DK157024B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede imidazooe1,2-aaaquinoxaliner samt 1-(2-acylaminophenyl)imidazoler til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden - Google Patents

Description

DK 157024 B

Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte 4-substituerede imidazo-[1,2-a]-quinoxaliner. Den angâr endvidere visse hidtil ukendte l-(2-acylamino-phenyl)imidazoler til anvendelse som udgangsmateriale ved den omhandlede 5 fremgangsmâde til fremstilling af de 4-substituerede imidazo[l,2-a]-quinoxaliner. De fprnævnte forbindelser er værdifulde til talrige formai, der beskrives nærmere nedenfor. Visse af dem er værdifulde som immunosuppressive midler, mens andre er værdifulde som antiinflamma-toriske midler eller udviser antifungal aktivitet. Endvidere udviser 10 visse begge eller aile tre aktiviteter.

Fra US patentskrift nr. 3.887.566 kendes beslægtede forbindelser.

Disse forbindelser er imidlertid angivet at hâve cardiovaskulær aktivitet. Det er derfor overraskende at de ifplge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser har den ovenfor angivne aktiviteter.

15 Ifdlge opfindelsen fremstilles 4-substituerede imidazo[l,2-a]- quinoxaliner med den almene formel /N\ » Ov \— x u 25 hvori X har den i krav 1 angivne betydning, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

Analogifremgangsmàden er ejendommelig ved det i krav l's kendeteg-30 nende del anfdrte.

Som eksempler pâ de alifatiske grupper, som R* kan omfatte, kan nævnes: CHj-; CH^CHg-; CH3CH2-CH2-; CH3(CH2)n-; hvori n kan være 3, 4, 5, 6, 7, 8, 14 og 16; (CH3)2CH-CH2~; CH3(CH2)3(CH3CH2)CHCHg-CH-(CHg)g-, alkoxyalkyl, hvori alkyldelen indeholder fra 1 til 4 carbonatomer, 35 f.eks. methoxymethyl eller halogenoalkyl (dvs. CH2C1- ; CHjCHCl- ; CHC12~; CC13; CH2Br-; CFg).

Nâr R* betyder et cycloalifatisk radikal, vil der hyppigst være taie om et cycloalkylradikal indeholdende 3-8 carbonatomer eller et

DK 157024 B

2 cycloalkenylradikal indeholdende 5-6 carbonatomer. Sam eksempler pi de cycloalifatiske radikaler, som R kan omfatte, kan nævnes cyclopropyl (d.v.s. £>— ); cyclobutyl (d.v.s. cyclohexyl, cyclohexenyl 5 (d.v.s./ y_ ), og norbornenyl (d.v.s. \ ^ ££y).

10 Nâr R* betyder et substitueret phenylradikal i formel I ovenfor, er den mono-, di- eller trisubstitueret. Typiske eksempler pâ de grupper, som kan indgâ i phenylgruppen,er (a) alkylgrupper, som er uforgrenede eller forgrenede, og som indeholder 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl, 15 ethyl, tertiær butyl; (b) alkoxylgrupper, som indeholder 1-6 carbonatomer, f.eks. methoxy, ethoxy; (c) hydroxy; (d) acyloxy, som indeholder 1-18 carbonatomer; (e) halogen, f.eks. 1 eller 2 Cl, F, Br, I, fortrins-vis i meta- og/eller parastillingen; (f) nitro; (g) amino; (h) acyl-amino, hvori acylaminodelen er afledt af en alkansyre indeholdende 1-18 20 carbonatomer,og benzamider, hvori benzenringen er usubstitueret eller monosubstitueret, disubstitueret eller trisubstitueret med alkylgrupper indeholdende 1-5 carbonatomer eller halogenatomer; (i) cyano; (j) tri-fluormethyl; (k) alkylthio; (1) carboxyl; (m) phenyl; (n) phenoxy og kombinationer deraf.

25 Nâr R^ betyder et kondenseret bicyklisk arylradikal, kan der være taie om et substitueret eller usubstitueret radikal. Disse kan eksem-plificeres ved kondenserede bicykliske carbonhydridradikaler, sâsom 1- naphthyl,2-naphthyl, etc.

2 2 2 Gruppen R i radikalet -NHR i formel I ovenfor kan, hvor R har 30 samme betydning som R*, eksemplificeres ved de samme radikaler, som er 1 2 anf0rt ovenfor til belysning af radikalet -R . Endvidere kan R ogsâ være phenyl, sâsom i tilfælde af gruppen O»- 35 3

DK 157024 B

I almindelighed kan de af formel I ovenfor omfattede forbindelser samt de forbindelser, hvor i formel I X betyder hydrogen eller phenyl, fremstilles ved opvarmning af den tilsvarende l-(2-acylaminophenyl)-imidazol til tilbagesvaling i nærværelse af ringsluttende mængder af et 5 rings!utningsmiddel, f.eks. polyphosphorsyre eller phorphoroxychlorid, etc. i et tilstrækkeligt tidsrum til at forârsage væsentlig ringslutning af denne reaktant. Mere specielt kan l-(2-acylaminophenyl)imidazol-reaktanterne, som kan anvendes i denne fremgangsmâde, beskrives ved den almene formel 10 f>

Ο II

15 NHC-X

20 hvori X har den ovenfor angivne betydning.

Omsætningen kan vises ved fplgende reaktionsskema: f> (\

III \Νκ O e ,nr \^-X

f „ Pnospnor- , jy

- X oxychlorid II

IJ Tilbage- ^ 30 svaling I! ^

IV

35 Fremgangsmâden ifpige skema III udfpres fortrinsvis i nærværelse af et overskud af en organisk amin som oplpsningsmiddel. Mange forskellige oplpsningsmidler kan anvendes til dette formai, blandt hvilke fplgende kan nævnes: pyridin, 2,6-dimethylpyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, trimethyl- 4

DK 157024 B

amin og N-methylmorpholin, etc.. Det foretrukne organiske oplpsnings-middel er inridlertid pyridin.

Mængden af phosphoroxychlorid, som anvendes ved denne omsætning, kan variere en del. I almindelighed vil phosphoroxychlorid dog blive 5 anvendt i en mængde pâ fra ca. 1/2 mol til ca. 6 mol og fortrinsvis 1/2 mol til 2 mol pr. mol forbindelse II.

Det pnskede produkt IV kan udvindes fra reaktionsblandingen ved anvendelse af en hvilken som helst af de sædvanlige metoder, som kendes af fagmanden. Reaktionstiden vil variere i afhængighed af blandt andet 10 de særlige reagenser eller molære mængder af reagenser, som anvendes. I almindelighed vil reaktionstiden være fra ca. 30 til ca. 120 minutter.

Den til gennemfdrelse af reaktionen anvendte temperatur vil ogsâ afhænge af de særlige udvalgte reagenser, oplpsningsmidlet og andre faktorer. I almindelighed vil den anvendte temperatur være tilbagesva- 15 lingstemperaturen for reaktionsblandingen. Denne vil i almindelighed ligge i intervallet fra ca. 95°C til ca. 195°C.

Fremgangsmâden til fremstilling af l-(2-acylaminophenyl)-imidazo-lerne (forbindelse II) vil variere i afhængighed af den særlige type, som fremstilles. Til fremstilling af en forbindelse af den almene type: 20 C> · TT N' Il T_

V JL . NHCR

Cr 30 hvori har den ovenfor angivne betydning, kan sâledes f.eks. l-(2-acylaminophenyl)imidazol omsættes med det passende syrehalogenid, f.eks. syrechloridet.

35 Dette kan udtrykkes ved fplgende reaktionsskema:

DK 157024 B

5 fs o f\ VI + Cl - C - R1 -X ° NH2 nhc-r

f T LJ

10 hvori R* har den ovenfor anf0rte betydning. Omsætningen udfdres sædvan-ligvis under anvendelse af ækvimolære mængder af det passende syrechlo-15 rid og i nærværelse af overskud af opl0sningsmiddel (f.eks. pyridin) ved tilbagesvaling.

Nâr de pâgældende forbindelser er af phenyl-ureylen-type, f.eks.

20 C> - vu h 2

V JL .NH-C-NHR

Cr 2 30 hvori R har den ovenfor angivne betydning, kan disse fremstilles ved omsætning af aminophenylimidazolen med det passende isocyanat. Dette kan udtrykkes ved f0lgende reaktionsskema: 35 6

DK 157024 B

O , O O

WTTT + R NCO h 9 ô cr 10 o hvori R har den ovenfor anf0rte betydning. Denne omsætning udf0res fortrinsvis i nærværelse af et opl0sningsmiddel, og ved dampbadstempe-raturer. Et typisk oplpsningsmiddel, som kan anvendes,er toluen, og reak 15 tanterne anvendes sædvanligvis i ca. ækvimolære mængder. De ved reak-tionerne VI og VIII opnâede produkter kan udvindes ved hjælp af stan-dardmetoder, som er velkendte for fagmanden.

Fremstillina af l-(2-acvlaminonhenyl)imidazoler 20 De omhandlede l-(2-acylaminophenyl)imidazoler fremstilles i over- ensstemmelse med de foran beskrevne almene metoder. Tabel I - IV neden-for viser den særlige fremgangsmâde, som blev anvendt til fremstilling af hver forbindelse, samt de fysisk-kemiske egenskaber af den opnâede forbindelse. Smeltepunkter opnâedes ved kapillarrdrsmetoden under anven-25 de!se af et sâkaldt "Me1-Temp"-smeUepunktsapparat og er ukorrigerede. Ultraviolette spektre opnâedes i éthanolopldsning under anvendelse af en Beckman U.V. Acta III eller en Beckman DBG. l-(2-aminophenyl)imidazol fremstilledes som rapporteret af A,F. Pozharskii, A.M. Siminov og L.M. Sitkina, Khim. Geterotskl. Soedin.. 5. 1916 (1969) [Chem. Abstr., 72, 30 11427a (1970)].

Tabel I nedenfor belyser fremstillingen af de omhandlede alifa-tiske, cycloalifatiske og monocyklisk arylsubstituerede alifatiske amidophenylimidazoler. Tabel II eksemplificerer fremstillingen af de omhandlede aryl- (inklusive kondenseret ringaryl) -amidophenylimidazo-35 1er.

Med de undtagelser, som er anfdrt i tabel I og II,fremstilledes amiderne ved omsætning af ækvimolære mængder af det passende syrechlorid med l-(2-aminophenyl)imidazol i nærværelse af overskud af pyridin pâ et 7

DK 157024 B

dampbad i 45 minutter. Dernæst omrprtes reaktionsblandingen i isvand, og det râ produkt isoleredes i henhold til en af fplgende metoder.

Metode A. Hvis der opnâedes et fast stof, udkrystalliseredes dette direkte fra det i tabel I anfprte oplpsningsmiddel.

5 Metode B. Hvis der opnâedes en olie, opl0stes denne i den mindst mulige mængde chloroform og ledtes gennem en aluminiumoxidkolonne, hvor mængden af aluminiumoxid var omtrent 20 gange vægten af det râ faste stof, og der elueredes med chloroform. Chloroformen inddampedes fra det râ produkt som udkrystalliseredes som anf0rt i tabel I.

10 Metode C. Sâfremt der opnâedes en opl0sning i isvand-blandingen, fjernedes pyridin/vand-azeotropen, indtil det râ produkt udskilte. Dette behandledes dernæst som ved metode B ovenfor.

DK 157024 B

8

-P

Q) CO H O σ\ CM co m ο in cm m 'ί Ol· t3 cm co co in oo tMH'd1 ounoj ho H

£ K V V S S S «**»*► »· *»► ** 3 m* cm m m o hiooi i> co co σ> C" r*

foCDCMOCMVOHOHCOH

CD

en >1 H -P CO Lfl Lf) CO H 00 CO GC CM Ο θ' Π H M1 t''

rd a) iH oo ’ü1 co ui co en o m H in ro H ο N

fj "fj **». «.»·«. «.·.·. *,*.*. «.·.·.

i<J D1 M1 cm ioldo co co cr» 00 o 00 cnt-'t·''

(DCOCMCOCMCOHCDHCOH

U

m %,*.*. ». ». k ·. k v *· *» ^

PQ ÜE2 üM!3 ÜW2I Uï!2 U HS

l ^ co co o in

g} o o ^ H CM

4J .p CM H H H Ή

H M U I I I 1 I

φ βΟ o co 'cr oo en

g β o co -¾1 o CM

03 (2t CM H H H H

P$ I 1

0 = 0 01 H

Μ M H <D

S CD O TS

jf\ y? n H g H H H

/' \ // \V (d οι m *ϋ Ο Ό Φ d) S

Z z—i' V Ό Tl .Ut fi H d H H JO

\ / \ / -h H β <d «J cd *-< --1X

\-/ \--/ g h-h > .d > ο o a» '-' '-^ h cd β +> -P Pxi

—. -P 03 CD

H 03 ·©.

I" >i >iH

β M Ci I a) z o H Xi H Pa

H O O CD

<U I *Ü -P

43 0=0 H -p H cm σι H co (d PJ go\°>'·' *· » « - gi S ,ο co v£> oo t—I cr\ + pjfavotnr^oo-'i

fd O

CM 44

ü3 H

Z fd I

Λ \ I 03 y\ M ? i

\Ji\j || u “ u » B

03 (D H g

I I

cm co Λ ^ ^

Cd | | CM CM

1 00 CM Ü! ÎÜ

Pi Z ïd Z o O - O O w co co oo ω su k o o o

P

^ H c'a co en

9 DK 157024 B

•U

<D h io co σ\ «<# co Γ" lo lo ^Pi-icn co lo cm cm co oo lo co en ooo co ^ iri rp CO P* CM 1-- f'· CM CO O CO CM -31 CTi CO CO O Ht^co LO CM Γ- H CM H W O 'ï 00 CO en

Cj ^ *>>*, <*·*·* V *. «» "»*.·»· *»·**» *·»*»*» K ^ ^ K S ** P o t~- co oMn h oo M1 cm oo ro ro oo ro lo σι o wom en r- r-~ en r- r- H f"#

[i4r-«r_ir~r-ir^Ht^Ht~'Ht^-Hr'i—I co H co H Γ- H

CD

w

Sj H 4J h (*i cm o oo lo cm cm i—l cm en Hoom cm en r- encor- H r- ocd'î lo cm cm

(ΰ CD O P* CO 00 00 LO rH n· CM ^ O CO CD -tf* LO CO LO H I—1 oo H O CM -CF LO CO Kl HO

p p * - * .«s» * ·» - - - - - - - - - - - * - “- - * *· ^ ‘i· Æ to ο Γ- CO © Γ- LO H oo M< CM 00 ^ CM CO CO IDCTlO CD O <31 <n f- Γ- ffl CD ^ H °0 -3*

©Γ-ΗΓ-ΗΓ-ΗΓ-ΗΓ-ΗΓ-ΗΡ-γΗ CO H CO rH Γ- i-I

P ^ ^ .......

jp UM2 UW!3 U a Ï3 U W la U a S UÎSÏ3 U K la U a S O a S OKÎ3 I moocMinHcoo'îfor^ ωσσιοσ,οοσοοοΟΓΜ jj jj H H H H Ή r-l

_j V n i | | | | I I I 1 I

m PO cocDHcocn^oocMOOLn g ρ ο σι ο σι t'' σι σι o cm cm

CO a H H H H H

CO i—I

p <D i p , .. ,, 0 tS P <D P P P jH ^

•HTlO-HCÜ CD 0) CD (U

4J -H Λ >i X! Λ Λ . £ £ m g jjjj +i -p +> p -p -p ifl tn (U -P <Ü CD (D |Π3 (ü 'Q) H tJi H (D H H H H X H T1 H P >i P >i >i >t £ >? % H -r) ft 0 ft P-4 04 ftrÇ! 04 & (dû OH 0 O O 01 0 O β β β, +3 5 p 2 p P P PPM P 0) CD Φ

W-SeftOft & ft OiQJOj Λ N N N

>iHO-HO Ο Ο ΟΛΟ ο β β β p p, ω P en ω ω ω -p tn en ο 0) o |bdj 0 -H -P ·Η -H -H -H CD -H -H Λ Λ Λ

(U

Jj -p"^ 00 rH CO Ό i—1 CO 00 'et* 00 o\° >i *· - » - - “ - - Λσι lo lo lo o oo o oo in cm rp «31 LO LO M1 CD LO 00 *3* CM 00

D

tn β o

P

p $ cq <1 <! <! ci ffl M U U ® h o o -P en 0) h g , a a

CM

a u 00 i a

Il CM U

I | | | I P1 co a —

^LOcor^ooHi-ΡΛ O

<-> h I jxj ✓—».

*"cM *"cM CM CM CM CM CM u U CM

aaaaaaaa oocMa υυυυυυυ--·-»υ __ . . — —. w w CO 00 — COCOCOCOCOOOOOaa 001 trjaaaaaauua ouuouuu'-o — o

μ o H CM oo ^ LO

g ^ 00 en i—l H H H H rH

4->

10 DK 157024 B

m ΰοο m vo co ηγή en cm en ^ i> in en -31 go ojr·^ r·* in i> ^Hu.

Φ cm m en [> ro oo tn conin en in en Γ" oo m σ co oo co ^ cm ό rj ^ S k k. I» >K *>*»*. »»».·>· »»»*► ***»>*» *»***» ·***.*. •hW -

£j ^ 00 CN KO <7\ & Γ0 LO LT) ^ KO CO ^ LO r-4 LO Q0 CT\ LO ^f1 00 LO CO

^t^-iHC^· r^Hr^Hr^HVOHCDHVOHeoH

G CO

H -P h co H οι μ Γ' mmin ror^w; cm en cm en co r-- Hinn hujoi en t"· h (d a) conm <n en en co ·π t^- cm t"· o cm en en co h cor-in co cm ^ rtrt *» h. ^ s ^ s K "» *i ^ ». *» ^ ·>* ** »*·»· ***»*«» *·*>*» ^ K ^ Æ iji m co cm vo en en en m in n* co <n m ^ cm m 00 <n m 'd* co m co en co r·' Q) t^· H Γ~ Ε'-ΗΓ^ι—)C''HCOHCDHcoHCD'—l

M

/IV ^ ^ < S » ^ K k, »1 » S ^ ^ ^ KKfc, ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^

ffl U M 3 UM12 ÜH12 U a !3 U K 2 OKla UM3 UWS OMS

I «^νοΓ'Γ^τΐΐΓ' en en en Φ en f·'· n1 o co "31 I *· co en

jj jJ r-) CM Ή tH LD00CM H

^ λ! Ο l I I 1 1 1 **M 1 1

φ CO CM en LD LO rH CD CD 1—1 r·* H

g 3 oï f- n< o co en o in

COfi, H CM H >-l H CM H

CO H

G g Ο Ό r4 rd

4J -H U

«J fi g g 7} CO to I ro £ o •Hly HX +1 Ü

-h g >f a> g S

H -H DeG H H ^ . . Λ

GG ΟΙ O >1 O G G O G

-P tfl P P G £ G 0) 0) y 2

to ©. Ou O G -P G G G Qt G

>irH 0£ .G G £ >H *7* 0 r*

M Q. 03 -P · -P -H -P O O CD O

O -H G ü (ü ’G (ü "P -P Ή -P

G

-P

4JCO co en t'' O 00 Γ" iH CO

o\o ». *. » ·» - "· - * *· η co en H t"- en en r·» o 10 Γφ [— »gi '^'ΨΓ^ιΗιΟ

G

co

G

O

•H

-P G

njG < U U O <! «3 <3 <3 *i H O 1 O -P ‘r- co G ^

H g CM

g

CM

δ M I

JL O a cm

00 R I Ü K

— Y CM 11 o

CM CM M Μ I

K W U ? O

? ® λ Y Λ Λ A Λ

Pi B N I J N I y S I y V/

U S ÎÛ Y sO o IJ yO

Il H O O

CM m co ro ma a m ou o u 6 M co r~· 00 en o H cm en ****

!S H 1-î r-i H M CM rv> CM CM

11 DK 157024 B

•

S

0 Λ P l

O O H

•H >i

1) * JJ >P

O) co cm σι h m o cm co cm h1 cm co μ* cm t" co o co h o co g© J-j ri co σι m oo ro σ cm t'- mcriH mcvj^ri m cm un cm H H <! h 0 g » » » .*.»«. ·.«..»·. ^ v ·.».*· H· p o co in h co ιη m M1 t" r" Γ'» co co in co H co co o m co · -H +J *ΰ £. Γ» I—1 [>» .H LD iH LO H 'vt* iH CM LT) ι—I CO Ή 1-3+),¾ 0 W M P g m - 0 0 _ ^ toflo fl

H +) ifl H O CO CO 00 CO 00 CO CM in CO HCOCOlf) ! CD Γ''· Γ01ΠΗ 0 *J

rtj 0 CO rH CO rlOC" O CM 00 Ι'- 00 00 ΟΙ CO lf) CM C» H CM O CM £3 0¾ rS

là fai γΗΓ^ΙΠ CM CO 1Π IO Mf I Γ"» M* CD c» CO tn CO HCOCO O ICI CO 0 > JJ g

mt^HC~'Hcni-)LC)H’^*HCMLnHcDH °0 P

· H Μ ·Η fl) K ^ S V < h» "t ^ s *· ^ 0 0 p pq uwg uns OMS OMS U M S H UWS OMS ^ g «H ‘jj

I *7 in r^oiHg0H

0) | ld X I en co co co -rj ra CO 0

4J JJ LO in * 0 LO *· ι-1 h h JJ

H Λ! O «•'Sf ! CO 0 »0 1 I I rrlS2*n 0 PO cm ι—i co en m ' co cm in co >Ρ·>ΗΡΡ4

g s Μ* en H en *cf H co co cM

W&H H ni H H H H ,§0.-0 ^

ι P H -H

m H 0 PjH H

Ü Λ03 t 33 'rt«Bî 2 « s 0 O en m m -H 0 P 0

.H Si I U P S -D

J d H 0 X 0 H-H H H O P >i W ^ g

frtrjd O P P O H 0 ,0 H 0 O

S S § p 0 φ p fi7îs^eb

m « p 0 0 P N 0 Oi>i0^rM

SiHH JS P H P Λ ·Η Λ 0 O 03 ÎjQjO JJ 0 0 0 -JJ H JJ H 0 0 j^OJJ 0 > JJ Λ 0 +J0 ÎH'H H 0 03 0 0 > 0 03

0) H 0 -H JJ

{j >i 03 H 0 JJCO co σι OC CM O H gH0O3 oCobs·» V. k » » ·» *· Ι0ΜΡ 0 H H O co CM ^ g îHiq cm Ή cm co cm H H M P h P >10 0· 03 -n p jJ ·* 0 l*J 0 03 , Λ 010 0 L -H H O -H H ·

ïï 0 0 H 0 H

δ 0 JJ 0 0 03 0 -H 0 Ή P >1-H 0 n H 3 X H 0 00C C m <4 <4 < U g . > g 0 g n H ch —. -H JJ 03 m σι 0 03 en

ïï S 0 p -H >i P

H p en 0 > k -H

H 03 X Sj JJ w P JJ 0 0 0 0 0 p

H ^ P H M H

H M< 0 •H co g -H -H JJ 0 -P Ë

03 » H 01 0 O

g H g P 03 ©MO 0 β

Il I M 0 H P JJ

Λ Λ a * o=B \·ΓΚ| «M LJ λ y ^ « ·οο,··8 Ο Ο H I U 0U1 ΟΛ ü J) cm co O co co

Μ Μ M h M

Ü U U U O

H

0

• -JJ

HLOCOt^coen o cM 0

<y\ CN CN (N CN rOCOjS

P

12 DK 157024 B

0) o co o cm vo co ^ vo oo σ\ r> r'CM^ Ό (T) ο o h co 131 co cm co cm cm cm σι '..o co jü{ th ^ K K th ^ ^ K ^ ^ V S h.

B en in cû co m m n tn in co m m o co cm (UpHr^Hr'H ι^-ΗΓ'ΗνοΗ w >1 1-1 -P σι oo co co m m mn in co m m co m oo ni CD σισισ·1 co^H co ^ H cd^h ό ό vo d d κ < ^ ^ ^ ^ ^ v

<1 ty CM LD n LD LD CO Lf) lf> 00 Lf) Lf) H CO CM

CD Γ-- H Γ- H Γ'· H Γ'· H CO H

0 V <h «, k, ^ S ^ 1k 1·1»1» K K K

ffl o ffl SS ÜB2 ÜM2 O K S ÜS2 •p O o o o

R CM O O O

<1 f" ^ CM Ί1 · · · ·

* rH h £00 CO

X CM CM MH CM

(g >w» «w» v w g m cm H co S-J cç CM CD CO CO ·

rfj CM CM CM CM O

0=0 1 o mm mco trj CD m ». 1 1» m

3 -P £ h cm oo co H

\ H M O I I σι I ^ I M1 I

y\ \ 22 flO oo o H i—! co i—i i—1 /y \ // A g 2 σι m

/Y \ ff \\ W Pc Γ—1 r-1 l—1 H

\J/\=J U

(D WH

h £ ω ο o g β N -H ^ nj ni -P H ,β fd ni g 5 •H WW (j) _ g ^ >1 H H β 1·

Λ HH O H

H ΗΠίβχ!0β G β

H >i-P“-PG(D CO CD

β WB-qj Π3 N N N

H φ >lH g ,β β β β

Ο) β P £ -R +> fl) CD CD

A H ftWO-d CD £ £ £

ni O O

Eh I TS

0=0 H ® l g +» σι r·» co rr o M 3 P «. 1. 1.

rfj i—I co 00 I'' CO

>1 Λ o1 m m mm + M £

ni O

CM I

κ Ci i y\jK Λ 3 \_/ \ —/ «§ < < m ffl < W CD H g co aô cyo (Xs’ ô ôlB" co

ÎB

O

P m <o ·Γ" oo S CO CO CO co co

« DK 157024 B

4J

(ü vom Η y? co co σ o r-~ o r·' m h cm ^Lnm oo cm Γ-* >û ^ o nooH

rd o «3, CO rf |s O CM CO iH CM Ο Π CO CO 00 H sf H 00 O H σ CO Π* OLOID

r< ·.*·. ·,*,*. *.».». ». * * ν >. >· * ** * k "· s ··*·* " ÿ lo vo en r- cm cm en oo cm -vt* oo en σ ο^σ» Γ" m m ^ ^ vo en cm

(Dli,r''»Hr,'"HVOH'XHi0i-ir'-HVQHOHU")H

^ ,—l ro ko in oo en cm r-» en cm r- o ^ cm cm ο σ cmo·^ ohi^· comoo H 4J cm co cm oo ο m cntnH en σ H ^ H oo oo cm -s* en en σι cm in -=3* Huocm

ü S Lneoen f^· ld cm cm en oo cm m oo m1 en σ o-^σ oo ^ M1 co^'ü' cocncM

<|!jir~HC^HCOHCOHir)r-ir'HcoHvoHmH

Φ k ^ ^ S ok la ü a g u si B ü a b u a b υ a b usa usa υ a s cq /—' -—> Λ · ^ ' '

ο Ο Ο ο -— O O O

^ O O H Ο Ο O O O

s *i> h 00 LD OinHH

5 m · · ·

—«ΟΟΟΓ^Ό · · CO O CM

• CM CM H H OHrHHcM

M · . --- —» w --- --- ' ' rd σ ko ο ο ^ ^ ο ο g en r» ko m oo cm co ^

^ CM CM CM CM CM CM CM CM

m in en

I 00 Ο Ό CM ^ O 00 O

φοηοσο^οΜο σ

jj+JrH CM H CM CM CM CM CD H

H ,¾ U I I I I 1 1 ? ' <D fiO οοοοΜ’οο^σίηΐσ

g 3 co σ\ c\ o\ lo H o OT

C0 Oi H H H H CM CM CM CT» H

rà h <d «d »0 lî g *3 t! ü) ·Η ·Η ·Η -H -H ·Η

OS S g H § SS

•H Ό 2 S rô § S 2 +) -H g S S S Π 6 («s+jhSmmîm y « CO CO cd O O 0 O 0 0 0 -.-10-)+) g ‘h'p ίΰϊΐ ΗΡ!Φπ3·-1γΗγ-Ηι-Ι H -H ü et, >iH >i >1 >1 _ >< >< (d C (d Ο ,d Ο X! X3 X! G .G xj

il jj H M +) d +J -P -P <U -P -P

0¾ >, & <B «3 «DU ÿS 2¾ N 2¾ 2

>ιΗ X! O S Xî S £ §S BS m BS B

McL-P t/5 -H +> ·Η (d -ri (d ·Η KJ ü) id? id tse; O (1) Ή 130) Ό> Ό î> Ό > X* Ό > P ι—i cd en in ld m1 oo oo cm <»>>«·» - - - * - “ *· * h «y. lt> en [" O co en Xî ijj r» t" r- oo co lo m

D

i en

G

o rl 1d $ a <! <i <! <! <î a <G < h o o +> ω a) h g ,¾ £ à ô/^ç φ 6*ό

M ^»9 U U

H g k' S

^σο H cm en ce) ko > g n ^ 'Φ μ* ^ ^

-P

14 DK 157024 B

<y •s'co où omm cm cm h m1 cm in vo oo ιηΗοο cm in en cri H m* 2 γ· cm u

Tj oo en m* >o 5> oo σ> lo m* ον σν o rp o vo in c\ cm h oo oo ο h n cm λ: £*2 ^ K II. k ^ I. S N, X K »2* U K K ^ ^ ti. i d inncM ^p m< m ^ ro m1 <a< cm cm oo oo oo r^· co cm σι oo o cm σι m οί lc i < <1) pü ΙΟ —J VO “I VO i—1 CO rH IP) r-H ΙΠ r-I i—I CM CO r-I VO r-i en

>i VO M* 00 ^ a H M* VO iH M1 iû H LO^IO tn ^fio CO i—! O H i—| LO 00 rH LCÇ CM

iH +j r-1 m cm «oh «oh «oh oo cm vo oo cm vo cm H oo vo vo h cm o ^ JQQJ K K s *.*.*. K ^ ·. » «. ^ s ^ *·»». ^ » *·***» * =* -

d oj CO (M CM M'M’M* CM CM t'- CM CM CTl CM O CM ΟΛ IM "3* σι Lf5 M

<JOlLr)rHUJrHCDHCOHLnHLnHM,HCOVDHV£) r-î Φ t j ^ ^ ^ ^ ^ ^ v ^ ^ k K < K S ^ fc» W k. *· *> *· ^ Ί ·* ^ ^ ^ 4i O) U22 U 2 2 022 022 022 022 022H 022 022 2 ^ oo oooo o ^ ο Ο I—I o O °0 oo g ,_i rpoHM* m*o

(3·· · · · · · l—I

—- OVO CD i—I CM CO O ·

• CMH · CM CM CM CM CM LD

d oo H ^ o in in in cm H

g LO CO vo cm ld coco

^ CM CM CM CM CM CM CM CM

LO

I cm vo o cm rH cm φ o o t~~ H I co | (Π LD t"

+J+JCM CM H H CM ID oo tn CO H H

H M O I I I I I «*Η ‘rH I I

II CO CTi H <3* Γ" O O VO CO H

g 3 CTl O M1 VO H 00 00 M1 C"

(Λ Oj h cm rH H CM H H H H

| w ·. » ·. > en h 'd τ3 'd τ3 *d

Ci (1) ·Η -ιΗ *H -rH *P

Ο Π3 g g § g g “H *t3 fo flS CQ Œ »ü

(j g § ^ Ü ^ T-HM

en en o o 00 OO

IHIH d Ή

i—ï ci rH i—1 i—! i I id rH

H -H >i >T-H H rH >, >i rH Pi >i dC! 2 2! O O O 2 2i O O 2 P m +> +1 Ci a Ci +> +» d P +> en ·©. d) Ό φ nj d d ο Ό (D'd d a (D’d >,rH g Ci Si xi 2j S C Sd 2 o gd M a Ή d -H +J -P -P -H d -H d P îQ -H d ii o ’d > π3ω <d ο τ3 > φ > φ -h *d > Φ -p

j) H t'- LO Γ'' VO CM O VO CM

o\o * h * * * *. ·· ** *· 2jo oo oo o vo H cm oo cm τ3^ιι cm vo ld cm vo ld oo

D

en d o

•H

d-drii <! 2 tfi >< <! < 2 ffl rH O O P en φ H g çr3(X<5 Φ às i—1 ιΗ i—! H ÎXj o a u o o

^CQ O O H CM (MM1 LD VO

2 >& in ld lo m m ir» ui

4J

15 DK 157024 B

0 Γ'ΟΟ'ϊ o co ao lt) H en co 00 00 © co © ^ t'- 00 m ri σι o m h o H co m co t'- co m Γ" co H co oo co co r" o

rj 1,2. w ·» k < «ifc»1, 1 3 3 K K N

*3 \D LD CO <y\ ΙΠ ^ LD ro <N Γ^· ^ ^ ΓΟ CN CN3 kO^CO

0|x|COHCOHinHCOH LD H t'· H Γ~Η

CQ

>1 ¢00 H LOfO CO 00 NO<Î 0000 CO CO H CO CO H

H -p 00 oo o «jrin h ld co co co en ^ N σι co oo co co ^ 00 1.1.». «.1·1. k ' » ' ' ' ' ' ' kk·. kV.·.

β d co 1n co en m ^ co co co 00 ^ ^ N H co ^t< 00 co 'cr co

r<ÜicoHcoHLnHCDH LT) H r~H i^-H

0

Li v 1n. v k K 1,1.1. ·1»1»1. 1>1»1» »1 ·1 1 ·»,·1·1

(D OMS OMS OMS OMS OMS OMS OMS

CQ ^ o o o o ^ o H cm ^ o o g o «3< 00 en 'i1 Æ r! CO · · · θ'

Ci tu > in . co co · • - f\] H O H h in co X 'T 1—I '—' ' '— ' '“f 0 1=p ^ H oo 00 Γ" <£ d co co co in co co

^ OM O] CO CM (N

1 in m m m en 0 ^ l ·> I »· I 3 I 1 1 ^ 4j+j co en co in co Ln en lolo m r" h 1—| ^ o I (O 1. co 1 co 1· h 10 κ co 1

0 βΟ O H COH 131 H CO H COCO .LDH LO

g d m n co o co t''

C0 Pc 1—1 1—I 1—1 1—^ CM > I 1 I

I 1. 1· tfl H Ό ’d ^ d 0 -d ’d a ο τι g S § H n3 0 0 g

-P H g g I , J. R

0g d MH H H H « wm ο Ο ο ο o 00 H tn «H «H Q g S S ÏÏ

Hd HH 0 0 0 5 T1 HH >1 >1 Pi OiH Pi Oc >i 0 d d Μ μ o 00 o p d 000 -o +1 p p 5 y ω·Θ.Ν 0Ό 0ti (¾ Oj0 Pj 0j 0 >iH d g ci g d o om ο o g iï P 0 H 0 H 0 W 0 -P 0 0^ M 0 Λ cd > Ό > H H 0 -H nfl 0 ~ 4J en co r·1 00 co H co r- co o co en f"

S r-\ en 00 H in co ÇO

co co H m H ^ eo

D

en 0

O

Ή 4-) fl) 00 fl O ffl f< M <d <1 H 0 O -P W 0

H S

Α^Λ A .

Ά· àA;# ^ 2 ginLnmco co co co 3

Mi'' 00 en o H cm co

16 DK 157024 B

-P

g) oo en cy> oo co

Ό Lf) CO O 03 M ID

£h % k *»*.*»

0 "vf in CS LO LT! CS

CD LO H LO H

m

>î 00 CS ΟΊ LD O O

1-1+) LO H CO 00 O O

fd IQJ *·*·» drî lo H lo lo oo

<| Φ LO tH LO H

0)

K k. ftk V K

ο) o tu a o x ss icq o o *—» O o g oo σι en ^p

• i—1 i—I

^ oo oo g LO t" es es i lo in d) · p P Γ~- LO > H Μ V I m I 00 ·

(D SO LO rH ^P tH P

g P LO 00

U1 Çk Ή «H -P

Ü <d ·Η

W rH -H

ci <D *y

O Ti -H

•H TJ J*

P -H P

«J g -H

en oj ® ω H 01 « ,

H β HH

HH H Φ H

(d Ci Ü O S -P

+1 W (D Ci S ,

w ·& n (d a) -P

NH ci X! -P fl)

hq. a) -P α> P

ώ Ο Λ d) fl) d)

AA

d) P

dj -PO

4J ο -P w P oo oo >ιΛ

o\° * -* «Q «J

fj oo lo Ό

fg en ^p P d H

o «J P

P d) H Ό Ό H

, >,p P

M A P «3 G H Ό Ό O S Ci ,

•H Φ H P

p d) iii! O

«JO CQ <1 ^ HO 6Λ OP O (d d) di d) Μ P 0)

H g H

R PP (D

d) H Ό

00 P d) P

W d) H H

I U H P P

JL AJ5 S fd O

* A P

en o oo o <d p o ÏÜ oo üî es

U tO O M

U U

M

d)

« ο Γ" P

H σι H 0

Î3 H es S

17

DK 157024 B

Alkyl-2-(l-imidazolyl)phenylureylenerne (tabel III) fremstilledes ved omsætning af ækvimolære mængder af aminophenylimidazolen og det pas. sende isocyanat i toluenoplpsning ved dampbadstemperaturer i 2 eller 3 timer. Efter afkpling opsamledes det râ produkt ved filtrering og 5 behandledes i henhold til en af fplgende metoder: (A) direkte udkrystallisation fra det passende oplpsningsmiddel, eller (B) oplpst i varm dimethylformamid og udfældet med vand efterfulgt af krystallisation.

10

-P

18 DK 157024 B

<D CM 00 H H ^ ΓΜ If) u> O ^ oco O CO ^ ^5 cm o co ΜΠΟ oo o (oo^f £j ^ s »·>»») s K S ** 1. S ^ çj h in co 0110·^ co co co c» H c1 P''· σι

(DfflCOCMCOCMCOCMCDCMCDH

01 |> o en H cn co co νοπ en cm en co en o r-i+J corner» inrin en co en co o co en o r-~ flj Q) ^ ^ s 1. < 1» »«. < s^·»·1 **·11 ûü Hiom cm co 'î co en cm in h t'' r-· en

<S&1lOCMCOCMCOrMCOCNCOH

CD

5_| 1·,«,·>» ik. h. h. ·»1»%. 1.1.1 ^ ^ CD U ffl 2 U K S O ffl S OMS U ffl 3 ffl

ο .—«. O '-'O '-'O O

'-'O OO O O O O O

gin O Γ" O 00 OO CM

rfj · CM · CM· "il1· · —-in · cm · cm · uo cm • t—1 [—i i—I i—i i—I i—I i 1 i 1

njo oo cm en o oo H H

g ^ r" ^ r-- •m1 "ü1

CM CM CM CM CM CM CM CM

l co m H in co ffl CD en o ^ - co

JU +1 +J iH H fH co H

S H M U I l I I H I

1 (D CO co σ» ιπΗ M1 0=0 · g 3 en f" co rH co

SU p W (¾ i—! «H H iH H

!S (D

\ CS

f \ f, S® es es 3 a S3"K 7 ffl Ο Ό CD CD g \ / \ / P -H >d H H ro \-rr/ \=/ U MJ -H >i >1 , g H «J g ffl! Λ 'P 5

>i co 01 +> -P O O

C! -H tsi CD CD g 1H

d) rl β Μ M nJ H

H rCniH’HfH O O Pe

H &itdC!OHrHpjH

H - ^ -P en U ffl! ffl! P +î h m s nj ο o o< ω'd tJ >i >jrH .d ·Η ·Η O S Ç H rH P 0- -P P P CO -rj fd PQ O ffl O CD -P -P -P ^ >

<3 N

Eh <β

Π3 (D

-H -P P1 g p co co co co co O -H o\° > - tj i p h r~ en m o g 1-1 Îg ^ CM ^ CO in

CM

+ I I

H ai >h d

CM J4 O

ffi i—! Ή

2 < -P (D

, ce >d ,< pq m ffl <3

\__ H O

8 s \J\i HS > 1 u

CM CM

ffl ffl

I U O I

I CM CM CM JL

co ffl ffl ffl s 0

ffl Ό O O f I

ffl CJ co co co en ffl ffl ffl L y o u o ρ ·3< m co c~ oo ffl \o o co es en 19

DK 157024 B

Aryl-2-(l-imidazoly1)phenylureylenerne (tabel IV) fremstilledes ved omsætning af ækvimolære mængder af aminophenylimidazolen og det passende arylisocyanat i tpr toluen i 3 timer ved dampbadstemperaturer. Reaktionsblandingen afkpledes, og det râ produkt fraskiltes ved filtre-5 ring og udvaskedes med ether og udkrystalliseredes fra det anfprte op-Ipsningsmiddel.

20 DK 157024 B

-μ

(U CO LD CO LDI^CO Γ- LO CN E— t— vo Γ» O

t3 H H H 00 ^ csi σι oo i-l ·=# H ^ ^ >m £j \ K W k. K N kw ^ ·1. <ϊϊ.1 Λ 3 cnino σι in m en m σι 'cr en si1 ^ en

Q) [x, VOCNCOr-|COr-|COr-lVO<H

m >s m r- oo ^oii> ·3< cn r- vo oi H vo cn r^ H+J ο O H 00 ifl H (Xun H C0 131 ΟΛ 00 >3< n (jj 0 >» s », K k» < k. s «2»1» k» î1c fi fi σαη ο <n ui en <n in en »31 co sj< oo

<jtyi VOCNVDHCOHCOHCOH

Φ tk S ». t« V k, » » ». ^ K k, K K k.

φ oms oms oms oms oms m

O O O O O

^ -31 O O O O

g co ^ oo ιη o I? · · · · · ^ r- co m m co

• CN CN θ'] CN CN

Φ CO 00 CO H 00 g in m m in m

CK CM CN CN CN CN

I CO UO LD LD CN

Μ φ O t »· »> I » O

rîj +J+J CN ΙΓ) Γ'' CO LO CO CN

m rl^ü I 1» O ICO »© I

S 0) CÎO H 00 CN CN r—I CN CN rH

0=0 g 3 O O 00 O O

ÎU 1C0ft0N CN H CN CN

S M

\ Φ \ H 01 H 4î 4(¾ \ A / ï §$ t t 1

\-/ \=/ Μ ·ΗΌ (U SS

3 -P -H g Ë g

iH nj g M MM

SH W W O 0 0 fi -h tn m 1w <w

φ rH fi r—) ι-l H

J> ,fi H -ri t—

H ^ acdfiOi! O .fi ,C

Λ -P W fi +J fi +> -P

j h m-a φ 0¾ m φό φΌ H >i >|H Si g g .g Ig gg ÛÛ r-| MQ»4-) 1rl ro 4^ ri (0 1rl <ü 0 m ο Φ 1σ > φ τ}>Ό>

B N

(tf Ο Ό Ο -H Φ

S g -P

Μ -H +> co σ> en oo en rîj I àP ï>- ·» ».

H Λ si1 CD CO C0 H

^ 1Ü \Ω f-» f~ t'' CO

+ I O

CN

CN >,

§M

< *C>fc)

oo W

m o s 0 Q 0 QJ7 2 M en o i—l cn oo g \o r-· r-' i> r»

21 DK 157024 B

•P

Π) LO H ri1 Γ"- CM LO OO t"' LO 00 CO LO rHO ΙΠ CO LO CM Γ'Ο'^

Tj il) >J H li) H N 00 C'' LO ("> LO 00 OLflrl *3* ^F CM

ri V < V *. «. ». « » < h '^'^σι h ^ oo «3< ro ld oo oo lo oo oo lo cm co lo 'i1 ^ θ'

(UpL) lo H lo H LO H LOH inH inH lo H

^ lO CM Γ* LO CFI H LO oo ^ O LD 00 Ο Γ- 00 O ri- CO ONh H+> oo «ςμ σι h <s oo rp h co r» lo co lo lo co lo lo co σι fljQ) *,*.·* k N S K*.»* *» *· N KKK s K ^ ri ri sF'i'OO H sF t~~ LO 00 LO Γ0 oo LO OOfOlO 00 00 LO ri< -sF 00

rij&i LOH LOH LOH LO H LOH LOH LOH

a)

Ll K I, S *»*»*. * ** *>*»*» *·*»*· a) u ta ta u ta s ü ta s υ ta ta üss u ta 3 υ ta 2 ffl ^ ^ ^ ^ ^ ^

ο O O O O O O

O O O O O O O

g H σι en o lo i" o

Ci ri) o (N 00 00 r- LO

. CM CO 00 CM CM CM 04 flj H 00 O CM 00 O 00 g LO tn LO LO in LD in

r^CM CM CM CM CM CM CM

LO

| CM LO LO LO LO O CM

CD CM o *· I ' ^co o

4J4JCM CM LO LO CM en CM CM

H _V Γ) I I I H «w00 I H I I

(1) dO O 'F CM OH 00 CM 1- H

g ri (N] o 'F co H CM O

üï {Ü4 CM CM CM H CM CM CM

1 1 I I I I 1 oh a a d ^ ’o d a) -d ‘d ’d ’d 'd 'd 0 >d ë ë g § § g

-H'dnSrorofÇd S

-P H ë û S S g g

rrt ci G □ U μ M H

Siooooo o H 01 CH H h h ch ch H C» H H H «H H '“j ‘Tj HH tri tri tri tri £| o £c «s d a: a* H H -fi S 5

1 \ £Α Μ jJ «jJ 4J -P (tj "P

W & (D'd (D'd (D'd (D'd d'd a d'd

SsH sd g d fid Ëd 6¾ -P Sd &0. H KJ H ro H jti H j3 h d d Hd î^jo ·ΰ > 'dt* 'd > ’d > d t> ë d > d jj

4J0O I"- H O CM H CM

(tf> Ss ·» ». » » ** *“ “ ^cn LO 00 o LO 00 00

Γζ3 VO Γ" LO f" 0^ L0) CO

o

rH rH M

üi o u h u n h s o 0 0“ a q 0 0 ûri* lo lo r- 00 en o J2 [-. ri- f- Γ'· θ' Γ"' oo

-P

22 DK 157024 B

<D ο Γ' O LO r-l en ΟΠΟ Ο LO Ο CN r-f LO SP N IN ’-ΐ >5 h η ιο co co ι> n oo ο η σι o m co en ^ sn « hhi" V K K «.SK S S S *.<**· ^ ·* *. b» μ oinco co co ld oinoo o m co o in h h lo lo h lo î "

(D pt) Γ- rH LO rM t^rH !> H t^-,-1 f- rH

m ïot' lo oo oo r-~ cm en 0-- cm en cm en cocolo co en <n

H -P 00 LO rH en t i—1 LO en CM LO en CM LOeneM CO LO t"- CM CM SP

f^Q) s s s ^ k ^ ^ ^ s, s s s *, w ^ ** * * fi fi en LO en oo co lo oloco o lo co o lo oo h lo lo H lo r-

ci!tn lo h lo h Γ" h r- H r^iH r- H r>H

(U

^ U S S S s S S S S S S S S S s s s s s s s a) oms oms ums uss oms oms oms rn o o o o o o o

^ H H oo en r-~ CM CM

g r- o lo lo en lo rtj· ······ >-^o i-l i> en oo en r-

• CM Γ0 CM CM CM CM CM

fi O LO O 00 CO Γ- CM

g LO LO LO LO LO lo oo

^ CM CM CM CM CM CM CM

l o m io oo cm en (U i - H oo 1 r- o

p -p H 1000 CM H LO LO H CM

H Μ ü 1 -Η I I -lo I I

Q) fiO r-~ LO CM CM LO CO H en LO

g fi LO Ή H 00 LO LO O

C0 fil H CM CM i—1 1—I 1—I CM

III I I I I 1

Mr-lffi ’d 'Ü T3 *d Π3 Ό

fi 0) -H -H -H -ri -ri -H -H

0- d g g s g g g g •rH ό ra 3 m 3 <0 3 3 •P-H g S g g g g g fi g fi S u fi fi fi u rneno ο ο ο ο ο o •H&im mm mh m m mh mm 1— ! fi t—! i—1 1—I <—1 1—1 1 ï 1—! r-H ·Μ >1 >L >i >) >L >i >1 3fimj λ m! m! m xi x

-pto-p -P -P -P -P -P -P

ω ·& cD ’d a> nfi 0)¾ (D'd (D’d (D'd (D'd NH gfi gfi gfi gfi gfi gfi gfi M Q -H fi -H 3 -H fi -H fi -H fi *H fi -H fi «o *d > *d > ·ΰ> ts> ’d > *d > <ü •P en

4-) t"- rp en LD CM 00 LO

o\° !>- - - - - - — -

jâ Γ" r- COLOLOr-O

LfiLOr- Γ-- C— Γ-- LO C0

D

co

hH

•t-H

o 00 co m co —- co co u m cm m m 00 cm o m xj o 00 m co m cm o \m / 1¾ u m o m Y o s ÇwÇr° Qfy'X) 0 0 0 fi H CM co SP LO LO Γ- 2 co co e» co oo co 00

23 DK 157024 B

jj ω vomin co co cm h =* oo o n vd co ^ cm m1 co co Γζ3 σ\ COHO H ¢1 CO CO H Ό CO CO r-l 0\ 00 00 Oi d »..«. «»«.». ·.».·. *> - - *· * *· “*·_* d minoo imnoo mmt' co m t-~ cd co m H ^ ^ oi^r'

φ fq CO H CO H CD H CD H VOH I^-H VOH

S, fvint^ cm co γ-· cm co r- t'-moo m co σ ^ ο M h Γ" r~

H +> CM CM H CM CM H CM CM H O CD CO incO <Tl co σι H σι <Ti CM

ni fl) K*.K ».».*· » » ~ *.·.«. *· * *· ***- dd cd lo co co en co co m oo r'-mr·» co co m H 'tf* en cM'^r'

<* {J1 CO H CO H CO H CO H CD H t"H CO H

Lj ^ ^ » *· » » » » ·**·*· 0) OB2 U P 13 U P 3 O K 3 U P 3 U K 13 UP3 PQ Λ Λ Λ ,—, ^~N ^ ^

O O O O O O O

^ en h cd co σ> en co geo en m H 00 h d , · · · · · · S- o m -m* r- co m cm . h CM CM CM CM iü, dm CM o OC 00 σι ω g cd m co en m in

^ CM CM CM CM CM CM CM

i CM in H

0) i ο l -15

jjjj in co cm m co σ min H

—t js r\ ».0 I *» σι 1 r- -O 1 fl) do "d* CM CO o OH ™ ™ 9} c: d o co ο σι r~ o co

JOftfM H CM H H CM H

>11111 il W H ^ ^ Ό Ό 'ϋ ^ 'Ü d o) h -H -h -d ’d ‘d ’d Ο k3 H S â § § § i Ηϋ Λ çd ra cd g 2 2 -PH £ g g S s g g

rrf cd G G M M W « M

w ω o O O O O O O

H P 4M H 4-1 4m 4M ÇH 4M

H fl H H H H H H H

H H 1* >1 >1 p ^ m d λ A ft fi 5 β 5 1 \ »A 1} Jj Jj 4J Μ T·* *T-* ns ω-d ®u 0)¾ ®·ΰ 2¾ 2¾ &| .S g 3 g 3 § 3 8 3 8 3 8 3 3 f30 -d > Ό > τ! > Φ > Ό > rd> ^ 0) •P | |

4)0 ο σι o m H H

F? σ -a* H ο o ^ J£> idio co co co r- co t"

P

co

P

O

co co P ~

U CM

CO CM P co

co P P U P

PU U -- X U

u ° o o ^ w s<X<X0 0 0 ? 0

s Q

ÎM 00 σι O H CM co "f geo co σ σ σ σ σ

24 DK 157024 B

-P

<D cm en m cm oo ooo en ο o ïiûo en m H oi^o rtf mon ηαιφ co m o r- p~ co comen co o ^ r- en en pj ^ K K K s K «. H V ***·1, K \ ^ H ^ ^ 3 o h h co r- mmiû cm -31 r-' r' tna co co ri1 co cm ^

a) ÜI CD H «OH ΙΠ i—I VOH LDH iH H ‘-Ω H

ω >ι m en h 'Ttnt’i inco^ co co m o vo m· coooh co co h r-J+J ^ H en rÿ CO 00 CD ^ H Ί1 ΌΗ H CO en ΦΗΡ· flJQ) < ^ K K, < K ^ k S 1-1·1. «2.1. ^ 1u cîc! H'31r^ h en Ε~~ mnvo cm •a1 o co co vd ππμ1 nn^

<01 vo H 'O H in>-4 vo H if)H lOH LO H

CD

£_} «1 k, 1b S ·>, «. 1»(2» ·1 5¾ ·» 15» »i fc» 15» ^ =1e%,^

<ü OMIS OMS OMS OMS OMS OMS OMS

PQ ^

O O O O O O O

rH CO 00 O C0 C0 LD

g CM CM CO CO KD ·1? CO

<· «k · «k · · · --'O in cm H m r- en

• C0 CM C0 C0 CM C0 CM

d en cm co co ko H m gm in m m lo co m

CM CM CM CM CM CM CM

! LO O CM CM CM

Φ i - h i i co i - en +j 4-) in o1 cm m ^ mer» cm m cm h

H^io -Η I -CO -CO I - Μ1 I

(U do cH cm oo cm cm r- cm en en CM O

g 3 ι-l en co co cm co en

CO eu CM H CM CM CM CM H

I I I ! I 1 I i en H rd XS Xi xi XI Xl Xi d Q) -H -H "H -H "H -H ·Η p 2 g s g g g s s d g P M P fi P P fi entoo O O 0 0 0 0

Tl 01 <H IW m «H CW CW CH

i—| Ch 1—! i—I i i i—i i—! i i iH

i—1 "ri k"C

d d ,d xi .d .d .d xi xi

-P 01 -P -P -P -P -P -P -P

en ·& (D'd (D'd (D'd (D'd (D'd (D’d «D’d >iH gs gfl g d Ë d g d g d g d P (i -P (d -H (0 -H (o -H d -H d -H d -H d ISO 'd > >d > τ3> 'd > 1d> >d> ·ΰ>

(D

-P

.p co en en r- o co o o\o £>k 1. - - - - - -

jo CM LO Ο1 Ο Ο Γ- O

Oco t— vd t" r— in in

D

co m c—I C0 rp

(p rp H O rP în rp o ÎP U

V (XV V ty V V

O fH

2

U LT) KD l> 00 ΟΛ O O

3 en en en en en H H

25 DK 157024 B

jj m ο ο ^ lo o h Hi't' cm h n vo -¾1 oo anh <n in t'' Φ h rP eo ooio r- co vo Nroifl co H co μ1 ο o r1 - - - « s s - - - - - - - - " 1.<». 1· K 1 d en H <n ^ H ownH nnoi o^fo m· H r^int^

(DPh lo cm lo cm in cm inH vo cm vo cm vo H

S, •Μ^ιη'Χ) >-i< m vo ^mvo cm co r-' oo oo vo cm cm en οοησ>

rH-P •sl'OCO <3< O LO -vP O VO t^· CO LO CO Μ1 θ'· 00 CO Ο M< CW

trt Φ - - - - - - - - » -»·- 1·1·^· 1 1,2 d r< en H en H crw h oo eo en cw o r-ro t" m Γ"

<] ÎJ1 LO CM LD CM LT) CM en H VO CM VO CM VO rP

0) t_l - - - --- - - - 1 » k - - - - - ' --- S U K3 0 3 3 033 UK3 033 033 033 3

O Ο ο Ο ο O O

on on H oo en H H

g o en oio ο o <n m »· C cm · co · . · · · ·

-— « (M · CO O 00 VO r- CM

.--fco HM1 cm en en lo oo ce lo co cm ^ ο Γ' vo o 1" gr-LO -¾1 vo en en en en en

r^COCM CO CM co CM CM CM CM

\ __

| L0 LO 0 VO · LO

m ο I - φ I m 0 l - jj jj cm m en ru lo co cm φ m rH ü η I ». co —- - LO I Tj 'Cl CD CO CM CM t" VD CM Ν gdo co lo in en 'vr cm

CO (¾ CM CM CM CM CM CM CM

il i i i J. J, i W H π3 Ό Ό ’ϋ ^ ^ § S 1 6 g g a | g

iSI g 1 1 § ! I

tri g O B h M î-l Μ P

m ω ο ο ο ο ο ο o -H tn cp vp <P 1P ‘P ‘P ^

H Jj H H rH H H H H

H -P >i >i >i £· p rd β ;d & rd Λ & 1£j &

ω-β Φ 3 φΌ φΌ ΦΌ ΦΓ2 S 'S

$'i -pi 5 § ·ρ § ·| | 11 Il II

«Ο Ό> 'd > 10 > KJ> Ό > Π3> Κ3> Φ jj 4j r- cm en ^ H en co jj CM m< OM m 0- r» % Γζ3-^ι ·3< ιο en eo ^ oo 3 en cm co S 3

Ο H 3 III O

(M 3 O (MO cm O 0=0 >01010 010 0 0 cm oo eo vo r- 00 2

Co o o o o o o ,—I r—1 rH r—1 l“i 1·

26 DK 157024 B

ψ) © ο Γ' η ηοΗ Ό ι> σι ιο η m 0 *.<*» -- ** ^ çs 03 «3· ιη ο 0) pq t-' Η m 03 κι ;>i m r—ι ιη r-i m oj Η 3-1 Η ΟΙ ο οο m m (£| © ^ *· ΰ Εη η^ο- ιη οο ο s4 t7i ο* η ιη 03 (!)

Js_| ^ c* *5, ε»

0) OWS UWS

m ο ο — Η 03 g Γ" (Τι <fj · · '-'ΙΟ 03 . Η 00 X ^ V-, (Ü 'tf 03 g οο ιη <Χ 03 03 I ιη 03 © οο οο -Ρ +3 03 (Μ

Η Μ Ο 1 I

α> c3o οο η g |j οο οο en a t» ο) I I > en η τ) π3 ti (D -Η -rj Ο Ό g g •Η Ό ία ίο 13 -ρ -η ε ε g as ε Η Η ία ιη ιη ο ο > •η en *η m ι Η d "Η Η Η i-J -Η >ι >i Ο ια β ,ΰ Λί +> ω +> -Ρ ια ιη ·& <ϋ 'ϋ © η; >ιγ-ι ε a ε -ρ

Ma ·η ια -η © « ο τα > τ3 ε © 4-> +3 03 03 ο\° >> *» *» Λ m m 13 00 03

D

^ οι , <? ‘Ό . Η 03 Μ σι a η ^ 27

DK 157024 B

Fremstillina af 4-substituerede imidazon.2-alQuinoxa1iner

De omhandlede 4-substituerede imidazo-[l,2-a]quinoxaliner fremstil-les i overensstemmelse med de foran beskrevne almene metoder ud fra de tilsvarende l-(2-acylaminophenyl)imidazoler. Tabellerne V - VIII neden-5 for angiver den særlige metode, som anvendtes ti1 fremstilling af hver forbindelse, ligesom tabellerne angiver de fysisk-kemiske egenskaber for de opnâede forbindelser.

4-alkylimidazo[l,2-a]quinoxalinerne (tabel V) fremstilledes ved tilbagesvaling af det passende amid (tabel I, forbindelser 1-33) med 10 phosphoroxychlorid i overskud af pyridin i 1 time. Reaktionsblandingen omr0rtes i vand, og en tilstrækkelig mængde azeotrop fjernedes til dannelse af en viskos remanens, som oplostes i chloroform, t0rredes over MgSO^ og kromatograferedes gennem en aluminiumoxidkolonne. Chloroformen afdampedes, og produktet udkrystalliseredes fra det anf0rte opldsnings-15 middel.

28 DK 157024 B

-P ~ <D co 0¾ H in en σ\ σ\ en h! H1 co co c. , T3 H 00 O 00 00 CN (Ti H On CO C''· >32 r--î Γ-7 ; Ç1 2» 1«. O1 «, r. H ·2 »· t k, %· S, 1- 2- 3 cn co cmldH co co cr> h> wn co tnr·

(DPn r^cNf^cNt'-HC'-rHi·'· H

ta >- h ιη m r- cn o nom -φοι/ι co vs ·,ο- h -p h σ\ o co co ση cn oo co Γ'- co cn ι- ki.^»h K 1=· fc» ^ ^ ^ c- fit! cn h2 cn n lt) h η W3 en n< co oo m c·- tji r-eMr'eNir^HC^iHr^ :

<D

n, ^ s ι» tt, 3»1» 1>1·1» ^ ^ CD U iü S ÜM3 ÜMS O K 3 U œ 2 a

ο Ο Ο Ο Λ O

λ o O O O O O

g en cn if> σ> O co <J · · · · o ·

— O H O O · H

• i—[ i—I i—I i—1 00 rH

Cd CO CN H "31 "Si1 ^ g ι—| iH i—! i—I CN t—ï en en co co co co

l Ln in H

ô) co ιΗ ι—I

+J 4-1 H H H CO in H^Ü I l I ση φ

<D R0 Ο ο I I

ai ë S CN co H rH cn co c MOiHHHHCTico zfK -

/ \ / \ CD CO H

2 a —( X) β S CD

^ V \ / -H O 'd U

\—f/ \-J rH -H τ5 CD

ns -P-H ,β

-iv X rtS g -P

σ co ω -p cd cd β -H ÎJi CD h •H -H H β P >1 P d H -H CD & > O &1 cd β g O _ H Γ-1.ΡΜ·ΗΡ β β β j r1 cdto^iHft «s cd «s H d I £ηΗ Λ Ο X ·$

cû >1 CNHildin CD CD CD

riî x 1· îscj O CO Ή xi X Λ Si

Eh O 1”· P ’

O O

X N eu 0h cd +1

0) T3 +j co co CO co CO CN

O -P t#p !> 1~ 1» ·> 2 2 2 ,£} g X! CO CO t'' VT Γ- oc

0h -H TScOrH co tH H CN

H D

+ >1

Xi

OS H

ι d 0=0 1 S ^ a o-o « >„ „ K —> ^

O CN CN

cn in w a a « ο o I U O ^ cd co co ro co co « a a a a a a a ο ο ο ο o on o H cn co P1 2

iH o H H H H H

3

2 rH rH (H rH rH H

29 DK 157024 B

4J

(ü fono Γ" m r- o en ^ eo es eo es eo es -¾1 es h ·ςρ ^p en ^ es oo eo φ cot^sp en es oo o ro m oooo m H ro en oo r-~ en eo mener1 P1 k K k k k k ^ K k. KKkk V ^ ^ 1 1» 1 1 %kik1 p eo t'- eo ld r-~ eo eo oo "ψ h oo h en ο o enoo ^ eo oo m es r·» r^· i ro Φ Pt, r- h r- h r- H r- h c—· i—i —i γ~· h h r- h m h r" h ω >, voeoen r- es es eo eo m eo es H cn > H ^ H <i H in o m es ^ or~ H-P oo ir> m ro en t"- oo es en es in es ricoo H H ro eo f'1 eo Mn > H es eo rtf d) 1 - 1 1. - 1 - ·1 ·1 ^ - ' > - »>·» 1> - » ' ' ·- - 1· 1· cd inr^vo voisin eo co s1 Γ"οο·νΡ en σι h enoo <î wco in es t'- cocon

rfj 1—| Γ— —ΙΓ,'ΗΓ''ΗΓ''· ΗΓ"'·Ηι—I H in H H

Q) φ u p s u p 13 Jwg u ta 13 u p 3 u p s u ta s u ta 3 u p 3 ra ^ ^ ^

ooooooooo -~kO O O O O O O O O

geo 'ÿf eo LD ro ro t'1 oo H

rf. i · · · · · · 1 1 — O cr1 H CS H Ή Ή ο (Ο ♦ i—1 w i—I Η Η Η ιΗ Η Η deo ro Η ι— ro Η eo <η S Η Η Η Ο Η Η Η CS Ο ^co eo ro eo eo (O eo ro ro I " (D oo 4J4JLO 10 r- ld H en H es H ilO ^ n eo tn r- 00 ιη I h ru co 1 1 1 1 · 1 1 Si Λ g 0 ro >kP m m eo m es 00 o

ül^-kP iD co in t'- C" en H H

m H .

c a) 1

Ο Ό P PP P

-h τ3 ο ω ω ο) 4-) H Λ , Χ\ Χ\ Λ iti g 4-> I 4-> 4J 4-)

ω ω a) ρ α) ω Q)S

.plîji Η Q) Η Η HP

HC >i 0

HH S -u a. a P 0.¾ P

n) rj 00000)000)

4-> W P H C P P C PPC

ω ·& & >i £ & £j g ^ 0 g

>iH 0 ΛΧ0 0 x OHX

MO.· · W 4-> 0) 03 ω d) tO,dO) !3 0 rQ ο H 0) Λ H H & -H O Λ 0)

4J

4jr" o ro in eo r- eo )> 00 o\0 ^ “1 1» 1> ^ ^ 2 1· hQ o 00 vo σι ^ ro cm ο σ h es es H H ιη

P

I 00 I I CS ~

Il 1 •s1 co M es

U")l0t'~OOHHO P

Λ -k ~ ~ P U

cm es es es es es U w P P P P P P ™ ta

UUUUUU^, O

k_,k_, — — k_^k_ roi II

cororocoroeota tocs

PPPPPtqOfeP PUOOUOU'-'CJP

ld co h 00 en o H es eo 2

MH H H H H CS CS es CS

3 H H H H H H H H H

30 DK 157024 B

-P

O) (Tl Ο Ο Γ- ΓΠ GO r-l Ch OOrlM cm m* tn lO CO 00 O CO CO

'd or-!o (\i la o co σ\ H co oc· t~~ vût^-tn (N Η Γ' pj ^ ih, c* tfc K N V ^ ^ ^ ^ ··►*»*»

p 00 U1 CD LO (7\ k^j< LT) O^IO tn in 00 CD CD CD Γ^· CD CO

g)Pn Γ^Η CDi-Ht~'H0OHr'-Hr"-Hr-H

in >n spino cnoH r-- co co co m ο H Γ' tM co cm cm cri co n h hI-P p-. o cm Lno-sf'· h cm co oo m1 co co co m* oo t'' en co Ch d) ((JQ) «k K W *»* < ^ ^ ^ ^ ·· ^ ·» N »* ►. H ·

ûd oo m co r-- m σι en rp in m m 00 co co co r^invo ο) X

siJSri f'' H CO r-|Γ''·ΗΕ^ΗΓ'~ΗΓ'·γ-!ϊ'~Η-Ρ >i

d) MH

Ü k. t. k, lk Ik. k. tk k «, k. *k k k k k k k k kk^kk Q #P

0) OiüS U SJ 13 O K 3 UtdS UKS OffiS O K 3 ft

(Q ^ ^ g* S

0 000000 M

,-kO OOOOOO LD

g H co m* m in "si· Γ- ^ H

* · · · · · i-1 * — CO Ο Ο Ο H H H Γ-Ο • 1—i 1—i 1—1 i—! 1—I 1 i ' 1 ON \

k_, —- --- k_<. w w w rH O

nj CM CM CO O rH CM '-'O

g H H H 00 i—1 H rH O

^ co co co cm m co co o ^ m <" Ό

i Lfl <D

I m i> on o m >

Qj | LD I *> CD I ·» CN CO “

4J4J incN 1“ tn 00 H LO Γ"- H H Γ- DI

h 44 u tn t" 1 -o 1 1 β

(DdO OH » CJN COH M1 CO H o co - -H

g d k^ji co Ή< CO O H 00 β Ό H

co Q. Η σι H H H H H -H QJ Q) · ^ TS g Ë 44 (ü -Ht*

00 H M

I t/3 •"'P 43 -P

CQ H £3 S <-! β <D ., m % Ο τ3 P -P . Es -H ^ <D 0 «Id Ό +)-Η β 43 M Pu <ü o nj g m -P 0) > -¾1 cq in !4 0) -P -P , -

Htyi Ο H (U 44 -P o Ηβ Λ ί* Ü β d) \ r—I -H H IH Ot P m o m β Ο β 0 β o · a β ^ p) CQ β d) β Q) β β P g Q) Q) co CQ ·& β β β N 3 β fi -Η-ΡΡιΗ >iH ,β Η 43 β X X Ο 43 Ή 1 pfV+> Ο -Ρ 0) 0) Ο CQ ΚΙ · <ί WOO -P «D 43 43 43 -Η S 43 Γ" * CQ Η β β -Ρ · Ό m Ή (ϋ λ Q) +> X Ο > 4jf~ Η m cm ον ο οο tn Η ο ο\ο >>. kk kk k. - «. kk >k H ÎCf I'' β

o \o co -=* r- f" cm o q 43 « O

>d i—1 H co h q -H

p < d) H +1 U m ^ β

» H rH

HQ) m H

‘Γβ η -H

tort m 4) O “M m 43 II (ü ί> β Ό O O ^ 3Ή E Ό I I H Q) CM W Ë® '— > 1 SU U -H β

CM I O « 03 β -P

æ cm l ÎU JD £3 0) u ujou - Ό q ^ w .0 I Ô Ù <> 0 Ù 1*** β o •o

M

(!) «>^1 ιηνοΓ'ΟΟσιοΡ

M CM CM CM CM CM CM en O

g H H H ~i H r-J H !ï! 31

DK 157024 B

4-arylimidazo[l,2-a]quinoxalinerne (tabel VI) fremstilledes og isoleredes i henhold til den almene metode som beskrevet for 4-alkyl-imidazo[l,2-a]quinoxalinerne, og med de i tabel VI anfdrte undtagelser.

5

32 DK 157024 B

fl) O CO O (Tl Üû C'- CO CTi O CM c. CO

r1 co en co o ci in H cm co r< σ, jH ·2»»3, ». V 1. 1,(1.1. 2 3 p· 00 ^ CD 00 LO LO 00 LO LO CD M Li, (1)}¾ F·» rH t r—I C iH E ’ s—‘î

CQ

incMco ijmîio ^fino ^tno h+j co ίο H h o cm r- o cm t^-oc'j (ÿ (D ·»1»1> 1»%>·1 1****>. ^ N ^ dû oo tj1 r-» oo en lo oololo ooiolo

<J tri θ' H Γ" H P- r-1 Γ" H

a)

jÎ J k, Cfc ec. t1 K % H H

eu o m g üsa ums υ îü g pq «c—2

O O O O

O LO O O

g I—1 LO 131 H

Æ · · 1 1 — Tf CM LO 00

• H CM H H

J_j JxJ ___ s-^--- --- <c cd oo -μ1 σι en * g CM CO CM cm

\ g. -ζ CO CO CO CO

y\ _V\ U S “î. H S

g g-(7 7 +) -P H Ο ή H

\ / \ / h ü u i im i i \—-J m=Jc (U dO lo σι H cm σ>

g p 131 ^31 H . i—I

Ü) 04 H rH H H

IM U 1

(1) IQ H

ΰ d a)

-H Ο Ό 1H

rH -H Tl <1) (d +j -rH I 0

X id g H H+J H

Offltû 0 0(1)0 T1 d h tu d fi h fi ÎH -H H C «o <0 >ι (β O d H H 1(¾ 04 04 04 H cd Cd d 0 co pp p 0 r-, +Jco(D (DM P ÎH n O (d 0J ©. N d04 0404 04

H >1 I >|H Û ho 0 0 O

> X cm h 0 0) ow WO) tn

0 1» 1¾ O 0 +J -H -ri -H H

I ~1 0 i—! H 0 --4 cq 0 o a) (< 04 N +j

gî ω cd +j oo cm en H

Ο Ό d1>>·. > 1· 2 0 H 0 H1 F- LO r' 04 g 40 CO C0 CO H1 H g

i—I

. >1 + 5h cd h ^ < 0 = 0 Hr»

HH

ab 0f(X"9 rH CM CO -M1 2

p Γ0 C0 C0 CO

3

£3 H r-H H H

33 DK 157024 B

m co co σ ιη on σνοο 'i1 co σ co H co co ό co go r^cor··»

rç} ο Π CO OHW IDlOOO H H CO ΌΟΛ O CM Ο Γ'' "Φ CO

^ b, ft. «h K S 6.¾.¾ I1 «· 1» 1· ·1 2 H K

3 (N^cvj m ro n o^vdco «v?1 lo o in ro c^cold co co ^

(DPl, CO H co H HH HH HH CO h co H

!> CNIOOO 00 CM H Olil'f H CO CD HLOCO OON ο ο N

^i+j cm h o h cm -φ h co σ wi^cm oo σ h h co o h co o flj (1) k k k k k k k k k k tk k fc,fc>k k k k k- k dû o) π in co co cr> co co ο ·=φ oo co oo m ooroin

OOH coH H H HH HH CO H CO H

(U

(| 1,1.«» ».1.1» =¾ 1=1 2 2 ft.fc5.es, tsifc»ts φ OMS UW2 OMS O S £ ÜÏÏ2 OSÜ2 Ο Ά'£ m λ ^ Λ o H h o o o o ,-k.oo H lo lo o co o g r~· <3< en co co h h <J · · · · · 1

CS [k. o O CN co co O

. CM H CM CM H H H

X k-' ^ —· w ^ ttj h cm σ 'φ σ 00 -· g en en cm co cm cm co sç en en co co co co co | h co h io co lo oo CDcoHO a. en H co

4J4JH H H OH H H

H X U I I I I iO I ! I

d) dO co cm lo σ H co en co g 3 CO H Ο -Φ co H co

COCuH H H H H H H

en h d eu 0 Ό

H TJ

-P H I

m g H HH

m ω O 2 2

H Üi d SS

H d cd d co co hhOj cd M Λ 1-1 I ^ njdo -P eu 0d ο o do -p cfi M o d MO M s ® fi

Μ «I ft 0 g g 3 g· g 2S

HH ο Ο X OH O kd d« £T a en en 0) MO m 4-> 0)0) J1J ο H H .d -H 4-1 H (D Λ Λ 0) jj 4JC0 O H CM LO LO co 0\OS-k. k »· - k “· 1·

^r-k t~k co H H H CO

rQ CO ·φ LO CO LO CO

D

ô Ç Λ A

a 0 0γ § i j\ Y Φ ^ O en en

a K

O ü

lo co h qo σ> o H

2 μ co en en en en ·=φ 'φ

£5 H H H H H H H

34 DK 157024 B

+J

Φ en m σι tso Hinf' m η o oo oo o co Γ"· H Γ" Ό μ* oo σ» oo m co co m o ^ on h cm ο o r- tnr'vo K k« ^ K K K ^ k> ^ ^ ^ ^ ·» S ** ^ ^ 3 00 n^f O CN (Ί O M 00 CO OO CM Ch fO 00 00 "3* LD O 00

φ fi, co h co h co h ld h m h r~ h r~H

co _

>H ooN CD (Tl Oh I'' 00 H CO CO H CO σι oo co 00 on CM

rl 4J θ' CD O H C0 00 H CO 00 CM H CTi CM H θ' OOCOCTl LT) C0 LO

flj φ S K «. ^ ^ N * * * ^ ^ k» ^ k. v *" v ^ * dfi cocnin h cm oo h cm oo σ co cm ci to cm cm ro m oon·^

coH co h co h mH ld h r- H r-H

0 }_| v k. ·**,·* k» k, k. V k S kk kk * kk kk kk ******

0} U M S ÜSg O K S OMS OMS OMS OMS

M

^-N ^ ^ y—K («k O-N

O O O O O O O

o on on ο ο ο o g O LT) O CM Oh in o <j······ · v^-^voroooj^ oo • i—| pH H rH H iH ^ .¾ o on H σι Oh oo cm g m m cm H cm cm cm ^ on m m on on on cm m i ^ r·^ o m m cm 0 m H r* I ·> oo σι

4J+JH CM H m "5F H H

H ,k O · 1 l “vo I I

0 £30 on if) 00 HH cm on o g 3 m H co co Γ" oo σι

C0 O, H CM H H H H H

1 ' 1 CO H Ό ti S j) -d -d o 'd g g h Ό cd cd -p h i g g

(d g H ns M H H

co co O V) O 0 o H tJ> £3 -P «H H g H £3 <d 0 H H cd H H ft +> Ό >i î>i Qj

td £3 O Ü £3 -H A A O O

+1C0M 0 OU 4J 4-1 _ M g m «l & ? λ o a *0 s "2 S1 2 >iH O H PH S g S g O •f! L n, CO O cd ,£3 -H cd -H (d CO +* Ü4 o H -P O O n3> T3> H 0) 0 -P , _. ^ .jj CM σι H H o o\° >i ·> *- *· - - - * o m h on ^ on σ\ in 3 m co cm h on h

M

o y <j u u u m 1¾ . cm on en co r- oo iH «31 ^ 'Μ'

g H H H H H H H

35 DK 157024 B

+J

O) LO LO 0O O 00 00 O ^ 00 00 "31 H 00 CW LD CO Cl LO CTi LO

ig r-! 00 LO r-W lO r-W CN O !> H ·1ί> LD LD IOMO ^Ch!> rH k, ^ ik t, ta. i1 ta. «ta ta, i1 ****** g in π o a ro ci lo oo on γ^οίη oo rH οο ^ h oo1^t^

(Uft) I> CN LO H V£) t—i LD CN Γ"> CN Ο" CN LO H

> <^(nn ογό of^o o h on mnn oo m oo oo lo m H4J in t'· r' r4 <j π cn >31 00 00 00 00 lo m 00 ld m 00 ld oo (jj(J) .»«»1, >>. -, ·»»·1 =-¾¾ 0,¾¾. ¢.¾.¾. 0,¾¾

Sri 1/1 ιη o an o lo 00 en f"- cn o 00 «sJ1 H οο ·3< H oo ^ r-'

tJl Γ1 CS! LO H LD H LD CM r-CM Ο" ON LO rH

a) £_| k1 »k b» «» b k. ta» ta. 1· 1. ·« ^ fckt1.es» ta.ta.fck tat.ta.ta.

(D O tri 2 U M 3 OMS O S 13 O M 3 OMS OMS

CQ ^ ^ O O Cl Ο Ο Ο Ο — Ο ΙΛ LO 00 t" 00 ° g CL 00 CN 00 "ÿf 00 Γ- Æ· ο · · · 1 1 —η lo ο οο η< t'' • Η rH rH Η (Ν γΗ Ον) ^ — ν-' njLn οο 00 ο οη lo ονι g CO 00 tji LD ΟΝ «3< ^ 00 00 CN 00 00 00 00 | IJ0 140 ΟΝ 10 ΙΠ 00 (U ι 1. ι - ιη οο - οο Η 4J 4-) ld οη ιηοΝ ον ον en Η ον

Η Al U -ιη “CN I I I σ> I I

<ϋ CO Ι> 04 Ο ΟΝ (Τι ΟΟ CO Η ο ^ g g tn ον "-p οο <η οο η Ο0 (¾ 04 ΟΝ ΟΝ ΟΝ Η Η ΟΝ

II II

0) Η ÎJ Ό Τ3 13 g α) -η η ·η ·η ·η 0ΐ3 S 0 § ή 6 •η ΐ3 «g § g 2 2 ρ ·η S ro 6 ρ s 1

(d g ί-4 Æî P >-l y -P

ω ω O P O O O fd

.Htnmoü ρ ρ p P

H Cl H >1 H T1 Τ’ $ H -H >i X >i >f >S 2 n5 g M 0 g .g A Λ m

•PW-P Λ fl) P P. P . H B

ω-©. a) i3 p 3 ω 0)¾ 0 ^ ><[5 >tH S g fl) h S S ί ë β Λ ^ P CL -ri tti I O -H -ri Id -rjOd -PO) MO 13 > CN P 13 13 > 13 > Φί 0

4_)0O 00 00 LD t'' Cl O

dP >. «. » 1» ·» 1· 1· 1> b en en o cn ld H 00

Fg m ld ^ lo r" ld m

13 O

ON

M

00 \

rH

O üt, <? û.<5 xi 0 οι,ί ,< s ss o^ cT13

3 S

σι o H ON 00 ^ LD

54tp m lo ld tn lo lo ^ i—I H H H H H r-j

36 DK 157024 B

+j

Q) <iOO CO "et* If) «çjc i—1 θαΐ·ϊ H li) (Tl rl (N ŒV t'- CM

>d m σι o -ï co H cm ο H OMO ο o cm h cm h in cd rj ^ ^ ^ ^ ^ ^ k k v w N k K k k ^ ^ ^ 3 oo en *3* cm en vo en ro en en en m ιη H ^ ^ H h ro

φ βι vo H r-~ H if) H Γ"~ H C^-rH CO H CO H

en >L cd en vo oo h vo cd en vo t·" oo vo ^ en en 'tf ^ en

H4-> CM CD 00 CD 00 CD CM H (D CD 00 CD H CM Γ0 ^ CM CO n* CM

φ < >. ». k k k < k. k. K * ^ * * K k k k k.*»^ S 3 oo co en cm en in cd en cm cm en m 'cp ^ m H ^ η^ρ^ι<

tji vo H I" H if) H t'-H Γ-~ H 00 H OOH

(I) ^ W kp k k k k, k. ·* k.^k. k»k.k. *» ** ^ * * *

0) UES U ÎU S UES UES UES UES UES

PQ ^ ^ ^ ^ ^ ο ο ο ο ο ο ο ^-,lf) CD νο ο Ο CD Ο g en ο cm <d en cm oo <!· · · * * · ·

C>cm en -¾1 en vo in H

• en i—I H H i—I H CM

X ^ ^ w ^ w w

HJ If) H CM O CD en O

g -3< cm en en cm cm ^ ^ en en en en en en en o i ^ r- in in m Φ T m l l - * 4J4J m H m vo m *3* ^ H m vo H ^ u * 1 - en » en 1 H 1 vo *·ιη <ü 30 r- m h cmh en h cd h ^η g 3 en m en en H in m

CfjQjCM h h h h h h

il I I

en h 'Ο 'd 'd 3 0) H ’H -d Ο 'd g g g H Ό d d en •P H g g g

3 g M MW

m m o 00 g

H Ü1 *H «H MH H

H 3 H HH O

H H !>ι H κΊ >1 ^ ^ edSÎ! Ο Λ -3 O 0 3 -μω+J 3 -P 4-> S M 0) m ©. 0) Ό d ο)Ό d *d d o n >,H g ü ,3 g 3 g 3 Si H 3 ffû-Hd +j Hd Hd -P si d î*; o *d > ο τ3 > 'd > ο) ο Λ ο

4J CM

.JJ CD en vo m t-~ vo CM

(JP »» »· * *· *· “* jij en cm vo r·' cm o en rdH en m ^ m h «φ

E

O

CM

E

en \ H • ^ 0 .Cl /1

H

U

. vo en r~ oû cd o H

Min m in tn vo vo

s H H H H H H rH

37 DK 157024 B

jj

m (y1 ro CM H ^ LO OO CM LO C'' LO 'îF 00 LO H r Γ CO 0Π 00 LO

ΟΊ LO ΟΊ CO GO CO CO 00 H θ'1 urne ΓΟ i—! CO 00 LO ^ (H fc, ^ t1 fc, fc» Ci, Cw ^ c1 1¾¾¾ 2>^»·

H ΟΟ'φ'ΐΤ ,—| ·=31 CO CM LO CM «Nt'f^cn LO CO O ^ LO O1 H N H

0)1¾ LO H Γ-· H [''H I> i> H Γ- H lOH

tn

>1 H 00 CM LO CTL t 00 LO 00 H 00 H "Φ CMOOCM Γ'- CM CM

[HjJ 00 LO O CM CO 00 <31 H LO H O H COLOH F'' CM LO Γ^Γ'ΓΟ t(J (J) 1>«,«. -»·»1. s «. ' ^ 1 1 » k,1.·»

r1 rj 00 'kf LO H'kfCO CM LO CM LO F- O LD GO H LO "St1 H CM H

2 &i LO i—l t"- H H Γ" H C^r-H F" H lOH

0) i i ^ k ^ 1·<»»·>· &»e»fc» ^ ^ ο u w a u ta !2 uîüis usa o ta s u ta s u ta s CQ ^ ^ ^ ^

ο O O O O O O

^ O LO O O ^ O O

g 00 σ\ H H CM CTi 00 21 ° · ’ ° · 1 ^ co ·μ< lo lo r- cm Ρ-

* CM H H H CM CM CM

nj co co io lo ^ cm o g CO CO CO ^ oo "co CO CO 00 CO 00 00 “l

| ίο O oo CO LO cm H

¢) H LO H <SÏ «LO CO

4J4JCM H H I LOH H

H Ai ο I i I ^ 1 LO ! 1 mrino 00 LO 1> ^ H O 00 g 3 h lo h o 10 10 i> CO Qj cm h h σ> h h h I I, MH 1 s O tJ g ri'ü g

+J Ή R

<d S ^ Ci O

w w 0 g ,2 h tn a fi ^

H β (d o H

HHOi H 1—I H 1fi ^

Cd fi 0 0 O O P O A

jj ü) fi fi fi fi fi fi -fi.

w^Oc (3 fi ίΰ o a 210 >|H Ο Λ -fi -fi H Ah efi fiftcn -P -P -P A3 -P d- 1 o -h Q) a) 0) Ü (D 13 > Φ ±i in o

4J nji CM OO LO C0 00 CM

o\° >- 1· - · - - " 1 n lo 'd1 o cm lo σι oo

Î0 CM 00 00 LO M1 CM

D

TJ

O 1w »H

ô ô ^ 1 v « y v .i a, fS Ak 0=8 0=8 °^8m fl /k ILJ i j ^ ~ ~ΗΒ V i j ρ o ta ta ta \ -p τ rtjta ο ο o ohh h 0=0 '— '— '— =»

CO CO CO CO

ta ta ta ta U o U o

CM CO "ςρ LO LO CO LO

2 fiLO LO LO LO LO <T\ CTl

[ig H H H H H H H

„ DK 157024 B

JO

-P

a) noin cm oo co ηη'ϊ -¾1 co cm ο n cm 03 CO CD CM 'Îin'Cf CM co CO VO CO c^oco

«s ^ ^ ^ ^ ^ V ^ ^ ^ K N

d 00 H4 CM in^ÎH (ΟΟΉ i—1 LD CM [ LO CM

QJ [X4 C-> H Γ'- H Γ" H Γ" H CO r-I

en >i cmoolt) en co 132 cm m ο Μ1 ^ o lohco

HjJ ΓΟ^Μ1 r-IVOM1 Ol «31 VO O > U) OrllCl flj Q) SV». S «k s »k ». ·» ·» 2k N s,C«s

H £ 00 "si1 CM in^H (M O1 H CM If) CM CO LD CM

riJÜi Γ— i—î Γ'· i—1 Γ'1 t—) Γ"2 iH CD H

a) ^ 1 K 2S »S H 1S %.·3 K·1·»» 2>Sfc.

a) uks oss ow!3 offiss ôtas m λ λ λ ο ο ο ο ο ^ ο ο ο ο ο g Η CM Γ" CO 131 S · · · · 1 ^ Η CM CM Μ4 σι

• CM CM CM CM H

d co r» co oo σ\

g CO CO H4 -34 CO

^ ro co co co co

î LO LD LO

(ü I - I - "1 4j+Jincoinco uo en H ,½ a -in »ιη O 00 I md

(DSO HH rH i-H Ο I -34 H

g p m lo o co co

m (Il rH H CO 00 H

03 H G ω O 03 H 03 P -H Ό ^ s 03 03 <0 g CT >

H G I

rH ·Η rH i—i

G G G G ο O G

4J 03 Q) (D G G Φ

03 ·& G N G G P

>irH rH G rp ,G H

nao ω -p -p q fcd 0 M X) 0) d) -p

<U

•P

4J rH rH CO CM CD

o\° >î - - - - -

t-~ LO co 00 CM

03 CO CO CO CM CM

D

O

CM

ω

• CM

01 . Y

,00 0 rt f1 Λ O “r> «Mo V Γ ] xk "rr a" °~ « S ï Y il 8 u Θ °

iKS °<n V

K^J u § δ σι O rH CM Η1 2 Μ Η CM CM CM σι 3 £3 CM CM CM CM Ή 39

DK 157024 B

Noter til tabel VI: a. U.S.A. patentskrift nr. 3.887.566 beskriver, at denne forbindelse har et smeltepunkt pâ 154-157°C.

b. Fremstillet ved tilbagesvaling af ækvimolære msengder af 2-arnino-5 phenylimidazolen og phthalsyreanhydrid i toluen i 1 1/2 time. Ved afk0- ling udskilte produktet fra opldsningen.

c. Fremstillet ved katalytisk hydrogenering med 10% palladium-pâ-carbon af en dimetbylformamid-opl0sning af nitro-analogen; det râ pro~ dukt udfældede med vand.

10 d. Fremstillet ved behandling af forbindelse nr. 153 i pyridin med det passende syrechlorid efterfulgt af udfældning med vand.

e. Fremstillet ved HI-spaltning af forbindelse nr. 138.

f. Fremstillet ved behandling af lithiumsaltet af forbindelse nr.

162 med det passende syrechlorid i dimethylformamid efterfulgt af 15 udfældning med vand.

g. Fremstillet ved behandling af forbindelse nr. 151 med det passende nukleofile reagens i henhold til fremgangsmâden ifdlge Kornblum et al, J. Org. Chem., 41, 1560 (1976).

h. Fremstillet ved HI-spaltning af forbindelse nr. 220.

20 40

DK 157024 B

4-alkylaminoimidazo[l,2-a]quinoxalinerne (tabel VII) fremstilledes ved behandling af de tilsvarende alkylureylener (tabel III) med phosphoroxychlorid og pyridin i 1/2 time ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen hældtes i koldt vand, og overskydende pyridin fjer-5 nedes ved azeotrop destination. Det râ produkt oplpstes i chloroform og ledtes gennem en aluminiumoxid-kolonne. Efter afdampning af chloroformen udkrystalliseredes det faste stof fra det anfprte oplpsningsmiddel og opnâedes i det anforte udbytte.

10

DK 157024 B

.μ j (0 (\] LD H tN H H 'ΦΙΛΟ

OÎ>OP H Γ" f'ï r-l 00 CD

p I NlflO O P f'I ΟΊ CO 'Φ 0) fa r> cm r- cm co cm

CQ

>. ΙΠΗΦ l''· H H Ο "Φ CO

h.μ H 03 O 0^ r^· n O CM !>

Il >> 6> 8¾.¾¾¾ ^ d£ cn p i—l οί co m οί co "Φ

,¾ £n f- CM CO CM CO CM

0 ^ ^ [J, *a «2» ^ N ^ ^

G) UES üfflS UWS

PQ

ο ο o

_» ο 00 O

g r~~ ‘Φ o a o ·

w’ H [H LO

• p-j H H

x w -* ~ (d If) CM P"

g CO CO H

CO CO CO

Pi g 1 ^ , g) m o \ +i +) » » H 21 y=-« iH U m h i e-~ / \ · φ üo ·* o cm i

)r~\ Μ β P3 c» H o CM

/T \ // \ a) en cd H t- 13 3 —(f y ü

\=/ \=/ H

td i

ΊΑ m H

§ O "O MM

H -H Ό Φ Φ U -P -H Λ fl CT1 ni S ti m r-i w tn Φ Φ

cd -H G1 H H

T3 i <-i G >i >1 •H CM H ·Η ft ft M « cd G 0 0

O H +J CO G Μ M

H — CO ·©. Φ ft Oc l_i r* Ο S^H ΐ*4 0 0

H ü N H û Φ Μ M

> >, cd 3 0 Λ -H -H

X Ό

i-4 O -H

H M g CQ Ο -H CD __

S Xi 0 <T\ CO

fri 0, G -P 00 co m CO -H o\o > - *> ** o g Λ ** 00 r- rj cd ^5 cm

U H D

>1 + 3 i

K

? « ° = ^ a*

UCM

"cm ^ ^/3O ¢) S 5 v/ su su pej v U ü

«I Γ» 00 CD

M CO CO co 31 H H r-i 42

DK 157024 B

4-arylaminoimidazo[l,2-a]quinoxalinerne (tabel VIII) fremstilledes ved behandling af de tilsvarende arylureylener (tabel IV) med en ækvi-molær mængde phosphoroxychlorid i pyridin under tilbagesvaling i 1 time.

Den afkplede reaktionsblandîng omrdrtes i koldt vand, og det râ faste 5 stof, som udskilte, oplpstes i chloroform, tprredes og ledtes gennem en aluminiumoxidkolonne. Chloroformen afdampedes, og det râ faste stof udkrystalliseredes som anfprt i tabel VIII.

43 DK 157024 B

4J

Q) H H 00 CO CD Oï 00 CD CM ΓΉ CO t'- CO HOO CM CM O OhOl Γ1 S1 e·» fc, ftj. Ci tfc V ^ ïbfa»1i d cm ^ o ^ino fiino Lnmoo

QJPli E~-· CM Γ-· CM Γ" CM CD H

m

CO CO CO CM 00 ·ςρ CM CD m CM

H4J LOt^H Μ» 1—1 CM θ'- O

flj(1) < ^ b1 1» fc, t, X ^ i1.·1·».

d d cm ^ h M’ino M<ino m co σι

tfltJi C"· CM t''· CM CM CO H

O

Ji v c» c1 t», fcs, 1»1»1»

<D OMS OMS OMS OMS

CQ ^ 0000 o o o o

g 00 :> CM CM

et; 1 · · ·

Li — CO O o CM

Z H CM CM CM

S $4 w w '— — g; cd M1 si1 o o “r go 00 co 00 \_ << ro ro H oo /\ H i a s £î g-v y 4J JJ H H en 00

Λ=/ N—/ 7Î&U A H A «S

g d cm m en c~

Μ CO fl) H H H H

<Ü fi •r)

H I

'h m en h « fi Φ Ο Ο Ό fi Ί ^ ^ •H +> -H Ό _ P S £j r: es ri Ό ty1 tn en ns S B , « H -r1 1—1 Hto!> I n _Lrx Jjn

Μ M (d H d 1 HO HO HO

H o | H H H OM-t om O «H

> h h eddo co fip fio r; «. jj en fi fi fi fi fi id h

j Ü H en O. fi -fi O .fi O -fiO

M >. 1—1 ^|H Jfi -PH -fi H

m X O fi P- -fi ΦΜ ïï £ S O N SOU su Su su

Eh fi cd Ο Π3

rfi H

Pc S O

en h -fi _ 0 o jj cm H H eo M «<1>>1 Τ' J- -Î

Pc -H Λ Γ" ™ ^ Π}

ri nd H H H

+ Cd D

r—1 >1 fi fi ffi cd M 1 S M< o =0 É * [fS ,Α,

w^w λ Ψ (VQ

fi M ^^"'M H

rtj O O O

Ο H 0M <3' r- t> Γ' n2 2

SH H H H

44 ' DK 157024 B

-P

q) lo ld 03 n ο θ' σι ^ co σι co oo n ro μ o t£j HOO Γ'· H 00 LO CM CM CM LOI 03 H LC3 co o ri θ3 o h PJ «.«»1» 1 K K K ^ ^ ^ ^ ·»1»1· 2 co oo ι— σι oo 131 lo oo ld lo oo lo n ^ co oo "S1 o oo ^ o (DFn LO i—! rj< H loH m h LO H LO ΓΜ 1X3 cm en >N 00 LO CM LO 0^ H LO Γ" CM LO 0" (M t^- 00 LO LO 00 00 LO 00 00

H .p 00 O O P'OOLO LO CM LO LO CM LO CM 03 O Ol H O Ol H

(J) ^ K k, ^ ^ ^ K ^ H 1> 1► ^ 1·1»1 fjo! 00 00 03 CM M1 LO 00 LO LO OO LO 000000 03 00 O 03000

<JtJl LOH LO H UO H LOH LO CM LO CM

CD

J»] S K K K H S V < K W V K 1»·.·1 1 ^

CD üK2 U1Ü2 UM2 O tG S U K & CJ K S UÎGS

M ^ ^ ^

O 1-1. O O O O O

O O O O H 00

g LO O LO H VO 00 CM

<Π·ίΠ · · · · 1

^ C0 . LO 03 03 O

• C0 'LJ’ H CM H H CM

^ s^,,, s»/ ^ W W

(fl ^ CM ^ 03 OO 03 CO

g^}i CO CM CM M1 00 ^ CO CO OO 00 CO 00 00

| LO LD LD M1 LD

Q) 1 1· I I - - CM I - 4J-P ICO LD LO LO 00 ^ H LO 03

H U -00 '•Οι » Οι I 00 I -'LF

O) CO OOH 00 H LDH vfH CM 03 COH

g 3 I". 03 03 00 CM CO

[/3(¾ H H H H H H H

i l en h 'U h dp τ! >i

o t) g .G

-p 'P g +?

-P -H S P

(d g _ P g h

cningg g O -P O

H ÎJi IP P Ι,Ρ M-l 13 g HCHO Ο H Ο H I ’P (d H -H O VP 1 Η H 0Ή >i H-H Pi

cd G g O SO 0 gO A Og O

-PM cd P PP G COP -P _ geo P

ta S. A O dO cd .GO §O <0S A

NH -P H HH a +>H gd A P O

PP p ,G OA 4-> J)î! Hed -PO en

î1; O gü +> O P gU O> P 1H -H

P

4J CM

•p Oi CM LO) O LD O H

0\0 >1 ». V ». ·· 1 »> » ,ρ o co H m o oo σι φ H H H H i—I Ή o o

CM

w . &0 Cf(XCLSÔr“Ci

rij ο H Μ O

LO LO Γ"» 00 03 O H

p r-· r-' r» r1» co oo

i3 H H H H H H H

45 DK 157024 B

1» o cm co rlinu) h h H co oo h oo en H co co cm co oo

H 10) <n CO CO CM LO CO H H HCMCO H en Q CMO0CD COCOCO

<-* ·.·,>. ο,·*·. *. » ί » *. *>».«. «.·»». “* -

CO 00 00 <n CO CO CO O ICI Cî O LO CT> O *3* <n O CO rl CM CO CM

O) h S H in H r-H Γ- H t-H cocm cocm S, lo co co CO r- CM co co O co co o co co o 00 in r~ en co

HaJ o o\ H co cm en co 00 co cococo rococo cm en en en co en frtci> ». >, ». ·»»,», «.(»«» **··» " -- * dd o co o cococo σ«^σ\ occuc o m* en οπη cmcocm <;tji cocm ldh r~H r- h * —* M cocm

Lj »»«.«, »,».«. »»>. v·»·» *· ^ ”· " *> · * “· ,

S OMS OMS OMS OMS OMS OMS OMS

M ^ _ o o o o o o ^

^ CO CO H CM θ’ O

g 0 r>. M1 oo in <o co :§ , . · · *» · <Ti O- co H CM H 00 o · • H CM CM CM f-l ΟΊ cûH r·» co in en H o

G (rj ^ CO co co O

^ ro co co co CO CO θ’ I in en in en r~ en flj I *» o I - ^ <n ** 4J4J TCH 00 CM m Γ" H H oo

rJUO «."»(< I CO I I I

0) GO en H COH i" coH ^ 10 Hcm g d co co o H ^ en 5!

CG & H H CN H H H N

“H ^ ^ j* * ^ 3 g « ï | s t a g ss liii.il

«** ci _i B Li B H r-HM M

mm Ο Ο Ο ο O 00 0 •HfcnG Ή ‘H ^ *îj

H Ü rtj H H H H fCH H

H H o, >1 >i >f g*>i £»

5§ g S 5 5 S SS S

m-s a φ τ3 α)·ϋ Œfl ft® 1¾ SH o Ë d ê fi £ g §3 Q § g g Hû ω H tü -Hfd HtO HCd w rj zi<0 £o -H Ti > ^ ^ > rfl> ·ΗΓΰ Tl> <ü 4J 00 Os!

.jj H in oi H O

o\o S» v » ·. ·« *» “ *· nro co Ή 00 ^ CM co HH H 00

P

O

CM

M

.0 <? Crf(X

< * " b ° S

U

. CM 00 00

Goo 00 00 00 00 00 00

13 H H rH 1 I H H H

46 DK 157024 B

-P

α) 00 OO H (N '•O (N <7) CO 00 θ'- <J) OO ^ θ'- CM ^ A 04

>6 r'P'CO O CO O CO H O CO LO) "31 CO ^ 00 rl^fO H rf O

£{ *>*>*, * * * ^ k s **·*·* * * *» * * * hhh 2 cm oo cm loi m* m 'î ino ^ in ci oo lo oo lo w ^ ίο σι (Uh co cm r-» r» r» cm γ» h γ» h Γ" h Γ"η en >s loi οο Μ1 σι co ο oo loi cm οο σι οο eo η co οοηοο co η οο ι—ι 4-1 σι co σι σι loi σι ·>ψ Η «sp σιΐη^ οο loi Η οοιηΗ coloh njg) ». ·» ». ».».»» «»·»» ». »» » »»» »»»«» » » » g £ c»4 οο cm -ί'φίο ^ ίο ο ·5ΐ<ιησι οο ιη σι η ιη σ οο m σι <jtyi co cm Γ"» ι—! Γ» CM Γ"· h r» h γ^η γ-» η 0) ^ ^ ^ ^ K ^ ^ S < ^ ^ K ^ ^ k k k k k k k <D uw2 u ta s o iu 2 o a la u as s u œ :a uma

ÊQ

0000000 [" O O O O O O

g co σι o 00 00 cm o ·······

en cm 00 00 o oo H

• CM 01 H H CM CM CM

cd co m ο Γ' oo m in g co en oo 00 00 00 00 ^ en 00 00 00 00 ro 00 1 lo ίο m 0) ·. 1 <3* 1 *> 1 m 4J-P -Cf LO) iH 1-1 LO) LO) 00 L0) f- I »

H »iii u I CM » ^ I » CO CO *» CM L0) H

a) CO COCO CO ι—I 00 00 H I ·Μ<Η » CTl g 3 CM 00 *Φ CO H CM σι C0 pLi 00 1—I 1—I i—I 00 H 00

III I I I

ô) H 'd 'd 'ΰ Ό Ό ό d ^Q) ·Η ·Η *rj ·Η ·Η ·Η

4J 3 g g g g g S I

(d g P fi fi p fi fi Ή en en ο ο ο ο ο ο ο .HtPiH m m m m m a r] f] H iH 1—! r-4 rH H Cd H -H >1 >L >i >i >) >1 p4 edaÆ xi Λ Λ xi Λ o

+> en +j -P -P -P -P -P P

cn-s. eu ό eu "d 0)¾ <D (D'd (D'd ùd I>ih sa s d g« g es es os fin. -h cd -h cd -h cd -H -h cd -h cd en cd î*;o d j> τ5> Td > ’d t3 > ’d > ·η>

CD

-p H CM H σι H CO

+JH co 10) σι cm 00 σι 0\0 >. » ». ». ». » » ».

jô 00 H 10) O 10) 00 CO

ro 00 H r-l H H H

D

o

CM

ta o ^

CM \ I

κ H rrS

ô î Λ 0

λ V „a · V

y (S (Y W A b" 5 . g" CJ ^ » » 00

W

o

» <j) lo) γ*· oo σ\ ο H

M co σι σι σι σι ο ο

|Zi Η Η Η Η Η CM CM

« DK 157024 B

m co cm co cm cm h <d co co r-» co co co cq cm r"· ncun ηβ uo m uo co co co m n ^ in m co u> co ·=# oor^co Hs^-ro W s », ». ft, » I, H ^ ^ ^ 1¾¾.¾¾ Q.fc.«* fc.es.fc.

3 vo^t^ ao if) h co t"» un ^ t> H co η intNin co cm uo

[~» H co H co H co H co H UO H Ui H

03 >. en co ο <n uo oo oco> co cm cm ο oo h en oo uo σιοοιη H+J CM LO 00 en H 00 CM 00 O CD CO O CM CO O CM Γ" CM ^ M1

Ut (U ·.<*». ». *. » *>««. '·'* 00.¾ ooo ooo

r*rj VO^t" OOtnr^ CM CO Γ"» UO ^ 00 CM CO Γ~ CD CM UO CO CM UO

p^jji r-~ .—| CO H CO H CO î—1 CO H U) H UOH

0) 3 oms oms oms oms oms oms oms m .'—s ^ ^T“

ο Ο ο Ο ο O O

^ ο O O O O O O

g cm co co 'S* co m en · · · * * ’ · •O·^ o en co o en

. CM CM H CM CM CM CM

vj^ > - -— —' "-·

CCS CM O o H H ^ UO

% ro co co CO co co co

I Q O LD UO

fl) σο I I co 1 - l * 4J4J H UO CO UO H h H U) σ> 1/1 J? _i r> l ». cm » o en l » h *»^*

fl) KO H OH CMH I <30 C»H ™ H

g 3 00 CM O O CM H H

CQOjH H H °0 H H H

CO H V V V ^ ^

pj φ H H -H H H -H

m m g O O O O 0 O

h tn 1 fi h h JJj y h a h o H t1 ^ t1 il 'i td g c o m -f| -f. 5 5 5 jj n} (ri SJ -P -P *P *P *p . *P „ , £ g (D'd 0) Ό (D'd d'd d'd d'd

j>iH -PH Ë Pi SA S 3 § H §5 SS

fin, m rj -h flJ -H <d ·ΗΠ3 H(d H ^ H ro SO SÎ -d > -d > -d > ^ > 'd > ^ > ?! ο o en en en cm .μ uo m co uo co -»p m o\0 S. ». ». ». » *> » °·.

£ H cm h 00 H H H

rt3 H H CM CM H

D

o

CM

o o m

CM CM

mm cm \ o

CM H CM

\ \ » m

άο 9 X

P f II O CM 1} J ^ <j LJ cm m 00 a

m o T

o w co co co m m m o o u t (M en ^ uo cd s> 00 PO o o o o o o ‘2 CM cm cm cm cm cm cm

48 DK 157024 B

+) (U imnn cm h σι ko t" o®o r^-oo^ o h >ΰ oo ·Η σ> σι ΐΛ o r~-om co cm oo lo o cm wom £4 ^ ^ K k ^ k ».».». ·*.».». » » » *> *» h» » ^ d ld e «jnoi vomvD h co γ- oo co H cn-^ch ® n o

0)¾ V£> H kD rH ΙΛΗ kO H LO (M vooa ΙΠ CM

u}

>- co oo σι ko o H cm oo t" ld cm cm m m ec ed es m r-r-H

,_4 .μ ,—j ,—i oo oo<i ci oo cm lo ^ cm σι EoHn ohed incuo n3 g) ·...*. «. ·» * . . . ·» *· * -»*· de! m *· r- ro oo ko oo vo Hcor~ co m H co ^ H eo n o

<!bl kD H kO H LDH kD H LO CM EX» CM LD EN

CD

^-j ^ ^ ^ s, s s » » » » » » ^ ^ ^ s » ^ ** » » (d oms oms oms oms oms oms oms

M

o o o o o o o o o o o o o o g oo n cm «sj* σι 'a* ko £{j · · · · · · v_- oo r-~ oo co σι H σι • CS i—1 CM i—1 i I CM i—1 ί$(Μ 0" CM CO H kû geo CO ^ ^ O* ^

^ (O CO CO CO CO CO CO

| CM LO Ο Ή O 00 d) o l l *. o co t·"

4J4J H LD co LD H CM CM H CM

H Λ! Ο I " Γ" ^ kO | I I I

QJ d0 O i—1 H Ol CM 00 CTi 00 H

g d f" r~ in en cm ko r"

ülf^H 1-1 CM ι-M CM rM CM

I I I I I I

M H *Ô 'Ô Ό 'Ô 'd d (U Ή -rl -ri Ή ·Η

S S i i i i I

+) -H S S g S S

d g M H y 5 ^ eh

cntnO O O O g SO

•H (Ji EH IH Ή Μ-l IM IM Ή

H d H H H Ή I—I O HO H

H -H >1 >1 >1 >1 O m 0 eh >, tf Û Λ J3 -3 rEj dp dp rd 4J034J 4J +) +> <0 d (DM +> 0110. a) 'd ncd (D'd (D'd m: o -d o d'd >iih g d gd g d gd +11-1 +11-1 6 À d il -H (3 -2 3 .3(d -2 3 (D Λ Hfd δ ο ts > Ti> >d> T3> go go τ(>

(D

4J0O kO 00 CM O* 00 00 +> H LD C~ CM O H ^ o\° >- «· » ** *> * *“ *· h m co o r- 00 'ί σι

d H h H H

D

o O

CM ™ tu o m

o M

<3* CM m ^ \ m \

H H

k CM \ - (X φι,Φ-ί&ί rdO Ü1O OIX4 Ph u o

. σι o H CM CO LO

do i—l H H H H H

jS CM CM CM CM CM CM CM

49 DK 157024 B

! a) en cr, oo oo <0 oo σι o otnin

Cj 6s et, ·=* *»» **> 5 O CVÎ Lf) CO 00 a) [Z4 r* cm o h m >i co h > >on H -p ^ o m fd a) - - * β ί 0001¾1 iruoco

ri| tn r- cm r- H

Φ (»1 ·» ». «· »· *» a) u a s υ a s

M

O

^ O

g ^ PÎj * 00 X -— rd en l

g ^ S

^ 00 I

l in in Q) · »

4J +J CO CO

H M U I (N en (ü GO cm 1 g G ^ en co ft cm en i i 0) H Ό

G G -H

0 [O g •H Ό (ti -P Ή Ë ιό S fi «-) ω en 0 0

H tJi Ή G

H G H CO

H -H >) Οι <0 G a 0

P 01 -P X

01 ·& CD Ό CU

>tH SG 0 H Q. ·Η G 01

& Ο Ό > -H

CD

+) VO H

4J <Tî 00 +1 o\° *· *> 0)

h m cm -P

?B O

13 ,¾ Ό >1

G

t

-¾1 \ r—I

oHj 0 0”!

U O H

M II I CM <! <d . Î3 ^ 00 » a «

O

e»

G

o

• vû oo -P

U H H O

S CM CM S

DK 157024 B

50

En række af de omhandlede forbindelser udviser anti-fungal og anti-gærsvamp aktivitet. Eksempelvis har de sâledes vist sig at være effek-tive mod organismer, sâsom Candida albicans (ATCC nr. 10231), Candida tropicalis. Asoeraillus nioer (ATCC nr. 16404), Trichophyton 5 mentaqrophvtes (ATCC nr. 8757 og 9129), Trichophyton rubrum (ATCC nr.

10218 og 14001) og Trichophyton a.ie11oi.

Den anti-fungale aktivitet af de omhandlede forbindelser lader formode, at de er værdifulde mod dermatomycosis, sâsom Tinea capitis,

Tinea favosa, Tinea barbae, Tinea corporis, Tinea imbricata, Tinea 10 cruris, Tinea pedis, Tinea manus, Tinea unquium og forskellige typer candidiasis, sâsom Glossitis, Stomatitis, Chelitis, Perléche, Vaginitis og Balanitis.

Nâr de omhandlede forbindelser anvendes til anti-fungale medicinske formâl, inkorporeres de sædvanligvis i en passende farmaceutisk bærer.

15 Disse anti-fungale præparater kan antage form af oplpsninger, lotioner, cremer, salte , etc.. Mængden af det omhandlede anti-fungale middel, som er indeholdt i sâdanne præparater, kan variere en del. Sædvanligvis vil den dog udgdre ca. 0,5 - 10,0 vægtprocent baseret pâ den totale vægt af præparatet.

20 I tabel IX nedenfor er anfdrt den anti-fungale aktivitet for en række af de omhandlede forbindelser. Disse værdier bestemtes ved agar-fortyndingsmetoden, som er beskrevet i kapitel 2 og 3 af Methods in Microbioloqy, bind 73, udgivet af J.R. Norris og D.W. Ribbons, Academie Press, New York, 1972.

25

51 DK 157024 B

Tabel IX

Antl-fungal akfcivltec

Dele pr. million inhigeringer af fungus- og gærsvamparter

Forbin- delse C. C. A. T. T. T.

nr. albicans tropicalis niger ajelloi mentagrophytes rubrum 20 100 100 136 100 40 100 100 100 100 35 100 16 39 100 100 133 100 100 888 134 100 16 139 100 137 100 100 135 100 100 142 100 132 100 100 138 100 100 130 100 100 100 100 113 100 100 100 9 16 16 10 16 16 116 16 16 127 16 16 109 128 32 114 16 1 118 256 4 123 2 131 16 2 140 <0.-5 151 1

119 G

120 1 8 8 8 16 4 2 110 128 128 64 122 32 112 128 64

52 DK 1570 2 4 B

Tabel IX (fortsat)

Forbin- delse C. C. A. T. T. T.

nr. albicans tropicalis niger ajelloi mentagrophyte s rubrum 124 100 100 100 100 8 58 100 100 100 59 100 62 100 100 100 126 100 100 100 145 100 100 100 159 . 100 100 100 160 100 100 100 163 100 100 100 164 100 100 100 165 100 100 100 167 100 100 100 168 100 100 100 169 100 100 100 173 100 100 100 179 100 100 100 182 100 184 100 100 100 185 100 100 100 186 100 100 100 189 100 100 187 100 100 123 16 129 16 16 8 53

DK 157024 B

En række af de omhandlede forbindelser har vist sig at besidde immunosuppressiv virkning. Blandt de underspgte er de fl este af den 4-substituerede imidazo[l,2-a]quinoxalin-type beskrevet ved formel I oven-for, idet dog nogle stykker er af l-(2-acylaminophenyl)imidazoltypen, 5 som vist ved formel II. Da de udviser denne aktivitet, har de indikation som midler til behandling af de sygdomme, som hidtil har været anset for at kunne behandles ved administrering af immunosuppressive midler. Disse omfatter tilstande, sâsom glomerulo-nephritis, serumsygdom, organtrans-plantation, rheumatoid arthritis, systemisk Lupus erythematosis, 10 Ulcerativ colitis, kronisk aktiv hepatitis, multipel sclérosé, hetero-eller homotransplantationer ved brandsâr, psoriatisk arthritis, urticaria, respiratiônsallergi, sâsom astma og h0feber, scleraclerma, mycosis fungoides, dermatomyositis, psoriasis og kontakt-dermatitis (herunder gift-sumak).

15 Doseringsniveauet ved administrering af de omhandlede immunosup pressive midler vil variere med den særlige forbindelse, som skal admi-nistreres. I almindelighed vil der være taie om omtrentlig samme niveau som for kendte immunosuppressive midler. Nâr de omhandlede immunosuppressive midler administreres oralt eller intravendst, vil den daglige 20 dosis for det meste ligge i intervallet fra ca. 0,1 mg til ca. 15 mg/kg legemsvægt. Nâr andre administreringsmetoder anvendes, f.eks. depot-injektion, implantation, etc.,kan dosis være væsentligt h0jere, nemlig op til ca. 100 mg/kg legemsvægt i en enkelt injektion.

De immunosuppressive aktiviteter af de omhandlede forbindelser 25 bestemtes via hæmolysin-testen pâ mus og ved hjælp af den forsinkede hypersensitivitets-test. Den anvendte hæmolysin-test er beskrevet i Methods in Immunoloav. udgivet af D.H. Campbell et al, W.A. Benjamin,

New York 1963, side 172-175, og den mâler humerai reaktion eller anti-stof-reaktion. Den forsinkede hypersensitivitets-test mâler virkningen 30 af en testforbindelse pà evnen hos en forspgsmus til at iværksætte en celle-medieret immun-reaktion overfor antigenet, Mycobakterium tuberculosis H37Ra. Musen sensitiviseres for antigenet ved subkutan administrering i hale-basis. Udviklingen af den forsinkede hypersensi-tivitetsreaktion kan mâles til et hvilket som helst tidspunkt, nâr der 35 er forlpbet 6 dage efter sensitiviseringen, men sker sædvanligvis pâ den 9. dag som fdlger: Hpjre bagpote injiceres med renset proteinderivat (tuberculin), mens venstre bagpote (kontrol) modtager fysiologisk salt-opl^sning. Begge poters volumen mâles efter 24 timer, og en signifikant.

54

DK 157024 B

forigelse i h0jre bagpotes volumen tages som mal for en effektiv for-sinket hypersensitivitetsreaktion. Aile forbindelser administreredes ad den subkutane vej.

Resultaterne af disse unders0gelser er sammenfattet i tabel X 5 nedenfor. Udtrykket HL(ED50) mg/kg s.c. udtrykker det antal mg pr. kg legemsvægt af forbindelsen, som subkutant administreret var nddvendig for at reducere antistof-aktiviteten med 50% i forhold til en kontrol-prpve. I dette tilfælde vil en given forbindelse være et mere og mere effektivt immunosuppressivt middel, jo lavere HL(ED50)-værdien er.

10 Værdien D.H.S. (ED60) mg/kg s.c., som forekommer i 3. kolonne, er et udtryk for forbindelsens effektivitet med hensyn til at reducere den 0dem-forekomst, som ledsager den celle-medierede immunreaktion. Den er et mal for det antal mg pr. kg legemsvægt af forbindelsen, som subkutant administreret er npdvendig for at reducere 0dem-dannelsen ved den celle- 15 medierede immunreaktion med 60% sammenlignet med en kontrolreaktion.

Igen er forbindelsen mere og mere effektiv som immunosuppressivt middel ved den celle-medierede immunreaktion, jo lavere D.H.S. (ED60)-værdien er.

20

55 DK 157024 B

Tabel X

Forbindelse HL (ED^q) D.H.S. (eD^q) nr«_ mg/kg, s.c. mg/kg/ s.c.

151 0,3 1'52 140 0,26 1,15 131 18 81 116 >50 56 117 >50 46 118 >50 43 109 >50 >50 110 --- 50 3 50 50 66 46 >50 147 0,027 1/7 134 0,5 7,2 137 <0,125 3,2 135 0,033 0,22 142 0,20 4,2 136 2,7 >50 133 0,75 32 139 3,0 >50 138 0,72 27 127 >50 36 170 6,6 >50 150 22 >50 143 0,36 1,3 174 0,61 8,0 171 0,96 59,0 175 0,09 5,9 178 11,0 46,0 196 0,42 45,0 197 1,6 37 3 50,0 50,0 169 46 >50,0 146 0,11 3,1 153 1/2 5,7 149 0,16 8,8 126 35,0 >50,0 177 13,0 >50,0

56 DK 157024 B

Tabel X (fortsat)

Forbindelse HL (ED,-q ) D.H.S. (ED^q) nr._ mg/kg, s.c. mg/kg, s.c.

162 13,0 --- 173 --- 40 159 3,0 27 181 16,0 180 5,6 183 0,39 15 158 1,0 7,6 157 0,39 12 218 1,5 25 219 2,5 >32 220 2,3 11 221 1,0 >32 >50 betyder, at der kræves mere end 50 mg/kg af forbindelsen for at reducere den humerale antistofaktivitet med 50% eller for at reducere 0demdannelsen ved den celle-medierede immunreaktion med 60%. Da disse værdier er h0jere end de, som har praktisk interesse ud fra et klinisk synspunkt, foretoges ingen yderligere afpr0vning af disse materialer.

DK 157024 B

57

En række af de omhandlede forbindelser udviser non-steroide artti-inflammatoriske egenskaber. Dette synes at gælde almindeligt i tilfælde af de 4-substituerede imidazo[l,2-a]quinoxa]iner med formel I ovenfor og l-(2-acylaminophenyl)imidazolerne med formel IL· Som fdlge af denne 5 egenskab har de indikation til brug ved behandling af sygdomme, som maa hidtil har antaget kunne afhjælpes ved hjælp af administrering af non-steroide anti-inflammatoriske forbindelser. Disse kan omfatte tilstande, sâsom ichthyosis, psoriasis, alopecia, atopisk eczema, etc.

Dosisniveauet for administrering af de omhandlede anti-inflammato-10 riske midler kan variere noget i afhængighed af den valgte forbindelse, sygdommen,som skal behandles,og administreringsmâden. Ved topisk anven-delse fordeles forbindelserne dog i almindelighed i en farmaceutisk bærer, som er egnet til topisk applikation. I disse præparater vil den omhandlede anti-inflammatoriske forbindelse udgpre ca. 0,5 til ca. 15,0 15 vægtprocent baseret pâ den totale vægt af præparatet.

De omhandlede anti-inflammatoriske midler kan ogsà administreres oralt, intravenpst, subkutant, intramuskulært og intradermalt. I disse tilfælde vil den daglige dosis ligge i intervallet fra 0,5 mg til 20 mg pr. kg legemsvægt af de omhandlede aktive anti-inflammatoriske midler, 20 Den anti-inflammatoriske aktivitet for et repræsentativt udvalg af de omhandlede forbindelser bestemtes ved rottepote-pdemprpven, sâvel ved lokal administrering (tabel XI nedenfor) som ved oral dosering (tabel XII nedenfor). Til den orale dosering anvendtes metoden ifolge C.A.

Winter, E.A. Risley og G.W. Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 25 (1962) med mâling foretaget 4 timer efter forbindelsens administrering.

De lokale administreringstests foretoges pâ tilsvarende mâde, bortset fra at irritantia (carrageenan) og testforbindelsen injiceredes samtidig til tidspunktet nul.

Tabel XI og XII gengiver den anti-inflammatoriske aktivitet af de 30 underspgte forbindelser som % différence mellem 0dem-forekomst eller opsvulmning i sammenligning med kontrolfors0get. Disse tabeller angiver i dvrigt i mange tilfælde reaktionen ved mere end et dosisniveau for samme forbindelse.

35

58 DK 157024 B

Tabel XI

Rottepo te-0aemunde rs0ge1se Lokal administrering (injiceret direkte i pote) % différence i forhold til kontrol

Forbindelse nr. 1 ,ug 10^uq lOO^ug 100 mg/kg 148 -32,6 -53,5 -14,3 -39 109 -30,8 - 3,9 +31,6 114 -68,2 -30,0 -131,6 117 110 -74 122 -61 49 -35 7 -22 51 -57 140 -78

59 DK 157024 B

Tabel XII

Rottepote-0demunders0gelse, oral dosering % différence i forhold til kontrol Forbindelse nr. 100 mg/kg 400 mg/kg indomethacin -65 phenylbutazon -76 aspirin -57 114 -61 110 -43 122 -61 148 -52 49 -35 7 -52 51 -57 140 -35 131 -52 10 -30 39 -50 133 -17 137 -26 112 -17 -63 110 -43 121 -61 147 -39 134 -43 139 -22 -25 132 -76 150 -30 144 -26 115 +70 -25 117 -7 -18 123 0 -50 116 +104 -18 136 -9 -25 8 -22 -13 29 -24 -25 14 -52 20 -59 _/Π

60 DK 157024 B

Tabel XII (fortsat) % différence i forhold til kontrol Forbindelse nr. 100 mg/kg_ 400 mg/kg 57 -35 50 -20 -33 45 -33 40 -43 35 -50 37 -35 18 -28 15 -24 - 5 55 -26 52 -26 2 -26 +43 23 -46 25 -30 30 +9 -33 36 -7 -68 42 -9 -25 24 -17 -25 109 -17 71 -22 75 -30 68 -26 73 -22 128 -39 129 -30

Claims (7)

1. Analogifremgangsmâde ti 1 fremstilling 4-substituerede imidazo-[1,2-aJquinoxalinforbindelser med den almene formel 5 CK ] ? 1 15 hvori X er -R eller -NHR , hvor R er (1) uforgrenet eller forgrenet alkyl med 1-17 carbon atomer, (2) alkenyl med 1-10 carbonatomer, (3) alkoxyalKyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, (4) halogenalkyl, (5) cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, (6) cycloalkenyl med 5-6 carbonatomer, (7) mono-, di- eller trisubstitueret phenyl, hvorhos substituenten eller 20 substituenterne er uforgrenet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, hydroxy, acyloxy med 1-18 carbonatomer, halogen, nitro, amino, acylamino, hvor acylgruppen stammer fra en alkansyre med 1-18 carbonatomer, eventuelt substitueret benzamido, cyano, trifluormethyl, alkylthio, carboxyl, phenyl eller phenoxy, som 25 eventuelt er substitueret med hydroxy eller methoxy, (8) benz/l, (9) 2 phenoxymethyl, (10) styryl eller (11) naphthyl, og R er (1) lavere alkyl, (2) cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, (3) phenyl eller mono- eller disubstitueret phenyl, hvorhos substituenten eller substituenterne er uforgrenet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 30 carbonatomer, halogen, nitro, cyano, trifluormethyl, alkylthio eller phenoxy, eller (4) naphthyl, eller farmaceutisk acceptable sa!te deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter en l-(2-acylaminophenyl)imidazol med den almene formel 35 DK 157024 B O \N' r^^V-NHC-X Qr hvori X har den ovenfor angivne betydning, 10 med en ringsluttende mængde phosphoroxychlorid og udvinder den 4-substituerede imidazo[l,2-a]quinoxalin, der om pnsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt sait deraf.

2. Fremgangsmâde ifplge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstiller 4-n-pentylimidazo[l,2-a]quinoxalin.

3. Fremgangsmâde ifplge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstiller 4-(4-chlorphenyl)imidazo[l,2-a]quinoxalin.

4. Fremgangsmâde ifpige krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstiller 4-(4-fluorphenyl)imidazo[l,2-a]quinoxalin.

5. Fremgangsmâde ifplge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstiller 20 4-anilinoimidazo[l,2-a]quinoxalin.

6. Fremgangsmâde ifplge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstiller 4-(4-methy1 an i1i no)i mi dazo[1,2-a]qui noxali n. 7. l-(2-acylaminophenyl)imidazol til anvendelse som udgangsmateriale for fremgangsmâden ifplge krav 1, KENDETEGNET ved, at 25 den har den almene formel O

30 XIT 0 U hvori X har den ovenfor angivne betydning. 35