JPH0710747A

JPH0710747A - 固形製剤およびその製造方法

Info

Publication number: JPH0710747A
Application number: JP6110409A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Matoba; 博的場; Shinji Omori; 真治大森; Hiroyoshi Koyama; 博義小山; Toshio Kashiwabara; 俊夫柏原
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-04-28
Filing date: 1994-04-25
Publication date: 1995-01-13

Abstract

(57)【要約】【目的】薬効成分の有する苦味などの不快な味や不快
臭を顕著に軽減できると共に、薬効成分の溶出性及び吸
収性に優れた固形製剤を得る。【構成】（Ａ）被覆された苦味などの不快な味及び／
又は不快臭を有する薬効成分の散ないし顆粒剤と、
（Ｂ）粉粒状の陽イオン交換樹脂などのイオン交換体と
を混合する。前記薬効成分には、塩基性基を有するβ−
ラクタム系抗生物質などが含まれる。前記被覆された散
ないし顆粒剤には、薬効成分や製剤が被覆されたコーテ
ィング製剤に限らず、マトリックス製剤などの薬効成分
とイオン交換体との接触を抑制する種々の製剤が含まれ
る。コーティング製剤のコーティング剤として、水溶性
高分子、腸溶性高分子などのポリマー等が使用できる。
イオン交換体の使用量は、前記被覆された散ないし顆粒
剤１００重量部に対して、１〜５００重量部程度であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の分野におい
て、苦味や不快臭が軽減され服用性が改善された固形製
剤およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】薬効成分には、苦味などの不快な味や不
快臭を有するものが多い。このような薬効成分は、特に
小児や高齢者にとって服用しにくいため、用法が遵守さ
れない場合があり、薬効成分による治療上の大きな問題
となる。

【０００３】そこで、薬効成分の不快な味などを軽減し
た製剤を得るため、いくつかの方法が提案されている。
例えば、（１）薬効成分に甘味剤や矯味剤を添加して製
剤化する方法、（２）薬効成分を担体に物理的に吸着さ
せる方法、（３）薬効成分をマイクロカプセル化したり
被膜剤で被覆しマスキングする方法、さらに（４）薬効
成分にイオン交換樹脂を結合する方法などが報告されて
いる。

【０００４】しかし、前記（１）の方法では、薬効成分
の苦味の閾値の大きさ、あるいは個人の味覚の違いなど
により、苦味などを十分に抑制することができない場合
がある。また、前記（２）の方法では、薬効成分の吸着
に多量の吸着剤が必要となり、製剤が大型化する。さら
に、前記（３）の方法では、膜厚が厚いと消化管吸収が
低下し、膜厚が小さいと苦味などが早期に発現する。そ
のため、薬効成分の吸収性を低下させることなく、苦味
を効率よく抑制することが困難である。しかも、製剤化
工程が煩雑であるだけでなく、不快な味や臭いを十分に
抑制できない。

【０００５】前記（４）の方法に関し、英国特許第１４
６２３５６号明細書、技術開示文献（Research Disclos
ure ）第１７６０１９号（ダウェント社WPI Acc No. 78
-92367A/51）及び技術開示文献（Research Disclosure
）第１７６０２０号（ダウェント社WPI Acc No. 78-92
368A/51）には、β−ラクタム系抗生物質と陽イオン交
換樹脂とのコンプレックス、及び陰イオン交換樹脂とペ
ニシリンとのコンプレックスが開示されている。イオン
交換樹脂を用いる方法では、薬効成分の苦味がかなり抑
制される。

【０００６】しかし、薬効成分とイオン交換樹脂とのコ
ンプレックスを形成するためには、薬効成分に対して多
量のイオン交換樹脂を必要とし、製剤が大型化し、薬効
成分濃度が低下する。しかも、本発明者らが、ビーグル
犬を用いて検討したところ、イオン交換樹脂との結合に
より薬効成分の溶出が抑制され、消化管における薬効成
分の吸収性が低下する。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、薬効成分の有する苦味などの不快な味や不快臭を顕
著に軽減できる固形製剤を提供することにある。

【０００８】本発明の他の目的は、薬効成分の放出また
は放散が顕著に抑制され、薬効成分の有する苦味などを
効率よく軽減できる固形製剤を提供することにある。

【０００９】本発明のさらに他の目的は、薬効成分の有
する苦味などを効率的に軽減すると共に、服用感の良好
な固形製剤を提供することにある。

【００１０】本発明のさらに他の目的は、少量のイオン
交換体であっても、薬効成分の有する苦味などを顕著に
軽減できる固形製剤を提供することにある。

【００１１】本発明のさらに他の目的は、薬効成分とイ
オン交換体とのコンプレックスの形成を抑制しつつ、薬
効成分の有する苦味などを顕著に軽減できる固形製剤を
提供することにある。

【００１２】本発明のさらに他の目的は、消化管におけ
る薬効成分の溶出性及び吸収性に優れた固形製剤を提供
することにある。

【００１３】本発明のさらに他の目的は、上記のような
薬効成分の有する苦味などの不快な味や不快臭を顕著に
軽減できる固形製剤を簡便に製造できる方法を提供する
ことにある。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するため鋭意検討した結果、不快な味や不快臭を
有する薬効成分を含む被覆された散ないし顆粒剤に、イ
オン交換体を添加すると、前記被覆製剤からの薬効成分
が効率的に捕捉され、不快な味や不快臭が著しく軽減さ
れることに加えて、薬効成分の高い溶出性及び吸収性を
維持できることを見いだし、本発明を完成した。

【００１５】すなわち、本発明の固形製剤は、（Ａ）被
覆された不快な味及び／又は不快臭を有する薬効成分の
散ないし顆粒剤と、（Ｂ）粉粒状イオン交換体とが共存
している。

【００１６】被覆された散ないし顆粒剤は、マトリック
ス製剤、又はコーティング剤でコーティングされたコー
ティング製剤であってもよい。マトリックス製剤の担体
は、賦形剤、結合剤、崩壊剤などであってもよい。ま
た、前記コーティング剤として、水溶性高分子、腸溶性
高分子、酸可溶性高分子、水不溶性高分子などを使用で
きる。

【００１７】前記イオン交換体は、陽イオン交換樹脂ま
たは陰イオン交換樹脂であってもよい。前記粉粒状イオ
ン交換体は、前記被覆された散ないし顆粒剤よりも平均
粒子径が小さくてもよい。

【００１８】また、本発明の方法では、前記薬効成分の
散ないし顆粒剤と、イオン交換体とを混合し、固形製剤
を製造する。

【００１９】なお、本明細書において、「被覆された」
散ないし顆粒剤（以下、単に被覆製剤という場合があ
る）とは、薬効成分や製剤がコーティング剤により被覆
されたコーティング製剤に限らず、薬効成分とイオン交
換体との接触が回避または抑制された種々の製剤、例え
ば、マトリックス中に薬効成分が含まれるマトリックス
製剤、被膜内に薬効成分が内包されたカプセル剤などを
含む意味に用いる。

【００２０】また、「被覆剤」とは、コーティング剤に
限らず、製剤の形態に応じて、薬効成分に付着し、薬効
成分とイオン交換体との接触を回避または抑制する種々
の製剤成分、例えば、カプセル剤におけるカプセル基
剤、マトリックス製剤においてマトリックス基剤として
用いられる結合剤などの担体や添加剤などを含む意味に
用いる。

【００２１】前記「散ないし顆粒剤」には、平均粒子径
１０〜５００μｍの散剤、および平均粒子径５００〜１
５００μｍの顆粒剤が含まれる。なお、本明細書におい
て、散剤とは、粒度試験において、１８号（８５０μ
ｍ）ふるいを全量通過し、３０号（５００μｍ）ふるい
に残留するものが全量の５％以下である製剤をいう。細
粒剤とは、前記散剤のうち、２００号（７５μｍ）ふる
いを通過するものが全量の１０％以下である製剤をい
い、平均粒子径は７５〜５００μｍである。顆粒剤と
は、１０号（１７００μｍ）ふるいを全量通過し、１２
号（１４００μｍ）ふるいに残留するものが全量の５％
以下であり、４２号（３５５μｍ）ふるいを通過するも
のが全量の１５％以下である製剤をいう。

【００２２】前記薬効成分としては、不快な味及び／又
は不快臭を有する薬効成分であればよく、薬効の種類な
どにより限定されない。前記不快な味としては、口腔内
に投与されたときに不快感を起こさせる味、例えば、苦
味、辛味、酸味及びこれらの複合した味などが挙げられ
る。薬効成分の代表的な不快な味には、苦味などが含ま
れる。前記不快臭には、人間に不快感を与える種々の臭
いが含まれる。

【００２３】このような薬効成分としては、例えば、抗
生物質［例えば、カルベニシリンインダニルナトリウ
ム、バカンピシリンなどのペニシリン系抗生物質；アセ
トキシメチル（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジル）−７
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート（以下、ＴＭ
Ａ−２３０という）などのペネム系抗生物質；セファク
ロル、塩酸セフォチアムヘキセチル、セフテラムピボキ
シル、セフポドキシムプロキセチルなどのセフェム系
抗生物質；エリスロマイシン、クラリスロマイシンなど
のマクロライド系抗生物質；テトラサイクリンなどのテ
トラサイクリン系抗生物質；クロラムフェニコールなど
の他の抗生物質など］；エノキサシン、スパルフロキサ
シンなどのピリドンカルボン酸系合成抗菌剤；塩酸デラ
プリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム
などの循環器官用薬；エスタザラムなどの誘眠剤；ビン
ポセチンなどの脳循環改善剤；クロルジアゼポキシド、
ジアゼパムなどの抗不安剤；フルスルチアミン、塩酸チ
アミン、パントテン酸カルシウムなどのビタミン剤；シ
メチジン、塩酸ピレンゼピンなどの消化性潰瘍治療剤；
テオフィリンなどの気管支拡張剤；塩酸キニーネなどの
抗マラリア剤；塩酸エチレフリンなどの強心剤；塩酸プ
ロプラノロール、塩酸アルプレノロールなどの抗不整脈
用剤；塩酸プロメタジン、塩酸ジフェンヒドラミンなど
の抗ヒスタミン剤；塩酸ベンジダミンなどの解熱消炎
剤；塩酸ロペラミドなどの止瀉剤；デ（Ｎ−メチル）−
Ｎ−イソプロピル−８，９−アンヒドロエリスロマイシ
ンＡ６，９−ヘミアセタールなどの消化管運動改善
剤；塩酸ビフェメランなどの中枢神経作用薬；塩酸ノル
トリプチリンなどの精神神経用剤などが例示される。な
お、前記薬効成分には、酸化や分解などを抑制した成
分、胃内での安定化を図るために部分的に化学構造を修
飾したプロドラッグなども含まれる。

【００２４】前記不快な味及び／又は不快臭を有する薬
効成分は、塩基性基を有する場合が多い。前記塩基性基
には、アミノ基；ヒドラジノ基；アミジノ基；グアニジ
ノ基；ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペ
ラジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキ
サリニル、プリニル、インドリル基などの含窒素複素環
基などが含まれる。これらの塩基性基は、置換基を有し
ていてもよい。前記置換基には、Ｃ_1-6アルキル基（例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ヘキシル基など）、Ｃ_1-6アルコキシ基（例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ基な
ど）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
原子）等が含まれる。

【００２５】本発明は、前記薬効成分のうち、苦味を有
する薬効成分に適用される場合が多い。このような薬効
成分には、例えば、抗生物質（例えば、前記ペニシリン
系抗生物質、ペネム系抗生物質、セフェム系抗生物質な
どのβ−ラクタム系抗生物質など）などが含まれる。ま
た、前記β−ラクタム系抗生物質のなかでも、例えば前
記例示の置換基を有していてもよいアミノ基、ピリジル
基などの塩基性基を有し、苦味が強い薬効成分、例え
ば、前記ＴＭＡ−２３０、塩酸セフォチアムヘキセチル
などに好適に適用される。

【００２６】本発明では、前記薬効成分が被覆された散
ないし顆粒剤に含まれている。

【００２７】（ａ）マトリックス中に薬効成分が含まれ
るマトリックス製剤において、マトリックス基剤として
は、医薬製剤の分野において一般に用いられる担体、例
えば、乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、
タルク、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、
無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−
システインなどの賦形剤；アルファー化デンプン、部分
アルファー化デンプン、ゼラチン、アラビアゴム末、メ
チルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラ
ン、デキストリンなどの結合剤；カルメロースカルシウ
ム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカ
ルメロースナトリウム、澱粉などの崩壊剤などが挙げら
れる。

【００２８】マトリックス製剤は、また、種々の添加
剤、例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系
界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルなどの非イオ
ン系界面活性剤などの界面活性剤；タール色素、三二酸
化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタンなどの着色剤；サッ
カリン、アスパルテームなどの矯味剤；メントールなど
の矯臭剤；吸着剤；防腐剤；湿潤剤；帯電防止剤；崩壊
延長剤などを含んでいてもよい。

【００２９】前記担体のうち、賦形剤および結合剤が繁
用されると共に、崩壊剤も併用される場合が多い。担体
の使用量は、薬効成分の苦味などの強さなどに応じて、
薬効成分の溶出性及び吸収性を損なわない範囲で選択で
き、例えば、薬効成分１００重量部に対して、１〜５０
０００重量部、好ましくは１００〜３０００重量部、さ
らに好ましくは３００〜２５００重量部程度である。ま
た、賦形剤の使用量は、例えば、担体全体の１０〜９９
重量％、好ましくは２０〜９５重量％程度、結合剤の使
用量は、例えば、担体の５〜７０重量％、好ましくは１
０〜５０重量％程度である。

【００３０】前記（ａ）のマトリックス製剤において、
薬効成分はマトリックス中に分散していてもよい。マト
リックス中に薬効成分を含有する製剤は、練合末、造粒
末などの何れであってもよい。また前記製剤の剤形は、
例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤などであってもよ
い。前記マトリックス製剤（ａ）は、通常、造粒末であ
る場合が多く、剤形は、細粒剤、顆粒剤である場合が多
い。

【００３１】前記製剤は、慣用の方法により製造するこ
とができる。練合末は、例えば、薬効成分、結合剤、水
などの溶媒、および必要に応じて賦形剤や他の添加剤を
練合し、乾燥し、必要に応じて粉砕することにより得る
ことができる。造粒末は、例えば、薬効成分、担体及び
必要に応じて添加剤を用い、練合法、押出し造粒法、流
動造粒法、噴霧造粒法、転動造粒法（例えば、核粒子を
用いた遠心転動造粒法など）などの慣用の造粒法に従っ
て、造粒することにより、細粒剤、顆粒剤、丸剤などを
得ることができる。造粒法は、水やアルコールなどの有
機溶媒を用いる湿式法又は乾式法であってもよい。

【００３２】前記薬効成分のうち、加熱により活性が低
下し易い成分を造粒する場合、遠心転動造粒法などの湿
式法を利用するのが有利である。例えば、遠心転動造粒
法により前記製剤を製造する場合には、遠心転動造粒装
置に、核粒子（例えば、平均粒子径１００〜３００μｍ
程度のグラニウ糖など）を仕込んで転動させ、結合剤の
溶液を噴霧しながら、必要に応じて賦形剤や添加剤など
と共に、薬効成分を含む粉末を散布して前記核粒子に付
着させる。そして、得られた細粒を乾燥後、篩過するこ
とにより細粒剤などの被覆製剤を得ることができる。

【００３３】（ｂ）被膜内に薬効成分が内包されたカプ
セル剤は、マイクロカプセル剤、カプセル内に薬効成分
や前記細粒剤や顆粒剤を充填したカプセル剤などのいず
れであってもよい。これらのうち、マイクロカプセル剤
などが繁用される。

【００３４】マイクロカプセル剤は、例えば、コアセル
ベーション法、界面重合法、流動層法、噴霧造粒法など
の方法により、薬効成分の表面を、被膜形成能を有する
カプセル基剤で被覆することにより製造できる。前記カ
プセル基剤としては、下記コーティング製剤（ｃ）にお
けるコーティング剤から適当に選択してもよい。

【００３５】（ｃ）コーティング製剤において、コーテ
ィング剤には、水溶性高分子、水不溶性高分子、酸可溶
性高分子、腸溶性高分子などのポリマーなどが含まれ
る。前記水溶性高分子としては、例えば、アラビアゴム
末、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロー
ス、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール、プルランなどが例示で
きる。前記水不溶性高分子としては、エチルセルロー
ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アミノア
ルキルメタアクリレートコポリマー、セラック、ワック
ス類などが挙げられる。前記酸可溶性高分子としては、
例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
トなどが挙げられる。前記腸溶性高分子としては、例え
ば、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキプロピル
メチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸
コポリマー、メタアクリル酸コポリマー、セルロースア
セテートフタレートなどが挙げられる。

【００３６】これらのコーティング剤は、一種又は二種
以上混合して用いることができる。好ましいコーティン
グ剤には、薬効成分の溶出性を損わず、薬効成分とイオ
ン交換体との接触を抑制できる被膜形成能を有するポリ
マー、例えば、水溶性高分子及び腸溶性高分子などが含
まれる。

【００３７】コーティング剤には、種々の添加剤、例え
ば、前記界面活性剤、可塑剤、着色剤、矯味剤、矯臭
剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤
などを添加してもよい。

【００３８】前記コーティング剤は、薬効成分を直接コ
ーティングしてもよいが、通常、前記マトリックス製剤
（ａ）の造粒末などをコーティングする場合が多い。な
お、以下、コーティング製剤において、コーティング剤
によりコーティングされる前記薬効成分および前記マト
リックス製剤（ａ）の造粒末等を「被コーティング物」
ということがある。

【００３９】コーティング剤の使用量は、薬効成分の種
類に応じて、薬効成分の溶出性及び吸収性を損なわない
範囲で適宜選択でき、例えば、被コーティング物１００
重量部に対して、例えば１〜１０００重量部、好ましく
は５〜１００重量部程度である。また、コーティング剤
の使用量は、コーティング製剤全体の１〜９０重量％、
好ましくは５〜５０重量％、さらに好ましくは７〜３０
重量％程度である。コーティング剤による被覆量が少な
すぎると、イオン交換体の必要量が増大し、多すぎると
薬効成分の溶出性及び吸収性が低下し易くなる。

【００４０】前記（ｃ）のコーティング製剤は、慣用の
方法、例えば、流動層コーティング装置に、前記薬効成
分やマトリックス製剤（ａ）の造粒末等を仕込み、流動
させながら、必要に応じて添加剤を含むコーティング剤
を噴霧して乾燥し、篩過することにより得ることができ
る。

【００４１】本発明において、好ましい被覆された散な
いし顆粒剤には、製剤の表面に露出する薬効成分の表面
積を低減できる製剤、例えば、前記マトリックス製剤
（ａ）の造粒末およびカプセル剤（ｂ）、特に前記コー
ティング製剤（ｃ）が含まれる。このような製剤によれ
ば、担体、カプセル基剤またはコーティング剤により、
製剤からの薬効成分の放出が抑制され、不快な味や不快
臭がある程度軽減されるだけでなく、薬効成分とイオン
交換体との接触によるコンプレックスの形成を抑制でき
る。特に、前記マトリックス中に薬効成分を含む製剤を
コーティング剤でコーティングしたコーティング製剤
は、薬効成分の放出を顕著に抑制できるだけでなく、薬
効成分とイオン交換体との接触を確実に抑制できる。こ
のため、少量のイオン交換体の使用によって、不快な味
や不快臭を顕著に軽減できる。

【００４２】好ましい被覆製剤の剤形は、散剤、細粒
剤、顆粒剤、丸剤、マイクロカプセル剤、特に、細粒
剤、顆粒剤及びマイクロカプセル剤である場合が多い。

【００４３】本発明において、好ましい被覆された散な
いし顆粒剤には、平均粒子径が１０〜１５００μｍ、な
かでも５０〜１５００μｍ、特に１００〜１５００μｍ
程度の製剤が含まれる。

【００４４】本発明におけるイオン交換体には、陽イオ
ン交換体及び陰イオン交換体が含まれる。陽イオン交換
体として、例えば、スチレン系強酸性陽イオン交換樹脂
［ダイヤイオンＳＫ１１０（交換容量２．０ｍｅｑ／ｍ
ｌ以上）：三菱化成（株）製など］、メタクリル酸系弱
酸性陽イオン交換樹脂［ダイヤイオンＷＫ１０（交換容
量２．５ｍｅｑ／ｍｌ以上）：三菱化成（株）製な
ど］、アクリル酸系弱酸性陽イオン交換樹脂［ダイヤイ
オンＷＫ２０（交換容量３．５ｍｅｑ／ｍｌ）：三菱化
成（株）製など］、メタクリル酸コポリマー（オイドラ
ギットＬ１００、オイドラギットＬ１００−５５：ロー
ム・ファーマ社製）、カルボキシビニルポリマー［カー
ボポール：昭和電工（株）製；ハイビスワコー：和光純
薬（株）製］などの陽イオン交換樹脂；沸石類、酸性白
土、泥炭、亜炭、合成ゼオライト、パームチット、タン
グステン酸ジルコニウムなどの無機陽イオン交換体など
が例示できる。

【００４５】陰イオン交換体として、例えば、スチレン
系強塩基性陰イオン交換樹脂［ダイヤイオンＳＡＮ
１：三菱化成（株）製など］、スチレン系弱塩基性陰イ
オン交換樹脂（アンバーライトＩＲ４５：ローム・アン
ド・ハース社製など）、アクリル酸系弱塩基性陰イオン
交換樹脂［ダイヤイオンＷＡ１０：三菱化成（株）製な
ど］などの陰イオン交換樹脂；白雲石、水和酸化鉄のゲ
ル、水和酸化ジルコニウムのゲル、活性炭などの無機陰
イオン交換体などが例示できる。

【００４６】これらのイオン交換体は、薬効成分の有す
る官能基の種類などにより適宜選択できる。例えば、薬
効成分が塩基性基を有する場合には陽イオン交換体を、
酸性基を有する場合には陰イオン交換体を用いるのが好
ましい。

【００４７】好ましいイオン交換体には、陽イオン交換
樹脂や陰イオン交換樹脂が含まれる。苦味などの不快な
味や不快臭を有する薬効成分の多くは塩基性基を有する
場合が多い。そのため、本発明においては、陽イオン交
換体、なかでも効果の高い陽イオン交換樹脂が繁用され
る。

【００４８】イオン交換体は、粉末状または粒状の形態
で用いる。イオン交換体は、薬効成分の捕捉能が損われ
ない範囲で、賦形剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、着
色剤、その他の添加剤などと共に製剤化し、細粒、顆粒
などとして用いることもできる。前記賦形剤、崩壊剤、
結合剤等として、前記例示の成分が使用できる。また、
イオン交換体の製剤化は、前記の種々の造粒法、例え
ば、練合法、押出し造粒法、遠心転動造粒法などの方法
により行うことができる。

【００４９】イオン交換体やその製剤の大きさは、放出
または放散する薬効成分を効率よく捕捉し、かつ服用感
が損なわれない範囲で適宜選択できるが、通常、平均粒
子径０．１〜１０００μｍ、好ましくは０．５〜５００
μｍ、さらに好ましくは１〜１００μｍ程度である。特
に、平均粒子径１０〜５０μｍのイオン交換体またはそ
の製剤が用いられる場合が多い。イオン交換体は、粉砕
して使用される場合が多い。

【００５０】好ましい粉粒状イオン交換体には、その平
均粒子径が前記被覆製剤の平均粒子径よりも小さいイオ
ン交換体が含まれる。前記被覆製剤の平均粒子径Ｄp と
粉粒状イオン交換体の平均粒子径Ｄi との割合は、例え
ば、Ｄp ／Ｄi ＝１／０．００１〜０．８、好ましく
は、Ｄp ／Ｄi ＝１／０．０１〜０．５、さらに好まし
くは、Ｄp ／Ｄi ＝１／０．０２〜０．５程度である。
特に、Ｄp ／Ｄi ＝１／０．０４〜０．３程度である場
合が多い。このようなイオン交換体を含む固形製剤は、
例えば口腔内において、放出または放散する薬効成分を
極めて効率よく捕捉すると共に、服用性に優れる。

【００５１】イオン交換体の比表面積は、例えば０．１
〜２０ｍ²／ｇ、好ましくは０．３〜１０ｍ²／ｇ、さ
らに好ましくは０．５〜５ｍ²／ｇ程度である。

【００５２】イオン交換体の交換容量は、イオン交換体
の種類により異なるが、通常、０．１〜１０ｍｅｑ／ｍ
ｌ程度である。イオン交換体のうち、イオン交換樹脂の
交換容量は、例えば１〜５ｍｅｑ／ｍｌ程度である。

【００５３】本発明の固形製剤における粉粒状イオン交
換体の使用量は、薬効成分の物理化学的性質、イオン交
換体の交換容量および粒子径などにより、適宜選択する
ことができる。前記粉粒状イオン交換体の使用量は、前
記被覆製剤１００重量部に対して、１〜５００重量部、
好ましくは２〜２００重量部、さらに好ましくは３〜１
８０重量部、なかでも５〜１５０重量部程度である。特
に、前記イオン交換体を、前記被覆製剤１００重量部に
対して８〜８０重量部、とりわけ１０〜５０重量部程度
使用する場合が多い。

【００５４】また、前記粉粒状イオン交換体の使用量
は、前記被覆製剤に含まれる前記薬効成分１００重量部
に対して、例えば１０〜５０００重量部、好ましくは１
００〜３０００重量部、さらに好ましくは１５０〜２０
００重量部程度である。特に、前記薬効成分１００重量
部に対して、前記イオン交換体を２００〜１５００重量
部、とりわけ２５０〜１０００重量部程度使用する場合
が多い。

【００５５】本発明の固形製剤における粉粒状イオン交
換体の全交換基量Ｃi と、被覆製剤に含まれる前記薬効
成分のイオン交換性基（酸性基または塩基性基）量Ｃp
との当量比Ｃi ／Ｃp は、１以上（例えば１〜５０程
度）であってもよいが、１未満、例えば０．０５〜０．
８程度、さらには０．０５〜０．４程度であっても、薬
効成分の有する不快な味や不快臭を顕著に低減できる。

【００５６】本発明の固形製剤において、前記被覆製剤
と前記粉粒状イオン交換体とは共存していればよい。好
ましい固形製剤においては、前記粉粒状イオン交換体の
少なくとも一部が前記被覆製剤の表面にまぶされ、付着
している。このような固形製剤では、前記被覆製剤から
放出または放散した薬効成分を、被覆製剤に付着したイ
オン交換体により効率よく補足できるので、不快な味や
臭いを効率よく軽減できる。

【００５７】本発明の固形製剤は、イオン交換体の使用
量が、前記被覆製剤１００重量部に対して１〜１００重
量部程度、或いは、前記薬効成分１００重量部に対して
１０〜５００重量部程度であっても、不快な味や不快臭
を顕著に低減でき、しかも薬効成分の消化管における溶
出性などが損われないという特色がある。

【００５８】すなわち、本発明の固形製剤では、薬効成
分の放出または放散が被覆剤により抑制されているた
め、少量のイオン交換体であっても、前記被覆製剤から
放出する薬効成分は、イオン交換体により効率よく捕捉
される。そのため、薬効成分の含有量が多くても、薬効
成分に起因する不快な味や不快臭が軽減され、服用感を
損なうことがなく、小児や高齢者にとっても服用し易
く、コンプライアンスが改善される。また、製剤が大型
化することもない。

【００５９】さらに、イオン交換体と薬効成分との直接
的な接触が回避または抑制されているため、薬効成分と
イオン交換体とにより形成されるコンプレックスの割合
を極めて低減できる。そのため、前記英国特許第１４６
２３５６号明細書などとは異なり、薬効成分の溶出性や
吸収性が低下せず、高いバイオアベイラビリティを維持
できる。

【００６０】本発明の固形製剤は、前記被覆製剤とイオ
ン交換体とを、必要に応じて添加剤（例えば、タルクや
軽質無水ケイ酸などの流動化剤や静電除去剤など）と共
に混合することによって製造することができる。このよ
うに混合することによって、前記被覆製剤の表面に、前
記粉粒状イオン交換体をまぶし、付着させることができ
る。また、混合しても、イオン交換体と薬効成分の直接
的な接触が回避または抑制され、薬効成分とイオン交換
体とによるコンプレックスの形成を低減できるので、消
化管における薬効成分の溶出性および吸収性が低下しな
い。

【００６１】被覆製剤とイオン交換体との混合に際して
は、種々の混合機が使用できる。本発明の固形製剤は、
例えば、高剪断力を有する混合機を用いて混合してもよ
い。本発明の固形製剤では、前記のように、高剪断力を
有する混合機を用いても、イオン交換体と薬効成分との
直接的な接触が回避できるので、前記コンプレックスの
形成を低減でき、高いバイオアベイラビリティを維持で
きる。

【００６２】混合した被覆製剤とイオン交換体とは、分
包に小分けして充填できる。前記混合した被覆製剤とイ
オン交換体とを、カプセル充填機を用いてカプセルに充
填してもよい。

【００６３】また、前記被覆製剤とイオン交換体との混
合物に、適当な添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤などを添加し、打錠して錠剤とすることもで
きる。この場合、溶解性の異なる被覆製剤または配合禁
忌の薬剤を含む２種以上の前記混合物を、積層錠剤機に
より２層または多層の錠剤とすることもできる。複数層
の錠剤において、各層の間に緩衝層を設けてサンドイッ
チ型錠剤としてもよい。前記緩衝層は薄い層であっても
よい。

【００６４】また、前記被覆製剤の層とイオン交換体の
層とを、２層または多層の錠剤とすることもできる。

【００６５】さらに、これらの錠剤にフィルムコーティ
ングすることも可能である。コーティングは、慣用の方
法、例えば、通気式のコーティング装置を用いて行うこ
とができる。コーティング成分としては、前記例示のコ
ーティング剤、着色剤などを使用できる。

【００６６】このように得られる本発明の固形製剤は、
直接経口投与剤として使用することとができるだけでな
く、水やシロップ液などに分散した懸濁製剤として使用
することができる。本発明の固形製剤の薬理効果、投与
対象、対象疾患、投与量、安全性などは、固形製剤に含
有されている薬効成分のそれらと何ら異なることがな
い。

【００６７】

【発明の効果】本発明の固形製剤は、薬効成分の被覆さ
れた散ないし顆粒剤と粉粒状のイオン交換体とを含有す
るため、薬効成分の有する苦味などの不快な味や不快臭
を顕著に軽減できるまた、被覆製剤がマトリックス製剤やコーティング製剤
などである固形製剤では、薬効成分の放出または放散が
著しく抑制されると共に、薬効成分とイオン交換体との
直接的な接触が回避または抑制されているため、薬効成
分とイオン交換体とのコンプレックスの形成が顕著に抑
制される。そのため、消化管における薬効成分の溶出性
及び吸収性を損なうことなく、苦味や不快臭などを軽減
できる。また、少量のイオン交換体であっても苦味等を
軽減できる。

【００６８】粉粒状イオン交換体の平均粒子径が被覆製
剤よりも小さい固形製剤では、苦味などがさらに効率的
に軽減できる。

【００６９】また、本発明の方法によれば、被覆製剤と
イオン交換体とを混合するという簡単な操作で、不快な
味や不快臭を著しく軽減できる優れた固形製剤を得るこ
とができる。

【００７０】

【実施例】以下に、実施例、比較例および実験例に基い
て本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実
施例により限定されるものではない。

【００７１】比較例１下記の組成に従い、遠心転動造粒装置［ＣＦ１６０、フ
ロイント産業（株）製］を用いて細粒を製造した。ま
ず、核粒子となるグラニウ糖ＳＲ６０−８０（平均粒子
径２１０μｍ）を１８９．０ｇ仕込み、回転数５００ｒ
ｐｍ、給気温度２５℃、スリットエアー圧０．４Ｋｇ／
ｃｍ²で転動させながら、これに、ヒドロキシプロピル
セルロース［ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達（株）製］の２％エ
タノール溶液１５０．０ｇを、スプレー圧０．４Ｋｇ／
ｃｍ²、注液速度１．５ｇ／分の条件で噴霧しながら、
１５．０ｇのペネム系抗生物質ＴＭＡ−２３０と粉砕グ
ラニウ糖９３．０ｇの混合末を散布して付着させた。２
５℃で１６時間真空乾燥した後、３０号（５００μｍ）
および２００号（７５μｍ）丸篩を用いて篩過し、細粒
Ａ（平均粒子径３８０μｍ）を得た。

【００７２】［細粒Ａ（比較例１）］グラニウ糖ＳＲ６０−８０１８９．０ｇＴＭＡ−２３０１５．０ｇ粉砕グラニウ糖９３．０ｇヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）３．０ｇ（エタノール１４７．０ｇ）計３００．０ｇ比較例２、３比較例１で得られた細粒Ａを、下記組成の腸溶性コーテ
ィング液を用いて被膜処理し、腸溶性高分子で被覆され
た腸溶性細粒を得た。すなわち、流動層造粒乾燥機（Ｆ
Ｄ−３Ｓ、ワースター法、パウレック社製）に、上記細
粒Ａ２００．０ｇを仕込み、給気温度５０℃、給気量
０．８ｍ³／分、スプレー圧１．２Ｋｇ／ｃｍ²の条件
下、腸溶性コーティング液を注液速度１．７ｇ／分の条
件で噴霧し、コーティング量が固形分換算で、上記細粒
Ａに対して１０重量％および２０重量％の２種の腸溶性
細粒を得た［以下、それぞれ１０％コーティング腸溶性
細粒（比較例２）及び２０％コーティング腸溶性細粒
（比較例３）という］。得られた腸溶性細粒は３０号
（５００μｍ）および２００号（７５μｍ）丸篩で篩過
した（平均粒子径４００μｍ）。

【００７３】［腸溶性コーティング液］ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート９５．０ｇポリエチレングリコール６０００５．０ｇアセトン１１４２．９ｇエタノール２８５．７ｇ計１５２８．６ｇ［１０％コーティング腸溶性細粒（比較例２）］細粒Ａ２００．０ｇヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート１９．０ｇポリエチレングリコール６０００１．０ｇ計２２０．０ｇ［２０％コーティング腸溶性細粒（比較例３）］細粒Ａ２００．０ｇヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート３８．０ｇポリエチレングリコール６０００２．０ｇ計２４０．０ｇ実施例１〜４比較例２、３で得られた腸溶性細粒と、スチレン系強酸
性陽イオン交換樹脂ダイヤイオンＳＫ１１０［三菱化成
（株）製］とを、小型Ｖ型混合機［ＴＭ−４型、昭和科
学（株）製］で５分混合し、下記に示すような組成の４
種の製剤（実施例１〜４）を得た。なお、イオン交換樹
脂は、予め粉砕後［アトマイザー（１ｍｍφスクリーン
付き）を使用］、４０℃で１６時間真空乾燥したものを
使用した（平均粒子径４０μｍ）。

【００７４】［実施例１］１０％コーティング腸溶性細粒１１．０ｇダイヤイオンＳＫ１１０２．０ｇ計１３．０ｇ［実施例２］１０％コーティング腸溶性細粒１１．０ｇダイヤイオンＳＫ１１０５．０ｇ計１６．０ｇ［実施例３］２０％コーティング腸溶性細粒１２．０ｇダイヤイオンＳＫ１１０２．０ｇ計１４．０ｇ［実施例４］２０％コーティング腸溶性細粒１２．０ｇダイヤイオンＳＫ１１０５．０ｇ計１７．０ｇ実施例５、６スチレン系強酸性陽イオン交換樹脂ダイヤイオンＳＫ１
１０［三菱化成（株）製］に代えて、メタクリル酸系弱
酸性陽イオン交換樹脂ダイヤイオンＷＫ１０［三菱化成
（株）製］、及びアクリル酸系弱酸性陽イオン交換樹脂
ダイヤイオンＷＫ２０［三菱化成（株）製］を用い、下
記の組成とする以外は、実施例１〜４と同様にして、下
記に示す２種の製剤を得た。なお、イオン交換樹脂は、
予め粉砕後［アトマイザー（１ｍｍφスクリーン付き）
を使用］、４０℃で１６時間真空乾燥したものを使用し
た（平均粒子径５５μｍ）。

【００７５】［実施例５］１０％コーティング腸溶性細粒１１．０ｇダイヤイオンＷＫ１０５．０ｇ計１６．０ｇ［実施例６］１０％コーティング腸溶性細粒１１．０ｇダイヤイオンＷＫ２０５．０ｇ計１６．０ｇ実施例７〜１０スチレン系強酸性陽イオン交換樹脂ダイヤイオンＳＫ１
１０［三菱化成（株）製］に代えて、メタクリル酸コポ
リマーであるオイドラギットＬ１００（ローム・ファー
マ社製、平均粒子径３μｍ］を用い、下記の組成とする
以外は、実施例１〜４と同様にして、下記に示す４種の
製剤を得た。

【００７６】［実施例７］１０％コーティング腸溶性細粒１１．０ｇオイドラギットＬ１００５．０ｇ計１６．０ｇ［実施例８］１０％コーティング腸溶性細粒１１．０ｇオイドラギットＬ１００１０．０ｇ計２１．０ｇ［実施例９］２０％コーティング腸溶性細粒１２．０ｇオイドラギットＬ１００５．０ｇ計１７．０ｇ［実施例１０］２０％コーティング腸溶性細粒１２．０ｇオイドラギットＬ１００１０．０ｇ計２２．０ｇ比較例４ペネム系抗生物質（ＴＭＡ−２３０）５．０ｇ、粉砕グ
ラニウ糖７０．０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロー
ス［ＨＰＣ−Ｈ、日本曹達（株）製］２５．０ｇを乳鉢
内で混合し、次に精製水１２ｍｌを添加して造粒後、３
０℃で１６時間真空乾燥した。乾燥後、３０号（５００
μｍ）および２００号（７５μｍ）丸篩を用いて篩過
し、細粒Ｂ（平均粒子径４１０μｍ）を得た。

【００７７】［細粒Ｂ（比較例４）］ＴＭＡ−２３０５．０ｇ粉砕グラニウ糖７０．０ｇヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ）２５．０ｇ（精製水１２ｍｌ）計１００．０ｇ実施例１１比較例４で得た細粒Ｂ１０ｇに、スチレン系強酸性陽イ
オン交換樹脂ダイヤイオンＳＫ１１０［三菱化成（株）
製］を５ｇ加え、小型Ｖ型混合機で５分混合し、製剤を
得た。なお、イオン交換樹脂は予め粉砕後［アトマイザ
ー（１ｍｍφスクリーン付き）を使用］、４０℃で１６
時間真空乾燥したものを使用した（平均粒子径４０μ
ｍ）。

【００７８】［実施例１１］細粒Ｂ１０．０ｇダイヤイオンＳＫ１１０５．０ｇ計１５．０ｇ比較例５ペネム系抗生物質（ＴＭＡ−２３０）に代えて、セフェ
ム系抗生物質である塩酸セフォチアムへキセチルを用い
る以外は、比較例４と同様にして、細粒Ｃ（平均粒子径
４００μｍ）を得た。

【００７９】［細粒Ｃ（比較例５）］塩酸セフォチアムへキセチル５．０ｇ粉砕グラニウ糖７０．０ｇヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ）２５．０ｇ（精製水１２ｍｌ）計１００．０ｇ実施例１２細粒Ｂに代えて、細粒Ｃを用いる以外は、実施例１１と
同様にして、製剤を得た。

【００８０】［実施例１２］細粒Ｃ１０．０ｇダイヤイオンＳＫ１１０５．０ｇ計１５．０ｇ実施例１３〜１７下記の組成に従い、遠心転動造粒装置［ＣＦ１６０、フ
ロイント産業（株）製］を用いてイオン交換樹脂の細粒
を製造した。すなわち、核粒子となるグラニウ糖ＳＲ６
０−８０（平均粒子径２１０μｍ）を１５０．０ｇ仕込
み、回転数５００ｒｐｍ、給気温度２５℃、スリットエ
アー圧０．６Ｋｇ／ｃｍ²で転動させながら、これに、
ヒドロキシプロピルセルロース［ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達
（株）製］の２％エタノール溶液９４．５ｇを、スプレ
ー圧０．４Ｋｇ／ｃｍ²、注液速度１．５ｇ／分の条件
で噴霧しながら、スチレン系強酸性陽イオン交換樹脂ダ
イヤイオンＳＫ１１０［三菱化成（株）製］６０．０ｇ
と粉砕グラニウ糖３０．０ｇの混合末を散布して付着さ
せ、細粒Ｄを得た（平均粒子径３２０μｍ）。

【００８１】［細粒Ｄ］グラニウ糖ＳＲ６０−８０１５０．０ｇダイヤイオンＳＫ１１０６０．０ｇ粉砕グラニウ糖３０．０ｇヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１．８９ｇ（エタノール９２．６１ｇ）計２４１．８９ｇ比較例４で得られた細粒Ｂ１０ｇに、このスチレンン系
強酸性陽イオン交換樹脂ダイヤイオンＳＫ１１０の細粒
Ｄを０．５〜１０ｇの範囲で加え、小型Ｖ型混合機で５
分混合し、５種の製剤を得た。なお、イオン交換樹脂
は、予め粉砕後［アトマイザー（１ｍｍφスクリーン付
き）を使用］、４０℃で１６時間真空乾燥したものを使
用した（平均粒子径４０μｍ）。

【００８２】［実施例１３］細粒Ｂ１０．０ｇ細粒Ｄ０．５ｇ（そのうち、ダイヤイオンＳＫ１１０１２４ｍｇ）計１０．５ｇ［実施例１４］細粒Ｂ１０．０ｇ細粒Ｄ１．０ｇ（そのうち、ダイヤイオンＳＫ１１０２４８ｍｇ）計１１．０ｇ［実施例１５］細粒Ｂ１０．０ｇ細粒Ｄ３．０ｇ（そのうち、ダイヤイオンＳＫ１１０７４４ｍｇ）計１３．０ｇ［実施例１６］細粒Ｂ１０．０ｇ細粒Ｄ５．０ｇ（そのうち、ダイヤイオンＳＫ１１０１２４０ｍｇ）計１５．０ｇ［実施例１７］細粒Ｂ１０．０ｇ細粒Ｄ１０．０ｇ（そのうち、ダイヤイオンＳＫ１１０２４８０ｍｇ）計２０．０ｇ比較例６ペネム系抗生物質（ＴＭＡ−２３０）５．０ｇ、粉砕グ
ラニウ糖９３．０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロー
ス［ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達（株）製］２．０ｇを乳鉢内
で混合し、次に精製水２０ｍｌを添加して造粒した後、
３０℃で１６時間真空乾燥した。乾燥後、３０号（５０
０μｍ）および２００号（７５μｍ）丸篩を用いて篩過
し細粒Ｅ（平均粒子径３７０μｍ）を得た。

【００８３】［細粒Ｅ（比較例６）］ＴＭＡ−２３０５．０ｇ粉砕グラニウ糖９３．０ｇヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）２．０ｇ（精製水２０ｍｌ）計１００．０ｇ以下、実験例により、上記試料により得られる効果を示
すために代表的な試験結果を示す。

【００８４】実験例１（苦味の閾値試験）試験法：ペネム系抗生物質ＴＭＡ−２３０およびセフェ
ム系抗生物質塩酸セフォチアムヘキセチルを、表１及び
表２に示すような濃度で精製水（脱イオン水）およびシ
ロップ液（精製白糖３０重量％濃度）に溶解した。この
溶液１０ｍｌを、被験者１０名（男５名、女５名、年令
２５〜４５歳）の口腔内に直接投与し、約２０秒間含ま
せ、苦味や不快な臭いを感じた度合いを下記の３段階で
評価させ、閾値を求めた。

【００８５】評価 −：苦味や不快臭をまったく感じない ±：やや苦味を感じる＋：大きな苦味や不快臭を感じる試験結果：各溶液について上記の官能検査を行い、±又
は＋の評価を下した人数の割合を表１および表２に示し
た。なお、表１はペネム系抗生物質ＴＭＡ−２３０、表
２はセフェム系抗生物質塩酸セフォチアムヘキセチルに
ついての評価結果を示す。

【００８６】

【表１】

【００８７】

【表２】表１、表２より、ペネム系抗生物質ＴＭＡ−２３０の苦
味の閾値は１００μｇ／ｍｌ（シロップ液では５００μ
ｇ／ｍｌ）、セフェム系抗生物質塩酸セフォチアムヘキ
セチルの閾値は１０μｇ／ｍｌであった。

【００８８】実験例２（懸濁液中でのコーティング腸
溶性細粒からの薬効成分の溶出と、イオン交換樹脂によ
る苦味抑制効果の経時的変化）試験法：ペネム系抗生物質（ＴＭＡ−２３０）５０ｍｇ
に相当する試料量の試料（実施例１〜１２、比較例２〜
５）を、精製水（脱イオン水）１０ｍｌを入れた試験管
に加え、回転式振盪機［ＲＯＴＡＴＯＲ、大洋科学工業
（株）製］にセットし、１０ｒｐｍで２時間回転させ
た。途中、経時的にサンプリングし、サンプリング液を
濾過した。濾液をリン酸塩緩衝液／アセトニトリル［６
０／４０（Ｖ／Ｖ）］の混液で希釈後、高速液体クロマ
トグラフィーによってＴＭＡ−２３０の含量を測定し、
溶出率を求めた。

【００８９】一方、別途、上記と同じ方法により経時的
にサンプリングしたサンプリング液の苦味及び不快臭の
官能試験を実験例１と同様に行った。なお、被験者は３
名（男）で行い、その平均の値を求めた。

【００９０】試験結果：各試料についての薬効成分の溶
出率及び苦味の経時変化を表３〜１１に示す。なお、表
５〜９におけるｍｇ数は、試験に用いた試料中のイオン
交換樹脂の重量を示す。

【００９１】

【表３】表３は、対照試料（ＴＭＡ−２３０細粒：比較例６）に
ついての試験結果を示す。対照試料の細粒からの薬効成
分の溶出は極めて早く、また、苦味も非常に強かった。

【００９２】

【表４】

【００９３】

【表５】

【００９４】

【表６】表４〜６は、ＴＭＡ−２３０を含む１０％および２０％
コーティング腸溶性細粒からの薬効成分の経時的な溶出
に及ぼすスチレン系強酸性陽イオン交換樹脂の添加効果
を示す。このうち、表４は比較例２及び３、表５は実施
例１及び２、表６は実施例３及び４についての結果をそ
れぞれ示す。

【００９５】１０％コーティング腸溶性細粒（比較例
２）からの薬効成分の溶出率は、１時間で２０％、２時
間で３６％、また２０％コーティング腸溶性細粒（比較
例３）においても、１時間で１０％、２時間で２６％と
経時的に増加し、これに伴ない苦味も大きくなった。こ
れに対して、イオン交換樹脂を配合した試料（実施例１
〜４）では、溶出した薬効成分がトラップされ見掛けの
溶出率が抑えられ、長時間苦味が抑制された。

【００９６】

【表７】表７は、ＴＭＡ−２３０を含む１０％コーティング腸溶
性細粒からの薬効成分の経時的な溶出に及ぼす弱酸性陽
イオン交換樹脂（ダイヤイオンＷＫ１０、ダイヤイオン
ＷＫ２０）の添加効果を示す（実施例５、６）。弱酸性
陽イオン交換樹脂の添加によって見掛けの溶出率が抑え
られ、苦味が抑制された。

【００９７】

【表８】

【００９８】

【表９】表８、９は、ＴＭＡ−２３０を含む１０％および２０％
コーティング腸溶性細粒からの薬効成分の経時的な溶出
に及ぼすメタクリル酸コポリマー（オイドラギットＬ１
００）の添加効果を示す（実施例７〜１０）。前記の強
酸性および弱酸性陽イオン交換樹脂には若干劣る結果を
示したが、イオン交換樹脂無添加に比べて苦味の抑制結
果がみられた。

【００９９】

【表１０】表１０は、ＴＭＡ−２３０を含む細粒からの薬効成分の
経時的な溶出に及ぼすスチレン系強酸性陽イオン交換樹
脂の添加効果を示す。イオン交換樹脂無添加のＴＭＡ−
２３０細粒（比較例４）では、初期から苦味が大きかっ
たが、イオン交換樹脂を添加した試料（実施例１１）で
は初期に苦味抑制効果がみられた。

【０１００】

【表１１】表１１は、塩酸セフォチアムヘキセチルを含む細粒から
の薬効成分の経時的な溶出に及ぼすスチレン系強酸性陽
イオン交換樹脂の添加効果を示す。イオン交換樹脂未添
加の塩酸セフォチアムヘキセチル細粒（比較例５）で
は、初期に苦味の発現が大きかったが、イオン交換樹脂
を添加した試料（実施例１２）では初期に苦味が抑制さ
れた。

【０１０１】実験例３（イオン交換樹脂細粒の添加に
よる、薬効成分含有細粒からの薬効成分の溶出抑制効
果）試験法：ペネム系抗生物質（ＴＭＡ−２３０）５０ｍｇ
に相当する試料量の試料（比較例１、実施例１３〜１
７）を５０ｍｌメスフラスコにとり、精製水（脱イオン
水）を加えて１０分間振盪した。振盪後、精製水により
正確に５０ｍｌとし、濾過（０．４５μｍ）した。濾液
１ｍｌを採り、リン酸塩緩衝液／アセトニトリル［６０
／４０（Ｖ／Ｖ）］の混液で５０ｍｌに希釈し、高速液
体クロマトグラフィーによってＴＭＡ−２３０の含量を
測定し、溶出率を求めた。

【０１０２】試験結果：各試料の薬効成分の溶出率をも
とめた結果を表１２に示した。

【０１０３】

【表１２】表１２より、イオン交換樹脂を細粒に製剤化して添加し
ても、薬効成分を含む細粒からの薬効成分の見掛けの溶
出は抑制されることが明らかとなった。この場合のイオ
ン交換樹脂の最適添加量は薬効成分の２〜３倍量程度と
みられる。

【０１０４】以上の実験例から明らかなように、本発明
の固形製剤は、イオン交換体が少量であっても、薬効成
分の有する苦味および不快臭を著しく軽減できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/43 ＡＤＺ 9454−4Ｃ 31/545 9454−4Ｃ 45/08 8415−4Ｃ 47/02 Ｌ 47/32 Ｌ 47/38 Ｄ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（Ａ）被覆された不快な味及び／又は不
快臭を有する薬効成分の散ないし顆粒剤と、（Ｂ）粉粒
状イオン交換体とが共存する固形製剤。
【請求項２】薬効成分が塩基性基を有する請求項１記
載の固形製剤。
【請求項３】薬効成分がβ−ラクタム系抗生物質であ
る請求項１記載の固形製剤。
【請求項４】 β−ラクタム系抗生物質が塩基性基を有
する請求項３記載の固形製剤。
【請求項５】被覆された散ないし顆粒剤が、マトリッ
クス製剤、又はコーティング剤でコーティングされたコ
ーティング製剤である請求項１記載の固形製剤。
【請求項６】マトリックス製剤の担体が、賦形剤、結
合剤および崩壊剤から選ばれた少なくとも一種である請
求項５記載の固形製剤。
【請求項７】製剤を構成する担体の量が、薬効成分１
００重量部に対して１〜５００００重量部である請求項
５記載の固形製剤。
【請求項８】コーティング剤が、水溶性高分子、腸溶
性高分子、酸可溶性高分子または水不溶性高分子である
請求項５記載の固形製剤。
【請求項９】コーティング製剤全体に対するコーティ
ング剤の量が１〜９０重量％である請求項５記載の固形
製剤。
【請求項１０】被覆された散ないし顆粒剤の平均粒子
径が１０〜１５００μｍである請求項１記載の固形製
剤。
【請求項１１】イオン交換体が陽イオン交換樹脂また
は陰イオン交換樹脂である請求項１記載の固形製剤。
【請求項１２】陽イオン交換樹脂が、スチレン系強酸
性陽イオン交換樹脂、メタクリル酸系弱酸性陽イオン交
換樹脂、アクリル酸系弱酸性陽イオン交換樹脂、メタク
リル酸コポリマーおよびカルボキシビニルポリマーから
なる群から選択された少なくとも一種である請求項１１
記載の固形製剤。
【請求項１３】粉粒状イオン交換体の平均粒子径が
０．１〜１０００μｍである請求項１記載の固形製剤。
【請求項１４】被覆された散ないし顆粒剤よりも平均
粒子径が小さな粉粒状イオン交換体を含む請求項１記載
の固形製剤。
【請求項１５】イオン交換体の比表面積が０．１〜２
０ｍ²／ｇである請求項１記載の固形製剤。
【請求項１６】薬効成分１００重量部に対してイオン
交換体１０〜５０００重量部を含有する請求項１記載の
固形製剤。
【請求項１７】散ないし顆粒剤１００重量部に対して
イオン交換体１〜５００重量部を含有する請求項１記載
の固形製剤。
【請求項１８】散ないし顆粒剤の薬効成分と粉粒状イ
オン交換樹脂との接触が、担体又はコーティング剤によ
り抑制されている請求項１記載の固形製剤。
【請求項１９】平均粒子径５０〜１５００μｍの被覆
された散ないし顆粒剤１００重量部に対して、平均粒子
径０．５〜５００μｍの粉粒状陽イオン交換樹脂２〜２
００重量部を含む請求項１記載の固形製剤。
【請求項２０】不快な味及び／又は不快臭を有する薬
効成分を含む粉粒状のマトリックスまたはコーティング
製剤と、粉粒状イオン交換樹脂とを含み、前記製剤の平
均粒子径Ｄp と粉粒状イオン交換樹脂の平均粒子径Ｄi
との割合が、Ｄp ／Ｄi ＝１／０．００１〜０．８であ
る固形製剤。
【請求項２１】平均粒子径１００〜１５００μｍのマ
トリックスまたはコーティング製剤１００重量部に対し
て、平均粒子径１〜１００μｍの粉粒状陽イオン交換樹
脂２〜２００重量部を含み、前記製剤の平均粒子径Ｄp
と粉粒状陽イオン交換樹脂の平均粒子径Ｄi との割合が
Ｄp ／Ｄi ＝１／０．０１〜０．５である請求項２０記
載の固形製剤。
【請求項２２】 β−ラクタム系抗生物質を含むマトリ
ックスまたはコーティング製剤１００重量部に対して、
粉粒状陽イオン交換樹脂３〜１８０重量部を含む請求項
２０記載の固形製剤。
【請求項２３】塩基性基を有し、不快な味及び／又は
不快臭を有するβ−ラクタム系抗生物質を含む、被覆さ
れていてもよい造粒末１００重量部に対して、この造粒
末に付着し、かつ前記薬効成分との接触が前記造粒末の
担体又は被覆剤により抑制された粉粒状陽イオン交換樹
脂５〜１５０重量部を含む固形製剤。
【請求項２４】平均粒子径１００〜１５００μｍの被
覆されていてもよい造粒末と、平均粒子径１〜１００μ
ｍの粉粒状陽イオン交換樹脂とを含み、前記造粒末の平
均粒子径Ｄp と粉粒状イオン交換樹脂の平均粒子径Ｄi
との割合がＤp ／Ｄi ＝１／０．０２〜０．５である請
求項２３記載の固形製剤。
【請求項２５】造粒末が、薬効成分１００重量部に対
して担体１００〜３０００重量部を含むマトリックス製
剤、または全量に対して５〜５０重量％のコーティング
剤でコーティングされたコーティング製剤である請求項
２３記載の固形製剤。
【請求項２６】（Ａ）被覆された不快な味及び／又は
不快臭を有する薬効成分の散ないし顆粒剤と、（Ｂ）粉
粒状イオン交換体とを混合する固形製剤の製造方法。