DE814598C - Verfahren zur Herstellung von diacylierten Aminodiolen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von diacylierten Aminodiolen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von i-Phenyl-2-aminoalkan-i, 3-diolen der allgemeinen Formel worin R, Wasserstoff oder ein niederes Alkyl-Radikal und R, und R,', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Radikale becieuten, durch Erhitzen des freien Aminodiols mit überschüssigem Acylanhydrid oder Acylhalogenid in die entsprechenden i-Phenyl-2-acylamidoalkan-3-acyloxyalkan-i-ole der allgemeinen Formel Die durch die obigen Formeln dargestellten Verbindungen existieren in diastereomeren und in optischisomerenFormen. DerBegriff »diastereomereIsomere«, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die cis-oder trans-Verbindungen, das heißt auf die Stellung der polaren Gruppen an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen zu der Ebene dieser Kohlenstoffatome. Um zwischen diesen beiden möglichen Formen zu unterscheiden, wird im folgenden auf die eis-Verbindungen als die »reguläre« und die trans-Verbindungen als die »pseudo«(y)-Forrn Bezug genommen. Solche cis-Verbindungen sind Produkte, in denen die beiden am stärksten polaren Gruppen von den Gruppen an den asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf der gleichen Seite der Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen. Dagegen sind die trans-oder pseudo-Verbindungen solche, in denen die zwei am stärksten polaren Gruppen auf entgegengesetzten Seiten der Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen.
• Beide, die reguläre und pseudo-Form, existieren als Racemate vom optisch-aktiven Isomeren, welche in die rechts(d)- und änks(1)-Rotationsisomeren aufgespalten werdei können.
• Infolge der Schwierigkeit der Darstellung dieser Strukturunterschiede in graphischen Formeln werden die üblichen Strukturformeln verwendet, und es wird die folgende Festsetzung getroffen, um ihre diastereomere und optische Konfiguration zu kennzeichnen. In den Fällen, in denen die Formel diejenige einer bestimmten Verbindung ist und keine Kennzeichnung ihrer isomeren Form angegeben ist, ist das Produkt das vollständige, unaufgelöste Gemisch der vier Formen. Wenn eine Kennzeichnung angegeben ist, stellt das Produkt das gekennzeichnete spezielle Isomere oder Gemisch dar. Andererseits stellt die Formel, wenn sie allgemein ist, das heißt mehr als eine spezielle Verbindung umfaßt, nicht nur das vollständige Gemisch der vier Formen, sondern auch die einzelnen Isomeren und Gemische von zwei dieser einzelnen Isomeren dar. Also zum Beispiel umfaßt eine allgemeine Formel, wie sie oben erscheint, sieben Dinge: das vollständige Gemisch der vier Formen, die racemischen regulären und pseudo-Gemische und die vier einzelnen Isomeren. Die racemischen Gemische sind das dl-reguläre und das dl-pseudo-Gemisch, während die vier einzelnen Isomere die d-reguläre, die 1-reguläre, die d-pseudo- und die 1-pseudo-Forinen sind.
• Die Festsetzung kann bei Anwendung auf spezifische Verbindungen, wie 1-V-i-Phenyl-2-acefamid0-3-acetoxypropan-i-ol, wie folgt erläutert werden. Wenn die angegebene Formel ist, so stellt sie das vollständige Gemisch der vier Formen: des d-regulären, des 1-regulären, des d-pseudo-und des 1-pseudo-Isomeren dar. Wenn jedoch eine Kennzeichnung wie die rl-y« unter oder reben der Formel erscheint, so ist das Produkt das spezielle Isomere, in diesem Falle das links-rotationsoptische Isomere der pseudo-Form.
• Unter Verwendung der obigen Festsetzungen kann das Verfahren zur Gewinnung der neuen diacylierten Aminodiole schematisch wie folgt dargestellt werden: worin R, R, und R, die gleiche Bedeutung wie oben haben. Beim Erhitzen der Aminodiole mit überschüssigem Acylanhydrid oder Acylhalogenid sollte dafür gesorgt werden, die Erhitzungsperiode nicht unnötig zu verlängern oder die Reaktionskomponenten auf eine zu hohe Temperatur zu erhitzen, da sonst Triacylierung erfolgt In den meisten Fällen braucht das Erhitzen nur kurze Zeit fortgesetzt zu werden, da die Reaktion gewöhnlich innerhalb von 5 bis 30 Minuten bei Verwendung einer Temperatur von zwischea 6o bis 135' vollendet ist.
• Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Produkte werden als Zwischenprodukte für die Herstellung von chemischen Verbindungen mit antibiotischer Wirkung verwendet. Zum Beispiel kann das Produkt nach Beispiel i, dl-V-i-Phenyl-2-acetamid0-3-acetoxypropan-i-ol umgewandelt werden in 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,3-diol (Chloramphenicol) durch weitere Acetylierung, Nitrierung des vollständig acetylierten Produktes, Entfernung der Acetylgruppen durch Hydrolyse, Aufspaltung des dl-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,3-diols in seine optischen Isomeren als Salze mit einer optisch aktiven organischen Säure und Dichloracetylierung des 1-V-Isomeren des freien Aminodiols. Chloramphenicol ist ein Antibiotikum, das von besonderem Wert bei der Behandlung von Typhus, typhoidem Fieber, Infektionen der Harnwege und anderen Krankheiten ist.
• Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Beispiel i 5 g dl-V-i-Phenyl-2-aminopropan-i,3-diol werden mit überschüssigem Essigsäureanhydrid 15 Minuten auf 70' erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das weiße kristalline Produkt, das bei 167 bis 168' schmilzt, ist dl-p-i-Phenyl-2-acetamid0-3-acetoxypropan-i-ol. Es kann durch die folgende Formel dargestellt werden.
• Beispiel 2 5 g rohes dl-V-i-o-Methylphenyl-2-aminopropan-I,3-diol werden mit überschüssigem Essigsäureanhydrid 15 Minuten auf etwa 7obis8o' erhitzt, und dann wird das Reaktionsgernisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der aus dl-V-i-o-Methylphenyl-2-acetamido-3-acetoxypropaii-i-ol besteht, hat die Formel und kann durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt werden.
• Beispiel 3 io g rohes dl-V-i-m-.Nlethoxyphenyl-2-amiiiopropan-I,3-diol werden mit überschüssigem Essigsäureanhydrid eine halbe Stunde auf etwa 7o' erhitzt, und darin werden das überschüssige Essigsäureanhydrid und die flüssigen Reaktionsprodukte durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand, der aus dl-V-i-m-#lethoxyphenyl-2-acetamid0-3-acetoxypropan-i-ol der Formel besteht, wird in Äthanol aufgenommen und durch Umkristallisation aus diesem Lösungsmittel gereinigt. Beispiel 4 8 g dl-V-2-Amin0-3-phenylbutan-i,3-diol werden eine halbe Stunde mit überschüssigem Essigsäureanhydrid auf 8o' erhitzt, und dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende dl-V-i-AcetOXY-2-acetamid0-3-phenylbutan-3-01 wird durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt. Die Formel dieses Produktes ist Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren der Erfindung verwendeten freien Aminodiole können in einer Reihe von verschiedenen Wegen hergestellt werden. Ein Verfahren zur Gewinnung dieser Produkte besteht im Kondensieren einer Carbonylverbindung der Formel in der R, R, und R, die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben, mit fl-Nitroäthaiol in Gegenwart eines alkalischen Kondensationskatalysators und im Reduzieren der Nitrogruppe der so erhaltenen i-Phenyl-2-nitroalkan-i,3-diole zu einer Aminogruppe. Das i-Phenyl-2-aminoalkan-i,3-diol kann, falls gewünscht, in die reguläre und pseudo-diastereomere Form durch fraktionierte Kristallisation zerlegt werden, bevor sie im Verfahren nach der Erfindung verwendet wird. Auch können, falls erwünscht, die einzelnen diastereomeren Formen des Amirodiols in die links und rechts optischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation von Salzen des Amiporliols mit einer optisch aktiven Säure aufgespalten werden.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von diacylierten Aminodiolen, dadurch gekennzeichnet, daß Aminodiole der Formel worin R, Wasserstoff oder ein niederes Alkyl-Radikal und R4 und R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl-oder niedere Alkoxy-Radikale bedeuten, durch Erhitzen mit überschüssigem Acylanhydrid oder Acylhalogenid zu Verbindungen der Formel umgesetzt werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als Aminodiol die pseudodiastereomere Form, vorzugsweise von i-Phenyl-2-aminopropan-i,3-diol, verwendet wird. 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen etwa 6o und 135' durchgeführt wird. 4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylanhydrid Essigsäureanhydrid verwendet wird.