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DE1236510B - Verfahren zur Herstellung von Acylaminotetramsaeuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Acylaminotetramsaeuren

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Publication number
DE1236510B
DE1236510B DE1962M0051853 DEM0051853A DE1236510B DE 1236510 B DE1236510 B DE 1236510B DE 1962M0051853 DE1962M0051853 DE 1962M0051853 DE M0051853 A DEM0051853 A DE M0051853A DE 1236510 B DE1236510 B DE 1236510B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
water
methyl
solution
acid
acetamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE1962M0051853
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Ulrich Schmidt
Dipl-Chem Friedhelm Geiger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck KGaA
Original Assignee
E Merck AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to NL258360D priority Critical patent/NL258360A/xx
Priority to FR845107A priority patent/FR1282622A/fr
Priority to GB3789161A priority patent/GB937510A/en
Priority to DEC25439A priority patent/DE1236331B/de
Application filed by E Merck AG filed Critical E Merck AG
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Publication of DE1236510B publication Critical patent/DE1236510B/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07d
Deutsche Kl.: 12p-2
Nummer: 1236 510
Aktenzeichen: M 51853IV d/12 ρ
Anmeldetag: 17. Februar 1962
Auslegetag: 16. März 1967
Die Acylaminotetramsäuren sind bisher lediglich durch Behandlung von 2 Mol Acylglycinester mit Natrium hergestellt worden. Die Ausbeuten bei diesen Verfahren sind jedoch sehr unbefriedigend.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Acylaminotetramsäuren der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung von
Acylaminotetramsäuren
H
Ri — NH — C -
O = C
C = O
Anmelder:
E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250
Ri — NH — C
C-OH
in der Ri niedere Acylgruppen, R-2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Wasserstoffatom, niedere Alkoxyalkyl- oder niedere Dialkoxyalkylgruppen bzw. Ro und Ra zusammen eine niedere Alkoxyalkylidengruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder niedere Alkylgruppen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
I
Ri — NH — CH
COOR5
R2
in der X aliphatische Acylgruppen oder den COOR5-Rest und R5 niedere Alkylgruppen bedeutet, mit etwa 2 Mol eines stark basischen Kondensationsmittels gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Als Erfinder benannt:
Dr. Ulrich Schmidt, Freiburg (Breisgau);
Dipl.-Chem. Friedhelm Geiger,
Kenzingen (Bad.)
Lösungsmittels erhitzt und gegebenenfalls dem erhaltenen Reaktionsgemisch geringe Mengen Wasser zusetzt.
Als stark basische Kondensationsmittel können die üblichen für derartige Kondensationen verwendeten basischen Katalysatoren, beispielsweise Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat, Kalium-tert.butylat, Kaliumisopropylat oder Natriumamid, Natriumhydrid, feinverteiltes Alkalimetall, alkoholische Alkalihydroxidlösungen, z. B. methanolische Natriumhydroxidlösung oder äthanolische Kaliumhydroxidlösung eingesetzt werden.
Die verfahrensgemäße Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Arbeitet man ohne Lösungsmittel, so wird die Umsetzung in der Schmelze durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen beim Arbeiten in der Schmelze liegen in der Größenordnung von etwa 80 bis 1500C, vorzugsweise bei etwa 1003C.
Arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels, so können beispielsweise die folgenden Lösungsmittel verwendet werden: Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, n-Butanol, tert.Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther, Toluol, Xylol. Vorzugsweise verwendet man solche Lösungsmittel, in denen sowohl das Ausgangsmaterial als auch die basischen Kondensationsmittel löslich sind. Die Ausbeuten des Verfahrens sind immer dann am besten, wenn man in homogener Lösung arbeitet.
709 519/539
Bei der Durchführung der Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels kann in vielen Fällen ein primäres Kondensationsprodukt, das der Formel
Ri — NH — C
C = O
(Ri bis R-i und X haben die oben angegebene Bedeutung) entsprechen dürfte, isoliert werden, das jedoch bei weiterer Behandlung mit den genannten basischen Kondensationsmitteln — vorzugsweise in homogener Lösung —, gegebenenfalls nach Zugabe von etwas Wasser, in die entsprechende 3-Acylaminotetramsäure übergeführt werden kann.
In Gegenwart eines Lösungsmittels ist es vorteilhaft, die Umsetzung etwa beim Siedepunkt des Lösungsmittels, gegebenenfalls durch Kochen unter Rückfluß, zu vervollständigen. Man kann also beispielsweise die Reaktionspartner bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls sogar unter Kühlung, zur Reaktion bringen und kann dann nach einiger Zeit die Reaktionstemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels steigern.
Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, zur Beendigung der Reaktion dem Reaktionsgemisch geringe Mengen Wasser zuzusetzen. Dabei verfährt man etwa so, daß man dem Gemisch des Ausgangsesters und des basischen Kondensationsmittels nach kurzem Kochen am Rückflußkühler etwas Wasser zusetzt und noch kurze Zeit weiter erwärmt. Die Menge des zugesetzten Wassers liegt ungefähr in der Größenordnung von 1 bis 5 Mol, bezogen auf den eingesetzten Ester.
Die Reaktion ist in den meisten Fällen schon beim Erreichen des Siedepunktes des Lösungsmittels beendet. In vereinzelten Fällen ist es empfehlenswert, etwa 1Z4 Stunde zu kochen.
Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt z. B. durch Eindampfen des Reaktionsgemisches bis zur Trockne, Aufnehmen des Rückstandes in Wasser und Neutralisation der wäßrigen Lösung mit Mineralsäure. Falls die erhaltenen Acylaminotetramsäuren in Wasser schwer löslich sind, so kristallisieren sie nach dem Neutralisieren direkt aus der Lösung aus und können abfiltriert werden. Anderenfalls schüttelt man die wäßrige Lösung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, aus. Die Endprodukte können dann durch Verdampfen des Lösungsmittels aus den vereinigten Extrakten gewonnen werden.
Als Ausgangsmaterial für die verfahrensgemäße Umsetzung können beispielsweise die folgenden Ester verwendet werden: N-(«-Acetyl-a-acetaminoacetyl) - amino - essigsäuremethylester, N - (η - Acetyl- H - acetamino - acetyl) - amino - essigsäureäthylester, Ν-(α-Acetyl-ra-acetamino -acetyl) -amino -essigsäuren - butylester, N - (a - Alkoxycarbonyl - a - acetaminoacetyl)-amino-essigsäuremethylester, N-(«-Alkoxycarbonyl-a-acetamino-acetylj-amino-essigsäureäthylester, N - {a - Alkoxycarbonyl - a - acetamino - acetyl)-amino-essigsäure-n-butylester, N-Methyl-N-(a-acetyl - α - acetamino - acetyl) - amino - essigsäuremethylester, N - Methyl - N - (a - acetyl - α - acetamino - acetyl)-amino - essigsäureäthylester, N - Methyl - N - (a - acetyl-α - acetamino - acetyl) - amino - essigsäure - η - butylester, N-Methyl-N-(a-alkoxycarbonyl-a-acetamino-acetyl)-amino - essigsäuremethylester, N - Methyl - N - (a - alkoxy-carbonyl-a-acetamino-acety^-amino-essigsäureäthylester, N - Methyl - N - (α - alkoxycarbon yl - α - acetamino-acetyl)-amino-essigsäure-n-butylester.
Die Ausgangsverbindungen sind im Gegensatz zu den bei den bisher bekannten Synthesen verwendeten Ausgangsmaterialien relativ leicht zugänglich. Beispielsweise kann man die a-Acetamino-a-acetylacetylaminoverbindungen gewinnen, indem man Diketen mit Aminosäureestern umsetzt, nitrosiert, reduziert und acetyliert. Alle diese genannten Umsetzungen verlaufen in guter Ausbeute. Ausgangsverbindungen, in denen X eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, sind zugänglich aus Malonsäureesterchlorid und Aminosäureestern mit folgender Nitrosierung, Reduktion und Acylierung. Auch diese Umsetzungen verlaufen mit guter Ausbeute. Für die vorstehend genannten Herstellungsverfahren der als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen wird im Rahmen der Erfindung kein Schutz beansprucht.
In der Literatur (R. N. L a c e y, Journal of the Chemical Society [London], 1954, S. 850 bis 853) sind bereits entsprechende Kondensationen mit Ausgangsverbindungen beschrieben, die an Stelle der Acyl — NH-Gruppe ein Wasserstoffatom enthalten. Bei diesen Umsetzungen bleibt jedoch der Rest X, der Acetyl bedeutet, erhalten. Es 'war daher überraschend, daß in Gegenwart einer Acylaniinogruppe der Rest X unter den Bedingungen der verfahrensgemäßen Umsetzung praktisch quantitativ entfernt wird.
Nach der verfahrensgemäßen Umsetzung erhält man die Tetramsäurederivate in Ausbeuten von 70 bis lOO'Vo der Theorie.
Nach der verfahrensgemäßen Umsetzung können z.B. 1 - Methyl - 3 - acetylamino - 5 - diäthoxymethyltetramsäure, 1 - Methyl - 3 - acetylamino - 5 - äthoxymethylen -. tetramsäure, 3 - Acetylamino - 5 - äthoxymethylen-tetramsäure und l-Methyl-3-acetylaminotetramsäure erhalten werden.
Die verfahrensgemäß herstellbaren Tetramsäurederivate sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von physiologisch wirksamen Verbindungen. Teilweise besitzen die Substanzen auch selbst interessante pharmakologische Eigenschaften. In Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Alkali- und Ammoniumsalze, sind die neuen Verbindungen gut wasserlöslich.
Beispiel 1
9,0 g (0,025 Mol) a-(Diäthoxymethyl)-N-methyl-N-ia'-acetyl-a'-acetamino-acetyO-amino-essigsäureäthylester werden in 50 ml Methanol gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 0,055 Mol Natriummethylat in 20 ml Methanol getropft. Das Gemisch wird noch 20 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Das feste Natriumenolat wird in wenig Wasser gelöst und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die chloroformische Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 4,7 g (69% der Theorie)
1 - Methyl - 3 - acetamino - 5 - diäthoxymethyl - tetramsäure; Fp. 119 bis 120: C (aus Äther oder Petroläther).
Beispiel 2
8,2 g (0,025MoI) a-(Äthoxymethylen)-N-methyl-N-ia'-methoxycarbonyl-a'-acetamino-acetyD-aminoessigsäureäthylester werden mit 12,5 ml einer 2normalen alkoholischen Natriumäthylatlösung versetzt und am Rückfluß erhitzt. Nach 2 Minuten werden 25,5 ml 2normale alkoholische Natriumäthylatlösung und 2,5 ml Wasser zugefügt und noch 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann am Rotationsverdampfer eingedampft, das zurückbleibende Natriumsalz in wenig Wasser gelöst und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die chloroformische Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 4,4 g 1 - Methyl - 3 - acetamino - 5 - äthoxymethylentetramsäure (78,6% der Theorie) vom Fp. 225 bis 226 C (Aceton).
Beispiel 3
18,1 g (0,05 Mol) a-Diäthoxymethyl-N-(«'-methoxycarbonyl-rz'-acetamino-acetyb-ammo-essigsäure- äthylester werden unter Feuchtigkeitsausschluß mit 50 ml einer 2normalen alkoholischen Natriumäthylatlösung (=0,1 Mol) versetzt und das Gemisch am Rückfluß erhitzt. Nach 2 Minuten werden weitere 51 ml 2normale alkoholische Natriumäthylatlösung und 5 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 15 Minuten am Rückfluß gekocht und dann das Äthanol am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der feste Rückstand wird in möglichst wenig Wasser gelöst und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wird nun mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die Tetramsäure mit Chloroform ausgeschüttelt. Die chloroformische Lösung wird filtriert und anschließend eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 9,2 g 3-Acetamino-5-äthoxymethylentetramsäure (86,8% der Theorie) vom Fp. 230"C (Zersetzung).
Beispiel 4
45
27,4 g (0.1 Mol) N-Methyl-N-(a-methoxycarbonyl- «-acetamino-acetyU-amino-essigsäureäthylester werden in 100 ml Methanol gelöst und unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß zu einer Lösung von 0,21 Mol Natriummethylat in 50 ml Methanol getropft. Das Gemisch wird noch 5 Minuten am Rückfluß erhitzt und anschließend das Methanol am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der feste Rückstand wird in möglichst wenig Wasser gelöst, mit Chloroform ausgeschüttelt und die wäßrige Schicht mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedene l-Methyl-3-acetamino-tetramsäure wird abfiltriert und aus Wasser oder aus Aceton umkristallisiert; Fp. 206 bis 207C; Ausbeute 14,6 g = 85% der Theorie.
Beispiel 5
25,8 g (0.1 Mol) N-Methyl-N-(a-acetyI-a-acetaminoacetyl)-amino-essigsäureäthylester werden in 80 ml Methanol gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 0.21 Mol Natriummethylat in 50 ml Methanol getropft. Das Gemisch wird noch 10 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann das Methanol am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das zurückbleibende feste Natriumsalz wird in möglichst wenig Wasser gelöst und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die ausgeschiedene l-Methyl-3-acetamino-tetramsäure abgesaugt. Ausbeute: 13,1 g = 77,1% der Theorie; Fp. 206 bis 207;C (Wasser).
Beispiel 6
9.4 g (0,025MoI) α -Diäthoxymethyl -N-methyl-N-ia'-methoxycarbonyl-a'-acetammo-acetyli-aminoessigsäureäthylester werden mit 12,5 ml 2normaler alkoholischer Natriumäthylatlösung versetzt und am Rückfluß erhitzt. Nach 2 Minuten werden noch 25,5 ml 2normale alkoholische Natriumäthylatlösung und 2,5 ml Wasser zugegeben und weitere 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Äthanol am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand in wenig Wasser gelöst und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die Tetramsäure mit Chloroform ausgeschüttelt. Die chloroformische Lösung wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl erstarrt nach kurzer Zeit. Man erhält 5,9 g (86,7% der Theorie) l-Methyl-S-acetamino-S-diäthoxymethyl-tetramsäure vom Fp. 119 bis 120 C (Äther oder Petroläther).
Beispiel 7
6.5 g (0,025 Mol) N-(a-Acetylamino-a-methoxycarbonyl-acetyl)-glycinäthylester werden mit 50 ml l.Onormaler alkoholischer Natriumäthylatlösung am Rückfluß gekocht. Nach 2 Minuten werden 55 ml l,0normale alkoholische Natriumäthylatlösung und 5 ml Wasser zugegeben und noch 15 Minuten rückflußgekocht. Das Gemisch wird am Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die ausgeschiedene 3-Acetylamino-tetramsäure abfiltriert. Ausbeute 3,2 g (820O der Theorie). Nach Umkristallisation aus Wasser schmilzt das Produkt unter Zersetzung bei 256 bis 257:C und gibt mit wäßrigem Eisen(III)-chlorid eine blaue Enolreaktion.
Beispiel 8
3 g N-trt'-Acetamino-a'-methoxycarbonyl-acetyl)-a-äthoxymethylamino-essigsäureäthylester läßt man unter Stickstoff in 12 ml lnormaler absoluter äthanolischer Natriumäthylatlösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Zu dem 'festen Kristallbrei wird unter Rühren unter Stickstoff eine Lösung von 0,8 ml Eisessig in 30 ml absolutem Äthanol getropft, wobei alles in Lösung geht. Nach dem Verdünnen mit 20 ml Wasser läßt man die Lösung über einen stark sauren Kationenaustauscher (Gegenion H"*") zur Freisetzung des stark sauren Hydroxypyrrolons laufen und dampft das Eluat unter vermindertem Druck zur Trockne.. Ausbeute 1,8 g 5-Äthoxymethyl - 3 - acetaminotetramsäure als schwachgelbliche Kristalle, die sich uncharakteristisch zwischen 180 und 190: C unter Aufblähen zersetzen nach Sintern ab 160C; schwer löslich in Lösungsmitteln, wie Äther, Chloroform, Essigster, leicht löslich in Alkohol, Wasser und Dimethylformamid sind.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Acylaminotetramsäuren der allgemeinen Formel
    R1 — NH
    H -C-
    C = O
    /R,
    R4
    IO
    15
    Ri — NH — C=C — OH
    /R2
    C:
    Alkoxyalkyl- oder niedere Dialkoxyalkylgruppen bzw. R-2 und R3 zusammen eine niedere Alkoxyalkylidengruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder niedere Alkylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
    X
    Ri — NH — CH
    O = C
    COOR5
    /R2
    R3
    R4
    "N'
    in der Ri niedere Acylgruppen, R2 ein Wasser-Stoffatom und R3 ein Wasserstoffatom, niedere in der X aliphatische Acylgruppen oder den COORä-Rest und R5 niedere Alkylgruppen bedeutet, mit etwa 2 Mol eines stark basischen Kondensationsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, erhitzt und gegebenenfalls dem erhaltenen Reaktionsgemisch geringe Mengen Wasser zusetzt.
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