DK144246B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylsulfonylphenoxypropanolaminer eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylsulfonylphenoxypropanolaminer eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK144246B DK144246B DK123875AA DK123875A DK144246B DK 144246 B DK144246 B DK 144246B DK 123875A A DK123875A A DK 123875AA DK 123875 A DK123875 A DK 123875A DK 144246 B DK144246 B DK 144246B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- acid
- methylsulfonyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- -1 1- (cyclopentylamino) -3- [4- (methylsulfonyl) -m-tolyloxy] -2-propanol Chemical compound 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YDEYSUHFFPVVEU-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-2-methylsulfonylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC(C)=CC=C1S(C)(=O)=O YDEYSUHFFPVVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000003945 chlorohydrins Chemical class 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCNBIKGGTLJPCI-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-2-methylsulfonylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)COC1=CC(C)=CC=C1S(C)(=O)=O NCNBIKGGTLJPCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGPGKOSHODHUSR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-methylsulfonylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1S(C)(=O)=O KGPGKOSHODHUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N isopropylbenzylamine Chemical compound CC(C)NCC1=CC=CC=C1 LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTOXXLRUDZFYNZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-(oxiran-2-ylmethyl)propan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(C)C)CC1CO1 CTOXXLRUDZFYNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIITVMZJJEYHV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfonylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1S(C)(=O)=O BNIITVMZJJEYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPPFLCUUYBYBGZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-methylsulfonylphenol;sodium Chemical compound [Na].CC1=CC(O)=CC=C1S(C)(=O)=O JPPFLCUUYBYBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGPPDHSXMSTEM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)CC(COC1=CC=CC2=CC=CC=C12)O Chemical compound C(C)(C)CC(COC1=CC=CC2=CC=CC=C12)O DFGPPDHSXMSTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 208000007443 Neurasthenia Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- UVZGOOXAARJPHD-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;methanol Chemical compound OC.CCC(C)=O UVZGOOXAARJPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK ^
|p (i« FREMLÆGGELSESSKRIFT in) 1 kk2k6 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 1238/75 (51) Int.CI.3 C 07 C 147/06 (22) Indleveringsdag 24. mar. 1975 (24) Løbedag 24. mar. 1975 (41) Aim. tilgængelig 28. s ep. 1975 (44) Fremlagt 25· jan. 1982 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 27· mar. 1974, 455099, US
(71) Ansøger BRISTOL-MYERS COMPANY, New York, US.
(72) Opfinder William T. Comer, US: William E. Kreighbaum, US.
(74) Fuldmægtig Til. Ostenfeld Patent bur eau A/S.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil= ling af alkylsulfonylphenoxypropa= nolaminer eller syreadditionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte alkylsulfonylphenoxypropanolaminer med den almene formel (<i^\-O-CH-CHCH NH-R1 I on m
Q
O R3 t \l t + 1 __ hvori R betegner en forgrenet alkylgruppe med 3 eller 4 carbon-
O
atomer eller cycloalkyl med fra 3 til 6 carbonatomer, R betegner / 3
S hydrogen eller alkylsulfonyl med fra 1 til 4 carbonatomer, R
J 4 betegner hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, R' betegner hydrogen eller alkylsulfonyl med fra 1 til 4 carbonatomer, 2 144246 under den forudsætning, at R og R begge er forskellige fra 2 3 4 hydrogen, når R er hydrogen, og at R og R begge er hydrogen, når R er forskellig fra hydrogen, eller farmaceutisk acceptable syreaddi tions s alte deraf.
Disse forbindelser besidder cardioselektive β-adrenergisk blokerende egenskaber og er værdifulde til behandling af hjertesygdomme.
Det antages, at der findes mindst to undergrupper af β-adrenergi-ske receptorer, nemlig β^-receptorer, der formodes at bevirke cardial stimulering, og 62~receptorer, der formentlig bevirker relaksation af glat muskulatur, der er årsag til vasodilaterende og bronchodilate-rende virkninger (se C.G. Dollery, et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, 10(6), 765-799 (1969 og D- Jack, the Pharmaceutical Journal, 237-240 (august 29, 1970)). Den kendte teknik omhandler β-adrenergisk blokerende egenskaber hos visse derivater af phenoxypro-panolaminer (se f.eks. hollandsk patentskrift nr. 69.07700 og belgisk patentskrift nr. 762629). Selv om det nævnte hollandske patentskrift har en generel omtale af farmaceutiske præparater, som indeholder forskellige substituerede (herunder alkylsulfonyl) phenoxypropanolaminer, er der dog ikke en specifik omtale af den gruppe alkylsulfonylphenoxy-propanolaminer, som fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse. Desuden beskriver det belgiske patentskrift blot en gruppe alkylsulfo-nylalkylphenoxypropanolaminderivater.
Når udtrykket "alkyl" indgår i definitionerne for R^, R3 og R4, kan det være såvel ligekædede som forgrenede grupper med fra 1 til 4 carbonatomer, som fx. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 1-methylpropy1, 2-methylpropyl, og tert-butyl. Eksempler på cyclo-alkylgrupper med fra 3 til 6 carbonatomer er cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexyl.
Udtrykket "farmaceutisk acceptable syreadditionssalte" skal betegne salte af forbindelser med formlen I dannet med en uorganisk eller organisk syre, som f.eks. eddikesyre, mælkesyre, ravsyre, maleinsyre, vinsyre, citronsyre, gluconsyre, ascorbinsyre, benzoesyre, kanelsyre, fumarsyre, svovlsyre, fosforsyre, hydrogenchloridsyre, hydrogenbromid-syre, hydrogeniodidsyre, sulfamsyre, sulfonsyrer, såsom methansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfonsyre og beslægtede syrer. De omhandlede syreadditionssalte fremstilles på konventionel måde, som f.eks. ved behandling af en opløsning eller suspension af den frie base i et for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel med den ønskede syre og påfølgende udvinding af det dannede salt ved koncentrering under reduceret tryk eller ved krystallisationsmetoder.
U4246 3
Den omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, er karakteriseret ved, at man
(i) omsætter en phenol med formlen II
4 I 3 (ID
R —J*—IT
2 3 4 R3
hvori R , R og R har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med formlen III
ch2-ch-ch2-x (III) hvori X betegner halogen eller en gruppe med formlen -N-R1 R5 1 5 hvori R har den ovenfor anførte betydning, og R betegner en hydrogeno- lyserbar gruppe (såsom benzyl eller benzhydryl),
(ii) hvorefter man, når X betegner halogen (fortrinsvis chlor eller brom), kondenserer reaktionsproduktet fra trin (i) med en amin med formlen IV
H^-R1 (IV) hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, eller når X betegner gruppen med formlen -N-R1 hydrogenerer reaktionsproduktet fra trin (i) til fjernelse af den hydrogenolyserbare blokerende gruppe, og (iii) om ønsket omsætter den frie baseform af forbindelsen med formlen I fremstillet i trin (ii) med en farmaceutisk acceptabel syre.
Alkylsulfonylphenoler med formlen II fremstilles ved oxidation af de tilsvarende alkylthiophenoler med hydrogenperoxid i overensstemmelse med standardmetoder, se R.B. Wagner og H.D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, side 801 (1953 Wiley).
Da epihalohydrinmolekylet med formlen III har to reaktionsdygtige positioner, kan omsætningen med en phenol med formlen II føre til en 4 144246 blanding af reaktionsprodukter med nedenstående formler V og VI, hvori 2 3 4 R , R , R og X har den ovenfor anførte betydning.
^^s—OCHjCHCHg-X —OCHjCE-CHj 4 2 OH 4 2 ® -
R4—wn R4 —R
R3 (V) R3 (VI)
Under det videre reaktionsforløb giver de to mulige mellemprodukter med formlen V og VI imidlertid ved kondensation med en amin med formlen IV det samme slutprodukt i henhold til opfindelsen. Derfor er det ikke nødvendigt at foretage en adskillelse af en eventuel blanding af mellemprodukter med formlen V og VI, som kan skyldes reaktion mellem formlen II, phenolen, og formlen III, epihalohydrinen.
Om ønsket kan epihalohydrinreaktionsproduktet opsamles i et inert opløsningsmiddel, såsom chloroform, og rystes med overskud af koncentreret saltsyre til omdannelse af epoxider med formlen VI til den tilsvarende sulfonylphenoxyhalohydrin med formlen V. Omvendt kan om ønsket halohydriner med formlen V omdannes til det tilsvarende epoxid med formlen VI på konventionel måde, f.eks. ved behandling med base i overensstemmelse med anvisningen af 0. Stephenson i J. Chem. Soc., 1574 (1954).
Reaktionen mellem phenolen med formlen II og epihalohydriner med formlen III udføres ved anvendelse af et overskud af epihalohydrinen og en katalytisk mængde af en base-katalysator, såsom N-benzylisopropylamin, hydrochlorid eller pyrrolidinbase. Andre katalysatorer, såsom pyridin, piperidin, piperidinacetat eller piperidinhydrochlorid er omtrentlig lige så effektive.
Reaktionen mellem phenolen med formlen II og epihalohydrinen med formlen III kan også udføres i et basisk medium, fx. natriumhydroxid, og ved omgivelsernes temperatur i overensstemmelse med anvisningen af Y.M. Beasley, et al., i J. Pharm. Pharmacol., 10, 47-59 (1958).
Kondensation af epihalohydrinreaktionsproduktet med en amin med formlen IV udføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel, der er inert under reaktionsbetingelserne, f.eks. ethanol, toluen, dioxan. Kondensationen kan også udføres i fraværelse af et opløsningsmiddel ved anvendelse af overskud af amin, såsom isopropylamin eller tert-bu-tylamin.
Når forbindelsen med formlen II omsættes med en forbindelse med 5 UA 246 formlen III, hvori X betegner gruppen med formlen -N-R1 f R5 d.v.s.
CH0-CH-CH0-N-R1 (VII) \2/ 2 ' R5
fremstilles et reaktionsprodukt med formlen VIII
OH
j^i^^'^N-O-CH^HCH^-R1 (VIII) R4 R5 R3 1 2 3 4 5 hvori R , R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning.
Forbindelsen med formlen VIII omdannes til en forbindelse med formlen I ved hydrogenering. Fjernelse af den hydrogenolyserbare 5 blokerende gruppe R kan udføres ved katalytisk hydrogenering, f.eks. ved hydrogenering i nærværelse af pa11adium-på-trækul katalysator, i et inert opløsningsmiddel, f.eks. ethanol eller vandig ethanol.
Forbindelserne med formlen VII kan fremstilles på kendt måde. F.eks. fremstilles 1-[(N-benzyl)-isopropylamino]-2,3-epoxypropan ved omsætning af N-benzylisopropylamin og epichlorhydrin i basisk medium (f.eks. vandig kaliumhydroxid) som beskrevet af L. Villa, et al., Farmaco.,
Ed. Sci., 24(3), 349-357 (1969).
Den cardioselektive 3^~adrenergisk blokerende virkning af de omhandlede forbindelser kan påvises i standard in vitro farmakologiske test-systerner, såsom den spontant bankende kanin-atriale præparation og den marsvin-tracheale præparation. Til belysning af de omhandlede forbindelsers cardiale selektivitet er i nedenstående tabel I sammenlignet styrkeforholdene mellem 1-(isopropylamino)-3-[4-(methylsulfonyl)-3-tolyloxy]-2-propanol,hydrochlorid og den klinisk værdifulde β-adre-nergiske receptor-antagonist propranolol.
s 144246
Tabel I
Sammenligning af β-adrenergiske receptor-antagonist molære styrkefor- hold bestemt på kanin-atriale og marsvin-tracheale præparater_
Cardio-
Styrke- Styrke- selektivitetsforhold forhold forhold
Forbindelse atrium trachea atrium/trachea propranolol 11 1 1-(isopropylamino)-3-[4-(methylsulfonyl)-3-tolyloxy]-2-propanol hydrochlorid 0,37 0,01 37
De omhandlede forbindelsers cardioselektive β^-adrenergisk blokerende virkning undersøgtes også ved den isolerede marsvine-trachea-og atrium-test og resultaterne fremgår af tabel II nedenfor, hvor forbindelserne nr. 1, 2, 3 og 4 er forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, mens forbindelser nr. 5, 6 og 7 er kendte forbindelser.
Tabel II
I^^N-O-CHjCHCHjNH-R!
^ i OH
&U j R3
Forb.
nr. Ri R2 R3 _IU_ 1 CH(CH3)2 II CH3 CII3S02 2 C(CH3)3 H ch3 CH3S02 3 -a H CH3 CII3S02
4 CH(CH3)2 CH3S02 H II
5a CH(CH3)2 H CII3 H
6b CH(CH3)2 h H CII3S02CII2 7 Propanolol, l-isopropyl-3-(l-naphthyloxy)-2-propanol 7 U4246
Tabel II (fortsat) ATRIUM_ TRACHEA Cardioselectivt
Forb. IC50 Styrke- IC=0., styrke- Styrkeforhold3 nr. . ug /ml. forhold μ g/ni. forhold -__ 1 0.4 0.01 1.0 0.004 2.5 2 0.2 0.02 0.2 0.02 1.0 3 1.0 0.004 1.0 0.004 1.0 4 0.1 0.04 0.1 0.04 1.0 5 0.02 0.2 0.007 0.57 0.35 6 2.0 0.002 40.0 0.0001 20 7 0.004 1.0 0.004 1.0 1.0 a. British J. Pharmacology Chemotherapeutics 3JD, 23-29 (1967) b. Belgisk patent nr. 762.629 (s. 12, eksempel 5) c. Gange propanolo1 d. Relativ styrke atrium/relativ styrke trachea
Det fremgår af tabel II, at forbindelse nr. 1 udviser større β-adrenergisk blokerende virkning for hjertemuskulatur (atrium) end for bronchial glat muskulatur (trachea), hvilket indicerer β^-receptor · selektivitet, dvs. cardioselektiv virkning. Det fremgår endvidere af de relative atrium/trachea styrkeforhold, at forbindelserne nr. 1-4 er fra ca. 2,8 til ca. 7,1 gange mere cardioselektive (β^) som β-blokerende midler end den kendte forbindelse nr. 5. I forhold til den kendte forbindelser nr. 6 er de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser nr. 1-4 fra 2 til 20 gange kraftigere med hensyn til hæmning af virkningen af isoproterenol på atrial glat muskulatur samtidig med, at de udviser mindre cardioselektivitet.
1- (isopropylamino)-3-[4-(methylsulfonyl)-3-tolyloxy]-2-propanol, hydrochlorid hæmmer den forhøjede kontraktile kraft og hjertehastighed, som induceres i en anæstetiseret hund ved en standardpåvirkningsdosis på 0,2 ug/kg (intravenøs) isoproterenol indgivet intravenøst ved en ED5Q-værdi på henholdsvis 0,71 mg/kg legemsvægt og 2,02 mg/kg legemsvægt.
8 144246
En anden vigtig egenskab ved de omhandlede forbindelser er, at de har ringe toxicitet i pattedyr og mennesker. Med hensyn til l-(iso-propylamino)-3-[4-(methylsulfonyl)-m-tolyloxy]-2-propanol,hydrochlo-rid er eksempelvis de orale LD^-værdier i mus og rotte henholdsvis 1504 og 1792 mg/kg legemsvægt, og den intraperitoneale LD^q-værdi i mus er. 339 mg/kg legemsvægt.
Forbindelserne med formlen.I er værdifulde i den forebyggende og helbredende behandling af hjertesygdomme, såsom angina pectoris, cardial arrhythmias, cardiovaskulær nervøsitet (neurasthenia) og hypertension. Alkylsulfonylphenoxyaminerne med formlen I er særligt værdifulde til behandlingen af hjertesygsomme, fordi de besidder selektiv É^-adrenergisk blokerende aktivitet. Forbindelser, som udviser denne selektive virkning blokerer fortrinsvis den cardiale inotropiske og chronotropiske virkning af catecholaminer, såsom epinephrin og isoproterenol uden i væsentlig grad at indvirke på de 32_adrenergiske receptorer i den bronchiale og vaskulære muskulatur.
Til udøvelse af en cardioselektiv β^-adrenergisk blokerende virkning kan alkylsulfonylphenoxypropanolaminerne med formlen I indgives et pattedyr oralt eller parenteralt i doser på fra 0,05 mg til 20 mg pr. kg legemsvægt. Fortrinsvis indgives de omhandlede forbindelser et pattedyr i en mængde, der er tilstrækkelig til at reducere den inotropiske, chronotropiske virkning af |3-adrener gi ske agonis ter uden i væsentlig grad at indvirke på de β-adrenergiske receptorer i dyrets glatte muskelvæv.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
De i disse eksempler anførte kernemagnetiske spektraldata omfatter den kemiske "shift" (S) i dele pr. million, multipliciteten for dette "shift" omfatter koblingskonstanten (Hz = J-værdi), hvor dette er hensigtsmæssigt og det relative areal under kurven for hvert kemisk "shift", som svarer til antallet af protoner. Multiplicitetssymbolerne er: s, singlet; bs, bred singlet; d, dublet; og m, multiplet. Tetra-methylsilan anvendes som intern reference.
Eksempel 1 (a) En blanding af 18,6 g (0,1 mol) 4-(methylsulfonyl)-m-cresol, 60 g (0,65 mol) epichlorhydrin og 0,6 g pyrrolidin opvarmes på dampbad i 12 timer. Overskud af epichlorhydrin fjernes under reduceret tryk. Det resulterende chlorhydrinderivat opsamles i 50 ml absolut ethanol og filtreres igennem diatoméjord. 50 g (0,85 mol) isopropyl-amin og 0,1 g kaliumiodid sættes til ethanolfiltratet af epichlorhydrin- 9 144246 derivatet. Den resulterende blanding tilbagesvales i 18 timer og filtreres dernæst. Koncentrering af filtratet under reduceret tryk giver en remanens, der opsamles i 70 ml IN saltsyre og 300 ml absolut ethanol. Der destilleres under reduceret tryk, og den resulterende remanens omrøres med ether til frembringelse af et fast råprodukt. Omkrystallisation af råproduktet fra butanon-methanol efterfulgt af omkrystallisation fra 95% ethanol-ether giver 1-(isopropylamino)-3-[4-(methylsulfonyl)-m-tolyloxy]-2-propanol,hydrochlorid, smeltepunkt 177,0-179,0°C (korrigeret) i et totalt udbytte på 62%. En prøve med smeltepunkt 176,0-178,0°C (korrigeret) gav følgende analyse:
Analyse beregnet for C]_4H23N04'HC1: c, 49,77; H, 7,16; N, 4,15.
Fundet: C, 49,72; H, 7,16; N, 4,08.
Kernemagnetisk resonans, DMS0-dg, g(ppm): 1,28 [d, 6,5 Hz, 6H]; 2,58 [s, 3H]; 3,11 [s, 3H]; 3,13 [m, 3H]; 4,11 [m, 3H]; 7,01 (m, 2H]; 7,77 [d, 9,2 Hz, IH]; 8,9 [bs, 2H].
(b) 1-* (isopropylamino)-3-[4-(methylsulfonyl)-m-tolyloxy]-2-propanol fremstilles ved anvendelse af vandig natriumhydroxid som reaktionsmedium ved hjælp af følgende modificerede metode: 37 g (0,4 mol) epichlorhydrin tilsættes portionsvis i løbet af en periode på 5 minutter til en opløsning af 37,2 g (0,2 mol) 4-(methylsulfonyl)-m-cresol og 13 g (0,32 mol) natriumhydroxid i 250 ml vand ved 30°C. Omrøring fortsættes i 24 timer. Den endelige pH-værdi af opløsningen er 8 til 8,5. Reaktionsblandingen ekstraheres med to 250 ml portioner chloroform. Chloroformekstrakten tørres over natriumcarbonat og filtreres. Filtratet koncentreres under reduceret tryk til frembringelse .af det rå epichlorhydrinderivat. Epichlorhydrinderivatet opsamles i 150 ml ethanol og behandles med 17 g (0,286 mol) isopropylamin i 20 ml vand. Efter omrøring i 10 minutter tilbagesvales blandingen i 4 timer og der destilleres under reduceret tryk. Den resulterende remanens opsamles i ethanol og syrnes med ethanolisk hydrogenchlorid, hvorved der opnås 1-(isopropylamino)-3-[4-(methylsulfonyl)-m-tolyloxy ]-2-propanol,hydrochlorid.
(c) En yderligere modifikation af metoden til fremstilling af 1-(isopropylamino)-3-[4-(methylsulfonyl)-m-tolyloxy]-2-propanol, hvor et epihalohydrinderivat med formlen VII indeholdende en hydrogenoly-serbar blokerende gruppe anvendes er følgende: 1-[(N-benzyl)isopropylamino ] -2 , 3-epoxypropan omsættes med 4-(methylsulfonyl)-m-cresolnatrium-salt i ethanol til fremstilling af 1-[(N-benzyl)isopropylamino]-3-14" (me thyl sulf ony 1) -m- toly loxyf- 2-propanol.
10 144246
Reaktionsblandingen filtreres, gøres sur med ethanolisk hydrogen-chlorid og den blokerende benzylgruppe fjernes ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af palladium-på-trækul katalysator. Katalysatoren opsamles, og filtratet koncentreres til tilvejebringelse af 1-(isopropylamino)-3-[4-(methylsulfonyl)-m-tolyloxy]-2-propanol,hydro-chlorid.
Eksempel 2
Omsætning af chlorhydrinderivatet af 4-(methylsulfonyl)-m-cresol med tert-butylamin i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1 (a) giver ved omkrystallisation fra acetonitril 1-(tert-butylamino)- 3-[4-(methylsulfonyl)-m-tolyloxy]-2-propanol,hydrochlorid, smeltepunkt 175.0-176,0°C (størkner og smelter igen ved 197.0°C) (korrigeret). Analyse beregnet for C15H25N04S,HC1: C, 51,20; H, 7,45; N, 3,98 Fundet: C, 50,99; H, 7,72; N, 4,20.
Kernemagnetisk resonans, DMSO-dg, S (ppm): 1,31 [s, 9H]; 2,59 [s, 3H]; 3,02 im, 2H]; 3,11 [s, 3H]; 4,10 (m, 3H]; 6,97 [m, 2H]; 7,75 [d, 9,5 Hz, IH]; 8,7 [bs, 2H].
Eksempel 3
Omsætning af chlorhydrinderivatet af 4-(methylsulfonyl)-m-cresol med cyclopropylamin i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1 (a) giver 1-(cyclopropylamino)-3-[4-tnethylsulfonyl)-m-tolyloxy]-2-propanol som den frie base. Den frie base omdannes til hydrochlorid-saltet, smeltepunkt 144,5-147,5°C.
Analyse beregnet for C^4H2^N04,HC1: C, 50,07; H, 6,60; N, 4,17.
Fundet: C, 50,23; H, 6,76; N, 4,02.
Eksempel 4
Omsætning af chlorhydrinderivatet af 2-(methylsulfonyl)phenol med isopropylamin i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1 (a) giver 1-(isopropylamino)-3-[2-(methylsulfonyl)phenoxy]-2-propanol som den frie base. Den frie base omdannes til hydrochloridsaltet, smeltepunkt 187,5-189,5°C.
Analyse beregnet for C^H^NO^S, HC1: C, 48,22; H, 6,85; N, 4,32. Fundet: C, 48,19; H, 7,05; N, 4,37.
Eksempel 5
Omsætning af chlorhydrinderivatet af 4-(methylsulfonyl)-m-cresol med cydopentylamin i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel
Claims (2)
11 144246 1 (a) giver 1-(cyclopentylamino)-3-[4-(methylsulfonyl)-m-tolyloxy]- 2-propanol,hydrochlorid, smeltepunkt 183,0-185,0°C. (korrigeret). Analyse beregnet for C^gl^^NO^S,HC1: C, 52,81; H, 7,20; N, 3,85. Fundet: C, 53,04; H, 7,37; N, 3,69. Kernemagnetisk resonans, DMSO-dg, <5 (ppm): 1,70 [m, 9H]; 2,58 [s, 3H]; 3,12 [s, 3H]; 3,15 [m, 3H]; 4,10 [m, 3H]; 5,84 [bs,lH]; 6,94 [m, 2H]; 7,76 [d, 9,5 Hz, 1H]; 9,0 (bs, 2H].
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af alkylsulfonylphenoxy-propanolaminer med den almene formel I —0-CH CHCH^NH-R1 I I in (i) «'ΛΑ«2 i3 hvori betegner en forgrenet alkylgruppe med 3 eller 4 carbon- O atomer eller cycloalkyl med fra 3 til 6 carbonatomer, R betegner 3 hydrogen eller alkylsulfonyl med fra 1 til 4 carbonatomer, R 4 betegner hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, R betegner hydrogen eller alkylsulfonyl med fra 1 til 4 carbonatomer 3 4 unde'r den forudsætning, at R og R begge er forskellige fra hydrogen, når R2 er hydrogen, og at R3 og R^ begge er hydrogen, 2 når R er forskellig fra hydrogen, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man (i) omsætter en phenol med formlen II r4J*iU2 (ii> R3 2 3 4 hvori R , R og R har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med formlen III CH0-CH-CIIp-X ^ Δ (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45509974A | 1974-03-27 | 1974-03-27 | |
| US45509974 | 1974-03-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK123875A DK123875A (da) | 1975-09-28 |
| DK144246B true DK144246B (da) | 1982-01-25 |
| DK144246C DK144246C (da) | 1982-06-28 |
Family
ID=23807402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK123875A DK144246C (da) | 1974-03-27 | 1975-03-24 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylsulfonylphenoxypropanolaminer eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5822478B2 (da) |
| BE (1) | BE826873A (da) |
| CA (1) | CA1055528A (da) |
| CH (1) | CH612932A5 (da) |
| DE (1) | DE2513806A1 (da) |
| DK (1) | DK144246C (da) |
| FI (1) | FI62065C (da) |
| FR (2) | FR2265358B1 (da) |
| GB (1) | GB1451180A (da) |
| IE (1) | IE40887B1 (da) |
| LU (1) | LU72100A1 (da) |
| NL (1) | NL7503489A (da) |
| NO (1) | NO140856C (da) |
| SE (1) | SE424548B (da) |
| YU (2) | YU59175A (da) |
| ZA (1) | ZA751853B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4117128A (en) | 1976-08-03 | 1978-09-26 | Smithkline Corporation | Sulfonyl benzofurans and benzothiophenes having coronary vasodilator activity |
| DE4499581D2 (de) * | 1993-12-07 | 1997-09-18 | S & R Maschbau Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zum Backen von Kuchen |
| WO1998033771A1 (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydroquinone derivatives |
-
1975
- 1975-03-11 CA CA221,803A patent/CA1055528A/en not_active Expired
- 1975-03-12 YU YU00591/75A patent/YU59175A/xx unknown
- 1975-03-19 BE BE154495A patent/BE826873A/xx unknown
- 1975-03-20 JP JP50033124A patent/JPS5822478B2/ja not_active Expired
- 1975-03-20 LU LU72100A patent/LU72100A1/xx unknown
- 1975-03-24 DK DK123875A patent/DK144246C/da active
- 1975-03-24 NL NL7503489A patent/NL7503489A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-03-24 FR FR7509047A patent/FR2265358B1/fr not_active Expired
- 1975-03-24 FI FI750875A patent/FI62065C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-03-24 ZA ZA00751853A patent/ZA751853B/xx unknown
- 1975-03-24 NO NO750993A patent/NO140856C/no unknown
- 1975-03-26 SE SE7503582A patent/SE424548B/xx unknown
- 1975-03-26 GB GB1265275A patent/GB1451180A/en not_active Expired
- 1975-03-26 IE IE670/75A patent/IE40887B1/xx unknown
- 1975-03-27 CH CH399675A patent/CH612932A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-27 DE DE19752513806 patent/DE2513806A1/de not_active Ceased
-
1978
- 1978-08-31 FR FR7825229A patent/FR2391725A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-06-03 YU YU01171/82A patent/YU117182A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE40887B1 (en) | 1979-09-12 |
| AU7839175A (en) | 1976-08-26 |
| IE40887L (en) | 1975-09-27 |
| FI62065B (fi) | 1982-07-30 |
| YU59175A (en) | 1982-10-31 |
| GB1451180A (en) | 1976-09-29 |
| SE7503582L (da) | 1975-09-29 |
| LU72100A1 (da) | 1976-02-04 |
| BE826873A (fr) | 1975-09-19 |
| FR2265358A1 (da) | 1975-10-24 |
| DK123875A (da) | 1975-09-28 |
| JPS50130736A (da) | 1975-10-16 |
| FI750875A7 (da) | 1975-09-28 |
| CH612932A5 (en) | 1979-08-31 |
| NL7503489A (nl) | 1975-09-30 |
| FR2265358B1 (da) | 1980-02-08 |
| DE2513806A1 (de) | 1975-10-09 |
| JPS5822478B2 (ja) | 1983-05-09 |
| FR2391725A1 (fr) | 1978-12-22 |
| DK144246C (da) | 1982-06-28 |
| NO140856C (no) | 1979-11-28 |
| ZA751853B (en) | 1976-02-25 |
| FR2391725B1 (da) | 1981-07-17 |
| YU117182A (en) | 1982-10-31 |
| NO140856B (no) | 1979-08-20 |
| NO750993L (da) | 1975-09-30 |
| SE424548B (sv) | 1982-07-26 |
| FI62065C (fi) | 1982-11-10 |
| CA1055528A (en) | 1979-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4258062A (en) | Phenoxy-amino-propanols | |
| DK168535B1 (da) | 2,6-Dialkylphenylaminocarbonylmethyl-piperazinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende disse derivater | |
| US4234595A (en) | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| CS197304B2 (en) | Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes | |
| US4067904A (en) | Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives | |
| JPS5825657B2 (ja) | シンキビス − アルカノ−ルアミンルイノ セイゾウホウホウ | |
| US3974156A (en) | 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds | |
| PL90695B1 (da) | ||
| US3944566A (en) | Tricyclic substituted aminoalcohols | |
| NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
| CZ159893A3 (en) | Derivatives of 1,4-benzodioxan, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| DK144246B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylsulfonylphenoxypropanolaminer eller syreadditionssalte deraf | |
| FI67075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
| EP0011747B1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| JPS6360750B2 (da) | ||
| DK154021B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxy-aminopropanolderivater og epoxider til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade | |
| US4119729A (en) | Alkylsulfonylphenoxypropanolamine therapeutic process | |
| King et al. | 72. Antiplasmodial action and chemical constitution. Part V. Carbinolamines derived from 6-methoxyquinoline | |
| EP0226447A2 (en) | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents | |
| CA2109224A1 (en) | Using the immunoactivating activity of 3-naphthyloxy-2-hydroxy-propylamines, in particular for providing cell immunity, e.g. against viral infections | |
| US4396629A (en) | Compositions, processes and method | |
| US3686176A (en) | 1-morpholino phenoxy-3-alkylamino-2-propanols | |
| US3930004A (en) | Method of using phenoxypropanolpiperazine compounds to lower blood pressure | |
| DK145041B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzophenonderivat eller syreadditionssalte deraf |