[go: up one dir, main page]

DK154021B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxy-aminopropanolderivater og epoxider til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxy-aminopropanolderivater og epoxider til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade Download PDF

Info

Publication number
DK154021B
DK154021B DK231581AA DK231581A DK154021B DK 154021 B DK154021 B DK 154021B DK 231581A A DK231581A A DK 231581AA DK 231581 A DK231581 A DK 231581A DK 154021 B DK154021 B DK 154021B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
phenoxy
ethoxy
propanol
compound
Prior art date
Application number
DK231581AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK154021C (da
DK231581A (da
Inventor
Peter James Machin
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK231581A publication Critical patent/DK231581A/da
Publication of DK154021B publication Critical patent/DK154021B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK154021C publication Critical patent/DK154021C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i
DK 154021 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede phenoxy-aminopropanolderivater med den almene formel I
OH
O— CK2 — CH — CH2 — NH — R
Λ R--- 2
I R
V A
o-CH2-CH2-o-c:-:2-c:-:2-<y ^ i
5 hvor R betegner en forgrenet alkylgruppe med 3-4 carbonatomer, R
2 3 betegner hydrogen, halogen eller C-j^-alkyl, og R og R hver for sig betegner hydrogen, halogen, C-j^-alkyl, C-j^-alkoxy eller Ci ^-alkylthio, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at
10 a) et epoxid med den almene formel II
/°\ o-ch2—ch—ca2 i ^Ί\ 11 R---I R" 0-Ca2-CH2-0-CH2-CH2—^3
DK 154021B
2 12 3
hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en amin med den almene formel III
h2n-r III
hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller 5 b) et afkalimetalderivat af en phenol med den almene formel IV
OH
O- CH_ — CH— CH_ —MK—R
, A .
R“—j— i
OH
hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel V
——di, v 2 3 10 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner ^-alkylsulfonyloxy eller arylsulfonyloxy, og c) et vundet racemat, om ønsket, opspaltes i de optiske antipoder, og/eller
DK 154021 B
3 d) en vunden forbindelse med den almene formel I, om ønsket, omdannes til et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt.
Med forbindelser I kan der fremstilles farmaceutiske præparater.
Det i nærværende beskrivelse anvendte udtryk "C-j^-alkyl" betegner 5 ligekædede eller forgrenede alkylgrupper, som indeholder 1-4 carbon-atomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og tert.butyl. Den forgrenede alkylgruppe R med 3-4 carbonatomer er f.eks. isopropyl, isobutyl, sek.butyl eller tert.butyl. Udtrykket "C.j ^-alkoxy" betegner ligekædede eller forgrenede alkylgrupper, som 10 indeholder 1-4 carbonatomer, f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy eller butoxy. Udtrykket "C-j^-alkylthio" betegner alkyl-thiogrupper, som indeholder 1-4 carbonatomer, f.eks. methylthio eller ethylthio. Udtrykket "halogen" betegner fluor, chlor, brom eller iod.
En særlig klasse af forbindelser med den almene formel I omfatter 15 sådanne, hvor R sidder i ortho-stilling i forhold til 3-alkylamino-2- 3 2 hydroxypropoxygruppen, R betegner hydrogen, og R og R har den ovenfor anførte betydning.
En foretrukken klasse af forbindelser med den almene formel I omfatter sådanne, hvor R er isopropyl eller tert.butyl.
20 Særlig foretrukne forbindelser med den almene formel I er: 1- {4- [2-(4-methylphenylethyloxy) ethoxy ]phenoxy}-3-isop ropy lamino- 2- propanol, 1-{4-[2-(4-methylthiophenylethyloxy) ethoxy ]phenoxy}-3-isopropyl-amino-2-propanol, 25 1-tert.butylamino-3-[4-(2-phenylethyloxyethoxy)phenoxy]-2-propanol, 1-{2-(chlor-4-[2-(phenylethyloxy)ethoxy]phenoxy}-3-isopropylami-no-2-propanol, 1- {2-methyl-4- [2-(phenylethyloxy)ethoxy]phenoxy}-3-isopropylamino- 2- propanol, 30 1-{4-[2-(4-methoxyphenylethyloxy)ethoxy]phenoxy}-3-isopropylamino- 2-propanoJ, · 4
DK 154021 B
1-{4- [2-(4-chlorphenylethyloxy)ethoxy]phenoxy}-3-isopropylamino-2-propanol, 1-{2-fluor-4- [2-(4-fluorphenylethyloxy)ethoxy]phenoxy}-3-isopropyl-ami no-2- p ropa nol, 5 1 -{3-f luor-4- [2- C4-fluorphenylethyloxy)ethoxy] phenoxy}-3-isopropyl-amrno-2-propanoI og 1-{4-[2-(2,4-difluorphenylethyloxy)ethoxy]phenoxy}-3-isopropyl-amino-2-propanol.
Særlig foretrukne forbindelser med den almene formel I er: 10 1 -isop ropy lami no-3- [4- (2-phenylethyloxyethoxy)phenoxy] -2-propanol, 1-{4-[2-(4-fluorphenylethyloxy)ethoxy]phenoxy}-3-isopropylamino-2-p ropa nol og 1-{3-f luor-4-[2-(4-fluorphenylethyloxy) ethoxy] phenoxy}-3-isopro-pylamino-2-propano!.
15 Særlig foretrukne varianter af fremgangsmåden ifølge opfindelsen går derfor ud på at fremstille disse forbindelser eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf.
Omsætningen mellem et epoxid med formlen II og en amin med formlen III (som er en kendt forbindelse) ifølge fremgangsmådevariant a) kan 20 udføres på i og for sig kendt måde. Reaktionen kan udføres i nærværelse eller i fraværelse af et inert organisk opløsningsmiddel. Hvis der anvendes et inert organisk opløsningsmiddel, så kan dette f.eks. være en lavere alkohol, f.eks. methanol eller ethanol. På den anden side kan en overskydende mængde amin med formlen III anvendes som 25 opløsningsmiddel. Der arbejdes fordelagtigt i et temperaturområde mellem ca. 0°C og omtrentlig stuetemperatur, fortrinsvis ved stuetemperatur, og ved atmosfæretryk.
Omsætningen mellem et alkalimetalderivat af en phenol med formlen IV og en forbindelse med formlen V ifølge fremgangsmådevariant b) 30 udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel. Egnede inerte organiske opløsningsmidler er f.eks. dimethylformamid, dioxan, dimethoxyethan og tetrahyd rof uran, fortrinsvis dimethylformamid.
5
DK 154021 B
Alkalimetalderivatet af en phenol med formlen IV dannes fortrinsvis in situ ud fra en tilsvarende phenol og et alkalimetal, et alkalimetalhy-drid eller et alkalimetalamid, fortrinsvis et alkalimetalhydrid, især natriumhydrid. Omsætningen foretages fordelagtigt ved forhøjet tem-5 peratur, fortrinsvis ved ca. 60°C. Den med Z betegnede gruppe i en forbindelse med den almene formel V er fortrinsvis en lavere alkylsul-fonyloxygruppe (f.eks. methansulfonyloxy), men den kan også være en arylsulfonyloxygruppe (f.eks. benzensulfonyloxy eller p-toluen-sulfonyloxy).
10 Det skal især fremhæves, at forbindelserne med den almene formel I indeholder et asymmetrisk substitueret carbonatom og således kan optræde i racemiske eller optisk aktive former. Den foreliggende opfindelse omfatter både racematerne og de optisk aktive former.
Ifølge fremgangsmådevariant c) kan et vundet racemat, om ønsket, på 15 i og for sig kendt måde opspaltes i de optiske antipoder; f.eks. ved fraktioneret krystallisation af salte, der er dannet med optisk aktive syrer. Det skal endvidere nævnes, at den som udgangsmateriale anvendte phenol med formlen IV også kan anvendes i optisk aktiv form, hvorved der fås en optisk aktiv forbindelse med den almene 20 formel I.
Ifølge fremgangsmådevariant d) kan forbindelserne med formlen I ved behandling med en farmaceutisk tolerabel uorganisk syre (f.eks. saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre eller phosphorsyre) eller med en farmaceutisk tolerabel organisk syre (f.eks. eddikesyre, vinsyre, 25 citronsyre, fumarsyre, maleinsyre, æblesyre, methansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre) omdannes til farmaceutisk tolerable syreadditionssalte.
De i fremgangsmådevariant a) som udgangsstoffer anvendte epoxider med den almene formel II er hidtil ukendte og udgør et aspekt af den 30 foreliggende opfindelse. De kan fremstilles ved omsætning af et alka-limetalderivat af en phenol med den almene formel VI
6
DK 154021 B
OH
RijfS 2 T A\ Vl o-ch2-ch2-o-ch2-ch2— 12 3 hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning, med epi-chlorhydrin eller epibromhydrin.
Omsætningen mellem et alkalimetalderivat af en phenol med formlen VI 5 og epichlorhydrin eller epibromhydrin, fortrinsvis epichlorhydrin, kan foretages i analogi med omsætningen mellem et alkalimetalderivat af en phenol med formlen IV og en forbindelse med formlen V.
Phenolerne med den ovennævnte almene formel VI er også hidtil ukendte. De kan fremstilles ved, at et alkalimetalderivat af en phenol 10 med den almene formel VII
OB 2 »‘Λ
V
OH
hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, og Bz betegner benzyl, omsættes med en forbindelse med den ovennævnte almene formel V, og den vundne forbindelse med den almene formel VIII
7
DK 154021 B
OBz
A
o-ch2-ch2-o-ch2-ce2-</ ^ 12 3 hvor R , R , R og Bz har den ovenfor anførte betydning, deben-zy leres.
Omsætningen mellem et alkalimetalderivat af en phenol med den almene 5 formel VII og en forbindelse med den almene formel V kan udføres i analogi med omsætningen mellem et alkalimetalderivat af en phenol med den almene formel IV og en forbindelse med den almene formel V.
Debenzyleringen af en forbindelse med den almene formel VIII kan foretages på i og for sig kendt måde; f.eks. under anvendelse af 10 hydrogen i nærværelse af en katalysator (f.eks. palladium/kul) eller under anvendelse af hydrogenbromid i iseddike
Phenolerne med den almene fo.rmel VII kan, såfremt de ikke er kendte, fremstilles som. beskrevet i nedenstående eksempler eller i analogi dermed.
15 Forbindelserne med den almene formel VIII er også hidtil ukendte.
2 3
Phenoler med den almene - formel VI, hvor R og R hver for sig betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere ålkoxy, kan også fremstilles ved, at et alkalimetalderivat af en phenol med den almene formel IX
8
DK 154021 B
Ck .CH-,
,i_A
V
OH
hvor R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en for- 2 3
bindeise med den ovennævnte almene formel V, hvor R og R hver betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, og 5 acetylgruppen i den vundne forbindelse med den almene formel X
\^3
ijfS
kJ Η X
ch2—CH2— 0—ch2—.
1 20 30 hvor R har den ovenfor anførte betydning, og R og R hver for sig betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, erstattes med hydroxy.
9
DK 154021 B
Omsætningen mellem et alkalimetalderivat af en phenol med den almene formel IX og en forbindelse med den almene formel V kan foretages i analogi med omsætningen mellem et alkalimetalderivat af en phenol med den almene formel IV og en forbindelse med den almene formel V.
5 Udskiftningen af acetylgruppen i en forbindelse med den almene formel X med hydroxy kan foretages på i og for sig kendt måde; f.eks. ved oxidation med en organisk persyre såsom m-chlorperben-zoesyre, hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. i et halogeneret carbonhydrid (f.eks. methylenchlorid), og påfølgende 10 behandling med et alkalimetal-lavere alkoxid i en tilsvarende lavere alkohol (f.eks. natriumethoxid i ethanol).
Phenolerne med den almene formel IX kan, såfremt de ikke er kendte, fremstilles som beskrevet i nedenstående eksempler eller i analogi dermed.
15 Forbindelserne med den almene formel X er også hidtil ukendte.
De som udgangsforbindelser anvendte phenoler med den almene formel IV er kendte forbindelser eller kan fremstilles i analogi med de kendte forbindelser på i og for sig kendt måde.
De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser med den almene 20 formel V hører til en i og for sig kendt stofklasse og kan f.eks. fremstilles ved, at en alkohol med den almene formel XI
R2
HO - CH2— CH2-^ ^ XI
10
DK 154021 B
2 3
hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, først omsættes med chloreddikesyre, hvorved der fås en syre med den almene formel XII
R1
HOOC-CH.-O-CH,— OH,—V 'S XM
2 \=Ar3 2 3 5 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning.
Omsætningen mellem en alkohol med den almene formel XI (som er en kendt forbindelse eller kan fremstilles i analogi med fremstillingen af kendte forbindelser på i og for sig kendt måde) og chloreddikesyre kan foretages i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethyl-10 formamid eller dimethylsulfoxid, og i nærværelse af en alkalimetalbase, f.eks. et alkalimetalhydrid (f.eks. natriumhydrid) og ved forhøjet temperatur (f.eks. ved ca. 60-120°C).
En således vunden syre med den almene formel XII reduceres derefter til en alkohol med den almene formel XIII
R1 15 HO-CS,— CH,— O-CH,— CE, —Xl11 2 . \— 3 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning.
DK 154021 B
π
Reduktionen af en syre med den almene formel XII foretages på i og for sig kendt måde; f.eks. under anvendelse af lithiumaluminium-hydrid i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahyd rof uran, og ved omtrentlig stuetemperatur.
5 Til slut omdannes en alkohol med den almene formel XIII ved sulfo-nylering til en forbindelse med den almene formel V. Denne sulfony-lering foretages på i og for sig kendt måde; f.eks. ved omsætning med et lavere alkylsulfonyl- eller arylsulfonyl-halogenid (f.eks. me-thansulfonylchlorid) i nærværelse af en tertiær organisk base, f.eks.
10 triethylamin eller pyridin, ved omtrentlig stuetemperatur.
De omhandlede substituerede phenoxy-aminopropanolderivater har cardioselektiv β-adrenergiske blokkeregenskaber og kan derfor anvendes til bekæmpelse eller forebyggelse af hjertesygdomme, f.eks. angina pectoris og hjerterytmeforstyrrelser. De kan også anvendes 15 som antihypertensive aktivstoffer.
De β-adrenergiske blokkeregenskaber ved de omhandlede, substituerede phenoxy-aminopropanolderivater over for β^- og β2-adrena-Iin-receptorer kan påvises ved standardtestteknikker. Ved en sådan testteknik vises disse egenskaber på rotter ved, at man udregner (i 20 ug/kg intravenøst) den dosis af den testede forbindelse, som er nødvendig for at reducere med isoprenalin induceret tachycardi [ED^q(HR)] og med isoprenalin induceret blodtrykssænknings reaktion [ED^q(BD)] med 50%. Hvis ED^q(BD)-værdien for en testet forbindelse er signifikant højere end ED^( HR)-værdien, blokerer denne 25 forbindelse β^-adrenalin-receptorerne mere selektivt end 32-adrena-Iin-receptorerne (dvs. den er cardioselektiv).
De i den omhandlede test med repræsentative eksempler på de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede substituerede phenoxy-aminopropanolderivater og med Atenolol (et almindeligt kendt og 30 hyppigt anvendt cardioselektivt β-adrenergisk blokkermiddel) vundne resultater er sammenstillet i nedenstående tabel I: 12
DK 154021 B
Tabef I
Derivat ED^ (HR) ED50 (BD) (vg/kg i.v.) (yg/kg i.v.) 5 1 -isopropylamino-3- [4- (2-phenylethyl- oxyethoxy)phenoxy] -2-propanol-hydro- chlorid 15 >2000 1-tert.butylamino-3-[4-(2-phenylethyl-oxyethoxy)phenoxy]-2-propanol-hydro-10 chlorid 18 979 1 - )2-ch lor-4- [2- (pheny lethy loxy) ethoxy] -phenoxy}-3-isopropylamino-2-propanol-hy- drochlorid 25 834 1 -{4- [2- (4-f iuorphenyfethyloxy)ethoxy] -15 phenoxy}-3-isopropylamino-2-propanol-hy- drochlorid 3 >2000
Atenoloi 91 2130 20 I forhold til beslægtede phenoxy-aminopropanolderivater med cardiose-lektive β-adrenergiske blokeringsegenskaber, som er beskrevet i vesttysk fremlæggelsesskrift nr. 2.020.864 og i norsk patentskrift nr.
139.167, har de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser en væsentligt mere cardioselektiv virkning. De omhandle-25 de forbindelser er endvidere virksomme ved oral administration, hvilket ikke er tilfældet med de kendte forbindelser. For forbindelserne med formlen I udmærker sig således på fordelagtig måde frem for de kendte forbindelser.
Sammenligning mellem forbindelser I og kendte forbindelser er udført 30 på følgende måde: 13
DK 154021 B
Ni repræsentative eksempler pi forbindelser med formlen I nemlig forbindelserne A-l, er sammenlignet med tre kendte forbindelser, nedenfor kaldt J, K og L. Forbindelse J er det i handelen værende cardioselektive β-blokeringsmiddel Metoprolol, forbindelse K er den i 5 vesttysk fremlæggelsesskrift nr. 2.020.864 specifikt, i eksempel 1, beskrevne forbindelse, og forbindelse L er den i norsk patentskrift nr. 139.167 specifikt, i eksempel 4, beskrevne forbindelse.
Testede forbindelser: 1 -lsopropylamino-3-[4-(2-phenylethyloxyethoxy)phenoxy]-2-propanol-10 HCI (forbindelse A); 1“ [4-[2-(4-fluorphenylethyloxy) ethoxy] phenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol-HCI (forbindelse B); 1 - [4- [2- (4-methylpheny lethyloxy )ethoxy] phenoxy] -3-isopropylamino- 2-propanol-HCI (forbindelse C); 15 1 -tert. butylamino-3- [4- (2-phenylethy loxyethoxy) phenoxy] -2-propan- ol-HCI (forbindelse D); 1-[2-chlor-4-[2-(phenylethyloxy)ethoxy] phenoxy] ~3-isopropylamino-2-propanol-HCI (forbindelse E); 1 - [2-fluor-4- [2- (4-f luorphenylethyloxy)ethoxy] phenoxy] -3-isopropyl-20 amino-2-propanol-HCI (forbindelse F); 1 - [3-fluor-4- [2- (4-fluorphenylethyloxy)ethoxy] phenoxy] -3-isopropyl-amino-2-propanol-HCI (forbindelse G); 1-[2-fluor-4-[2-(2,4-difIuorphenylethyloxy)ethoxy]phenoxy]-3-iso-propylamino-2-propanol-HCI (forbindelse H); og 25 1 -tert. butylamino-3- [4- [2- (4-fluorpheny lethyloxy) ethoxy] phenoxy] -2- propanol-hydrogenmaleat (forbindelse I).
Sammenligningsforbindelser: 1 - Isopropy lamino-3- [A'~ (β-methoxyethyl) phenoxy ] -propanoJ-2-tartrat (forbindelse J, Metoprolol); 30 1-isopropylamino-3-(p-methoxyethoxyphenoxy)-propanol-2-hydrochlorid (forbindelse K); og 1 -isopropylamino-3- [2'-brom- (p-methoxyethoxyphenox.y) ] propanpl-2-hydrochlorjd (forbindelse L). .
14
DK 154021 B
Testmetoder: I. β-Adrenoceptor-antagonistvirkning (rotter)
Denne test udføres på bilateralt vagotomiserede, med pentobarbiton anæstetiserede rotter. Blodtrykket måles fra et kateter indført i caro-5 tidarterien, og hjerterytmen aflæses fra et ca rd iota c h ometer aktiveret af (jlodtrykspulseringen. Testforbindelserne administreres intravenøst gennem et kateter indført i femoralvenen. β-Adrenoceptor-antagonist-virkningen måles ud fra den procentvise reduktion af isoprenalin-induceret tachycardi og vasodepressorrespons. Den dosis af testfor-10 bindeisen, som med 95%'s sandsynlighedsgrænser fremkalder en 50%'s reduktion af i sop renal in responset, bestemmes.
II. β-Adrenoceptor-agonistvirkning (rotter)
Rotter forbehandles med reserpin for at udtømme endogene catechol-aminer. Dyrene anæstetiseres med pentobarbiton. Blodtrykket måles 15 via et kateter, der er indført i carotidarterien, og hjerterytmen aflæses fra et cardiotachometer aktiveret af blodtrykspulsen. Hver testforbindelse injiceres intravenøst i 4-5 rotter for hvert dosisniveau. Den maksimale ændring i hjerterytmen optegnes. Den dosis af testforbindelsen, som med 95%'s sandsynlighedsgrænser fremkalder en 20 forøgelse af hjerterytmen på 30 slag/minut, bestemmes.
III. β-Adrenoceptor-agonist- og antagonistvirkning (anæstetiserede katte)
Katte forbehandles med reserpin for at udtømme endogene catechol-aminer. Dyrene anæstetiseres med α-chloralose og vagotomiseres bi-25 lateralt. Blodtrykket aflæses fra en mikrotip-blodtrykstransducer indført i carotidarterien, og hjerterytmen aflæses fra et cardiotachometer aktiveret af blodtrykspulsering. Et bagben autoperfunderes, og perfusionstrykket bestemmes. β-Adrenoceptor-agonistvirkningen optegnes som forøgelser i hjerterytmen og/eller nedgang i perfusions-30 trykket. β-Adrenoceptor-agonistvirkningen måles som antagonisme af isoprenalininduceret tachycardi og reduktioner i perfusionstrykket i bagbenet.
15
DK 154021 B
IV. β-Adrenoceptor-antagonistvirkning (vågne katte).
Katte præpareres ved at få implanteret ét kateter i carotidarterien med spidsen liggende i aorta og et andet i jugularvenen under anæstesi. Mindst 1 uge efter implantationen anbringes kattene i enkeltbu-5 re, og blodtryk og hjerterytme optegnes fra det arteriekateteret. Kontrolresponser på isoprenalin (injiceret gennem venekateteret) opnås, og teststoffet administreres oralt. β-Adrenoceptor-antago-nistvirkningen bestemmes som reduktionen af den af isoprenalin inducerede tachycardi og vasodepressorresponser administreret med mel-10 lemrum op til 24 timer efter administration af teststoffet.
Resultaterne er angivet i nedenstående tabeller II og III.
Tabel II
Test- β-Adrenoceptor-antagonisme for- _
15 bin- I III IV II
del- ED^q (rotter) ED^q (katte) vågne ISA β-anta- se mcg/kg mcg/kg katte gonisme intravenøst intravenøst ED^q ^ro*" β1 β2 &2 ter), mcg/kg 20 intravenøst A 15 >5000 92 1000 β1-selektiv 20 B 3 >2000 17 2100 31 -selektiv 37 C 66 >2000 - 22 25 D 18 979 - - 22 E 25 834 - - - 16 F 1 >2000 10-30 >3000 β1-selektiv 45 G 1 >2000 30 >3000 β1 -selektiv 1000 SLACT* Η 1 >2000 10-30 >3000 β1 -selektiv 26 30 I 2 >2000 - 24 J 250 >2000 970 2100 ikke-selektiv 1000 IN ACT** K - - 160 1175 ikke-selektiv L 96 1300 - 8 35 _ 16
DK 154021 B
* SLACT angiver en forøgelse i hjerterytmen ved den viste dosis, men under 30 slag/minut.
** INACT angiver, at der ikke måles nogen virkning på hjerterytmen ved den angivne dosis.
5 Tabel 111 -selektivitetsforhold ^50¾
Test- _ 10 forbi n- rotter katte delse A >333 11 15 B >666 124 C >30 D 54 E 33 F >2000 >100-300 20 G >2000 >100 H >2000 >100-300 I >1000 J >8 2,2 25 K - 7,6 L 13,5 ( 17
DK 154021 B
Som ovenfor nævnt viser resultaterne, at de omhandlede forbindelser I er væsentligt mere cardioselektive end de kendte forbindelser, og som det fremgår af tabel II, test IV, virker forbindelserne I også efter oral administration, hvilket ikke er tilfældet med de kendte 5 forbindelser.
De omhandlede substituerede phenoxy-aminopropanolderivater kan anvendes som lægemidler i form af farmaceutiske præparater, som indeholder forbindelserne i kombination med et tolerabelt farmaceutisk bærestof. Dette bærestof kan være et inert organisk eller uorganisk 10 bærestof, som er egnet til enteral, f.eks. oral, eller parenteral administration. Som eksempler på sådanne bærestoffer kan nævnes vand, gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum, polyalkylenglycoler, vegetabilske olier og vaseline. De farmaceutiske præparater kan fremstilles på sædvanlig måde og foreligger i faste 15 doseringsformer (f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler) eller i flydende doseringsformer (f.eks. som opløsninger, suspensioner eller emulsioner). De farmaceutiske præparater kan underkastes sædvanlige farmaceutiske efterbehandlingsteknikker såsom sterilisation. Endvidere kan de farmaceutiske præparater indeholde 20 sædvanlige hjælpemidler, f.eks. konserveringsmidler, stabilisatorer, emulgatorer, aromastoffer, befugtningsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk eller pufferstoffer.
De omhandlede, substituerede phenoxy-aminopropanolderivater kan til voksne administreres i en daglig dosis på ca. 1-10 mg/'kg i en enkelt-25 dosis eller i flere doser. Det skal understreges, at de ovennævnte doseringsangivelser kun tjener som eksempler, og at doseringerne kan ændres i op- eller nedadgående retning, alt afhængig af faktorer såsom det pågældende administrerede, substituerede phenoxy-amino-propanolderivat, administrationsmåden og patientens behov, som 30 fastlægges af den behandlende læge.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: 18
DK 154021 B
Eksempel 1.
4,5 g (20 millimoi) 1-isopropylamino-3-(4-hydroxyphenoxy)-2-propanol i 20 ml dimethylformamid behandles med 0,96 g (20 millimoi) natrium-hydrid (50%'s oliedispersion). Den vundne blanding omrøres i 5 minut-5 ter, tilsættes 4,88 g (20 millimoi) 2-(2-phenylethoxy)ethyl-methansul-fonat og opvarmes derefter til 60°C under omrøring i 1/2 time. Blandingen inddampes til tørhed, og remanensen fordeles mellem 2N natriumhydroxidopløsning og methylenchlorid. Den organiske fase fraskilles, vaskes grundigt med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres 10 og inddampes. Remanensen optages i 20 ml ethanol, og den resulterende opløsning mættes med hydrogenchlorid og inddampes til tørhed.
Af den krystallinske remanens fås efter omkrystallisation af isopropa-nol 4,2 g (51%) 1-isopropylamino-3-[4-(2-phenylethyloxyethoxy)phen-oxy]-2-propanol-hydrochlorid med smeltepunkt 105-107°C.
15 Det som udgangsmateriale anvendte 2-(2-phenylethoxy)ethyl-methan-sulfonat kan fremstilles på følgende måde: a) 6,1 g (50 millimoi) phenylethylalkohol i 100 ml dimethylformamid behandles med 4,8 g (100 millimoi) natriumhydrid (50%'s oliedispersion). Blandingen omrøres i 10 minutter ved 60°C. Der tilsættes 4,73 20 g (50 millimoi) chloreddikesyre og opvarmes under omrøring til 60°C i 1/2 time. Blandingen inddampes til tørhed, og remanensen fordeles mellem vand og diethylether. Den vandige fase indstilles på pH-værdi 1 med koncentreret saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes godt med vand, tørres over natriumsulfat, 25 filtreres og inddampes til tørhed. Af remanensen fås efter omkrystallisation af ethylacetat/hexan 7,65 g (85%) 2-phenylethoxyeddikesyre, smeltepunkt 46-48°C.
b) Det under a) vundne materiale opløses i 50 ml tetrahyd rof uran, den resulterende opløsning dryppes i løbet af 10 minutter til en om- 30 rørt og i isbad afkølet suspension af 1,62 g (42,5 millimoi) lithiumalu-miniumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding omrøres i 1/2 time ved stuetemperatur. Den overskydende mængde lithiumaluminrumhydrid sønderdeles ved tilsætning af 1,6 ml vand, 1,6
v DK 154021 B
19 ml 15%'s vandig natriumhydroxidopløsning og endelig 5 ml vand. Det uorganiske faste stof frafiltreres og vaskes godt med diethylether.
Ved inddampning af filtratet fås 6,50 g (92%) 2-(2-phenylethoxy)eth-anol som en olie, som er chromatografisk ren. Dette produkt kan 5 renses ved destillation under reduceret tryk; kogepunkt 140-142°C/15 mm Hg.
c) Det under b) vundne materiale opløses i 100 ml pyridin, opløsningen behandles med 4,48 g (39 millimol) methansulfonylchlorid, og den resulterende blanding omrøres i 1/2 time ved stuetemperatur.
10 Blandingen inddampes, og remanensen fordeles mellem ethylacetat og 2N saltsyre. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Der fås 8,1 g (85%) 2-(2-phenyl-ethoxy)ethyl-methansulfonat som en olie, som er chromatografisk ren.
Eksempel 2.
15 I analogi med det i første afsnit af eksempel 1 angivne fås ud fra 1,69 g 1-isopropylamino-3-(4-hydroxyphenoxy)-2-propanol og 1,97 g 2-[2-(4-fluorphenyl)ethoxy]ethyl-methansulfonat 1,6 g (50%) 1 -{4-[2-(4-f I uorphenylethyloxy) ethoxy ]phenoxy)-3-isop ropylamino-2-propan- 01- hydrochlorid, smeltepunkt 88-92°C (af isopropanol).
20 Det som udgangsmateriale anvendte 2-r2-(4-fluorphenyl)ethoxy]ethyl-methansulfonat kan fremstilles på følgende måde: a) 7,0 g (50 millimol) 4-fluorphenylethylalkohol omsættes analogt med det i eksempel 1 a) angivne med 4,73 g (50 millimol) chloreddikesyre.
Der fås 7,8 g (79%) 2-(4-fluorphenyl)ethoxyeddikesyre, smeltepunkt 25 82-85°C (af methylcyclohexan).
b) Det under a) vundne materiale reduceres analogt med det i eksempel 1 b) angivne med lithiumaluminiumhydrid. Der fås 6,6 g (91%) 2- [2-(4-fluorphenyl)ethoxy]ethanol som en olie, som er chromatografisk ren.
20
DK 154021 B
c) Det under b) vundne materiale sulfonyleres analogt med det i eksempel 1 c) angivne med methansulfonylchlorid. Der fås 8,2 g (87%) 2-[2-(4-fluorphenyl)ethoxy]ethyl-methansulfonat som en olie, som er chromatografisk ren.
5 Eksempel 3.
I analogi med det i første afsnit af eksempel 1 angivne fås ud fra 1.69 g 1-isopropylamino-3-(4-hydroxyphenoxy)-2-propanol og 1,94 g 2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy]ethyl-methansulfonat 1,6 g (50%) 1-{4-[2- (4-methylphenylethyloxy) ethoxy] phenoxy }-3-isopropylamino-2-prop- 10 anol-hydrochlorid, smeltepunkt 104-106°C (af isopropanol).
Det som udgangsmateriale anvendte 2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy]eth-ylmethansulfonat kan fremstilles på følgende måde: a) 6,8 g (50 millimoi) 4-methylphenylethylalkohol omsættes analogt med det i eksempel 1 a) angivne med 4,73 g (50 millimoi) chloreddikesyre.
15 Der fås 8,1 g (84%) 2-(4-methylphenyl)ethoxyeddikesyre, smeltepunkt 65-67°C (af methylcyclohexan).
b) Det under a) vundne materiale reduceres analogt med det i eksempel 1 b) angivne med lithiumaluminiumhydrid. Der fås 6,6 g (88%) 2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy]ethanol som en olie, som er chromato- 20 grafisk ren.
c) Det under b) vundne materiale sulfonyleres analogt med det i eksempel 1 c) angivne med methansulfonylchlorid. Der fås 7,8 g (83%) 2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy]ethyl-methansulfonat som en olie, som er chromatografisk ren.
25 Eksempel 4.
I analogi med det i første afsnit af eksempel 1 angivne fås ud fra 1.69 g 1-isopropylamino-3-(4-hydroxyphenoxy)-2-propanol og 2,16 g 21
DK 154021 B
2-[2~(4-methylthiophenyl)ethoxy]ethyI-methansulfonat ί 40 g (41%) 1- {4-[2-(4-methylthiophenylethyIoxy)ethoxy]phenoxy-3-isopropyl-amino-2-propanol-hydrochlorid, smeltepunkt 98-101°C (af ethylacetat).
Det som udgangsmateriale anvendte 2-[2-(4-methylthiophenyl)ethoxy]-5 ethylmethansulfonat kan fremstilles på følgende måde: a) 6,27 g (37 millimol) 4-methylthiophenylethylalkohol i 100 ml dimeth-ylsulfoxid behandles med 3,58 g (74 millimol) natriumhydrid (50%'s oliedispersion), og den vundne blanding omrøres i 10 minutter ved 60°C, tilsættes 3,53 g (37 millimol) chloreddikesyre og opvarmes 10 derefter i yderligere 3 timer til 80°C under omrøring. Blandingen afkøles, hældes ud på vand og vaskes med ethylacetat. Den vandige fase indstilles på pH-værdi 1 med koncentreret saltsyre og udrystes med ethylacetat. Det organiske udtræk fraskilles, vaskes grundigt med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes til tør-15 hed. Remanensen omkrystalliseres af toluen/hexan, og der fås 3,89 g (46%) 2-(4-methylthiophenyl)ethoxyeddikesyre, smeltepunkt 58-60°C.
b) Det under a) vundne materiale reduceres analogt med det i eksempel 1 b) angivne med lithiumaluminiumhydrid. Der fås 1,97 g (54%) 2- [2-(4-methylthiophenyl)ethoxy]ethanol som en olie, som er chroma-20 tografisk ren.
c) Det under b) vundne materiale sulfonyleres analogt med det i eksempel 1 c) angivne med methansulfonylchlorid. Der fås 2,41 g (90%) 2-[2-(4-methylthiophenyl)ethoxy]ethyl-methansulfonat som en olie, som er chromatografisk ren.
25 Eksempel 5.
I analogi med det i første afsnit af eksempel 1 angivne, dog under anvendelse af 1-tert.butylamino-3-(4-hydroxyphenoxy)-2-propanol i stedet for l-isopropylamino-3-(4-hydroxyphenoxy)-2-propanol fås 1-tert.butylamino-3-[4-(2-phenylethyloxyethoxy)phenoxy] -2-propa-30 nol-hydrochlorid , smeltepunkt 87-88°C (af ethanol/diethylether).
Eksempel 6.
DK 154021 B
22 3,09 g (12 millimol) 4-(2-phenylethyloxyethoxy) phenol opløses i 50 ml dimethylformamid, og opløsningen omrøres i 5 minutter med 0,58 g (12 millimol) natriumhydrid (50%'s oliedispersion). Der tilsættes derefter 5 10 ml epichlorhydrin og omrøres i 1/2 time ved 60°C, opløsningsmidlet og overskydende epichlorhydrin fjernes under reduceret tryk, og remanensen fordeles mellem ethylacetat og vand.
Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Der fås 3,2 g epoxid, som uden yderligere rensning 10 optages i 50 ml ethanol, som indeholder 15 ml isopropylamin. Blan dingen lades derefter henstå natten over ved stuetemperatur. Der inddampes til tørhed. Af remanensen fås 2,7 g (59%) 1-isopropyl-amino-3-[4-(2-phenylethyloxyethoxy) phenoxy]-2-propanol-hydrochlo-rid. Dette stof er identisk med det ifølge første afsnit af eksempel 1 15 vundne.
Det som udgangsmateriale anvendte 4-(2-phenylethyloxyethoxy)phenol kan fremstilles på følgende måde: a) 10 g (50 millimol) 4-benzyloxyphenol i 120 ml dimethylformamid behandles med 2,4 g (50 millimol) natriumhydrid (50%’s oliedisper- 20 sion), den resulterende blanding omrøres i 5 minutter og tilsættes 12,2 g (50 millimol) 2-(2-phenylethoxy)ethyl-methansulfonat (fremstillet som beskrevet i eksempel 1 a)) og blandingen omrøres i 1/2 time ved 60°C. Der inddampes til tørhed, og remanensen fordeles mellem 2N natriumhydroxidopløsning og ethylacetat. Den organiske 25 fase fraskilles, vaskes grundigt med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Remanensen omkrystalliseres af methylcyclohe-xan, og der fås 16,1 g (93%) 1-benzyloxy-4-(2-phen.ylethyIoxyetho-xy)benzen, smeltepunkt 46-49°C.
b) Det under, a) vundne materiale opløses i 200 ml ethanol og 200 ml 30 ; ethylacetat og hydrogenens natten over ved atmosfæretryk og stuetemperatur. i nærværelse af 0,4 g 10%'s palladium/kul. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes. Der fås 10,8 g (91%) 4-(2-phen-ylethyloxyethoxy)phenol som en olie, der er chromatografisk ren.
Eksempel 7.
23
DK 154021 B
I analogi med det i første afsnit af eksempel 6 angivne fås ud fra 2-chlor-4-(2-phenylethyloxyethoxy) phenol 1 -{2-chlor-4-[2-(phenyl-ethyloxy)ethoxy]phenoxy}-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid, 5 smeltepunkt 82-84°C (af isopropanol).
Det som udgangsmateriale anvendte 2-chlor-4-(2-phenylethyloxyeth-oxy)phenol kan fremstilles på følgende måde: a) 8,9 g (36 millimol) 3-chlor-4-benzyloxybenzaldehyd opløses i 150 ml methylenchlorid, som indeholder 7,3 g (36 millimol) m-chlorperbenzoe- 10 syre, og den resulterende opløsning omrøres natten over ved stuetemperatur. Blandingen vaskes først med mættet natriummetabisulfitop-løsning og derefter med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og vand. Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 100 ml ethanol, 15 som indeholder 2,5 g (36 millimol) natriumethoxid, og opløsningen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved inddampning indstilles remanensen på sur reaktion med 2N saltsyre og ekstraheres derefter med ethylacetat. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og 20 inddampes til tørhed. Ved omkrystallisation af den krystallinske remanens af hexan fås 5,1 g (60%) 3-chlor-4-benzyloxyphenol, smeltepunkt 49-51°C.
b) I analogi med det i eksempel 6 a) angivne fås ud fra 4,12 g 3-chlor-4-benzyloxyphenol et råprodukt, som efter rensning ved søjle- 25 chromatografi på silicagel under eluering med chloroform giver 4,30 g (64%) 1-benzyloxy-2-chlor-4-(2-phenylethyloxyethoxy)benzen som en olie, som er chromatografisk ren.
c) Det under b) vundne 1-benzyloxy-2-chlor-4-(2-phenylethyIoxy-ethoxy)benzen omrøres i 30 minutter ved 25°C i 20 ml 48%'s hydro- 30 genbromid i iseddike. Opløsningen inddampes til tørhed, og remanensen fordeles mellem 2N natriumhydroxid og diethylether. Den vandige fase indstilles på pH-værdi 6 med koncentreret saltsyre og ekstrahe- 24
DK 154021 B
res med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Der fås 2,06 g (76%) som en olie, som er chromatografisk ren.
Eksempel 8.
5 I analogi med det i første afsnit af eksempel 6 angivne fås ud fra 2-methyl-4-(2-phenylethyloxyethoxy) phenol 1-{2-methyl-4-[2-(phe- nylethyloxy) ethoxy] phenoxy}-3-isopropy lamino-2-propanol-hydro-chlorid, smeltepunkt 85-87°C (af ethylacetat).
Det som udgangsmateriale anvendte 2-methyl-4-(2-phenylethyloxy-10 ethoxy)phenol kan fremstilles på følgende måde: a) I analogi med det i eksempel 6 a) anførte fås ud fra 3,0 g 4-hy-droxy-2-methylacetophenon 5,90 g (99%) 2-methyl-4-(2-phenylethyl-oxyethoxy)acetophenon som en olie, som er chromatografisk ren.
b) Det under a) vundne 2-methyl-4-(2-phenylethyloxyethoxy)aceto- 15 phenon opløses i 80 ml methylenchlorid, som indeholder 3,91 g (20 millimol) m-chlorperbenzoesyre, opløsningen lades henstå i 5 dage ved stuetemperatur, hvorefter den vaskes først med mættet natrium-metabisulfitopløsning og derefter med mættet natriumhydrogencarbo-natopløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Rå-20 produktet optages i 250 ml methanol, som indeholder 2,25 g natrium-methoxid, og lades henstå i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og remanensen fordeles mellem fortyndet saltsyre og methylenchlorid. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes.
25 Remanensen renses ved chromatografi på silicagel under eluering med 40%’s chloroform/hexan. Ved inddampning af eluatet fås 3,3 g (61%) 2-methyl-4-(2-phenylethyloxyethoxy)phenol i form af en olie, som er chromatografisk ren.
Eksempel 9.
25
DK 154021 B
I analogi med det i første afsnit af eksempel 1 angivne fås ud fra 2,25 g 1-isopropylamino-3-(4-hydroxyphenoxy)-2-propanol og 2,74 g 2-[2-(4-methoxyphenyl)ethoxy]ethyl-methansuIfonat 3,4 g (77%) 1-{4-5 [2-(4-methoxyphenylethyloxy)ethoxy]phenoxy}-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid, smeltepunkt 99-101 °C (af isopropanol).
Det som udgangsmateriale anvendte 2-[2-(4-methoxyphenyl)ethoxy]-ethyl-methansulfonat kan fremstilles på følgende måde: a) 6,08 g 4-methoxyphenylethylalkohol omsættes i analogi med det i 10 eksempel 4 a) angivne med 3,8 g chloreddikesyre. Der fås 6,64 g (79%) 2-(4-methoxyphenyl)ethoxyeddikesyre, smeltepunkt 82-84°C (af toluen).
b) Den under a) vundne 2-(4-methoxyphenyl)ethoxyeddikesyre reduceres analogt med det i eksempel 1 b) angivne med lithiumaluminium- 15 hydrid. Der fås 5,4 g (96%) 2-[2-(4-methoxyphenyl)ethoxyJethanol som en olie, som er chromatografisk ren.
c) Det under b) vundne 2-[2-(4-methoxyphenyl)ethoxy]ethanol sulfo-nyleres analogt med det i eksempel 1 c) angivne med methansulfonyl-chlorid. Der fås 8,05 g (100%) 2-[2-(4-methoxyphenyl)ethoxy]ethyl- 20 methansulfonat i form af en olie, som er chromatografisk ren.
Eksempel 10.
I analogi med det i første afsnit af eksempel 1 anførte fås ud fra 1,08 g 1-isopropylamino-3-(4-hydroxyphenoxy)-2-propanol og 1,42 g 2-[2-(4-chlorphenyl)ethoxy]ethyl-methansulfonat 1,3 g (57%) 1-{4-[2-(4-25 chlorphenylethyloxy)ethoxy]phenoxy)-3-isoproylamino-2-propanol-hy-drochlorid, smeltepunkt 99-101°C (af ethylacetat).
Det som udgangsmateriale anvendte 2-[2-(4-chlorphenyl)ethoxy]-ethyl-methansulfonat kan fremstilles på følgende måde: 26
DK 154021 B
a) 3,15 g 4-chlorphenylethylalkohol omsættes i analogi med det i eksempel 1 a) anførte med 2,2 g chloreddikesyre. Der fås 4,55 g (91%) 2-(4-chlorphenyl)ethoxyeddikesyre, smeltepunkt 75-77°C (af ethylacetat/hexan).
5 b) Den under a) vundne 2-(4-chlorphenyl)ethoxyeddikesyre reduceres i analogi med det i eksempel 1 b) angivne med lithiumaluminiumhydrid.
Der fås 1,6 g (43%) 2-[2-(4-chlorphenyl)ethoxy]ethanol i form af en olie, som er chromatografisk ren.
c) Det under b) vundne 2-[2-(4-chlorphenyl)ethoxy]ethanol sulfony-10 leres i analogi med det i eksempel 1 c) angivne med methansulfonyl-chlorid. Der fås 1,5 g (92%) 2-[2-(4-chlorphenyl)ethoxy]ethyl-meth-ansulfonat som en olie, som er chromatografisk ren.
Eksempel 11.
I analogi med det i første afsnit af eksempel 6 angivne fås ud fra 15 2-f luor-4- [2- (4-fluorphenylethyloxy) ethoxy] phenol 1 -{2-fluor-4- [2- (4-fluorphenylethyloxy)ethoxy]phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol-p-toluensulfonat, smeltepunkt 77-80°C (af isopropanol).
Det som udgangsmateriale anvendte 2-fluor-4-[2-(4-fluorphenylethyloxy) ethoxy]phenol kan fremstilles på følgende måde: 20 a) 4,32 g (28 millimol) 3-fluor-4-hydroxyacetophenon i 50 ml dime-thylformamid behandles med 1,35 g (28 millimol) natriumhydrid (50%’s oliedispersion), blandingen omrøres i 5 minutter, der tilsættes 4,79 g (28 millimol) benzylbromid, og blandingen opvarmes til 60°C i 1/2 time under omrøring. Blandingen inddampes til tørhed, og remanensen 25 fordeles mellem IN natriumhydroxidopløsning og ethylacetat. Den organiske fase fraskilles, vaskes grundigt med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Ved omkrystallisation af det gule faste stof af ethylacetat/petroleumsether fås 4,99 g (73%) 3-fluor-4-benzyloxyacetophenon; smeltepunkt 82-85°G.
27
DK 154021 B
b) Den under a) vundne substituerede acetophenon opløses i 100 ml methylenchlorid, som indeholder 4,12 g (20,3 millimol) m-chlorper-benzoesyre. Opløsningen lades henstå i 5 dage ved stuetemperatur, vaskes med mættet natriummetabisulfitopløsning og derefter med mæt- 5 tet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Råproduktet optages i 100 ml methanol, som indeholder 1,2 g natriummethoxid, og blandingen lades henstå i 5 minutter ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og remanensen fordeles mellem fortyndet saltsyre og 10 ethylacetat. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen af methylcyclohexan fås 2,53 g (57%) 3-fluor-4-benzyloxy-phenol, smeltepunkt 80-82°C.
c) I analogi med det i eksempel 6 a) angivne fås ud fra 2,42 g 3-15 fluor-4-benzyloxyphenol og 2,91 g 2-T2-(4-fluorphenyl)ethoxyj-ethyl- methansulfonat [fremstillet som beskrevet i eksempel 2 a)] 4,23 g (99%) 1-benzyloxy-2-fIuor-4-[2-(4-fluorphenylethyloxy)ethoxy]benzen i form af en olie, som er chromatografisk ren.
d) Af det under c) vundne 1-benzyloxy-2-fluor-4-[2-(4-fluorphenyl- 20 ethyloxy)ethoxy]benzen fås i analogi med det i eksempel 6 b) anførte 2,95 g (91%) 2-fluor-4-[2-(4-fluorphenylethyloxy)ethoxy]phenol i form af en olie, som er chromatografisk ren.
Eksempel 12.
I analogi med det i første afsnit af eksempel 6 anførte fås ud fra 25 3-fluor-4[2-(4-fluorphenylethyloxy)ethoxy] phenol 1-{3-fluor-4-[2-(4-fluorphenylethyloxy)ethoxy]phenoxy}-3-isopropylammo-2-propanol-hy-drochlorid, smeltepunkt 74-76°C (af isopropanol).
Det som udgangsmateriale anvendte 3-fluor-4-[2-(4-fluorphenylethyloxy) ethoxy]phenol kan fremstilles på følgende måde: 28
DK 154021 B
a) I analogi med det i eksempel 6 a) anførte fås ud fra 1,21 g 3-fluor-4-hydroxyacetophenon og 2,06 g 2-[2-(4-fluorphenyl)ethoxy]-ethyl-methansulfonat [fremstillet som beskrevet i eksempel 2 a)] 2,18 g (87%) 3-fluor-4-[2-(4-fluorphenylethyloxy)ethoxy]acetophenon i form 5 af en olie, som er chromatografisk ren.
b) Den under a) vundne substituerede acetophenon opløses i 30 ml methylenchlorid, som indeholder 1,38 g (6,8 millimol) m-chlorper-benzoesyre, og opløsningen lades henstå i 5 dage ved stuetemperatur, vaskes med mættet natriummetabisulfitopløsning og derefter med mæt- 10 tet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Råproduktet optages i 50 ml methanol, som indeholder 0,4 g natriummethoxid, og opløsningen Jades henstå i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og remanensen fordeles mellem fortyndet saltsyre og methylen-15 ehlorid. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Remanensen chromatograferes på silicagel under eluering med 70%'s chloroform/hexan. Efter ind-dampning af eluatet fås 1,0 g (50%) 3-fluor-4-[2-(4-fluorphenylethyl-oxy)ethoxy]phenol i form af en olie, som er chromatografisk ren.
20 Eksempel 13.
I analogi med det i første afsnit af eksempel 1 anførte fås ud fra 2,52 g 1-isopropylamino-3-(4-hydroxyphenoxy)-2-propanol og 3,12 g 2-[2-(2,4-dif!uorphenyl)ethoxy]ethyl-methansulfonat 2,3 g (46%) 1-{4-[2-(2,4-dif luorphenylethyloxy) ethoxy] phenoxy}-3-isopropy lamino-2-prop-25 anol-hydrochlorid, smeltepunkt 69-72°C (af isopropanol/diethylether).
Det som udgangsmateriale anvendte 2-[2-(2,4-difluorphenyl)ethoxy]-ethyl-methansulfonat kan fremstilles på følgende måde: a) En opløsning af 25,7 g (124 millimol) 2,4-difluorbenzylbromid i 100 ml tetrahydrofurar* sættes dråbevis til en omrørt suspension af 3,0 g 30 (124 millimol) magnesiumspåner i 30 ml tetrahydrofuran i løbet af 1/2 time. Efter endt tilsætning omrøres der i yderligere 10 minutter, 29
DK 154021 B
hvorefter der i 1 time behandles med gasformigt carbondioxid. Der inddampes til tørhed, og remanensen fordeles mellem diethylether og fortyndet saltsyre. Diethyletherfasen fraskilles og udrystes med 2N natriumhydroxidopløsning. Den alkaliske ekstrakt indstilles på sur 5 reaktion med koncentreret saltsyre og udrystes med diethylether. Der fås 5,1 g (24%) rå 2,4-difluorphenyleddikesyre, som uden yderligere rensning opløses i 25 ml tetrahydrof uran. Denne opløsning dryppes til en omrørt suspension af 2,0 g lithiumaluminiumhydrid og 100 ml tetra-hydrofuran. Efter endt tilsætning omrøres der i yderligere 1 time, 10 hvorefter den overskydende mængde lithiumaluminiumhydrid sønderdeles ved dråbevis tilsætning af 2 ml vand i 20 ml tetrahyd rof uran efterfulgt af 2 ml 15%’s natriumhydroxidopløsning og 6 ml vand. Suspensionen filtreres under anvendelse af et filterhjælpemiddel, og der vaskes grundigt efter med diethylether. De samlede filtrater 15 inddampes til tørhed. Remanensen optages i methylenchlorid, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Der fås 3,95 g (84%) 2,4-difluorphenylethylalkohol i form af en olie, som er chromatografisk ren.
b) 3,63 g (23 millimol) 2,4-difluorphenylethylalkohol omsættes i analogi 20 med det i eksempel 1 a) anførte, dog under opvarmning af reaktionsblandingen til 120°C i 1 time, med 2,17 g (23 millimol) chloreddikesy-re. Der fås 2,7 g (54%) 2-(2,4-difluorphenyl)ethoxyeddikesyre i form af en olie, som er chromatografisk ren.
c) Den under b) vundne 2-(2,4-difluorphenyl)ethoxyeddikesyre redu-25 ceres i analogi med det i eksempel 1 b) anførte med lithiumaluminiumhydrid. Der fås 2,31 g (93%) 2-[2-(2,4-difluorphenyl)ethoxy]ethanol i form af en olie, som er chromatografisk ren.
d) Det under c) vundne 2-[2-(2,4-difluorphenyl)ethoxy]ethanol optages i 40 ml methylenchlorid, som indeholder 1,13 g triethylamin. Den 30 vundne opløsning behandles med 1,28 g methansulfonylchlorid, omrøres i 15 minutter og vaskes grundigt med vand. Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Der fås 3,12 g (100%) 2-[2-(2,4-difluorphenyl)ethoxy]ethyl-methansulfonat i form af en olie, som er chromatografisk ren.
30
DK 154021 B
EKSEMPEL 14 5,32 g racemisk 1-{4-[2-(4-fluorphenylethyloxy)ethoxy]phenoxy}-3-isopropylamino-2-propanol og 5,25 g (+)-di-0,0'-p-toluoyl-D-vinsyre opløses i 50 ml kogende acetone. Opløsningen afkøles til 0°C i 18 5 timer. De udfældede krystaller frafiltreres, vaskes med kold acetone og omkrystalliseres derefter to gange af acetone, hvorved der fås 3,38 g (-)-1-{4-[2-(4-fluorphenylethyloxy)ethoxy]phenoxy}-3-isoprop-ylamino-2-propanol-(+)-di-0,0’-p-toluoyl-D-hydrogentartrat, smeltepunkt 146-147°C; [a]^ = +65,5° ± 0,5° (c = 1% i methanol).
10 For at isolere den frie enantiomere base fordeles det ovennævnte salt mellem toluen og en overskydende mængde 15%'s natriumcarbonatopløs-ning. Den vandige fase syrnes med koncentreret saltsyre og ekstra-heres med ethylacetat, hvorfra (+)-di-0,0'-p-toluoyl-D-vinsyren gendannes. Toluenfasen tørres over natriumsulfat, filtreres og ind-15 dampes. Remanensen opløses i 20 ml ethanol, der er mættet med hydrogenchlorid, og opløsningen inddampes til tørhed. Den krystallinske remanens omkrystalliseres af ethylacetat, hvorved der fås 1,51 g rent (-)-1 -{4- [2-(4-fluorphenylethyloxy)ethoxy]phenoxy}-3-isopropyl- 2 0 amino-2-propanol-hydrochlorid, smeltepunkt 78,5-80°C; [a]p = -16,5° 20 ± 0,5° (c = 1% i methanol).
De nedenfor anførte eksempler angår typiske farmaceutiske præparater, som indeholder de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede substituerede phenoxy-aminopropanolderivater:
Eksempel A.
25 Tabletter, som indeholder nedenstående bestanddele, kan fremstilles på sædvanlig måde: 31
DK 154021 B
Bestanddele Pr. tablet
Substitueret phenoxy-aminopropanolderivat 25 mg lactose 103 mg 5 stivelse 61 mg magnesiumstearat 11 mg
Totalvægt 200 mg.
Eksempel B.
10 Kapsler, som indeholder nedenstående bestanddele, kan fremstilles på sædvanlig måde:
Bestanddele Pr. kapsel
Substitueret phenoxy-aminopropanolderivat 25 mg 15 lactose 106 mg stivelse 20 mg talkum 9 mg
Totalvægt 160 mg.
20 Den vundne kapselfyldmasse fyldes hensigtsmæssigt* i hårde gelatinekapsler nr. 4.

Claims (7)

32 DK 154021 B Patentkrav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede phenoxy-aminopropanolderivater med den almene formel I OH O— CH2 — CH — CH2 — MH — R „i Al - R2 1 I X o — CH ,-CH,-0-CH,-CH,—// VS ;XX3 j 5 hvor R betegner en forgrenet alkylgruppe med 3-4 carbonatomer, R 2 3 betegner hydrogen, halogen eller C-j^-alkyl, og R og R hver for sig betegner hydrogen, halogen, C-j^-alkyl, C-j^-alkoxy eller alkylthio, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at 10 a) et epoxid med den almene formel II /°\ O- CH2— CH— CH2 Xti ,= - T . o-ch2-ch2-o-ch2-ch2-</ 33 DK 154021 B 12 3 hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en amin med den almene formel III h2n-r III hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller 5 b) et alkalimetalderivat af en phenol med den almene formel IV OH O- CH~— CH— CH_ — NH— R ,Λ . ' V OH i hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel V R2 Z~CH2~ca2T°~CH2~cH2—V 2 3 10 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner C.j ^-alkylsulfonyloxy eller arylsulfonyloxy, og 34 DK 154021 B c) et vundet racemat, om ønsket, opspaltes i de optiske antipoder, og/eller d) en vunden forbindelse med den almene formel I, om ønsket, omdannes til et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at et epoxid med den i krav 1 definerede almene formel II, hvor R sidder i ortho-stilling i forhold til 2,3-epo- 2 xypropoxygruppen, R betegner hydrogen, halogen, C^^-alkyl, 3 C.j^-alkoxy eller C-j^-alkylthio, og R betegner hydrogen, omsættes 10 med en amin med den i krav 1 definerede almene formel III, eller et alkalimetalderivat af en phenol med den i krav 1 definerede almene 1 formel IV, hvor R betegner hydrogen, omsættes med en forbindelse med den i krav 1 definerede almene formel V, hvor R betegner hydrogen, halogen, C^^-alkyl, C^^-alkoxy eller C-j^-alkylthio, og 3 15. betegner hydrogen, og et vundet racemat, om ønsket, opspaltes i de optiske antipoder, og/eller en vunden forbindelse med den almene formel I, om ønsket, omdannes til et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, 20 kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med den i krav 1 definerede almene formel I, hvor R betegner isopropyl eller tert.butyl, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegn et ved, at der fremstilles l-isopropylamino-3-[4-25 (2-phenylethyloxyethoxy)phenoxy]-2-propanol eller et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg n et ved, at der fremstilles l-{4-[2-(4-fluorphen-ylethyloxy)ethoxy]phenoxy}-3-isopropylamino-2-propanol eller et far-30 maceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf. 35 DK 154021 B
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles 1 -{3-fluoi—4- [2-(4-f lu-orphenylethyIoxy)ethoxy]phenoxy}-3-isopropylamino-2-propanol eller et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf.
7. Epoxider til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel II /°\ O— CH2— ch— CH2 i A τΑ 7 R-- R Ύ "
0-CH2-C32-0-CH2-CH2^yN) 1 2 3 hvor R betegner hydrogen, halogen eller _^-alkyl, og R og R hver for sig betegner hydrogen, halogen, _^-alkyl, C-j ^-alkoxy 10 eller _^-alkylthio.
DK231581A 1980-06-02 1981-05-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxy-aminopropanolderivater og epoxider til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade DK154021C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8017983 1980-06-02
GB8017983 1980-06-02
GB8108345 1981-03-17
GB8108345 1981-03-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK231581A DK231581A (da) 1981-12-03
DK154021B true DK154021B (da) 1988-10-03
DK154021C DK154021C (da) 1989-02-06

Family

ID=26275709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK231581A DK154021C (da) 1980-06-02 1981-05-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxy-aminopropanolderivater og epoxider til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4649160A (da)
EP (1) EP0041233B1 (da)
KR (2) KR840001919B1 (da)
AR (2) AR227046A1 (da)
AT (1) ATE6250T1 (da)
AU (1) AU538634B2 (da)
BR (1) BR8103439A (da)
CA (1) CA1220488A (da)
CS (2) CS221963B2 (da)
DD (1) DD159327A5 (da)
DE (1) DE3162256D1 (da)
DK (1) DK154021C (da)
ES (2) ES502649A0 (da)
FI (1) FI811706A7 (da)
GR (1) GR75681B (da)
HU (1) HU182341B (da)
IE (1) IE51812B1 (da)
IL (1) IL62970A (da)
MC (1) MC1387A1 (da)
NO (1) NO150152C (da)
NZ (1) NZ197184A (da)
PH (1) PH16940A (da)
PL (2) PL135306B1 (da)
PT (1) PT73113B (da)
SU (2) SU1194270A3 (da)
YU (2) YU133581A (da)
ZW (1) ZW9881A1 (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3125870C2 (de) * 1980-07-09 1994-09-15 William John Louis 3-Aminopropoxyphenyl Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
US5380755A (en) * 1992-07-24 1995-01-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Alkyl and alkylbenzyl ethers of substituted hydroquinones
WO2001049507A1 (en) * 2000-01-05 2001-07-12 Appleton Papers Inc. Thermally-responsive record material
US6835691B2 (en) 2000-01-05 2004-12-28 Appleton Papers Inc. Thermally-responsive record material
ES2538254T3 (es) * 2006-04-18 2015-06-18 Emisphere Technologies, Inc. Agentes de administración de dialquil éter
ES2991988T3 (es) 2017-10-30 2024-12-05 Takeda Pharmaceuticals Co Detergentes compatibles con el medio ambiente para la inactivación de virus con envoltura lipídica

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2020864A1 (de) * 1969-05-21 1970-11-26 Haessle Ab Phenoxyhydroxypropylamine und Verfahren zu deren Herstellung
NO139167B (no) * 1972-04-04 1978-10-09 Haessle Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive aminer

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD8731A (da) *
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
GB1320453A (en) * 1971-03-24 1973-06-13 Biosedra Lab Aromatic diethers
AR204726A1 (es) * 1973-01-17 1976-02-27 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la preparacion de 1-(4-(alquiltio-alcoxi)-fenoxil)-2-hidroxi-3-alquilaminopropano
FR2330383A1 (fr) * 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
GB2079750B (en) * 1980-07-09 1984-08-22 Sandoz Ltd 3 aminopropoxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2020864A1 (de) * 1969-05-21 1970-11-26 Haessle Ab Phenoxyhydroxypropylamine und Verfahren zu deren Herstellung
NO139167B (no) * 1972-04-04 1978-10-09 Haessle Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive aminer

Also Published As

Publication number Publication date
CA1220488A (en) 1987-04-14
YU156883A (en) 1983-12-31
ES8207505A1 (es) 1982-10-01
IL62970A (en) 1985-01-31
DK154021C (da) 1989-02-06
IL62970A0 (en) 1981-07-31
NO150152B (no) 1984-05-21
CS221963B2 (en) 1983-04-29
US4649160A (en) 1987-03-10
NZ197184A (en) 1984-05-31
FI811706L (fi) 1981-12-03
KR840001919B1 (ko) 1984-10-25
MC1387A1 (fr) 1982-04-27
ATE6250T1 (de) 1984-03-15
HU182341B (en) 1983-12-28
SU1194270A3 (ru) 1985-11-23
KR830006176A (ko) 1983-09-20
SU1155154A3 (ru) 1985-05-07
DD159327A5 (de) 1983-03-02
AR226946A1 (es) 1982-08-31
EP0041233B1 (de) 1984-02-15
NO150152C (no) 1984-08-29
AR227046A1 (es) 1982-09-15
PH16940A (en) 1984-04-24
PT73113B (en) 1983-05-11
AU538634B2 (en) 1984-08-23
KR840001920B1 (ko) 1984-10-25
FI811706A7 (fi) 1981-12-03
IE811212L (en) 1981-12-02
GR75681B (da) 1984-08-02
PL135317B1 (en) 1985-10-31
DE3162256D1 (en) 1984-03-22
YU42079B (en) 1988-04-30
ZW9881A1 (en) 1981-12-23
ES509168A0 (es) 1982-12-16
CS221962B2 (en) 1983-04-29
ES8301888A1 (es) 1982-12-16
AU7101481A (en) 1981-12-10
PL231453A1 (da) 1982-08-02
YU133581A (en) 1983-12-31
PT73113A (en) 1981-07-01
BR8103439A (pt) 1982-02-24
DK231581A (da) 1981-12-03
PL135306B1 (en) 1985-10-31
NO811852L (no) 1981-12-03
EP0041233A1 (de) 1981-12-09
ES502649A0 (es) 1982-10-01
IE51812B1 (en) 1987-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168535B1 (da) 2,6-Dialkylphenylaminocarbonylmethyl-piperazinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende disse derivater
CA1129416A (en) Carbazolyl-(4)-oxypropanolamine derivatives
CA1129421A (en) 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanols and processes for their preparation
US4191765A (en) 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
EP0629190A1 (en) Compounds as calcium channel antagonists
NO170082B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater
EP0322390B1 (en) Novel antiarrhythmic agents i
US5082847A (en) Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US4631281A (en) Substituted phenylpiperazinyl-propanols, a process for their preparation and their use, and formulations containing these compounds
US4067904A (en) Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives
DK154021B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxy-aminopropanolderivater og epoxider til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade
CS197248B2 (en) Method of preparing 3-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propane
NO155880B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2&#39;hydroksy-3&#39;-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon.
DK151256B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylendioxybenzenderivater
US4515814A (en) 3-Phenoxypropan-2-ol derivatives for treating glaucoma
CA1183148A (en) SHORT-ACTING, ESTER-CONTAINING .beta.ADRENERGIC BLOCKING COMPOUNDS, AND PROCESS FOR MAKING SAME
JP4014643B2 (ja) アリールオキシプロパノールアミン誘導体、その製造方法及びその用途
NZ196294A (en) Heterocyclic substituted phenoxyamino propanol derivatives:intermediates and pharmaceutical compositions
US4406907A (en) Certain 2,5-disubstituted pyridine derivatives producing β-adrenergic blocking action
EP0034752B1 (en) Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same
TW467881B (en) Guaiacoxypropanolamines with Α/β-adrenergic blocking activity
IE51832B1 (en) 1-(acylamino-aryloxy)-3-alkylamino-propan-2-ols,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20030158259A1 (en) Aryloxypropanolamine derivatives, method of preparation and applications thereof
EP0177515B1 (en) 3-aminopropyloxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO161736B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av1-alkylamin-3(4(p-alkyloksybenzamid)fenoksy)-2-propanol med beta-sympatolytisk aktivitet.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed