DE940897C - Verfahren zur Herstellung der threo-Formen von Oxazolinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung der threo-Formen von Oxazolinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oxazölinen und insbesondere, jedoch nicht ausschließlich, die Herstellung von threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-(p-nitrophenyl)-d.7 oxazolin, dessen dl-und d(-)-Formen therapeutische Wirksamkeit besitzen, welche jedoch in erster Linie als Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden Formen des threo-2-Dichloracetamino-i-(p-nitrophenyl)-propandiols-(i, 3) nützlich sind, dessen .d(-)-Form als Antibiotikum Chloramphenicol bekannt ist. Erfindungsgemäß werden die threo-Formen von Oxazolinen der .allgemeinen Formel worin R1 eine aliphatische Gruppe mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen, besonders eine Dichlormethylgruppe, und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, besonders eine Acetyl-, Benzoyl- oder Carbalkoxygruppe oder einen eine unveränderte Carboxylgruppe enthaltendenSuccinylrest,bedeutet,hergestellt, indem man die erythro-Form einer Verbindung der Formel worin R1 die obige Bedeutung hat und R eine Acylgruppe, besonders eine der Acylgruppen, die oben zur Erläuterung von R2 angeführt sind, darstellt, mit einem Alkali, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, behandelt.
• Es ist bekannt, daß die threo-Formen der 2-Aminoi-(p-nitrophenyl)-propandiole-(i, 3) ünd der entsprechenden 2-Acylaminoverbindungen durch Hydrolyse von in 2-Stellung substituierten threo-4-Oxymethyl- (oder -Acyloxymethyl-) -5-(p-nitrophenyl)-d 2- oxazolinen hergestellt werden können. Geeignete Ausgangsmaterialien für die Herstellung dieser Oxazoline sind die entsprechenden erythro-Formen (auch »allo«-Formen genannt) der 2-Acylamino-i-(p-nitrophenyl)-propandiole-(i, 3). Das Verfahren schließt dann auch in dem einen oder anderen Stadium die Maßnahme der Epimerisation ein.
• Im Verlaufe von Versuchen im Zusammenhang mit dem obigen Verfahren wurde gefunden, daß man die gewünschten threo-Oxazoline der allgemeinen Formel leicht und ohne wesentliche Verunreinigung mit dem erythro-Epimeren erhalten kann, wenn .die erythro-2-Acylamino-z-(p-nitrophenyl)-propandiole-(1, 3) zunächst in. Derivate vom Typ umgewandelt werden. In den obigen Formeln bedeutet R eine Acyl- oder Carbalkoxygruppe, CORl eine aliphatische Acylgruppe mit nicht mehr als q. Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Acetyl oder ein halogensubstituiertes Acetyl, und R, bedeutet entweder Wasserstoff oder die Gruppe R.
• Nach der Erfindung werden dann Salpetersäureester der allgemeinen Formel (II) mit Alkali (besonders Natriumhydroxyd) vorzugsweise in der Kälte oder bei mäßiger Temperatur (d. h. bei einer nicht über etwa 4o° liegenden Temperatur) und vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z. B. wäßrigem Äthylalkohol, umgesetzt.
• Wenn der Rest R eine leicht 'abgpaltbare Gruppe bedeutet, wie Acetyl, Benzoyl, saures Succinyl oder Carbäthoxy, wird sie unter den Bedingungen der Umsetzung des Salpetersäureesters der Formel (II) mit Alkali abgespalten, und das Reaktionsprodukt ist ein 4-OxymethyloXazolin. Wenn jedoch eine beständigere Gruppe R angewandt wird, so ist das Reaktionsprodukt z. B. ein 4-Acyloxymethyl- oder 4-Casbalkoxymethyloxazolin, dessen Acyl- oder Carbalkoxygruppe entweder während der folgenden Hydrolyse des Oxazolins in bekannter Weise oder später entfernt wird. Natürlich ist es möglich, die Gruppen C O R., und R derart auszuwählen, daß unter den Hydrolysebedingungen die Gruppe CORl abgespalten wird. Es tritt als Endprodukt das threo-2-Amino-i-(p-nitrophenyl)-propandiol-(1, 3) an Stelle der 2-Acylaminoverbindung auf.
• Da ein wichtiges Merkmal der Erfindung darin besteht, daß ein Oxazolin hergestellt wird, das durch Hydrolyse direkt in Chloramphenicol oder das dl-Gemisch, wobei die d(-)-Verbindung Chloramphenicol darstellt, umgewandelt werden kann, so ist es vorteilhaft, daß der. Rest R, Dichlormethyl bedeutet und R leicht abspaltbar ist. Die Umsetzung kann dann schematisch folgendermaßen dargestellt werden Vorzugsweise wird dl- oder 1-erythro-2-Dichloraceta.mino-3-acetoxy-i- (p-nitrophenyl) -propanol- (i) mit konzentrierter Salpetersäure (d = 1,5o) behandelt und nach der Erfindung eine alkoholische Lösung oder Suspension des entstandenen Salpetersäureesters mit einem leichten Überschuß von Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur (d. h. einer etwa 4o° nicht übersteigenden Temperatur) behandelt, so daß dl- oder d-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5- (p-nitrophenyl)-d 2 oxazolin gebildet wird.
• Es ist ein besonderer Vorteil des erfindungsmäßigen Verfahrens, daß die bevorzugten Oxazoline, nämlich die dl- und d(-)-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-(p-nitrophenyl)-d2 oxazoline, direkt in reinem Zustand und ohne Verunreinigung durch die anderen isomeren 2-Dichlormethyl-4-p-nitrophenyl-oxymethyl-42 oxazoline erhalten und diese .ummittelbar, z. B. durch Auflösen in verdünnter Mineralsäure und anschließende Neutralisation mit einer Base, in dl- oder d-threo-2-Dichloracetamino-i-(p-nitrophenyl)-propandiol-(1, 3) umgewandelt werden können. Das gesamte Verfahren kann also als ein Verfahren der Epimerisation von erythro-2-Dichloracetamino-i-(p-nitrophenyl)-propandiolen-(i, 3) betrachtet werden.
• Die Herstellung der Salpetersäureester als solche ist nicht Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
• Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
• Beispiel i Man gibt i g dl-erythro-2-Dichloracetamino-3-acetoxy-i-(p-nitrophenyl)-propanol-(i) unter Rühren zu q. ccm Salpetersäure (d = 1,5o), welche auf -6o0 gekühlt ist. Man läßt die hellgelbe Salpetersäurelösung sich innerhalb etwa i Stunde spontan auf o° erwärmen. Die Lösung wird dann unter Rühren in eine Mischung von 25 ccm Wasser und 25g Eis gegossen und die so erhaltene Suspension weitere 15 Minuten gerührt. Die abgeschiedene weiße feste Masse wird abfiltriert, im Mörser pulverisiert und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute an rohem Salpetersäureester ist fast quantitativ. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus 15 ccm Methanol erhält man reinen dl-erythro-2-Dichloracetamino-3-acetoxy-i-(p-nitrophenyl)-propanol-(i)-salpetersäureester in hellgelben Würfeln, F. = 126 bis 127°.
• Das dl-erythro-2-Dichloracetamino-3-acetoxyi-(p-nitrophenyl)-propanol-(i) wurde durch Umsetzung von dl-erythro-2-Dichloracetamino-i-(p-nitrophenyl)-propandiol-(1,.3) mit etwas mehr als der theoretischen Menge Acetylchlorid in Gegenwart von Pyridin erhalten. Das Produkt schmilzt bei 116 bis 117°.
• 410 mg des wie oben hergestellten dl-erythro-2-Dichloracetamino-3-acetoxy-i-(p-nitrop4enyl)-propanol-(i)-salpetersäureesters wurden bei o° in 8 ccm Methanol suspendiert. Zu der 'gerührten Suspension wurde langsam i ccm 2-n-Natriumhydroxydlösung zugegeben. Nach 3 Minuten war eine hellgelbe Lösung gebildet, und diese wurde dann allmählich auf 3o bis q.0° erhitzt. Nach io Minuten langem Stehen bei dieser Temperatur wurde die Reaktionsmischung auf 1o0 abgekühlt und mit 2-n-Essigsäurelösung neutralisiert. Das Produkt kristallisierte bei Zugabe von destilliertem Wasser in hellgelben Platten aus. Das Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol ergab reines dl-threo-2-Dichlormethyl-q.-oxymethyl-5- (p-nitrophenyl)-d2 oxazolin, F. = 128 bis 129°.
• Wenn rohe dl-erythro-2-Dichloracetan-iino-3-acetoxy-i-(p-nitrophenyl)-propanol-(i) direkt in das Oxazolin umgewandelt wird, so beträgt die Gesamtausbeute 8o0/0 der theoretischen.
• Beispiel 2 1,35 g 1-erythro-2-Dichloracetamino-3-acetoxyi-(p-nitrophenyl)-propano1-(i) wurden regelmäßig zu gerührter, auf etwa -30° abgekühlter Salpetersäure (d = i,50) zugegeben. Man ließ die Mischung sich spontan auf o° erwärmen und goß die so erhaltene klare farblose Lösung auf 2o g einer gerührten Eis-Wasser-Mischung. Die weiße mikrokristalline Suspension wurde vor dem Abfiltrieren io Minuten -lang gerührt, und dann wurde der rohe 1-erythro-2-Dichloracetamino-3-acetoxy-i-(p-nitrophenyl)-propanol-(i)-salpetersäureester mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 1,35 g, 9o0/° der Theorie; der Schmelzpunkt des Materials betrug nach dem Umkristallisieren aus Methanol 139 bis 1q.0°.
• 2 g. roher 1-erythro-2-Dichloracetamino-3-acetoxy-i-(p-nitrophenyl)-propanol-(i)-salpetersäureester wurden in io ccm Methanol suspendiert und dann ein leichter Überschuß von 2-n-Natriumhydroxyd zugegeben. Zuerst wurde eine gelbe Lösung erhalten, später schieden sich jedoch Kristalle ab. Nach 3/4stündigem Stehen bei Zimmertemperatur und io Minuten langem Stehen bei 35° wurde die Suspension auf 5° abgekühlt, bevor man die hellgelben Kristalle abfiltrierte. Es wurden 1,15 g d-threo-2 - Dichlormethyl- q. - oxymethyl - 5 - (p - nitrophenyl) -d2 oxazolin in 77,5°/°iger Ausbeute erhalten, F. =133 bis 135°.
• Die Gesamtausbeute betrug 70% der Theorie. Beispiel 3 o,96 g dl-erythro-2-Dichloracetamino-3-benzöyloxyi-(p-nitrophenyl)-propanol-(i) wurden regelmäßig zu gerührter Salpetersäure (d = 1,5o) bei etwa-3o° im Verlaufe von 5 Minuten zugegeben. Man ließ die hellgelbe Lösung sich im Verlaufe von i Stunde spontan auf o° erwärmen. Die Lesung wurde auf eine gerührte Mischung von 25 ccm Wasser und 25g Eis gegossen. Nach 15 Minuten langem Rühren wurde die weiße Suspension filtriert und die feste Substanz gut mit Wässer gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. Die Ausbeute (1,1o g) betrug 950/0, da eine Dinitrierung stattgefunden hatte und das Reaktionsprodukt deshalb der dl-erythro-2-Dichloracetamino-3- m'- nitrobenzoyloxy- i- (p - nitrophenyl) - propanol-(i)-i-salpetersäureester war. Der Schmelzpunkt des Produktes nach dem Umkristallisieren aus Methanol betrug 138,8 bis 1q.1,5°.
• o,6 g des dl-erythro-2-Dichloracetamino-3-m'-nitrobenzoyloxy-i-(p-nitrophenyl)-propanol-(i)-i-salpetersäureesters wurden unter Rühren bei o° in i2 ccm Methanol suspendiert und 1,5 ccm 2-n-Natriumhydroxyd zugegeben, so daß eine hellgelbe Lösung entstand. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 3o bis q.0° erwärmt und io Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wurde vor dem Ausfällen des Oxazolins, das durch Zugabe von destilliertem Wasser bewirkt wurde, auf 1o0 abgekühlt. Die Ausbeute an Kristallen betrug 0,23 g = 6q.0/0 der Theorie. Das rohe dl-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-(p-nitrophenyl)-42 oxazolin hatte einen Schmelzpunkt von 127 bis 128,5°.
• Beispiel q.
• 1,98 g dl-erythro-2-Dichloracetanüno-3-(carbäthoxy-oxy)-i-(p-nitrophenyl)-propanol-(i) wurden auf ähnliche Weise, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, in den i-Salpetersäureester umgewandelt. Die Ausbeute an dl-erythro-2-Dichloracetamino-3 - (carbäthoxy - oxy) - i - (p - nitrophenyl) - propanol-(i) - i-salpetersäureester betrug 2,05 g = q.¢0/0 der Theorie und der Schmelzpunkt 120 bis 123,5°. Man löste den oben erhaltenen rohen Salpetersäureester bei o° in 2o ccm Methanol und gab 5 ccm 2-n-Nätriumhydroxyd zu. Die Lösung wurde io Minuten bei 3o bis 40° gehalten und dann auf io° abgekühlt. Das Produkt kristallisierte durch Zugabe von destilliertem Wasser aus. Die Ausbeute an rohem dl-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5- (p-nitrophenyl) -d2-oxazolin betrug 6o°/, der Theorie. Das Produkt schmolz bei 123,5 bis Z28°.
• Beispiel 5 2 g dl-erythro-2-Dichloracetamino-3-succinoxyi-(p-nitrophenyl)-propanol-(i) wurden in ähnlicher Weise, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, in den i-Salpetersäureester umgewandelt. Der rohe Salpetersäureester, welcher nicht in kristalliner Form erhalten wurde, wurde durch Behandlung einer methanolischen Lösung mit 2-n-Natriumhydroxyd bei 30 bis 40° direkt in das Oxazolin umgewandelt. Die 2-n-Natriumhydroxydlösung wurde hierbei tropfenweise und mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das Reaktionsmedium immer gerade gegen mit Claytongelb gefärbtem Reagenzpapier alkalisch reagierte. Die _ Reaktionsmischnng wurde nach der letzten Zugabe von Natriumhyciroxyd io Minuten bei 3o bis 4o° gehalten und dann auf io° abgekühlt. Das Oxazolin wurde in derselben Weise wie in den vorher beschriebenen Beispielen isoliert.
• Beispiel 6 410 mg dl-erythro-2-Dichloracetamino-3-acetoxyi-(p-nitrophenyl)-propanol-(i)-salpetersäureester (hergestellt wie im Beispiel i) wurden in 8 ccm Methanol bei o° suspendiert und allmählich 1,5 ccm 2-n-Kaliumhydroxyd zugegeben. Man ließ die Mischung i Stunde bei o° stehen und erwärmte dann io Minuten auf 3o bis 40°. Man isolierte das Produkt, indem man die Reaktionsmischung zuerst auf io° abkühlte und - dann destilliertes Wasser zugab. Man erhielt 2io mg dl-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-(p-nitrophenyl)-d,- oxazolin in 76°/oiger Ausbeute, F. = 127 bis i28°.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: r. Verfahren zur Herstellung der threo-Formen von Oxazolinen der allgemeinen Formel -worin R1 eine aliphatische Gruppe mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen, besonders eine Dichlormethylgruppe, und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, besonders eine Acetyl-, Benzoyl-oder Carbalkoxygruppe oder einen eine unveränderte Carboxylgruppe enthaltenden Succinylrest, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die erythro-Form einer Verbindung der Formel worin Rl die obige Bedeutung hat und R eine Acylgruppe, besonders eine der Acylgruppen, die oben zur Erläuterung von R2 angeführt sind, darstellt, mit einem Alkali, vorzugsweise Natrium-oder Kaliuinhydroxyd, behandelt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd in wäßrig alkoholischem Medium bei einer etwa 40° nicht übersteigenden Temperatur durchgeführt wird.