DK155173B - Fremgangsmaade til fremstilling af praeparater af n-(2-furfuryl)-4-chlor-5-sulfamoyl-anthranilsyre med forsinket frigoerelse - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af praeparater af n-(2-furfuryl)-4-chlor-5-sulfamoyl-anthranilsyre med forsinket frigoerelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK155173B DK155173B DK455274AA DK455274A DK155173B DK 155173 B DK155173 B DK 155173B DK 455274A A DK455274A A DK 455274AA DK 455274 A DK455274 A DK 455274A DK 155173 B DK155173 B DK 155173B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- furosemide
- release
- furfuryl
- sulfamoyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- 229940079920 digestives acid preparations Drugs 0.000 title description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 24
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 6
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 6
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRFDWDIMSPKGJR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-chloro-6-(furan-2-ylmethyl)-3-sulfamoylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=COC=1CC1(N)C=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=CC1C(O)=O FRFDWDIMSPKGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
i
DK 155173 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af præparater af N(2-furfuryl)-4-chlor-5-sulfamoyl-anthranilsyre med forsinket frigørelse.
Det salidiuretiske furosemid, N-(2-furfuryl)-4-chlor-5 5-sulfamoyl-anthranilsyre med formlen
Cl NH-CHp- clw ^ \0/
10 HgNOgS \/\C00H
bevirker ved oral indgivelse til mennesker en væsentlig forøgelse i diuresen allerede inden for den første time efter indgivelsen, idet virkningen fortsætter i nogle timer 15 og derefter hurtigt forsvinder. Den diuretiske virknings hurtige indtræden viser, at disse diuretiske midler absorberes umiddelbart efter indgivelse i mavetarm-området.
Ved behandlingen af hypertoni anvendes diuretiske midler i kombination med andre hypotoniske midler, såsom 20 reserpin, a-methyl-DOPA og andre. En behandling med disse kombinerede præparater skal ofte foretages over adskillige måneder. Det er en ulempe at en hurtig indtræden af furose-midets virkning umiddelbart efter indgivelse altid medfører en forøget diurese hos patienten. Det er derfor ønskeligt 25 at modificere furosemidets aktivitet ved hjælp af et egnet præparat, der forhindrer en uønsket diurese-top ved behandlingen af hypertoni umiddelbart efter medikamentets indgivelse ved at udjævne dets virkning over et forlænget tidsrum.
En reproducerbar og sikker behandling af hypertoni 30 kan ikke opnås ved at anvende kendte medicinske former, der er egnede til præparater med forsinket virkning og har en fortsat frigivelse af det aktive stof i indtil 12 timer.
Det er kendt at fremstille diuretiske midler med forsinket virkning ved hjælp af sædvanlige, galeniske meto-35 der, såsom at overtrække dem med belægninger, der er opløselige ved forskellige pH-værdier men modstandsdygtige ved 2
DK 155173 B
sure pH-værdier. Ved anvendelse af sådanne furosemidpræpara-ter varierer tidspunkterne, ved hvilke diuresen indtræder, imidlertid strækt over en periode på ca. 10 timer.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde 5 til fremstilling af præparater af N-(2-furfuryl)-4-chlor-5-sulfamoyl-anthranilsyre med forsinket frigørelse, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at formlegemer af det virksomme stof forsynes med et overtræk, der er valgt således, at det allerede begynder at sønderdeles i svagt surt 10 medium hvorved de fremstillede præparaters frigørelse af virksomt stof målt i en gennemstrømningscelle ifølge Dibbern (jf. Pharmazeutische Zeitung, bind 116 nr. 48 (1971), side 1848-1853) a) efter en time i en pufferopløsning med en pH-værdi 15 på 1,5 ikke er mere end 5%, b) efter yderligere en time i en pufferopløsning med en pH-værdi på 5,5 er ca. 10 til højst 25%, og c) efter den tredie til fjerde time i en pufferopløsning med en pH-værdi på 7,5 er praktisk taget kvantitativ.
20 De omhandlede furosemidpræparater som har den angivne frigørelse af det aktive stof fra præparatet in vitro målt i en gennemstrømningscelle ifølge Dibbern, fremstilles ved anvendelse af i og for sig kendte, galeniske fremstillingsmetoder [se f.eks. tidsskriftet "Pharma International" (1971) 25 side 18 ff].
Den lave frigørelse for præparatet fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse er overordentlig overraskende.
Som vist på tegningen overgår sædvanlige medicinske former, f.eks. hurtigt smuldrende tabletter, der frigør 40-50% ved 30 en pH-værdi på 5,5, langt denne værdi på 25% indenfor den anden time efter indgivelsen, hvorved der således hurtigt nås en diurese-top. Det har ved prøver in vivo vist sig, at kun præparater, hvis frigørelse af aktivt stof finder sted in vitro indenfor det omtalte frigørelsesområde, udviser 35 den optimale forsinkede furosemid-virkning. Farmaceutiske præparater, der har en mere hurtig frigørelse af aktivt 3
DK 155173 B
stof in vitro medfører den ovenfor beskrevne, uønskede diure-se-top. Præparater med langsommere frigørelse af det aktive stof in vitro, frembringer imidlertid en for lille diurese og formindsker derfor furosemidets virkning væsentligt.
5 Medicinske former, f.eks. præparater, der er ekstremt opløselige i tyndtarmen, eller præparater, der frigør det aktive stof meget langsomt, udviser frigørelsesværdier på mindre end 10% ved en pH-værdi på 5,5 indenfor den anden time af undersøgelsen og formindsker således den totale 10 absorberede mængde af medikamentets aktive stof væsentligt.
De her omhandlede præparater frigør det aktive stof næsten fuldstændigt i løbet af 3-4 timer.
Egnede som medicinske former, der indeholder furosemid, der er særlig egnet til behandlingen af hypertoni, er 15 ethvert oralt indgiveligt medikament med en præcist kontrolleret frigørelse.
Ved den her omhandlede fremgangsmåde anbringes der specielle belægninger, der allerede begynder at gå i opløsning i et svagt surt medium, på det aktive stof i medicinsk 20 form for at modificere frigivelsen af den aktive bestanddel. Påføringen af sådanne, særlige belægninger udføres ved anvendelse af mange i og for sig kendte og faktisk lige gode, galeniske metoder.
Eksempler på sådanne stoffer, der kan anvendes som 25 forsinkede belægninger, er lakker, der er opløselige i tyndtarmen, såsom celluloseacetatphthalat, hydroxypropylmethyl-cellulosephthalat, acrylater, shellak eller cellulosederivater, såsom methylcellulose, ethylcellulosef edt stof fer, fedtsyrederivater, voksarter, polyvinylpyrrolidon, kvældemidler 30 osv.
Belægningen kan anbringes på de medicinske former af furosemid som et enkelt lag og fortrinsvis som et flerlags lag.
Når belægningen anbringes som et flerlags lag, af-35 hænger det optimale antal lag af belægningernes sammensætninger, og i tilfældet med belægningen, der er beskrevet i
DK 155173 B
4 eksempel 1, er det optimale område 15-25 lag.
Opfindelsen illustreres ved det følgende eksempel.
Eksempel 5 Overtrukne piller 1 kg homøopatiske sukkerpiller med en gennemsnitlig diameter på 1 mm befugtes ensartet i en overtrækningsbéholder med en 10%'s alkoholisk opløsning af polyvinylpyrrolidon med viskositetsværdien K 25 (Fikentscher) som klæbestof.
10 Derefter tilsættes der 20 g fint dispergeret furosemid som pudder, pillerne dækkes med 10 g talkum og tørres med blæse-luft.
Den ovenfor beskrevne arbejdsmåde gentages 10 gange, hvorved der påføres ca. 200 g furosemid-stof.
15 1 g af disse piller, der har en belægning med et ind hold af aktivt stof, overtrækkes med 20 lag af en forseglende belægning, der fremstilles ud fra shellak 33,0 g stearinsyre 67,0 g 20 ethylalkohol 700,0 ml methylenchlorid 300,0 mg idet hvert enkelt påført lag tørres ved hjælp af blæseluft.
De belagte piller fyldes i kapsler af hård gelatine, der 25 hver har et indhold af aktivt stof på 60 mg furosemid. Frigørelse in vitro i en gennemstrømningscelle ifølge Dibbern:
Efter den første time ved en pH-værdi på 1,2: 1%
Efter den anden time ved en pH-værdi på 5,5: 9-10%
Efter den fjerde time ved en pH-værdi på 7,5: praktisk taget 30 kvantitativ.
I den følgende forsøgsrapport sammenlignes de teoretisk forventede mængder af ikke-dissocieret furosemid i de tre trin, som er anført i patentkravet, med de faktisk resorberede mængder henholdsvis den med urinen udskilte mængde.
O
5
DK 155173 B
Det fremgår tydeligt, at der selv ved anvendelse af de mængder i de teoretiske beregninger, der skal føre til den højest mulige andel af ikke-dissocieret furosemid, kun foreligger i alt 5,3% af dosen i ikke-dissocieret form, altså 5 i resorberbar form, men at der i modsætning til denne forventede højeste mængde faktisk resorberes 21% af den anvendte dosis henholdsvis genfindes 13,8% af den indgivne mængde i urinen.
Med andre ord resorberes ved anvendelse af det her 10 omhandlede præparat det 4-dobbelte af den forventede mængde.
Der foreligger altså en tydelig diskrepans mellem det, som en gennemsnitsfagmand skulle forvente, og måleresultaterne efter indgivelse af det her omhandlede præparat. Gennemsnitsfagmanden kunne ikke forvente, at den omhandlede frigørelses-15 profil ville medføre en så god virkning af furosemidet.
2. Beregnings- og forsøgsrapport.
1. Teoretisk resorberbar mængde furosemid.
20 Ifølge de i patentkravet angivne særlige træk - frigøres der i den første time ved en pH-værdi på 1,5 (mave) ikke mere end 5%, - efter en yderligere time ved en pH-værdi på 5,5 (duodenum og den øverste del af jejunum) er frigørelsen i alt 10 til 25 25%, - den tilbageblivende andel af virksomt stof frigøres kvantitativt i den tredje til fjerde time ved en pH-værdi på 7,5 (den midterste del af jejunum til colon).
Tabel I viser pH-værdiprofilen i mave-tarm-området 30 og dissociationsgraden af furosemid (pK = 3,6) ved de til- α svarende pH-værdier.
35 6
O
DK 155173 B
Tabel I
pH-værdi-profil i mave-tarm-området og dissociationsgraden (£) af furosemid (pKa = 3,6).
cl 5 pH-værdi dissocieret ikke-dissocieret (%) (%) mave ca. 1,5 0,7881 99,2119 duodenum og øvre del af jejunum ca. 5,5 98,7567 1,2433 10 midterste del af jejunum til rectum ca. 7,5 99,9874 0,0126
S
Procentandelen af det dissocierede furosemid afhængigt af pH-værdien beregnes ved hjælp af følgende formel : 16 P ._100_
dissoc. l + 10pKa - pH
I denne beregning anvendes de nøjagtige pH-værdier (1,5, 5,5, 7,5), og dissociationsgraden angives med 4 deci- 20 maler, da ændringer i den første decimal af pH-værdien kun delvis gør sig bemærket i den tredje og fjerde decimal af dissociationsgraden .
Svarende til denne pH-værdi-profil i mave-tarm- -området og pK -værdien af furosemid fås der følgende re-25 a sorberbare mængder (fordi de ikke er dissocieret): mave: - der frigøres maksimalt 5% af dosis - deraf er tilnærmelsesvis 100% ikke-dissocieret - resorberbart: 5% af dosis 30 duodenum ti'l øvre jejunum: - der frigøres 20% af dosis - deraf er 1,2433% ikke-dissocieret - resorberbart: (0,2 *0,012433)*100% = 0,2487% af dosis 35
O
7
DK 155173 B
midterste del af jejunum til colon: - der frigøres 75% af dosis - deraf er 0,0126% ikke-dissocieret - maksimalt resorberbart; (0,75*0,000126)*100% = 0,0095% af dosis 5 mave til colon: 5,2582% af dosis
Der henvises til, at der hver gang antages de frigjorte mængder og pH-værdier henholdsvis dissociationsgrader, 10 der fører til den største værdi af den resorberbare andel.
I alt kan der maksimalt resorberes ca. 5,3% af dosis.
2. Faktisk genfindelse i urinen efter oral indgi- 15 velse af dét her omhandlede præparat.
Ved intravenøs ingivelse af furosemid sikres det, at den samlede dosis når det centrale kredsløb (blodet). Den andel af dosis, der efter intravenøs indgivelse viser sig i urinen, er i gennemsnit 65,5%, hvorved angivelsen 65,5% refere-on rer txl en txlstrækkelxg lang urxnopsamlxng, da furosemxd efter intravenøs indgivelse kan påvises i urinen 24 timer efter indgivelse og længere.
Det er en anerkendt metode at afpasse den resorberede mængde efter oral indgivelse til den mængde, der totalt 25 vxser sig i urinen, da al forbindelse, som viser sig i urinen, nødvendigvis først må være resorberet, hvorved den i urinen forekomne mængde i det foreliggende tilfælde skal ganges med faktoren ca. 1,5 til opnåelse af den resorberede mængde, da kun 65,5% af den i blodet forekommende mængde udskilles med 30 urxnen.
Tabel II viser furosemid-udskillelsen med urinen efter indgivelse af 60 mg furosemid i form af det her omhandlede præparat ifølge eksemplet.
35
O
8
DK 155173 B
Tabel II
Furosemid-udski1le1se 5 Tidsinterval Med urinen udskilt mængde efter indgivelse af 60 mg i form af det her omhandlede præparat timer mg 10 0-3 0,43 i 0,20 0-6 2,09 - 1,02 0-9 3,52 - 1,10 0 - 12 4,78 - 1,12 0-24 6,60 - 1,16 15 0 - 48 8,33 - 1,13
Resultaterne stammer fra en undersøgelse med 8 forsøgspersoner, til hvilke der indgives det, her omhandlede præparat.
20 Efter indgivelse af 60 mg furosemid i form af det her omhandlede præparat (eksemplet) udskilles 8,33 mg med urinen (tabel II), og derfor må den resorberede mængde være ca. 12,49 mg, hvilket er ca. 21% af den indgivne dosis.
25 Konklusion
Der resorberes således ca. 4 gange mere (12,49 mg = 21%), end der skulles forventes ifølge den under punkt 1 anførte teoretiske beregning (3,18 mg = 5,3%).
Selv om man kun går ud fra de faktisk genfundne 30 8 ,33 mg, er dette imidlertid stadig 2,62 gange den mængde, der skulle forventes på baggrund af den teoretiske beregning.
Det her omhandlede præparat med den omhandlede frigørelsesprofil har således en for gennemsnitsfagmanden fuldstændig uventet og overraskende virkning.
35
Claims (1)
- DK 155173 B Patentkrav . Fremgangsmåde til fremstilling af præparater af N-(2-furfuryl)-4-chlor-5-sulfamoyl-anthranilsyre med forsinket frigørelse, kendetegnet ved, at formlegemer af 5 det virksomme stof forsynes med et overtræk, der er valgt således, at det allerede begynder at sønderdeles i svagt surt medium, hvorved de fremstillede præparaters frigørelse af virksomt stof målt i en gennemstrømningscelle ifølge Dibbern 10 a) efter en time i en pufferopløsning med en pH-værdi på 1,5 ikke er mere end 5%, b) efter yderligere en time i en pufferopløsning med en pH-værdi på 5,5 er ca. 10 til højst 25%, og c) efter den tredie til fjerde time i en pufferopløsning 15 med en pH-værdi på 7,5 er praktisk taget kvantitativ.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2343218 | 1973-08-28 | ||
| DE2343218A DE2343218C2 (de) | 1973-08-28 | 1973-08-28 | Furosemid enthaltende Pellets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK455274A DK455274A (da) | 1975-04-28 |
| DK155173B true DK155173B (da) | 1989-02-27 |
Family
ID=5890849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK455274AA DK155173B (da) | 1973-08-28 | 1974-08-27 | Fremgangsmaade til fremstilling af praeparater af n-(2-furfuryl)-4-chlor-5-sulfamoyl-anthranilsyre med forsinket frigoerelse |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4324779A (da) |
| JP (1) | JPS563849B2 (da) |
| AT (1) | AT344914B (da) |
| BE (1) | BE819294A (da) |
| CA (1) | CA1063024A (da) |
| DE (1) | DE2343218C2 (da) |
| DK (1) | DK155173B (da) |
| EG (1) | EG14662A (da) |
| FI (1) | FI249774A7 (da) |
| FR (1) | FR2242076B1 (da) |
| GB (1) | GB1478715A (da) |
| HU (1) | HU171769B (da) |
| IL (1) | IL45521A (da) |
| MX (1) | MX3585E (da) |
| NL (1) | NL7411269A (da) |
| SE (1) | SE7410788L (da) |
| ZA (1) | ZA745443B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ185772A (en) * | 1976-11-26 | 1978-12-18 | Pennwalt Corp | A pharmaceutical composition comprising a complex of a drug absorbed on an ion exchange resin the complex being treated with a solvating agent and then coated |
| GB1561204A (en) * | 1977-06-01 | 1980-02-13 | Ici Ltd | Sustained release pharmaceutical composition |
| US4773907A (en) * | 1982-12-20 | 1988-09-27 | Alza Corporation | Primary delivery system comprising secondary dosage form |
| US4681583A (en) * | 1982-12-20 | 1987-07-21 | Alza Corporation | System for dispersing drug in biological environment |
| US4578075A (en) * | 1982-12-20 | 1986-03-25 | Alza Corporation | Delivery system housing a plurality of delivery devices |
| DE3305935C2 (de) * | 1983-02-21 | 1985-05-30 | Medice Chem.-Pharm. Fabrik Pütter GmbH & Co KG, 5860 Iserlohn | Kaliumneutrales Saluretikum mit antihypertensiver Wirkung |
| IE55745B1 (en) * | 1983-04-06 | 1991-01-02 | Elan Corp Plc | Sustained absorption pharmaceutical composition |
| US4663348A (en) * | 1985-07-02 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Co. | Furosemide salts and pharmaceutical preparations thereof |
| SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
| JPH01130957U (da) * | 1988-02-29 | 1989-09-06 | ||
| JPH0710747A (ja) * | 1993-04-28 | 1995-01-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 固形製剤およびその製造方法 |
| GB2281697A (en) * | 1993-09-14 | 1995-03-15 | Euro Celtique Sa | Laxative compositions in capsules |
| US20070059358A1 (en) * | 2003-07-02 | 2007-03-15 | Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd., China | Matrix adjuvants and the drop pills prepared with them |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3058882A (en) * | 1959-12-28 | 1962-10-16 | Hoechst Ag | N'-substituted-3-carboxy-6-halo-sulfanilamide and derivatives thereof |
| US3361632A (en) * | 1964-05-08 | 1968-01-02 | Hoechst Ag | Medicinal preparations having a protracted activity and method of making them |
| US3456049A (en) * | 1965-05-25 | 1969-07-15 | Ciba Geigy Corp | Gradual-release tablet |
| US3857933A (en) * | 1969-10-17 | 1974-12-31 | Hoechst Ag | Process for the manufacture of a drug dosage form permitting controlled release of active ingredient |
| DE2010416B2 (de) * | 1970-03-05 | 1979-03-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung |
-
1973
- 1973-08-28 DE DE2343218A patent/DE2343218C2/de not_active Expired
-
1974
- 1974-08-23 IL IL45521A patent/IL45521A/xx unknown
- 1974-08-23 NL NL7411269A patent/NL7411269A/xx active Search and Examination
- 1974-08-23 GB GB37157/74A patent/GB1478715A/en not_active Expired
- 1974-08-26 SE SE7410788A patent/SE7410788L/xx unknown
- 1974-08-26 ZA ZA00745443A patent/ZA745443B/xx unknown
- 1974-08-26 EG EG355/74A patent/EG14662A/xx active
- 1974-08-26 JP JP9713274A patent/JPS563849B2/ja not_active Expired
- 1974-08-26 FI FI2497/74A patent/FI249774A7/fi unknown
- 1974-08-27 HU HU74HO00001710A patent/HU171769B/hu unknown
- 1974-08-27 CA CA207,950A patent/CA1063024A/en not_active Expired
- 1974-08-27 MX MX742666U patent/MX3585E/es unknown
- 1974-08-27 AT AT694274A patent/AT344914B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-08-27 DK DK455274AA patent/DK155173B/da not_active Application Discontinuation
- 1974-08-28 BE BE147988A patent/BE819294A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-28 FR FR7429442A patent/FR2242076B1/fr not_active Expired
-
1979
- 1979-09-20 US US06/077,181 patent/US4324779A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2242076A1 (da) | 1975-03-28 |
| FI249774A7 (da) | 1975-03-01 |
| EG14662A (en) | 1984-09-30 |
| BE819294A (fr) | 1975-02-28 |
| JPS5076217A (da) | 1975-06-21 |
| SE7410788L (da) | 1975-03-03 |
| DE2343218A1 (de) | 1975-04-03 |
| GB1478715A (en) | 1977-07-06 |
| MX3585E (es) | 1981-03-20 |
| IL45521A0 (en) | 1974-11-29 |
| HU171769B (hu) | 1978-03-28 |
| IL45521A (en) | 1978-07-31 |
| DE2343218C2 (de) | 1986-08-07 |
| CA1063024A (en) | 1979-09-25 |
| AU7272874A (en) | 1976-03-04 |
| FR2242076B1 (da) | 1978-07-28 |
| ATA694274A (de) | 1977-12-15 |
| JPS563849B2 (da) | 1981-01-27 |
| US4324779A (en) | 1982-04-13 |
| ZA745443B (en) | 1975-08-27 |
| NL7411269A (nl) | 1975-03-04 |
| AT344914B (de) | 1978-08-25 |
| DK455274A (da) | 1975-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174949B1 (da) | Formuleringer med forlænget frigivelse og deres fremstilling | |
| US4752470A (en) | Controlled release indomethacin | |
| FI78835B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny dipyridamol-retardform. | |
| DK155173B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af praeparater af n-(2-furfuryl)-4-chlor-5-sulfamoyl-anthranilsyre med forsinket frigoerelse | |
| RU2240110C2 (ru) | Новый препарат | |
| EP0339506B1 (de) | Orales osmotisches System mit verbesserter Haftwirkung der Membran am Kern | |
| FI85439B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett laekemedelspreparat som doseras oralt och moejliggoer en kontrollerad frigoerelse. | |
| JPH04224517A (ja) | 標的制御釈放薬剤 | |
| PL188834B1 (pl) | Farmaceutyczne formulacje zawierające tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole oraz sposóbwytwarzania tych formulacji | |
| US5468503A (en) | Oral pharmaceutical preparation released at infragastrointestinal tract | |
| FI86373C (fi) | Belaeggning foer en farmaceutiskt tablett med foerdroejd effekt och foerfarande foer framstaellning av en tablett. | |
| JPH0643312B2 (ja) | 薬学的調合剤 | |
| JPH03112930A (ja) | ミノサイクリンの脈動性１日１回放出系 | |
| EP0339420B1 (de) | DHP-Retard-Zubereitung | |
| PT85525B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo uma mistura de 2,6-bis-(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-(5,4-d)-pirimidina (dipiridamol) ou de 2,6-bis-(dietanolamino)-8-piperidino-(5,4-d)-pirimidina (mopidamol) ou um dos seus sais fisiologicamente aceitaveis com acido o-acetilsalicilico | |
| NO166063B (no) | Baerebelegg til belegging av et medikament for oppnaaelse av et farmasoeytisk preparat med forlenget frigivelse. | |
| JPH02106A (ja) | 味覚遮蔽剤を含有している咀嚼可能な薬物錠剤 | |
| KR20100098612A (ko) | 개선된 정제 코팅 | |
| DK164843B (da) | Theophyllin-retardpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| CN106176652B (zh) | 一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 | |
| DE2328580A1 (de) | Arzneimittelformulierung mit kontrollierter verweilzeit im gastrischen bereich | |
| RU2411035C2 (ru) | Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината | |
| JP3282832B2 (ja) | 持続性錠剤 | |
| US3126320A (en) | Enteric-coated tablets of dextran sul- | |
| JP3122478B2 (ja) | 下部消化管放出型経口製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PRF | Application refused |