DE1020641B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 3-Oxythiophen-2-carbonsaeure - Google Patents

Description

• Verfahren _ zur Herstellung von Derivaten der 3-Oxythiophen-2-carbonsäure 3-Oxythiophen-2-carbonsäureester konnten erstmals von 0. Hinsberg (Ber. dtsch. chem. Ges., Bd. 43 [1910], S. 901) durch Kondensation von Thiodiglykolsäureestern mit a-Ketosäureestern mittels Alkalialkoholats gewonnen werden. Eine andere Darstellungsmethode beruht darauf, daß Thioglykolsäureester mittels Piperidins oder Alkalialkoholats an die Dreifachbindung von Acetylencarbonsäureestern angelagert werden können und daß dann diese Additionsprodukte mit weiterem Alkoholat zu 3-Oxythiopen-2-carbonsäureesternringschließen (H. Fiesselmann, P. Schipprak und L. Zeitler, Chem. Ber., Bd. 87 [1954], S. 835, 841). Die beschriebenen Verfahren gehen von schwer zugänglichen Ausgangsprodukten, wie a-Ketosäureestern bzw. Acetylencarbonsäureestern, aus, arbeiten unter den Bedingungen der Dieckmannschen Esterkondensation mit alkoholfreiem Alkalialkoholat in absolut indifferenten Lösungsmitteln und liefern die entsprechenden 3-Oxythiophen-2-carbonsäureester nur in mäßigen Ausbeuten.
• Es wurde nun gefunden, daß man sehr einfach zu Derivaten der 3-Oxythiophen-2-carbonsäure gelangt, wenn man von a,ß-Dihalogencarbonsäureestern ausgeht, die sich leicht aus a,ß-ungesättigten Carbonsäureestern, wie Acrylsäureester, Crotonsäureester, Zimtsäureester, Fumarsäure- oder Maleinsäureester, durch Anlagerung von Halogen gewinnen lassen, und diese mit Thioglykolsäureestern, -amiden oder -aniliden in Gegenwart von Alkali, wie Alkaliallkoholat, alkoholischer Lauge oder wäßrig-alkoholischer Lauge, umsetzt.
• Der große Vorteil gegenüber den beschriebenen Verfahren beruht einerseits auf der leichten Zugänglichkeit der a,ß-Dihalogencarbonsäureester, andererseits auf der experimentellen Einfachheit, mit der die Umsetzungen mit alkoholischer bzw. wäßrig-alkoholischer Lauge in der Kälte erfolgen und die Derivate der 3-Oxythiophen-2-carbonsäure mit sehr guten Ausbeuten liefern.
• Zweckmäßig läßt man auf 1 Mol des a,ß-Dihalogencarbonsäureesters in einem mit Wasser mischbaren oder nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton oder Benzol, 1 Mol des alkalischen Mittels in der Kälte einwirken, wobei 1 Mol Halogenwasserstoff unter Bildung des a-halogen-a,ß-ungesättigten Carbonsäureesters abgespalten wird. Dann gibt man in dieselbe Lösung 1 Mol Thioglykolsäureester bzw. -amid bzw. -anilid und weitere 2,5 Mol (0,5 12o1 Lberschuß) des alkalischen Mittels, wobei man eine stärkere Erwärmung durch mäßige Außenkühlung verhindert. Das Thioglykolsäurederivat lagert sich in f)-Stellung an den ungesättigten Halogenester an, und unter Halogenwasserstoffabspaltung erfolgt gleichzeitig Kondensation zum 3-Oxythiophen-2-carbonsäurederivat bzw. dessen Alkalisalz. Nach kurzem Stehen in der Kälte verdünnt man mit Wasser oder zieht das organische Lösungsmittel mit Wasser aus und säuert an. Dabei fallen die Derivate der 3-Oxythiophen-2-carbonsäure mit guten Ausbeuten und meist schon sehr rein aus. Sie lassen sich durch Wasserdampfdestillation oder Umkristallisieren aus Methanol oder durch Destillation weiter reinigen. Die Umsetzungen verlaufen z.B. nach folgendem Schema: Die 3-Oxythiophencarbonsäureester zeichnen sich durch einen angenehmen charakteristischen Geruch aus, der an denjenigen der Salicylsäureester erinnert. Die oben angeführte Reaktionsfolge ist völlig überraschend und nicht vorherzusehen, da einerseits a,ß-Dihalogencarbonsäureester mit alkoholischer Kalilauge bzw. Alkoholat in der Kälte wohl 1 Mol Halogenwasserstoff abspalten, aber dann mit einem ÜberSChuß sofort Alkohol unter Bildung von a-Halogen-ß-alkoxycarbonsäureestern anlagern (H. E. Carter und L. F. Ney, J. Amer. chem. Soc., 64 [1942], S. 1223), oder aber es erfolgt neben der Halogenwasserstoffabspaltung noch eine Verseifung, wie dies z.B. bei den a,ß-Dibromhydrozimtsäureestern der Fall ist, die bereits in der Kälte a-Bromzimtsäure liefern (Th. C. James und j. J. Sudborough, J. chem. Soc., London, 95 [1909], S. 1542).
• Ferner ist bekannt, daß a,ß-Dihalogenalkane mit Mercaptanen und alkoholischer Kalilauge nur die entsprechenden Alkene und Disulfide liefern (USA.-Patentschrift 2 553 797). Andererseits sind Dieckmannsche Ringschlüsse, wie sie ohne Zweifel bei den erfindungsgemäßen Reaktionen vorliegen, mit alkoholischer oder wäßrig-alkoholischer Kalilauge oder Natronlauge bisher noch nicht in der Literatur beschrieben. Beispiel 1 60,8 Teile Dibrombernsteinsäuredimethylester werden durch leichtes Anwärmen in 130 ccm Methanol gelöst. Hierzu fügt man 100 ccm 2n-methylalkoholische Kalilauge, wobei sich Kaliumbromid abscheidet, das nach etwa 1stündigem Stehen abgesaugt werden kann. Dann werden 21,2 Teile Thioglykolsäuremethylester und nach und nach weitere 250 ccm 2n-methylalkoholische Kalilauge zugegeben, wobei man mit Wasser kühlt. Die Farbe schlägt dabei nach Goldgelb um. Nach 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Der 3-Oxythiophen-2,5-dicarbonsäuredimethylester fällt als farbloser, voluminöser Niederschlag aus, der nach dem Abfiltrieren durch Wasserdampfdestillation oder Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann. Die Ausbeute beträgt 32,8 Teile (76 °/o der Theorie). Die farblosen Kristallnadeln schmelzen bei 111°; sie geben mit Eisen(III)-chlorid in Methanol eine blaurote Farbreaktion.
• Mit demselben Erfolg läßt sich die methylalkoholische Kalilauge durch die gleiche Menge 2n-methylalkoholischer Natronlauge oder Natriummethylatlösung ersetzen. 1stündigem Stehen fügt man eine Lösung von 33,4 Teilen Thioglykolsäureanilid in 100 ccm Methanol zu, kühlt mit Eiswasser und versetzt nach und nach mit weiteren 250 ccm 2n-methylallkoholischer Kalilauge. Nach mehrstündigem Stehen gießt man auf Eiswasser und säuert mit verdünnter Schwefelsäure an. Der farblose Niederschlag wird aus \-iethanol umkristallisiert. Das 5-Carbmethoxy-3-oxythiophen-2-carbonsäureanilid schmilzt bei 236°. Ausbeute 38 g (68 °/a der Theorie). Mit Eisen(III)-chlorid erhält man eine rotviolette Farbreaktion.
• Beispiel 5 31,4 Teile a,ß-Dichlorpropionsäuremethylester werden in 50 ccm Methanol gelöst und, wie im Beispiel 1 angeführt, mit 21,2 Teilen Thioglykolsäuremethylester und insgesamt 350 ccm methylalkoholischer Kalilauge umgesetzt. Der 3-Oxythiophen-2-carbonsäuremethylester wird aus wäßrigem Methanol in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 43° erhalten. Der Ester ist wasserdampfflüchtig und geht an der Ölpumpe unzersetzt bei 96 bis 97°/0,5 Torr über. Er zeigt in Methanol eine tiefblaue Eisen(III)-chlorid-Reaktion. Ausbeute 22 Teile (70 % der Theorie).
• An Stelle von 31,4 Teilen a-ß-Dichlorpropionsäuremethylester lassen sich bei sonst gleicher Arbeitsweise 49,2 Teile a,ß-Dibrompropionsäuremethylester verwenden. Beispiel 6 Zur Darstellung des 3-Oxythiophen-2-carbonsäureäthylesters verfährt man, wie im Beispiel 5 angegeben. Das Reaktionsgemisch aus 52 Teilen a,ß-Dibrompropionsäureäthylester, 21,2 Teilen Thioglykolsäureäthylester und 350 ccm äthylalkoholischer Kalilauge gibt beim Eingießen in verdünnte Schwefelsäure ein gelbgefärbtes Öl, das in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, aufgenommen wird. Bei der Destillation an der Ölpumpe geht die Hauptmenge bei 65°/0,1 Torr über. Ausbeute 14,9 Teile (44°/o der Theorie). Das schwachgelbgefärbte Öl gibt mit Eisen(III)-chlorid eine intensiv blaue Farbreaktion. Beispiel 7 Beispiel 2 Man arbeitet zunächst, wie unter Beispiel 1 angegeben, verwendet aber in der zweiten Stufe an Stelle der 250 ccm 2n-methylalkoholischer Kalilauge 250 ccm einer 2n-wäßrigen Kalilauge. Man erhält bei sonst gleicher Arbeitsweise 30 Teile (70 11/o der Theorie) des 3-Oxythiophen-2,5-dicarbonsäuredimethylesters. Beispiel 3 60,8 Teile Dibrombernsteinsäuredimethylester werden in 250 ccm Benzol gelöst und hierzu 100 ccm 2n-methylalkoholischer Kalilauge gegeben. Nach 1stündigem Stehen kann vom ausgefallenen Kaliumbromid abgesaugt werden. Dann fügt man 21,2 Teile Thioglykolsäuremethylester und nach und nach weitere 250 ccm der alkoholischen Lauge zu. Die Farbe schlägt nach einem tiefen Goldgelb um, und weiteres Kaliumbromid scheidet sich aus. Nach 12stündigem Stehen schüttelt man mehrmals mit insgesamt 1 1 Wasser aus und säuert mit verdünnter Schwefelsäure an. Der 3-Oxy-thiophen-2,5-dicarbonsäuredimethylester fällt als farbloser Niederschlag aus. Ausbeute 31 Teile (72 °l, der Theorie).
• Beispiel 4 60,8 Teile Dibrombernsteinsäuredimethylester werden, wie im Beispiel 1 angegeben, in Methanol gelöst und mit 100 ccm 2n-methylalkoholischer Kalilauge versetzt. Nach 34,2 Teile a,ß-Dichlorbuttersäuremethylester werden in 100 ccm Methylalkohol gelöst. Hierzu werden unter Kühlung 100 ccm 2n-methylalkoholische Kalilauge gegeben. Nach 1stündigem Stehen fügt man 21,2 Teile Thioglykolsäuremethylester hinzu und weitere 250 ccm der alkoholischen Lauge. Nach 4stündigem Stehen gießt man auf 1 1 Eiswasser und säuert mit verdünnter Schwefelsäure an. Der 5-Methyl-3-oxythiophen-2-carbonsäuremethylester fällt als farbloser Niederschlag aus. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol erhält man verfilzte Nadeln vom Schmelzpunkt 51°. Der Ester ist wasserdampfflüchtig und geht an der Ölpumpe unzersetzt bei 95 bis 96°C,10,2 Torr über. Mit Eisen(III)-chlorid erhält man eine tiefblaue Farbreaktion. Ausbeute 28,3 Teile (82 0, 1, der Theorie).
• Mit demselben Erfolg kann man an Stelle der 34,2 Teile a,ß-Dichlorbuttersäuremethylester auch 52 Teile a,ß-Dibrombuttersäuremethylester verwenden.
• Beispiel 8 7,8 Teile a,ß-Dibrombuttersäuremethylester werden in 10 ccm :Methanol gelöst und dazu unter Wasserkühlung 15 ccm 2n-methylalkoholische Kalilauge gegeben. Nach kurzem Stehen gibt man hierzu eine Lösung von 3 Teilen Thioglykolsäureamid in 10 ccm Methanol und weitere 37,5 ccm der alkoholischen Lauge. Nach einer halben Stunde wird die rotbraune Lösung auf Eiswasser gegossen, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende feste Rückstand ergibt beim Umkristallisieren aus Methanol bzw. Äthanol farblose Blättchen, die bei 217° schmelzen. Ausbeute 2,4 Teile (510/0 der Theorie). Mit Eisen(III)-chlorid erhält man eine tiefblaue Farbreaktion.
• Das gleiche 5-Methyl-3-oxythiophen-2-carbonsäureamid erhält man auch bei Verwendung von a,ß-Dichlorbuttersäuremethylester. Beispiel 9 Wie im Beispiel 8 angegeben, werden 17 Teile a,ß-Dichlorbuttersäuremethylester mit 16,7 Teilen Thioglykolsäureanilid und 175 ccm 2n-methylalkoholischer Kalilauge umgesetzt. Das 5-Methyl-3-Oxythiophen-2-carbonsäureanilid, das aus Methanol umkristallisiert bei 204° schmilzt, wird in 52°/@ger Ausbeute (12 Teile) erhalten. Eisen(III)-chlorid-Reaktion tiefblau. Dann fügt man 10,6 Teile Thioglykolsäuremethylester und weitere 125 ccm der alkoholischen Lauge zu und läßt 1 Stunde stehen. Nach dem Eingießen in 500 ccm Eiswasser wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, dabei fällt der 5-Phenyl-3-oxythiophen-2-carbonsäuremethylester als farbloser Niederschlag aus. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 98°. Eisen(III)-chlorid-Reaktion in Methanol tiefgrün. Ausbeute 17,6 Teile (75 °/o der Theorie).
• Bei Verwendung der äquivalenten Menge des a,ß-Dichlorhydrozimtsäureesters (23,5 Teile) liegt die Ausbeute bei 83 °/o.
• Bei Verwendung der entsprechenden Äthylester und methylalkohohscher Kalilauge tritt Umesterung ein, und man erhält in denselben Ausbeuten den 5-Phenyl-3-oxythiophen-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 98°. Beispiel 10 32,3 Teile a,ß-Dibromhydrozimtsäuremethylester werden fein zerrieben und in 100 ccm Methanol aufgeschlämmt. Hierzu werden 50 ccm 2n-methylalkoholische Kalilauge gegeben und 1 Stunde kräftig geschüttelt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 3-Oxythiophen-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man a,ß-Dihalogencarbonsäureester mit Thioglykolsäureestem, -amiden oder -aniliden in Gegenwart von Alkali umsetzt.