DE939047C - Verfahren zum UEberziehen von Tabletten - Google Patents

Description

(WiGBl. S. 175)

AUSGEGEBEN AM 16. FEBRUAR 1956

H 7533 IVa/30h

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Überziehen von Tabletten mit Überzügen, welche im Magensaft praktisch unlöslich sind, von den Darmsäften aber angegriffen werden.

Zahlreiche Stoffe sind für solche Überzüge vorgeschlagen worden. Einige davon sind schwierig herzustellen, manche besitzen keine genügende Resistenz gegen die Sekretionen des Magens, andere sind wohl im Magensaft beständig, weisen aber im Darmsaft eine zu geringe Löslichkeit auf. Viele der vorgeschlagenen Verbindungen erlauben infolge ihres Aufbaus nicht auf einfache Weise eine Anpassung an besondere Anforderungen. So sind in der deutschen Patentschrift 644759 Überzüge aus Polyacrylsäure und ferner solche aus Mischpolymerisaten, welche eine saure Komponente enthalten, beschrieben. Der Nachteil der Überzüge aus derartigen Einzel- oder Mischpolymerisaten liegt darin, daß sie ein für allemal fixierte Löslichkeitseigenschaften aufweisen und deshalb nicht in einfacher Weise den jeweiligen Erfordernissen angepaßt werden können.

Es wurde nun eine verschiedenen Anforderungen leicht anpaßbare Lösung des Problems gefunden. Das neue erfindungsgemäße Verfahren zum Überziehen von Tabletten mit einer saure Gruppen enthaltenden polymeren Substanz ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Polymerisat mit sauren Gruppen sowie ein in Wasser schwerlösliches bis unlösliches filmbildendes Polymerisat in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls unter Zugabe von Weichmachern,

Füllstoffen und anderen Zusätzen, löst oder dispergiert und damit die Tabletten in an sich bekannter Weise überzieht. Als in Wasser schwer- bis unlösliche, filmbildende Polymerisate können z. B. solche aus Äthylenderivaten und/oder aus Vinylderivaten verwendet werden. Zur Erhöhung der Wasserfestigkeit und Härte kann das filmbildende Polymerisat einen kleineren oder größeren Zusatz von Cellulosederivaten, z. B. Nitrocellulose, enthalten, ίο Das die Auflösbarkeit des Überzuges bewirkende säuregruppentragende Polymerisat kann aus Äthylenderivaten und/oder aus Vinylderivaten bestehen. Der Überzugslösung und/oder Dispersion können - ferner Fettalkohole und/oder Fettsäuren mit io bis 18 Kohlenstoffatomen zur Modifizierung der Löslichkeit zugesetzt werden.

Als filmbildende- Polymerisate können z. B. Polystyrole, Polyvinylaoetale, Polyvinyläther, PoIyvinylacetate, Mischpolymerisate aus Vinylchlorid und Vinylacetat, partiell hydrolysierte Pölyvinylacetate und Polyvinylalkohole verwendet werden. Besonders eignen sich die Polyvinylacetale dank ihrer geringen Empfindlichkeit gegen Wasser als filmbildende Polymerisate. Als filmbildende PoIymerisate kommen auch Acrylderivate in Frage.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Löslichkeit des säuregruppentragenden Polymeren im pjj-Bereich von rund 1 bis 8 von der Art der Säuregruppen abhängig ist. So weisen Polymerisate mit der stark dissoziierten Sulfosäuregruppe oder Phosphorsäuregruppe in schwach sauren Lösungen eine größere Löslichkeit auf als solche mit Carboxylgruppen oder mit noch schwächer dissoziierten Säuregruppen. Die Eigenschaften des fertigen Überzuges werden somit maßgeblich auch von der Art und Anzahl der Säuregruppen beeinflußt.

Als säuregruppentragende Polymerisate verwendet man mit Vorteil Polymethacrylsäure und Polyacrylsäure, ferner kommen Schwefel- und Phosphorsäureester von oxygruppentragenden Polymeren, wie beispielsweise Polyvinylalkohol, und Heteropolymere mit Maleinsäureanhydrid in Betracht.

Bei diesen Polymerisaten bestimmt der Polymerisationsgrad die Eigenschaften des fertigen Überzuges mit. Vor allem aber können die Eigenschaften des Überzuges durch Variierurig des Verhältnisses von filmbildendem zu säuregruppentragendem Polymerisat gesteuert werden. Üblicherweise wird dieses Verhältnis- um 1 :1 schwanken; die Verwendung von mehr filmbildendem Polymerisat führt zu einem Überzug, der weniger löslich ist in den Säften des Darmkanals, und umgekehrt ergibt die Verwendung von mehr säuregruppentragendem Polymerisat einen Überzug, der leichter gelöst wird.

Die Eigenschaften des erfindungsgemäßen Überzuges dürften darauf beruhen, daß das Gemisch aus filmbildendem und säuregruppentragendem Polymerisat einen Film ergibt, der im säuren Milieu (Magen) nur schwer angegriffen wird, der aber infolge der guten Löslichkeit des säuregruppentragenden· Polymerisates in. schwach alkalischem Milieu beim Eintritt in den Darm durchlässig wird.

Die Menge und die Zusammensetzung des zu verwendenden Überzugsgemisches richtet sich nach den an den Überzug gestellten Anforderungen betreffend Stabilität und Löslichkeit und nach der Beschaffenheit (Zusammensetzung, Form, Größe usw.) der zu überziehenden Tabletten. So wird man bei sehr hygroskopischen oder in Wasser stark quellenden Tabletten zweckmäßigerweise Überzüge wählen,. welche mehr filmbildendes Polymerisat enthalten. Sollen die Tabletten besonders leicht zerfallen, dann wird man mit Vorteil eine Mischung mit mehr säuregruppentragendem Polymerisat verwenden, oder man wird ein säuregruppentragendes Polymerisat mit stärker sauren Säuregruppen-zusetzen.

In vielen Fällen ist es wünschenswert, die Polymerisate mit Weichmachern, Füllstoffen und/oder anderen Zusätzen zu versehen, um die Eigenschaften der damit hergestellten Überzüge zu verbessern. Geeignete Weichmacher sind die Ester von Fettsäuren, ungesättigten Fettsäuren und Oxycarbonsäuren mit Alkoholen und Glykolen, ferner Alkyl- und Dialkylphthalate u. a. Füllstoffe können die Anwendung der Überzugsmischung in manchen Fällen erleichtern; ferner modifizieren sie die mechanischen und chemischen Eigenschaften der fertigen Überzüge. Geeignete Füllstoffe sind: Talk, Metallseifen, Kohle, Kaolin, Wachse usw. und Mischungen derselben. Der Zusatz einer Metallseife, wie Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumstearat, ist besonders empfehlenswert, wenn das Überzugsgemisch in Form einer Suspension zur Verwendung gelangen soll. Als weitere Zusätze eignen sich in vielen Fällen Stoffe, welche im Magensaft schwer löslich bis unlöslich sind, wie Harnstoff-, Phenol- und Alkylharze und insbesondere Fettalkohole und Fettsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen.

Bei der Ausführung dieser Erfindung wird der Fachmann die Zusammensetzung des Überzugsgemisches und die Art und Menge der Zuschläge den gegebenen Verhältnissen und den gestellten Anforderungen anzupassen wissen.

Zur Gewinnung der Überzugslösung sind alle organischen Lösungsmittel ' und Lösungsmittelgemische brauchbar, welche ein genügendes Lösungsvermögen für die Polymerisate und gegebenenfalls für die Weichmacher und die Fettalkohöle und Fettsäuren besitzen, und die keine unerwünschten Reaktionen mit den zu. überziehenden Tabletten eingehen.

Verdünnungsmittel können zugesetzt werden, um eine gleichmäßigere Verteilung des Überzuges zu erreichen. Besonders brauchbare Lösungsmittel sind die niederen Alkohole, Ketone und Ester. In einigen Fällen können auch wäßrige Lösungen oder Emulsionen zur Verwendung gelangen. So wird man zweckmäßigerweise wasserlösliche Polymere, wie z.B. Polyvinylalkohol, in wäßriger Lösung verwenden, wobei das säuregruppentragende Poly-

merisat in solchen Fällen wenn nötig als Ammonsalz oder als Salz mit flüchtigen organischen Basen in wäßrige Lösung gebracht wird, während man zur Ersparung von Lösungsmitteln mit wäßrigen Emulsionen, beispielsweise von Polyvinylacetaten, arbeiten kann.

Man geht bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens üblicherweise so vor, daß man die Überzugslösung oder -dispersion auf die zu

ίο überziehenden Tabletten in der rotierenden Trommel aufspritzt oder portionenweise aufträgt, wobei zur Verminderung der Klebrigkeit Füllstoffe als Streumittel zugegeben werden können. Mit der Menge der Überzugsmischung und der Anzahl der Schichten wird die Dicke des Überzugs festgelegt. In gewissen Fällen ist eine Vorbehandlung der Oberfläche der zu überziehenden Tabletten notwendig oder günstig. Hierfür eignen sich oberflächenaktive Substanzen und/oder Fettsäuren (insbesondere diejenigen mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen), mit welchen z. B. in geeigneten Lösungsmitteln eine Vorschicht aufgetragen wird.

Die mit dem Überzug gemäß der Erfindung versehenen Tabletten sind bei der Lagerung weitgehend beständig. Sie eignen sich deshalb besonders als Träger für empfindliche Wirkstoffe, wie beispielsweise Vitamine, Hormone, usw. Solche empfindliche Stoffe können im Tablettenkern untergebracht werden, oder man kann sie dem erfmdungsgemäßen Überzugsgemisch beifügen, so daß sie sich nach Fertigstellung der Tablette im Polymerisatüberzugbefinden. Miteinander unverträgliche Stoffe können leicht voneinander getrennt gehalten werden, indem die einen im Kern zugesetzt, während die andern dem Überzug einverleibt werden. Bei der beschriebenen Zusammensetzung zerfallen sie unter den physiologischen Bedingungen im Darmkanal.

Beispiel ι

4)55 Gewichtsteile Polymethacrylsäure, 5,45 Gewichtsteile Polyvinylacetat, 0,9 Gewichtsteile Stearinsäure und 0,9 Gewichtsteile Dioctylphthalat werden in 65 Gewichtsteilen Alkohol/Aceton etwa 1:1 gelöst. Bei der Verwendung dieses Gemisches zum Überziehen von Tabletten können 20 Gewichtsteile Talk zugestreut werden, oder der Talk kann in der Lösung suspendiert werden.

Beispiel 2
50

12,5 Gewichtsteile Polymethacrylsäure, 12 Gewichtsteile Polyvinylacetat, 4 Gewichtsteile Cellulosenitrat, 2,47 Gewichtsteile Myristinsäure und 2,47 Gewichtsteile Tetrahydrofurfuryloleat werden in 200 Gewichtsteilen eines technischen Lösungsmittelgemisches gelöst. Zum Zerstreuen kann ein Gemisch von 45 Gewichtsteilen Talk und 15 Gewichtsteilen Magnesiumstearat verwendet werden.

Beispiel 3

Die Lösung von 5 Gewichtsteilen Polymethacrylsäuremethylester, 4 Gewichtsteilen Polymethacrylsäure und 0,8 Gewichtsteilen Laurylsäure in einem Gemisch aus Alkohol, Butylacetat, Essigester und Toluol wird mit 5 Gewichtsteilen AIuminiumstearat verrührt. Die homogene Suspension kann mit der Spritzpistole aufgespritzt werden.

Beispiel 4

2 Gewichtsteile Polymethacrylsäure, 3 Gewichtsteile partiell hydrolysiertes Polyvinylacetat (zu 47% verseift), 0,1 Gewichtsteil Cetylalkohol werden in einem Gemisch aus Methanol, Isopropanol und Wasser gelöst.

Beispiel 5

ι Gewichtsteil Polymethacrylsäure, 1,2 Gewichtsteile Mischpolymerisat (Polyvinylchlorid zu Polyvinylacetat etwa 3:1), 0,22 Gewichtsteile Stearinsäure und 0,22 Gewichtsteile Dioctylphthalat werden in Tetrahydrofufurylalkohol und Essigester gelöst. Streumittel: z.B. Talk/Magnesiumstearat 1:1.

Beispiel 6

2 Gewichtsteile Polyacrylsäure, 3 Gewichtsteile Polyvinylacetat, 0,45 Gewichtsteile Stearinsäure und 0,45 Gewichtsteile Tetrahydrofurfuryloleat werden in 45 Gewichtsteilen Methanol/Aceton 1 :1 gelöst. Streumittel: ζ. B. 5 Gewichtsteile Talk und Magnesiumstearat 1:1. go

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Überziehen von Tabletten • mit einer saure Gruppen enthaltenden polymeren Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Polymerisat mit sauren Gruppen sowie ein in Wasser schwerlösliches bis unlösliches filmbildendes Polymerisat in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls unter Zugabe von Weichmachern, Füllstoffen und anderen Zusätzen, löst oder dispergiert und damit die Tabletten in an sich bekannter Weise überzieht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dem filmbildenden Polymerisatgemisch ein Cellulosederivat hinzufügt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man der Überzugslösung oder -dispersion noch Fettalkohole und/ oder Fettsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen hinzufügt.

Angezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 644759;
britische Patentschrift Nr. 428941; französische Patentschrift Nr. 764316.

509 647 2.56