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Verfahren zur Uberführung von erythro-2-Acylamido-1-nitrophenylpropan-1,
3-diolen in die entsprechenden threo-Verbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von Derivaten organischer Aminoalkohole der allgemeinen Formel
wobei R eine Acylamidograppe, wie z. B. eine niedriger molekulare aliphatische Acylamido-,
eine halogensubstituierte niedriger molekulare aliphatische Acylamido-, eine Benzoylamidogruppe,
oder einen ähnlichen Rest bedeutet. Die Formel enthält 2 asymmetrische Kohlenstoffatome
und umfaßt daher die beiden strukturisomeren (erythro. und threo) und optisch isomeren
(D- und L-) Formen und die Razemate von beiden strukturisomeren (d. h. erythro-
und thre4-) Reihen.
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' Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Epimerisation
der erythro=Formen dieser Verbindungen. Ferner betrifft die Erfindung in bevorzugter
Weise ein wirtschaftliches Verfahren für die Umwandlung der DL- und L-erythro-Formen
des 2-Dichloracetamido-z-p-nitrophenylpropan-z, d-diols in die entsprechenden DL-
und D-threo-Formen, welche therapeutisch wertvolle Verbindungen darstellen. Das
D-threo-Isomere ist das als »Chloramphenicol« bekannte Antibioticum.
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Überführung von erythro-2-Acylamido-i-nitrophenylpropan-i,
3-diolen in die entsprechenden threo-Verbindungen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man die erythro-Diole in Form eines einzelnen optischen Isomeren oder des Racemates
mit Salpetersäure, insbesondere konzentrierter Salpetersäure mit spezifischem Gewicht
i,5o, zum i, 3-Disalpetersäureester verestert, den Diester mit Alkali verseift und
das hierdurch gebildete Oxazolin mit Säure, insbesondere konzentrierter Salzsäure,
aufspaltet, anschließend erneut mit Alkali behandelt, wobei unter Abspaltung der
3-Ester-Gruppe erneut Cyclisierung zu einem Oxazolin erfolgt, und dieses mit Säure,
insbesondere konzentrierter Salpetersäure, aufspaltet und schließlich das Reaktionsgemisch
mit einer Base neutralisiert.
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Die vorliegende Erfindung betrifft im besonderen die Epimerisierung
des erythro-2-Dichloracetamidoi-p-nitrophenyl-i, 3-diols, und in diesem Fall können
die Reaktionsfolgen wie folgt wiedergegeben werden:
Die Strukturumwandlung zu der threo-Form erfolgt auf der Stufe der Bildung des i,
2-Oxazolins [bezeichnet mit (c)] und nicht bei der Bildung des 2, 3-Oxazolins [bezeichnet
mit (e)].
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Die Ausgangsstufe der Bildung des Di-nitro-esters wird durch Behandlung
des erythro-Diols mit Salpetersäure vom spezifischen Gewicht i,5o bei einer Temperatur
von etwa o° und vorzugsweise nicht über etwa 5° durchgeführt. Der zweite Schritt,
nämlich die Umwandlung des Di-esters in den Oxazolin-monoester durch Behandlung
mit Alkali, wird vorzugsweise in der .Kälte in Lösung oder Suspension in einem geeigneten
Medium, wie z. B. wäßrigem Alkohol - zweckmäßig Methanol oder Äthanol -bewirkt.
Üblicherweise wird Natriumhydroxyd als Alkali verwendet. Die Aufspaltung des resultierenden
Oxazolins [z. B. des oben mit (c) bezeichneten] in der dritten Stufe des Verfahrens
wird vorzugsweise in der Kälte und, wie bereits erwähnt, durch Behandlung mit einer
Säure - vorzugsweise einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure - herbeigeführt.
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Wenn das resultierende Produkt, z. B. das oben mit (d) bezeichnete,
isoliert werden soll, dann wird die Reaktionsmischung mit einer geeigneten Base
neutralisiert und das so erhaltene feste Produkt dann mit Alkali unter den gleichen
Bedingungen, wie sie vorstehend für die zweite Stufe, d. h. für die Umwandlung des
Di-esters in Oxazolin-monoester beschrieben wurden, behandelt. Alternativ kann die
aus der dritten Stufe des Verfahrens resultierende saure Lösung direkt mit einem
Überschuß von Alkali unter anschließender Umwandlung in situ des Reaktionsproduktes
von dem Typ (d) in das Oxyoxazolin des Typs (e) behandelt werden.
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Die Endstufe der Umsetzung wird erreicht durch Behandlung des Oxy-oxazolins
vom Typ (e) mit einer Säure, wobei vorzugsweise konzentrierte Salzsäure in der Kälte
verwendet wird, und anschließende Neutralisation der Reaktionsmischung mit einer
geeigneten Base, wie z. B. Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die Anwendung von überschüssiger
starker Base sollte vermieden werden, da das resultierende Diol dagegen empfindlich
ist. Die Neutralisation wird vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur bewirkt.
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Das Verfahren der Erfindung gestattet eine leichte Umwandlung der
erythro- in die threo-Reihen. Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
besteht indessen in der Behandlung von DL-erythro- oder L-erythro - 2 - Dichloracetaniidoi-p-nitrophenylpropan-i,
3-diol mittels der vorstehend beschriebenen Verfahrensschritte und in der Isolierung
des entstehenden DL-threo- oder D-threo-Diols- aus der Reaktionsmischung. Dieses
bevorzugte Verfahren ermöglicht in einer verhältnismäßig einfachen und wirksamen
Weise die Herstellung der erwähnten
threo-Verbindungen aus den DL-
und L-erythro-Formen des 2-Amino-i-p-nitrophenylpropan-i, 3-diols, die leicht umwandelbar
sind in die DL- und L-erythro-Formen des 2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropan-i,
3-diols durch das in der Patentanmeldung M 9576, IVb/i2q beschriebene Verfahren.
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Das erfindungsgemäße Verfahren bietet eine Reihe von wirtschaftlichen
Vorteilen. Beispielsweise können alle Reaktionsschritte leicht unter milden Temperaturbedingungen
durchgeführt werden und führen zu Substanzen, die verhältnismäßig wenig durch Nebenprodukte
verunreinigt sind. Daher kann man mit dem Verfahren, wie sich aus den folgenden
Beispielen bevorzugt ergibt, bequem Zwischenprodukte isolieren, jedoch nicht reinigen.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß durch das Verfahren hohe Ausbeuten erzielbar
sind.
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Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die folgenden Beispiele
näher erläutert werden. Beispiel i 6,8 g feingepulverter Disalpetersäureester des
DL-erythro-2-Dichloracetamido - i - o - nitrophenylpropan-i, 3-diols (F. = 152°
Zers.) werden in 50 ccm Methanol suspendiert und io ccm 2 n-Natriumhydroxydlösung
hinzugefügt. Nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Produkt durch'
Zufügung von Wasser vollständig ausgefällt. Die schwachgelbe, feste .Substanz wurde
abfiltriert und zuerst mit verdünnter Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen.
Die Ausbeute (5,5 g) betrug 95 °/o der Theorie. Der Schmelzpunkt war 95 bis
g7°, während das reine Material bei 1o3° schmilzt. Das Produkt hat die Formel
Die erhaltene Substanz wurde mit go ccm konzentrierter Salzsäure verrieben, und
nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das feste Chlorhydrat abfiltriert
und mit etwas konzentrierter Salzsäure gewaschen. Das feuchte Chlorhydrat wurde
in 5o ccm Wasser suspendiert und festes Natriumbicarbonat hinzugegeben, bis die
Reaktion gegen Lackmus alkalisch wurde. Nach kurzem Stehen wurde das Produkt (5,6
g) abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das rohe Reaktionsprodukt schmolz bei 127
bis i34° (Schmelzpunkt des reinen Materials 139 bis 14o°). Es wurde als solches
für die nächste Verfahrensstufe verwendet.
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Das so erhaltene Produkt wurde in 45 ccrn Methaü01 gelöst, und 1,45
ccm Natronlauge (5o g NaOH in ioo ccm Lauge) wurden zugegeben. Die Lösung wurde
2 Stunden lang bei 3o bis 40° gehalten, in welcher Zeit das Reaktionsmedium gelb
wurde und Kristalle sich ausschieden. Die Suspension wurde mit Wasser verdünnt und
die festen Bestandteile abfiltriert und zuerst mit verdünnter Essigsäure und dann
mit Wasser gewaschen. Der Schmelzpunkt war 166°, während das reine Material bei
16g° schmilzt. Die Ausbeute (3,g g) betrug 830/, der Theorie. Das Produkt
hat die Formel
Die Endstufe bestand in einer Hydrolyse des Oxazohnrings mit Salzsäure, wobei das
vorstehend erhaltene Material mit g ccm konzentrierter Salzsäure verrieben wurde
und die Suspension io Minuten lang bei Zimmertemperatur stehenblieb. Die überschüssige
Salzsäure wurde dann in der verdünnten Reaktionsmischung mit festem Natriumbicarbonat
neutralisiert. Das niedergeschlagene Öl verfestigte sich beim vierstündigen Stehen
bei Zimmertemperatur. Die feste Substanz wurde -dann filtriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Sie schmolz bei 116 bis 117°, während das reine Material bei mi°
schmilzt. Die Ausbeute an DL-threo-2-I)ichloracetamidoi-o-nitrophenylpropan-i, 3-diol
(3,7 g) betrug 890/,
der Theorie. Die Gesamtausbeute bei der Umwandlung war
700/, der Theorie.
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Der als Ausgangsmaterial verwendete Disalpetersäureester wurde in
folgender Weise erhalten: 25 g DL - erythro -5 - Dichloracetamido-4-phenyl-2-methyl-1,
3-dioxan wurden unter Rühren während 1/Z Stunde zu 75 ccm Salpetersäure (spezifisches
Gewicht =,5o), die auf - 40° gekühlt war, hinzugegeben. Die Suspension wurde weiterhin
gerührt, erwärmte sich spontan auf o° und wurde dann bei dieser Temperatur Stunde
lang gehalten. Die erhaltene * Lösung wurde unter Rühren in eine Mischung aus zerkleinertem
Eis und Wasser gegossen. Die so erhaltene Ausfällung wurde filtriert und gut mit
Wasser gewaschen. Zwei Kristallisationen aus Methanol ergaben reines DL- erythro
- 2 -Dichloracetamido-x-o-nitrophenylpropan-i, 3-dinitrat (F. = 152° Zers.).
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Beispiel 2 6,46 g gepulvertes DL-erythro-2-Dichloracetamidoi-p-nitrophenylpropan=i,
3-diol wurden unter Rühren während io Minuten bei etwa -- 30° zu 12 ccm Salpetersäure
(spezifisches Gewicht 150) gegeben. Die Salpetersäure war zuvor mit Sulfaminsäure
zwecks Entfernung von salpetriger Säure behandelt worden. Die Reaktionsmischung
wurde gerührt und erwärmte sich auf + io°. Die erhaltene farblose klare Lösung wurde
unter Rühren in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen, wodurch das Produkt als weiße,
körnige Masse ausfiel. Das rohe DL-erythro-2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropan-1,
3-diol-dinitrat
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute an Rohmaterial betrug 97,'50/, der Theorie (8,o5 g). Es schmolz bei
133 bis z36°, während umkristallisiertes Material bei 145 bis z46° schmilzt. Indessen
ist dieses rohe Material für den nächsten Verfahrensschritt hinreichend rein.
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4,03 g rohes nL-erythro-2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpröpan-i,
3-diol-dinitrat wurden in 25 ccm Methanol bei fo° suspendiert. Zu der Suspension
wurden unter Rühren 6 ccm einer 2 n-Natriumhydroxydlösung zugefügt. Diese bewirkten,
daß die Suspension beträchtlich dünner wurde, jedoch schieden sich nach wenigen
Minuten die schwachgelben kubischen Kristalle des Reaktionsproduktes aus. Die schwachgelbe
Suspension ließ man i Stunde bei o° stehen, und die Kristalle wurden dann abfiltriert
und zunächst mit etwas kaltem Wasser und dann mit Methanol gewaschen. Das rohe Reaktionsprodukt
wurde in einer Ausbeute von gi °/o der Theorie (3,x2 g) erhalten und schmolz bei
1o1 bis 1o2°, während das umkristallisierte Produkt bei 104 bis 1o5° schmolz. Dieses
Produkt ist vermutlich der Salpetersäureester des nL-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-d2
oxazolins der folgenden Formel:
Das Rohprodukt ist genügend rein, um in dem nächsten Verfahrensschritt ohne weitere
Reinigung verwendet zu werden. Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Triäthylamin usw.
können zur Entfernung der Salpetersäurebestandteile verwendet werden, jedoch ist
die Ausbeute nicht so hoch, als wenn Natriumhydroxyd für diesen Zweck benutzt wird.
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Der wie vorstehend erhaltene Salpetersäureester des rohen nL-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-d2
oxazolins (3,12 g) wurde mit 2o ccm konzentrierter Salzsäure gesättigt und die kremartige
Suspension des Chlorhydrats 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die
festen Bestandteile wurden abfiltriert und mit einigen Tropfen kalter, konzentrierter
Salzsäure gewaschen. Das Chlorhydrat wurde erneut in 40 ccm kaltem Wasser suspendiert
und überschüssiges festes Natriumbicarbonat hinzugefügt, um_ das Medium gerade alkalisch
zu machen. Das rohe Reaktionsprodukt wurde - abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen
und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute betrug 98 °/o der Theorie (3,22
g). Der rohe nL-threo-2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropan-l,3-diol-3-salpetersäureester
schmilzt bei 115 bis 12o°,- während das umkristallisierte Material bei iig° schmilzt.
Dieses rohe Material ist hinreichend rein für den nächsten Verfahrensschritt.
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2,46 g wie vorstehend erhaltener roher nL-threo-2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropan-1,
3-diol- . 3-salpetersäureester wurden in 6-ccm Methanol gelöst und dann 3,5 ccm
einer 2 n-Natriumhydroxydlösung hinzugefügt. Beim halbstündigen Stehen bei Zimmertemperatur
schieden sich aus dieser Lösung Kristalle von nL-threo-2-Dichlormethyl-4-p-nitrophenyloxymethyl-d2-oxazolin
aus. Nach zweieinhalbstündigem Stehen wurde die dicke Suspension mit etwas Methanol
verdünnt, die schwachgelben Kristalle abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das
rohe nL-threo-2-Dichlormethyl-4-p -nitrophenyloxymethyl-d 2- oxazolin wurde in einer
Ausbeute von 82 °/o der Theorie (1,7 g) erhalten und schmolz bei 159 bis
z61°, während das reine Oxazolin bei 162 bis i63° schmilzt. Das Material kann ohne
weitere Reinigung für den nächsten Verfahrensschritt verwendet werden. Vermutlich
hat es die Formel
Die endgültige Umwandlungsstufe wurde durch Auflösen von 1,5 g reinem nL-threo-2-Dichlormethyl-4-p-nitrophenyloxymethyl-d2
oxazolin in 5 ccm kalter, konzentrierter Salzsäure herbeigeführt. Nach zweiminutenlangem
Stehen fiel kristallines Chlorhydrat aus. Ein dicker, pastenförmiger Niederschlag
wurde nach halbstündigem Stehen erhalten. Um die Filtration zu erleichtern, wurde
die Masse mit konzentrierter-Salzsäure verdünnt, das Chlorhydrat abfiltriert und
mit etwas konzentrierter Säure gewaschen. Das feuchte Chlorhydrat wurde in einer
minimalen Menge von destilliertem Wasser gelöst, filtriert und dann mit Ammoniak
oder Natriumbicarbonat neutralisiert. Man ließ die Suspension stehen, bis vollständige
Kristallisation eingetreten war, worauf das gebildete razemische Chloramphenicol
abfiltriert und getrocknet wurde. Die Ausbeute an razemischem Chloramphenicol betrug
94,5 % der Theorie (1,5. g). Es hat einen Schmelzpunkt von 149 bis 15o°. Die Formel
ist
also die gleiche wie diejenige des Ausgangsmaterials, mit dem Unterschied, daß es
zur threo- und nicht zur erythro-Reihe gehört.
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Die Gesamtausbeute bei der gesamten Folge der Umwandlungsreaktionen
betrug 680/, der Theorie. Beispiel 3 4 g L-erythro-2-Dichloracetanüdo-i-p-nitrophenylpropan-i,
3-diol([a]ö = - 20,6°[c =4 °/o in Aceton]) wurden unter Rühren bei etwa - 40° zu
7,45 ccm Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,50) während 2 Minuten zugefügt. Die
Salpetersäure war mit Sulfaminsäure zwecks Entfernung von Spuren von alpetxiger
Säure behandelt worden. Das Rühren wurde über etwa 4o Minuten fortgesetzt, wobei
sich
die Suspension auf o° erwärmte. Bei o° wurde eine vollständige
und farblose Lösung erhalten, die dann unter Rühren in eine Mischung von Eis und
Wasser eingegossen wurde. Nach dem Stehen über Nacht erhärtete der leicht klebrige
Niederschlag vollständig. Er wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute
an dem rohen Disalpetersäureester des L-erythro-2 -Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropan-1,
3-dials- (4,8--Z)_ betrug 93,5 % der Theorie. Er schmolz bei 126 bis 128° und hat
eine optimale Rotation von + 8,92° (c =4% in Aceton).
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3,57 g des wie vorstehend erhaltenen rohen Disalpetersäureesters wurden
bei io° in 21 ccm Methanol suspendiert, und 4,02 ccm einer 2 n-Natriumhydroxydlösung
wurden hinzugegeben. Der Ester löste sich rasch, und nach 30 Sekunden langem
Stehen schied sich ein Öl aus. Nach einstündigem Stehen bei o° wurde die überstehende
Flüssigkeit abgegossen und durch 17,8 ccm konzentrierte Salzsäure ersetzt. Die Sättigung
bewirkte, daß ein weißes Chlorhydrat ausgefällt wurde. Nach halbstündigem Stehen
wurde der Niederschlag abfiltriert und mit etwas Salzsäure gewaschen. Das Chlorhydrat
wurde in Wasser suspendiert und das Medium gerade gegen Lackmus alkalisch gemacht.
Der D-threo-2-DichIoracetamidoi-p-nitrophenylpropan-i, 3-diol-3-salpetersäureester
schied sich als Öl aus, das nach Entfernung der wäßrigen Schicht direkt in das Oxazolin
umgewandelt wurde. Das Öl wurde in 6 ccm Methanol gelöst, und 3,6 ccm -einer 2 n-Natriumhydroxydlösung
wurden hinzugegeben, wodurch die Lösung rötlich wurde. Nach zweieinhalbstündigem
Stehen bei Zimmertemperatur wurden die langen, schwachgelben Nadeln, die sich gebildet
hatten, abfiltriert und mit etwas eisgekühltem Methanol gewaschen. Das Rohprodukt,
D-threo - 2 -Dichlormethyl-4-p-nitrophenyl-oxymethyld2 oxazolin, schmolz bei 136
bis 139° und hatte eine optimale Rotation von -169,9° (c = 10/, in Äthyl=
acetat). Die Kristallisation aus Methanol ergab ein Material vorn F. = 14o bis 142°
und [a]D =. -172° (c = 1% in Äthylacetat).
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0,5 g des rohen Oxazolins wurden mit 2,5 ccm konzentrierter Salzsäure
gemischt, und die weiße Suspension, die sich rasch bildete, wurde i Stunde lang
in Eis stehengelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit i ccm konzentrierter
Salzsäure gewaschen. Der Rückstand wurde in 5 ccm
-Salzsäure bei 30° gelöst und die Lösung filtriert. Durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat
wurde die Lösung gerade gegen Lackmus alkalisch gemacht. Nach dem Konzentrieren
der Lösung unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens wurde das gebildete
Chloramphenicol abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Das Chloramphenicol schmolz bei 15o bis 152° und die optimale Rotation war [a]
(c = 4% in Äthylacetat).
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Beispiel 4 DL - erythro - 2 - Dichloracetamido - i -p - nitrophenylpropan-i,
3-diol wurde wie in Beispiel 2 in das Dinitrat übergeführt. 2,o6 g des rohen DL-erythro-2-Dichloracetamido-i-p-nitrophenylpropan-i,
3-diol-dinitrats wurden in 20 ccm Methanol bei io° suspendiert, während 2,75 ccm
einer 2 n-Natriumhydroxydlösung zugegeben wurden. Nach dem erneuten Auflösen des
weißen Niederschlags schieden sich nach i Minute die schwachgelben Kristalle des
DL-threo-2-Dichlormethyl -4-oxymethyl- 5- p- nitrophenyl -d 2- oxazolinsalpetersäureesters
aus. Nach halbstündigem Stehen bei io° erwärmte sich die Suspension innerhalb 1/2
Stunde auf Zimmertemperatur. Die Suspension war gerade alkalisch gegenüber Brillantgelb.
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Durch Zugabe von 0,3 ccm 2 n-Salzsäure wurde die Suspension
gegen Lackmus neutral gemacht und dann eine weitere Menge z n-Salzsäure (2,75 ccm)
zugegeben. Die Suspension wurde zunächst beträchtlich dünner, verdickte sich aber
anschließend etwas unter Abscheidung von Nadeln des DL-threo-2-Dichloracetamido
- i - p -nitrophenylpropan -1, 3 - diol - 3 - salpetersäureesters. Die Hydrolyse
dieses Oxazolins erfolgt innerhalb i Stunde bei Zimmertemperatur.
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Die Suspension wurde mit einer 2 n-Natriumhydroxydlösung neutralisiert
und dann eine weitere gleiche Menge Natriumhyd-Loxydlösung zugefügt. Man ließ dann
über Nacht die Lösung bei Zimmertemperatur stehen, und während dieser Zeit bildeten
sich die schwachgelben Kristalle des DL-threo-2-Dichlormethyl-4-p-nitrophenyloxymethyl-42-oxazolins.
Die Suspension war nicht länger alkalisch gegenüber Claytongelb, und eine weitere
Menge von 2 n-Natriumhydroxydlösung (0,5 ccm) wurde hinzugegeben. Han ließ dann
die Suspension eine weitere Stunde stehen.
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In diesem Stadium ist es zuweilen zweckmäßig, das Oxazolin zu isolieren,
da dies eine wirksame Reinigung bewirkt, nachdem das Oxazolin spärlich in diese.
Medium löslich ist. Indessen wurde im vorliegenden Fall die orangegefärbte Suspension
mit 2 n-Salzsäure neutralisiert und dann eine weitere Menge von 2 n-Salzsäure (2,5
ccm) zugefügt. Nach io Minuten langem Schütteln löste sich der Niederschlag von
neuem und ergab eine trübe, orangegefärbte Lösung. Das so erhaltene razemische Chloramphenicol
wurde mit Äthylacetat extrahiert, und man ließ es aus dem -Lösungsmittel nach dessen
Konzentrierung und Zugabe von Petröläther kristallisieren.