DE927030C - Verfahren zur Herstellung von Allopregnan-17ª‡, 21-diol-3, 11, 20-trion und seinen Estern - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Allopregnan-17 a, 21-diol-3,11, 20-trion und seinen Estern Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Allopregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-trion und seinen Estern.
• Es ist bekannt, Allopregnan-17a, 2i-diol-3, 11, 20-trion und besonders seine Ester in das therapeutisch wichtige d4-Pregnan-i7a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion (Cortison) umzuwandeln, indem man diese zum 2, q.-Dibromderivat bromiert, die Dibromderivate in der Wärme mit Jodalkali umsetzt und die so erhaltenen 2-Jod-4 4-derivate mit einem Reduktionsmittel behandelt. Die vorliegende Erfindung beschreibt ein neues Verfahren zur Herstellung eines wertvollen Cortison-Zwischenproduktes.
• Ein Teil des neuen Verfahrens wird durch folgende Formeln wiedergegeben R bedeutet den Rest einer niedermolekularen Fettsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, oder auch den einer aromatischen Säure, z. B. Benzoesäure. Die erhaltenen Ester des Allopregnan-ri, 2o-dion-3 ß-ols lassen sich in Allopregnan-17a, 2i-diol-3, 1i, 20-trion und seine Ester nach den folgenden Formeln umwandeln Zur Ausführung dieser Verfahren wird d 4-Pregnen-3, 11, 2o-trion (ii-Ketoprogesteron) in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Äthylacetat, gelöst und in einer Wasserstoffatmosphäre mit einem vorher reduzierten io°/oigen Palladium-Holzkohle-Katalysator geschüttelt. Nach etwa 2 Stunden wird die Lösung filtriert, eingedampft und das rohe Allopregnan-3, 11, 2o-trion aus Aceton umkristallisiert. Zur Reduktion der 3-ständigen Ketogruppe dieses Trions wird dessen Lösung in einem Lösungsmittel, wie Äthanol-Dioxan oder Alkohol, gelöst und etwa 3 bis 6 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Raneynickelkatalysators geschüttelt. Nach dem Filtrieren und Reinigen, z. B. mit Girards Reagens, und Umkristallisieren erhält man Allopregnan-3ß-o1-11, 20-dion, das dann in üblicher Weise zum 3-Acetat acetyliert wird. Die Reaktionslösung kann jedoch nach dem Abdampfen zur Trockne auch direkt acetyliert werden. Nach der Reinigung erhält man ebenfalls das 3-Acetat des Allopregnan-3ß-01-ii, 2o-dions.
• Das Allopregnan-3ß-01-ii, 2o-dionacetat oder ein anderer auf diese Weise dargestellter Ester einer niedermolekularen Fettsäure läBt sich dann mit Essigsäureanhydrid oder dem Anhydrid einer anderen Fettsäure in Gegenwart einer aromatischen Sulfonsäure in das Enol eines niedermolekularen Fettsäurediacylats, z. B. des Diacetats, umwandeln, welches nach Behandlung mit einer aromatischen Persäure, z. B. Perbenzoesäure oder Perphtalsäure, und nachfolgender Verseifung, z. B. mit einem Alkalihydroxyd in Alkohol, das Allopregnan-3ß, i7a-diol-ii, 2o-dion liefert. Mischt man das Dion mit i Mol Brom und löst z. B. in Chloroform, so erhält man durch selektive Bromierung die 2i-Bromverbindung, die dann durch Umsetzung mit Jodnatrium und Kaliumacetat in das 2i-Monoacetat des Allopregnan-3 ß, 17a, 2i-triolii, 2o-dions (2i-Monoacetat von Reichsteins Verbindung D) übergeführt werden kann. Selektive Oxydation der letztgenannten Verbindung mit N-Bromacetamid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, liefert das Allopregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat (Dihydroallocortison).
• Für die Herstellung des Ausgangsstoffes, Allopregnan-3, ix, 2o-trion, wird Schutz nicht begehrt. Beispiel a) Eine Lösung aus i g d 4-Pregnen-3, ii, 2o-trion, F. = 172 bis 174°, [a] ö = 2q.0° (Aceton) in 40 ccm Äthylacetat wurde 2 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre mit 18o mg eines io°/oigen Palladium-Holzkohle-Katalysators, der vorher reduziert worden war, geschüttelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und das rohe Allopregnan-3, =i, 2o-trion aus Äthylacetat umkristallisiert; F. = 216 bis 218°.
• b) Das erhaltene Allopregnan-3, =i, 2o-trion -wurde in 50 ccm eines Gemisches aus gleichen Teilen Äthanol und Dioxan gelöst, die Lösung 6 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre mit i g Raneynickel geschüttelt und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand wurde durch Reinigen das Allopregnan-3ß-ol-ii, 2o-dion gewonnen oder der Rückstand durch Acetylieren, z. B. durch Lösen in =o ccm Pyridin und =o ccm Essigsäureanhydridund istündiges Erhitzen auf dem Dampfbad, Eingießen in Wasser, Extraktion mit Äther, Neutralwaschen, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne, verestert. Der zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisierte Rückstand lieferte das Allopregnan-3ß-o1-11, 2o-dion-3-acetat, F. = 142 bis 144°, [a] ä = 85° (Chloroform). Die Veresterung mit Propionsäure- bzw. Benzoesäureanhydrid ergab das 3-Propionat bzw. 3-Benzoat.
• Man kann das Allopregnan-3, =i, 2o-trion auch in alkoholischer Lösung bei gewöhnlicher Temperatur und unter Atmosphärendruck durch 150 Minuten andauerndes Schütteln mit Raneynickel in einer Wasserstoffatmosphäre selektiv hydrieren, nach dem Abfiltrieren des Katalysators die Lösung zur Trockne eindampfen und den Rückstand in üblicher Weise mit Girards Reagens behandeln. Es wurde nur ein unbedeutender, nicht ketonischerAnteil (2o-Hydroxylverbindung), der während der Reaktion entstanden war, erhalten. Der ketonische Anteil ergab nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan das Allopregnan-3ß-ol-i=, 2o-dion vom F. = igo bis i93°. Das in der üblichen Weise hergestellte Acetat hatte den F. = 141 bis 143° und war in jeder Weise identisch mit der vorstehend erhaltenen Verbindung.
• c) Die Lösung aus =g,9 g Allopregnan-3ß-o1-11, 20-dion-3-acetat (F. = 142 bis 1q4°) in 1,71 Essigsäureanhydrid und =o,2 g Paratoluolsulfosäure wurde innerhalb 5 Stunden langsam auf Zoo ccm eingeengt und dann in Eiswasser gegossen, dem 30 ccm Pyridin zugesetzt waren. Das Reaktionsprodukt wurde mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit 2°/oiger Natronlauge und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Hexan gelöst, zur Entfernung von Verunreinigungen durch eine Tonschicht filtriert und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand von 23,1 g d il, i7 Allopregnadien-3ß-1i, 2o-trioltriacetat wurde in Zoo ccm Chloroform gelöst und mit 157 ccm einer Chloroformlösung, die 63 mg Perbenzoesäure j e Kubikzentimeter enthielt, versetzt. Nach 40stündigem Stehen bei gewöhnlicher Temperatur wurde die Lösung mit Chloroform verdünnt, mit jodnatriumlösung, Natriumthiosulfat, Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, auf ein geringes Volumen eingeengt, mit 11 i%iger methanolischer Natronlauge bei gewöhnlicher Temperatur versetzt, nach 3 Minuten mit Essigsäure neutralisiert, die Lösung im Vakuum auf 300 ccm eingeengt, mit Wasser bis zur vollständigen Ausfällung verdünnt und der Niederschlag aus Äther unter Zusatz von etwas Hexan umkristallisiert, wobei 14,2 g Allopregnan-3ß, i7a-diol-ii, 2o-dion vom F. = 27o bis 272° erhalten wurden.
• d) Eine Lösung aus 7,1 g Brom in 7o ccm Chloroform wurde während 30 Minuten (ohne Zusatz von Bromwasserstoffsäure) in eine Lösung aus 15,3 g des nach c) erhaltenen Dions in =5o ccm Chloroform eingetropft, die Lösung mit Chloroform verdünnt, gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unterhalb 4o° im Vakuum eingeengt. Der aus Chloroform-Äther umkristallisierte Rückstand bestand aus 16,3 g 2i-Bromallopregnan-3ß-17a-diol-ii, 2o-dion vom F. = 242 bis 244° unter Zersetzung.
• e) Die erhaltene Bromverbindung wurde ohne vorherige Reinigung in 400 ccm Aceton gelöst und =o Minuten mit einer Lösung aus =o g Jodnatrium in ioo ccm Aceton am Rückflußkühler erhitzt. Das während der Reaktion ausgefallene Bromnatrium wurde abfiltriert, das Filtrat mit Aceton auf 8oo ccm aufgefüllt, ein Gemisch aus 75 g Kaliumbicarbonat und 46 ccm Essigsäure zugesetzt und die Mischung =o Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die Lösung wurde dann auf Zoo ccm eingeengt, mit Wasser verdünnt, der Niederschlag gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton wurdenii,7gAllopregnan-3ß,-i7a, 2i-triol-ii, 2o-dion-2i-acetat vom F. = 235 bis 23g°, [a] = 8o,6° D (Aceton) erhalten.
• f) 9,6 g N-Bromacetamid wurden einer Lösung aus 11,7 g der nach e) erhaltenen Verbindung in 25o ccm Pyridin zugesetzt. Nach 4ostündigem Stehen bei gewöhnlicher Temperatur wurde mit 31 i°/oiger Salzsäure verdünnt, der Niederschlag filtriert, gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 10,3 g Allopregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 2o-trion-2i-acetat vom F. = 235 bis 237°, . = 78 bzw. 89° (Acetön bzw. Chloroform).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Allopregnan-i7a, 2i-diol-3, =i, 2o-trion und seinen Estern, dadurch gekennzeichnet, daß Allopregnan 3, =i, 2o-trion selektiv mit Wasserstoff in Gegenwart eines Raneynickelkatalysators zu Allopregnan-3ß-ol-ii, 2o-dion reduziert, das Dion mit einer niedermolekularen Fettsäure zum entsprechenden niedermolekularen Fettsäureester des Allopregnan 3ß-01-__, 2o-dions verestert, der Ester mit dem Anhydrid einer niedermolekularen Fettsäure in Gegenwart einer organischen Base in das niedermolekulare Fettsäuretriacylat des d 1i, i7-Allopregnadien-3ß, =i, 2o-triols umgewandelt, das Triacylat mit einer aromatischen Persäure umgesetzt, danach zu Allopregnan-3ß,17 a-diol-ii, 2o-dion verseift, dieses selektiv mit i Mol Brom in das 2i-Monobromderivat übergeführt, dieses mit Natriumjodid und Kaliumacetat in Allopregnan-3ß, =7a, 2i-triol-ii, äo-diön-2i-acetat umgewandelt und schließlich dieses Acetat mit N-Bromacetamid in Gegenwart einer organischen Base selektiv oxydiert wird.