l-piperidinyl)-9-fluoro-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido fl, 2,3-de7 fl, 47-benzoksazin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 245 til 248°C
(spaltning).
2 2. 10-dimetylamino-9-fluoro-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido fl, 2, 3-de7Z"l, 4_7-benzoksazin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 234 til 237°C (spaltning). 23. 9-fluoro-3-metyl-10-(4-metyl-l-homopiperazinyl)-7-okso-2, 3-dihydro-7H-pyrido [ 1, 2, 3-de7/l, 4.7 benz-oksazin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 233-236°C 24. 9-fluoro-3-metyl-10-(2-metyl-l-pyrazolidinyl)-7-okso-2 , 3-dihydro-7H-pyrido [ l , 2 , 3-de/ [ l , 4/^-benzoksazin-6- karboksylsyre med smeltepunkt 233-236°C. 25. 9-fluoro-3-metyl-7-okso-10-(1-pyrazolidinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido fl, 2, 3-de/ZL , 4/benzoksaz in-6-karboksyl syre med smeltepunkt 215 - 225°C (spaltning). 26. 9-fluoro-10-(3-hydroksy-l-azetidinyl)-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido f1, 2,3-de/ fl, 4/- benzoksaz in-6-karboksylsyre med smeltepunkt 286 - 286,5°C (krystallisert fra kloroform-etanol). 27. 9-fluor-3-metyl-7-okso-10-(4-tiamorfolinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido fl, 2,3-de/ fl, Aj benzoksazin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 300°C (krystallisert fra kloroform-etanol). 28. 9-fluoro-10-(3-hydroksymetyl-l-pyrrolidinyl)-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido f 1, 2,3-de//f 1,4/ benzoksazin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 237°C (krystallisert fra kloroform-etanol). 29. 9-fluoro-10-(2-hydroksymetyl-l-pyrrolidinyl)-3-metyl-7-okso-2, 3-dihydro-7H-pyrido fl, 2, 3- deJfl, AJ-bénzoksazin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 265°C (krystallisert fra kloroform-etanol). 30. 9-fluoro-10-(4-hydroksymetyl-l-piperidinyl)-3-metyl-7- okso-2,3-dihydro-7H-pyrido f 1, 2, 3-de//l,47-benzoksa-zin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 266°C. 31. 9-fluoro-10-(3-hydroksymetyl-l-piperidinyl)-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido C 1,2,3-de7 C 1,47" benzoksazin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 222°C. 32. 10-(4-amino-l-piperidinyl)-9-fluoro-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido fl, 2, 3- deJ Cl, 4/-benzoksazin-6-karboksylsyre (etter reaksjon av forbindelsen (II) med 4 tert.-butoksykarbonyl-aminopiperidin,
det beskyttede produkt ble behandlet med tri-fluoreddiksyre for å fjerne tert.butoksykarbonyl-gruppen. Sluttproduktet inneholdt krystallvann
i (3/2 H2<<D> og smelter ved 150 til 151°C med økende temperatur og krystalliserer så ved 170 til 180°C
og smelter på nytt ved 210-212°C).
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser anvendes normalt ved oral tilførsel, men de kan også tilføres ved injeksjon eller kan påføres topisk avhengig av de typer syk-dommer som skal behandles.
For oral tilførsel kan forbindelsene anvendes i en dose på emllom 100 og 1000 mg pr. døgn for voksne individer, normalt 100 til 600 mg, i form av forskjellige farmasøytiske preparater, kapsler, pulvere, granuler, sirup o.l., som vel kjent for den fagkyndige. Andre preparater egnet for injeksjon eller topisk påføring kan også fremstilles ved teknikk kjent av den fagkyndige.
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 9-halogen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido /1.2,3-de/- /l,4/-benzoksazin-6-karboksylsyreforbindelser med formel (I)
hvori R representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, Z representerer (1) en monoal-kylamino- eller dialkylaminogruppe med 1 til 6 karbonatomer i hver alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med en hydroksygruppe eller en -Nr^-gruppe eller (2) en cyklisk
aminogruppe valgt fra gruppen bestående av azetidinyl,
pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl,
homopiperazinyl, morfolinyl og tiamorfolinyl, idet hver av de cykliske aminogrupper kan være substituert med en
hydroksygruppe, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer,
en aminogruppe, en hydroksyalkylgruppe med fra 1 til 6
karbonatomer, eller en dialkylaminogruppe med fra 1 til 6 karbonatomer i hver alkylgruppe. og X er et halogenatom, samt farmasøyti.sk tålbare salter derav,
karakterisert ved at 9,10-dihalogen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido /l,2,3-de/ /l,4/-benzoksazin-6-karboksylsyre med formel (II)
eller dets 3-alkylderivat omsettes med et amin tilsvarende substituenten Z ved en temperatur på fra 30 til 200°C, idet en erholdt fri base, eller syre, om ønsket, omdannes i farma-søytisk tålbart salt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55121540A JPS5746986A (en) | 1980-09-02 | 1980-09-02 | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO812956L NO812956L (no) | 1982-03-03 |
| NO158507B true NO158507B (no) | 1988-06-13 |
| NO158507C NO158507C (no) | 1988-09-21 |
Family
ID=14813767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO812956A NO158507C (no) | 1980-09-02 | 1981-09-01 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-halogen-7-okso-2,3-dihydro-7h-pyrido (1,2,3-de)(1,4)-benzoksazin-6-karboksylsyreforbindelser. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4382892A (no) |
| EP (1) | EP0047005B1 (no) |
| JP (1) | JPS5746986A (no) |
| KR (1) | KR840002141B1 (no) |
| AT (1) | ATE10282T1 (no) |
| AU (1) | AU529263B2 (no) |
| CA (1) | CA1167840A (no) |
| DE (1) | DE3167216D1 (no) |
| DK (2) | DK158267C (no) |
| ES (1) | ES8301977A1 (no) |
| FI (1) | FI71155C (no) |
| GR (1) | GR74637B (no) |
| HK (1) | HK82186A (no) |
| IL (1) | IL63613A (no) |
| IN (1) | IN155680B (no) |
| MY (1) | MY8600712A (no) |
| NO (1) | NO158507C (no) |
| NZ (1) | NZ198224A (no) |
| PH (1) | PH18276A (no) |
| YU (2) | YU42422B (no) |
| ZA (1) | ZA815604B (no) |
Families Citing this family (161)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58210092A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピリドベンズオキサジン誘導体およびその製造法 |
| JPS591489A (ja) * | 1982-06-29 | 1984-01-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピリドベンゾオキサジン誘導体 |
| PH22140A (en) * | 1982-06-29 | 1988-06-01 | Daiichi Seiyaku Co | Tricyclic compounds |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US5281612A (en) * | 1982-09-09 | 1994-01-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| JPS59116217A (ja) * | 1982-12-22 | 1984-07-05 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | マイコプラズマ感染症用薬 |
| JPS59105303U (ja) * | 1982-12-28 | 1984-07-16 | 埼玉機器株式会社 | 切削加工用刃物 |
| US4473568A (en) * | 1983-03-01 | 1984-09-25 | Warner Lambert Company | Antibacterial thiazolidine or thiomorpholine substituted quinolines |
| JPS6020840A (ja) * | 1983-07-14 | 1985-02-02 | Toshiba Mach Co Ltd | 工作機械の油温制御装置 |
| US4730000A (en) * | 1984-04-09 | 1988-03-08 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
| DE3333719A1 (de) * | 1983-09-17 | 1985-04-04 | Bayer Ag | Loesungen milchsaurer salze von piperazinylchinolon- und piperazinyl-azachinoloncarbonsaeuren |
| US4551456A (en) * | 1983-11-14 | 1985-11-05 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics |
| US4774246A (en) * | 1984-01-26 | 1988-09-27 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4542133A (en) * | 1984-04-26 | 1985-09-17 | Abbott Laboratories | Methylenedioxy quino-benoxazine derivatives and antibacterial use |
| US4533663A (en) * | 1984-04-26 | 1985-08-06 | Abbott Laboratories | Quino-benzothiazine antibacterial compounds |
| CA1267413A (en) * | 1984-04-26 | 1990-04-03 | Abbott Laboratories | Quino-benoxazine antibacterial compounds |
| US4607032A (en) * | 1984-04-26 | 1986-08-19 | Abbott Laboratories | Quino-benoxazine antibacterial compounds |
| US4529725A (en) * | 1984-04-26 | 1985-07-16 | Abbott Laboratories | 1-Pyridine substituted quino-benzothiazine |
| US4540694A (en) * | 1984-04-26 | 1985-09-10 | Abbott Laboratories | 1-Pyridine substituted quino-benoxazines and antibacterial use |
| US4528285A (en) * | 1984-04-26 | 1985-07-09 | Abbott Laboratories | Methylenedioxy quino-benzothiazine derivatives |
| US5097032A (en) * | 1984-07-20 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents - II |
| US4822801A (en) * | 1984-07-20 | 1989-04-18 | Warner-Lambert Company | 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents |
| US4550103A (en) * | 1984-07-20 | 1985-10-29 | Warner-Lambert Company | Antibacterial 1-oxo-benzoquinolizine-2-carboxylic acids |
| US4550104A (en) * | 1984-07-20 | 1985-10-29 | Warner-Lambert Company | Antibacterial thiazolo-quinolines and thiazolo-naphthyridines |
| EP0184384B1 (en) * | 1984-12-06 | 1989-08-02 | Pfizer Inc. | Substituted dihydroquinolone carboxylic acids, anti-bacterial compositions containing them |
| JPS61180771A (ja) * | 1985-01-05 | 1986-08-13 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 安定な抗バクテリア剤水溶液 |
| DE3517709A1 (de) * | 1985-01-05 | 1986-07-10 | Bayer Ag | Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren |
| AU585981B2 (en) * | 1985-05-24 | 1989-06-29 | Tokyo Tanabe Company Limited | Benzo (IJ) quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and processes for preparing the same |
| AU585995B2 (en) * | 1985-06-20 | 1989-06-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof |
| NO166131C (no) * | 1985-06-20 | 1991-06-05 | Daiichi Seiyaku Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser. |
| ZA864518B (en) * | 1985-06-20 | 1987-03-25 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof |
| DE3522405A1 (de) * | 1985-06-22 | 1987-01-02 | Bayer Ag | 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| DE3522406A1 (de) * | 1985-06-22 | 1987-01-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren |
| DE3608745A1 (de) * | 1985-07-24 | 1987-01-29 | Bayer Ag | Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin |
| IN166416B (no) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| CA1306750C (en) | 1985-12-09 | 1992-08-25 | Istvan Hermecz | Process for the preparation of quinoline carboxylic acide |
| DE3543513A1 (de) * | 1985-12-10 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| US5237060A (en) * | 1985-12-10 | 1993-08-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Process of preparing enantiomerically pure 1,8-bridged 4-quinolone-3-carboxylic acids |
| US4689325A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-25 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives |
| US4687770A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-18 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives |
| US4692454A (en) * | 1986-02-03 | 1987-09-08 | Warner-Lambert Company | Opthalmic use of quinolone antibiotics |
| DE3606698A1 (de) * | 1986-03-01 | 1987-09-03 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate |
| US5153204A (en) * | 1986-03-01 | 1992-10-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| DE3623757A1 (de) * | 1986-07-15 | 1988-01-21 | Bayer Ag | Neue 1,8-verbrueckte 4-chinoloncarbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel |
| US4864023A (en) * | 1986-09-12 | 1989-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrido(3,2,1-IJ)-1,3,4-benzoxadiazine derivatives |
| EP0259804B1 (de) * | 1986-09-12 | 1993-11-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, entsprechende pharmazeutische Präparate und im Verfahren verwendbare Zwischenprodukte |
| JP2558107B2 (ja) * | 1986-12-18 | 1996-11-27 | 第一製薬株式会社 | 外用剤 |
| ATE110061T1 (de) * | 1986-12-25 | 1994-09-15 | Daiichi Seiyaku Co | Optisch aktive 2,3-dihydrobenzoxazinderivate und verfahren zu deren herstellung. |
| EP0286802B1 (en) * | 1987-02-26 | 1993-06-23 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of ofloxacin in treating or preventing locally periodontal disease |
| JPH01199979A (ja) * | 1987-04-07 | 1989-08-11 | Kanebo Ltd | 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤 |
| FI883600A7 (fi) * | 1987-08-03 | 1989-02-04 | Daiichi Seiyaku Co | Heterocykliska foereningar. |
| JP2800939B2 (ja) * | 1987-08-31 | 1998-09-21 | 大日本製薬株式会社 | 三環式化合物、そのエステルおよびその塩 |
| US4839355A (en) * | 1987-09-09 | 1989-06-13 | Sterling Drug Inc. | Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use |
| US4889857A (en) * | 1987-10-12 | 1989-12-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof |
| WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| FI95567C (fi) * | 1987-12-25 | 1996-02-26 | Daiichi Seiyaku Co | Propoksibentseenijohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
| FR2625200A1 (en) * | 1987-12-29 | 1989-06-30 | Esteve Labor Dr | 7-(1-Azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their application as medicaments |
| FR2634483B2 (fr) * | 1987-12-29 | 1994-03-04 | Esteve Labor Dr | Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| US5173484A (en) * | 1988-02-05 | 1992-12-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them |
| JPH01258620A (ja) * | 1988-04-08 | 1989-10-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 耳疾患用局所製剤 |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| KR910003630B1 (ko) * | 1988-06-17 | 1991-06-07 | 한국과학기술원 | 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법 |
| US5175160A (en) * | 1988-08-09 | 1992-12-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Antimicrobial agent for animals |
| MY104139A (en) * | 1988-08-09 | 1994-02-28 | Daiichi Seiyaku Co | Antimicrobial agent for animals |
| JPH02157282A (ja) * | 1988-12-12 | 1990-06-18 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規ピリドベンゾオキサジン誘導体 |
| FR2649106A2 (fr) * | 1989-06-29 | 1991-01-04 | Esteve Labor Dr | Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament |
| FR2644455B1 (fr) * | 1989-03-16 | 1994-09-23 | Esteve Labor Dr | Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2654728B2 (fr) * | 1989-03-16 | 1994-09-23 | Esteve Labor Dr | Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament. |
| NO177302C (no) * | 1989-03-16 | 1995-08-23 | Esteve Labor Dr | Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater |
| US5214051A (en) * | 1989-08-01 | 1993-05-25 | Pfizer Inc. | Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed |
| US5385913A (en) * | 1989-10-06 | 1995-01-31 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
| FR2655545B1 (fr) * | 1989-12-11 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones. |
| TW208013B (no) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
| US5166203A (en) * | 1990-08-30 | 1992-11-24 | Kanebo, Ltd. | Quinolinecarboxylic acid derivatives, antibacterial agent containing the same |
| US5308843A (en) * | 1990-09-11 | 1994-05-03 | Sterling Drug Inc. | Method of inhibiting mammalian topoisomerase II and malignant cell growth in mammals, with substituted (S)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4 ]-benzoxazine(and-benzothiazine)-6-carboxylic acids |
| FR2676445B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-02-03 | Esteve Labor Dr | Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| DE4120646A1 (de) * | 1991-06-22 | 1992-12-24 | Bayer Ag | 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| DE4121214A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| DE69224071T2 (de) * | 1991-09-17 | 1998-05-07 | Alcon Lab Inc | Chinolan-antibiotika und polystyrolsulfonat enthaltende zusammensetzungen |
| JPH07501835A (ja) * | 1992-10-07 | 1995-02-23 | デリバドス・デル・エチロ・ソシエダッド・アノニマ | オフロキサジン，レボフロキサジン及び誘導体の合成に使用されるベンゾキサジンの製造法 |
| WO1994025464A1 (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-10 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| US5532239A (en) * | 1993-08-02 | 1996-07-02 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| DE4416622A1 (de) * | 1994-05-11 | 1995-11-16 | Bayer Ag | 8-Amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d.e] [1,3,4]benzoxa-diazinderivate |
| DE4424369A1 (de) * | 1994-07-11 | 1996-01-18 | Bayer Ag | Pyrido[3,2,1.i,j][3,1]benzoxazinderivate |
| DE69531305T2 (de) * | 1994-10-20 | 2004-05-13 | Wakunaga Seiyaku K.K. | Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten |
| US5644056A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-01 | Hoechst Celanese Corporation | Method of preparing 7,8-difluoro-2,3-dihydro-3-methyl-4H-1, 4-benzoxazine |
| PT897919E (pt) | 1996-04-19 | 2004-11-30 | Wakunaga Pharma Co Ltd | Novos derivados do acido piridonacarboxilico ou seus sais e agentes anti-bacterianos contendo-os como ingrediente activo |
| KR100309871B1 (ko) | 1999-02-24 | 2001-10-29 | 윤종용 | (-)피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 |
| KR100768034B1 (ko) | 1999-03-17 | 2007-10-17 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | 의약 조성물 |
| US6166012A (en) | 1999-07-30 | 2000-12-26 | Allergan Sales, Inc. | Antibiotic compositions and method for using same |
| US6552020B1 (en) | 1999-07-30 | 2003-04-22 | Allergan, Inc. | Compositions including antibiotics and methods for using same |
| EP1219618A4 (en) | 1999-09-02 | 2002-09-18 | Wakunaga Pharma Co Ltd | QUINOLINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE OR ITS SALT |
| SE9904108D0 (sv) | 1999-11-15 | 1999-11-15 | New Pharma Research Ab | Nya föreningar |
| US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| DK2153819T3 (da) | 2000-07-14 | 2012-12-03 | Allergan Inc | Anvendelse af en opløselighedsforbedrende bestanddel i en vandig sammensætning omfattende brimonidintartrat |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| ES2256331T3 (es) | 2000-12-21 | 2006-07-16 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC | Derivados de quinolina antimicrobianos y uso de los mismos para tratar infecciones bacterianas. |
| US6878713B2 (en) * | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| ES2272781T5 (es) | 2001-10-03 | 2010-04-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparacion de levofloxacino hemihidratado. |
| US7425628B2 (en) | 2001-10-03 | 2008-09-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for the purification of levofloxacin |
| EP1465606A4 (en) * | 2001-12-24 | 2009-04-22 | Teva Pharma | DOSAGE FORM WITH PASTILLE CORE ACTIVE PRINCIPLE COATED IN COMPRESSED ANNULAR BODY OF POWDER OR GRANULAR SUBSTANCE, AND METHOD AND TOOLS FOR PRODUCTION OF SAID DOSAGE FORM |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| EP2316469A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| WO2003099815A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| DE10312346A1 (de) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Bayer Healthcare Ag | Kontrolliertes Freisetzungssystem |
| US20040191332A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-09-30 | Allergan, Inc. | Preserved ophthalmic compositions |
| US7439268B2 (en) * | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
| WO2005014046A2 (en) | 2003-08-07 | 2005-02-17 | Allergan, Inc. | Compositions for delivery of therapeutics into the eyes and methods for making and using the same |
| US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| ES2290560T3 (es) * | 2003-09-04 | 2008-02-16 | Wockhardt Limited | Sal de arginina del acido benzoquinolizina-2-carboxilico tetrahidratada. |
| WO2005026145A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Quinolone antibacterial agents |
| DE10351448A1 (de) | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
| CN100412075C (zh) * | 2004-06-22 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法 |
| DE102005055385A1 (de) * | 2004-12-09 | 2006-06-14 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr |
| US8546423B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-10-01 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| US7498307B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-03-03 | Michael Alan Sturgess | Combinations of DnaK inhibitors with known antibacterial agents |
| WO2007095187A2 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Trustees Of Boston University | Compositions and methods for antibiotic potentiation and drug discovery |
| US7973022B2 (en) | 2006-02-17 | 2011-07-05 | Idexx Laboratories, Inc. | Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions |
| US20070197548A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone compositions |
| DE102006010642A1 (de) * | 2006-03-08 | 2007-09-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone |
| DE102006010643A1 (de) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone |
| WO2008019292A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Trustees Of Boston University | Compositions and methods for potentiating antibiotic activity |
| EP1939206A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of an antibacterial quinolone compound |
| WO2008077643A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of an antibacterial quinolone compound |
| DE102007026550A1 (de) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung |
| US7902227B2 (en) * | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
| US7550625B2 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-23 | Idexx Laboratories | Esters of florfenicol |
| DE102007055341A1 (de) * | 2007-11-19 | 2009-05-20 | Bayer Animal Health Gmbh | Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren |
| US9192571B2 (en) * | 2008-03-03 | 2015-11-24 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain |
| US7842714B2 (en) * | 2008-03-03 | 2010-11-30 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating ocular pain |
| CN105520922A (zh) | 2008-10-07 | 2016-04-27 | 拉普特制药有限公司 | 用于改进的药物动力学的氟喹诺酮气雾剂制剂 |
| PT2346509T (pt) | 2008-10-07 | 2020-08-05 | Horizon Orphan Llc | Inalação de levofloxacina para redução da inflamação pulmonar |
| US8658648B2 (en) | 2008-12-05 | 2014-02-25 | Designmedix, Inc. | Modified chloroquines with single ring moiety or fused ring moiety |
| MX2011012134A (es) | 2009-05-15 | 2012-02-08 | Redx Pharma Ltd | Derivados de farmaco de oxido-reduccion. |
| PT2473170T (pt) | 2009-09-04 | 2019-08-23 | Horizon Orphan Llc | Utilização de levofloxacina em aerossol para tratamento de fibrose cística |
| WO2011034971A1 (en) * | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Designmedix, Inc. | Modified fluoroquinolone compounds and methods of using the same |
| CN101747382B (zh) * | 2009-12-29 | 2012-06-27 | 广东药学院 | 一种以喹诺酮类化合物为配体的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用 |
| KR20130092957A (ko) | 2010-04-07 | 2013-08-21 | 알러간, 인코포레이티드 | 안과용 처방용 보존제 조성물의 조합 |
| AU2011237689A1 (en) | 2010-04-07 | 2012-11-08 | Allergan, Inc. | Combinations of preservatives for ophthalmic compositions |
| CN101880288B (zh) * | 2010-07-12 | 2012-02-22 | 浙江东亚药业有限公司 | 一种氧氟沙星的合成方法 |
| AU2011315555B2 (en) | 2010-10-12 | 2016-03-10 | Elanco Animal Health Gmbh | Non-starch based soft chewables |
| RU2434005C1 (ru) * | 2010-10-25 | 2011-11-20 | Российская Федерация, От Имени Которой Выступает Министерство Образования И Науки Российской Федерации | Способ получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4н-1,4-бензоксазина |
| WO2013157018A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Indian Institute Of Technology Madras | A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics |
| AU2013361760B2 (en) | 2012-12-19 | 2018-07-05 | Elanco Animal Health Gmbh | Tablets with improved acceptance and good storage stability |
| CN104098588B (zh) * | 2013-04-02 | 2016-05-25 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 | 一类三环喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 |
| MD4291C1 (ro) * | 2013-12-27 | 2015-02-28 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor |
| CN104402917A (zh) * | 2014-12-02 | 2015-03-11 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种新氧氟沙星中间体的制备方法 |
| CN105037388A (zh) * | 2015-08-28 | 2015-11-11 | 安徽环球药业股份有限公司 | 一种安妥沙星的制备方法 |
| KR20190016962A (ko) | 2016-06-15 | 2019-02-19 | 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 | 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염 |
| CN109251211B (zh) * | 2016-12-21 | 2025-03-07 | 广东省中医院（广州中医药大学第二附属医院、广州中医药大学第二临床医学院、广东省中医药科学院） | 一类喹诺酮羧酸化合物及其中间体、制备方法以及应用 |
| CN106632444A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-05-10 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种新氧氟沙星中间体的合成方法 |
| GB201708606D0 (en) * | 2017-05-30 | 2017-07-12 | King S College London | Antibiotic resistance breakers |
| CN117899079A (zh) | 2017-06-22 | 2024-04-19 | 希普拉有限公司 | 癌症的治疗方法 |
| JOP20180097B1 (ar) * | 2018-10-22 | 2023-03-28 | Univ Of Jordan | مشتقات 1.8 - نفثاريدين الغلايكوزيلية و طرق تحضيرها و استخدامها في معالجة الالتهابات الميكروبية |
| WO2020202239A1 (en) * | 2019-04-04 | 2020-10-08 | The University Of Jordan | Glycosylated 3-substituted fluoroquinolone derivatives, preparation methods thereof, and their use in the treatment of antimicrobial infections |
| CN118267344A (zh) | 2019-05-24 | 2024-07-02 | 德克拉兽医产品公司 | 长效可注射调配物和其用途 |
| WO2021046305A1 (en) * | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Bayer Healthcare Llc | Palatable granular veterinary compositions |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3883522A (en) | 1974-02-11 | 1975-05-13 | Riker Laboratories Inc | Substituted pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines |
| US3984548A (en) | 1974-02-11 | 1976-10-05 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted pyrido[1,2,3,-de]-1,4-benzoxazines as bactericides |
| US4133954A (en) * | 1976-11-16 | 1979-01-09 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrrolo- and pyrido-1,4-benzoxazin-3-(2H)-one derivatives as microbicides |
| JPS5476875A (en) | 1977-11-29 | 1979-06-19 | Matsushita Electric Industrial Co Ltd | Juicer |
| DE2953974C2 (no) * | 1978-04-12 | 1992-06-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp | |
| JPS54138582A (en) | 1978-04-19 | 1979-10-27 | Kyorin Seiyaku Kk | Substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
-
1980
- 1980-09-02 JP JP55121540A patent/JPS5746986A/ja active Granted
-
1981
- 1981-08-12 PH PH26040A patent/PH18276A/en unknown
- 1981-08-13 ZA ZA815604A patent/ZA815604B/xx unknown
- 1981-08-19 IL IL63613A patent/IL63613A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-08-28 EP EP81106747A patent/EP0047005B1/en not_active Expired
- 1981-08-28 DE DE8181106747T patent/DE3167216D1/de not_active Expired
- 1981-08-28 AT AT81106747T patent/ATE10282T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-31 KR KR1019810003207A patent/KR840002141B1/ko not_active Expired
- 1981-09-01 YU YU2109/81A patent/YU42422B/xx unknown
- 1981-09-01 NO NO812956A patent/NO158507C/no unknown
- 1981-09-01 ES ES505116A patent/ES8301977A1/es not_active Expired
- 1981-09-01 FI FI812693A patent/FI71155C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-01 NZ NZ198224A patent/NZ198224A/en unknown
- 1981-09-02 DK DK388981A patent/DK158267C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 IN IN985/CAL/81A patent/IN155680B/en unknown
- 1981-09-02 CA CA000385046A patent/CA1167840A/en not_active Expired
- 1981-09-02 US US06/298,816 patent/US4382892A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-02 GR GR65931A patent/GR74637B/el unknown
- 1981-09-02 AU AU74878/81A patent/AU529263B2/en not_active Expired
-
1986
- 1986-10-30 HK HK821/86A patent/HK82186A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY712/86A patent/MY8600712A/xx unknown
-
1988
- 1988-04-14 DK DK204488A patent/DK204488D0/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-14 YU YU74788A patent/YU47193B/sh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO158507B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-halogen-7-okso-2,3-dihydro-7h-pyrido (1,2,3-de)(1,4)-benzoksazin-6-karboksylsyreforbindelser. | |
| CA1168241A (en) | Naphthyridine derivatives, intermediates thereof and processes for preparation thereof | |
| US4528287A (en) | 6-Fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinylquinoline-3-carboxylic acids and the method for preparing the same | |
| DK171967B1 (da) | Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse | |
| CA1198425A (en) | Quinolone compounds | |
| Wentland et al. | Novel amino-substituted 3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents: synthesis and structure-activity relationships | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| EP0101829B1 (en) | Tricyclic compounds, a process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| IE872444L (en) | Pyrido-benzoxadiazine derivatives | |
| EP0203795B1 (en) | Benzo [i,j] quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and process for preparing the same | |
| JPS62198685A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| FI70219B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening | |
| FI76345C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyridobensoxazinderivat. | |
| JPH037674B2 (no) | ||
| CA1074798A (en) | Vinyl derivatives and process for preparing them | |
| KR960015032B1 (ko) | 벤즈옥사진 유도체의 제조방법 | |
| JPS5976091A (ja) | ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾチアジン誘導体 | |
| US3959473A (en) | Quinoline derivatives having pharmacological effects | |
| KR970005310B1 (ko) | 벤즈옥사진 유도체의 제조방법 | |
| KR950008317B1 (ko) | 벤즈옥사진 유도체의 제조방법 | |
| SI8112109A8 (sl) | Postopek za pripravo spojine 9-halo-7-okso-2,3-dihidro-7h-pirido/1,2,3-de/ /1,4/benzoksazin-6-karboksilne kisline | |
| JP2001031654A (ja) | 新規なキノリンカルボン酸誘導体及びその製法と使用方法 | |
| EP0551518A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivative | |
| JPS5976076A (ja) | ベンゾチアジン誘導体 | |
| SI8810746A8 (sl) | Postopek za pripravo bf2-kelatne spojine pirido/1,2,3-de//1,4/ benzoksazin-6-karboksilne kisline |