DE814448C - Verfahren zur Herstellung von vollstaendig acylierten Aminodiolen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von vollständig acylierten Aminodiolen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von Aminodiolen der Formel worin R' eine Amino- oder Acylamidogruppe, R, Wasserstoff oder ein Acylradikal, R3 Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal und R4 und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Radikale bedeuten, mit einem Acylanhydrid oder Acylhalogenid in Gegenwart einer basischen Substanz und bei im wesentlichen wasserfreien Bedingungen in die entsprechenden vollständig acylierten Aminodiole der Formel verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyradikale bedeuten.
• Die durch die obigen Formeln dargestellten Verbindungen existieren in diastereomeren wie auch in optisch isomeren Formen. Der Begriff diastereomere Isomere, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die cis- oder trans-Verbindungen, d. h. auf die Stellung- det,#polafen-Gruppe n.et£,den, beiden;.asvtnmetrischen Kohlenstoffatomen zu der Ebene digse,#, Kohlenstoffatome. Um zwischen diesen beiden mü#-lichen Formen zu untersch ' ei ' Äm""wi#rd -irn folgenden auf die cis-Verbindungen als ilie'teg#uläric Form' und auf die trans-Verbindungen als die pseudo (V) -Form Bezug genommen. Solche cis-Verbindungen sind Produkte, in denen die beiden am stärksten polaren Gruppen von den Gruppen an den asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf der gleichen Seite der Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen. Dagegen s ' ind die trans- oder pseudo-Verbindungen solche, in denen die zwei am stärksten polaren Gruppen auf entgegengesetzten Seiten der Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen.
• Beide, die reguläre und pseudo-Form, existieren als Racemate von optisch aktiviz-uj#gmeren, welche in die rechts, d, und links, l,k#otationsiso-m--ere-ii a'üfgespalten werden können.
• Infolge der Schwierigkeit der Darstellung dieser Strukturunterschiede in graphischen Formeln werden die üblichen Strukturformeln verwendet, und es wird die folgende Festsetzung getroffen, um ihre diastereomere und optische Konfiguration zu kennzeichnen. In den Fällen, in denen die Formel diejenige einer bestimmten Verbindung ist und keine Kennzeichnung ihrer isomeren Form angegeben ist, ist das Produkt das vollständige, tinaufgelöste Gemisch der vier Formen. Wenn eine Kennzeichnung angegeben ist, ist das#Produkt das gekennzeichnete spezielle Isomere -oder Gemisch. Andererseits stellt die Formel, wenn sie allgemein ist, d. h. mehr als eine spezielle Verbindung umfaßt, nicht nur das vollständige Gemisch der vier Formen, sondÜrt auch #li# einz#In#n I,so=r6n und.#Gernische vonAwei dieser einzelnen Isomeren dar. Also z. B. '#üriiYäßt eine allgemeine Formel, wie sie oben erscheint, sieben- Dinge: d ' as vollständige Gemisch der v#ier Formen, die racernischen regulären und pseudo-Gemische und die vier einzelnen Isomeren. Die racemischen Gemische sind das dl-reguläre Gemisch und das dl-pseudo-Gemisch, während die vier einzelnen Isomeren die d-reguläre, die 1-reguläre, die d-pseudo- und die 1-pseudo-Formen sind.
• Die Anwendung dieser Festsetzung auf bestimmte Verbindungen, wie auf das Triacetat von 1-V-i-Phellyi-2-aminopropan- 1, 3-diol, kann wie folgt erläutert werden. Wenn die Formel ,angegeben ist, so stellt diese das vollständige Gemisch der vier Formen, des d-regulären, des 1-regulären, des d-pseudo- und des 1-pseudo-Isomeren dar. Wenn jedoch eine Kennzeichnung, wie 1-y-, unter oder neben der Formel erscheint, so ist das Produkt das spezielle Isomere, in diesem Falle das links rotationsoptische Isornere der pseudo-Form.
• Unter Verwendung der obigen Festsetzung kann das vorliegende Verfahren zur Herstellung der neuen vollständig acylierten Amitiodiole schematisch wie folgt dargestellt werden

  OH R' Acylhaloggenid oder 0 - Acyl N H - Acyl

  R 1><---\ i Acylanhydrid in Gegen- 1

  /-C-CH-CH,OR C - CH - CH,0 - Acyl,

  X# wart einer b2-,ischen

  RG R, Substanz R,

  worin R', R2' R3' R4 und R, die gleiche Bedeutung, wie oben haben. Im allgemeinen wird diese Reaktion du'rch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf etwa 6o bis 130' in einer halben Stunde bis zu mehreren Stunden durchgeführt. Als basische Stoffe können anorganische Basen oder tertiäre organische Basen verwendet werden. Die bevorzugten basischen Stoffe sind tertiäre organische Basrn, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin, Triäthyiamin, N-Äthylpiperidin u. dgl.
• Die gemäß,dern Verfahren dei Erfindung hergestellten Produkte werden als Zwischenprodukte für die Herstellung von chemischen Verbindungen mit antibiotischer Wirkung verwendet. Zum Beispiel kann das Produkt nach Beispiel 2, das Triacetat von dl-V-i-Phenyl-2-aminopropan-1, 3-dio-I in das 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol (Chloramphenicol) umgewandelt werden durch Nitrierung, Entfermung der Acetylgruppen durch Hydrolyse, Aufspaltung des dl-ip-i-p--Nitrophenyl-2-aminopropan-1, 3-.diOls in seine optisehen Isoineren über ein Salz mit einer optisch aktiven organischen Säure und durch Chloracetylierung des 1-V-Isomeren des freien Aminodiols. Chloramphenicol ist ein Antibiotikum, das von besonderem Wert bei der Behandlung von Typhus, typhoidem Fieber, Infektionen der Harnwege'und. anderen Krankheiten ist.
• Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
• Beispiel 1 5oo mg dl-reg.-i-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-1, 3-diol werden zu einer Lösung aus i ccm Pyridin und i ccm Essigsäureanhydrid zugegeben, und - das resultierende Reaktionsgemisch wird 1/2 Stuilde auf ioo' erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 'Methanol aufgenommen und aus diesem umkristallisiert. Die Umkristallisation aus Methatiol ergibt das reine Diacetat von

  dl-reg.-i-Plienvl-2-dicliloräceiamidop#ropän-1, 3.-didl

  (F. 94') mit d#r Formel

  Bei Spiel 2 2g dl-#y-i-Phen#'1-2-acetamido-3-acetoxypropan--i-ol werden zu einem Gemisch aus 4cem Essigsätireanhydrid und 4ccm trockenem Pyridin zugegeben, und das resultierende Gemisch wird etwa '/2 StUnde auf ioo' erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eitigedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert unter Gewinnung-des Triacetats von dl-ip-i-Phenyl-2-arninopropaii-1, 3-diol, das bei 79' schmilzt. Seine Formel ist 13 ei s p i e 13 io g di-reg.-i-Plienyl-2-aniinopropan-I, 3-di01 werden mit einem Gemisch aus 2o ccm Pyridin und 2o ccm Essigsäureanhydrid 1/2 Stunde auf ioo' erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum unter Gewinnung von dem gewünschten Triacetat von dl-reg.-i-Pheiiyl-2-aMinopropan-1, 3-diol zur Trockene eitigedampft. Das gleiche Produkt kann auch erhalten werden, indem man zuerst das dl-reg.-i-Phenyl-2-aMinoprol)an-1, 3-diol an der Amino-und endständigen Hydroxylgruppe mit Essigsäureanhydrid diacetyliert und dann anschließend die Acetyllerung der restlichen Hydroxylgruppe des so erhaltenen dl-reg.-i-Plienyl-2-acetamido-3-acetoxypropan-i-ols mit Essigsäureanhydrid und Pyridin durchführt.
• Bei sp iel 4 5g dl-#,-i-o-iNlethylphenyl-2-acetarnidopropan-i, 3-diol oder dl-y)-i-o-Methylphenyl-2-acetamido-3-acetoxypropan-i-ol werden zu einem Gemisch aus ioccm Essigsäureanhydrid und ioccm Pyridin zugegeben, und das resultierende Gemisch wird '/2 Stunde auf iooo erhitzt. Das Reaktionsgetnisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und das zurückbleibende Triacetat von dl- .#,- i -o-.Nlethvi-

  Ohenyl-2-amihbpiopan#i,- -3-diol -aiig Methanol um-

  kristallisiert. Die Formel dieses Produktes ist

  Beispiel 5 5 g dl-q#-i-rn-.\lethoxyphenyl-2-acetarnid0-3-acetoxypropan-i-ol werden zu einem Gemisch aus ioccm Essigsäureanhydrid und ioccm Pyridin zugegeben. Das resultierende Gemisch wird '/2 Stunde auf ioo' erhitzt und dann im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das zurückbleibende Triacetat von dl-V-i-m-Methoxyphenyl-2-aminopropan-i, 3-diol wird durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt. Seine Formel ist Beispiel 6 8gdl-reg.-i-[3',4'-Dimethylphenyl]-2-aminopropan-I, 3-diol werden '/2 Stunde mit einem Gemisch aus 16 ccm Essigsäureanhydrid und 16 cem Pyridin auf ioo' erhitzt und das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, der aus dem gewünschten Triacetat von- dl-reg.-i-[3',4'-Dimethylphenvl]-2-aminopropan-i, 3-diol der Formel besteht, wird gesammelt, und durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt.
• Beispiel 7 8 g dl-ii,-i-Acetoxy-2-acetamid0-3-phetiylbutan-3-ol werden i Stunde mit einem Gemisch aus 16 cem Essigsäureanhydrid und 16ccm Pyridin auf iool erhitzt und dann das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, der aus dem Triacetat von dl-y-2-Amino-3-phenylbutan-1,3-diol besteht, wird durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt Die Formel für dieses Produkt ist Beispiel 8 i o g i - o - Chlorphenyl - 2 - aminopropan - 1, 3 - diol werden mit einem Gemisch aus 30 ccm Pyridin und 30 ccm Essigsäureanhydrid etwa 1/2 Stunde auf i oo' erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene wasserunlösliche Produkt ist das Triacetat von i-o-Chlorphenyl-2-aminopropan-i" 3-diol. Diese Verbindung, weiche die Formel besitzt, kann durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt werden.
• Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren nach der Erfindung verwendeten Aminodiole und ihre teilweise acylierten Derivate können in einer Reihe von verschiedenen Wegen hergestellt werden. Eine Methode zur Gewinnung det, freien Aminodiole besteht im Kondensieren einer Carbonylverbindung der Formel in der R., R4 und R., die gleiche Bedeutung haben, wie oben angegeben ist, mit ß-Nitroäthanol in Gegenwart eines alkalischen Kondensationskatalysators und im Reduzieren der Nitrogruppe der so erhaltenen i-Phenyl-2-nitroalkan-i, 3-diole in eine Aminogruppe. Das i-Phenyl-2-aminoalkan-1, 3-diol kann, falls gewünscht, vor Verwendung beim Verfahren nach der Erfindung durch fraktionierte Kristallisation in die reguläre und pseudo diastereomeren Formen zerlegt werden. Auch können die einzeln diastereomeren Formen des Aminodiols durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes des Aminodiols mit einer optisch aktiven Säure in die links und rechts optischen Isomeren aufgespalten werden.
• Die als Ausgangsstoffe verwendeten teilweise acylierten Aminodioderivate können aus den freien Arninodiolen durch teilweise Acylierung hergestellt werden. Die i-Phenyl-2-acylamido-3-acyloxyalkani-ole werden durch Erhitzen der freien Aminodiole für eine kurze Zeit mit einem Überschuß des entsprechenden Acylanhydrids oder Acylhalogenids unter im wes#nflichen wasserfreien Bedingungen hergestellt. Die i-Phenyl-2-acylamidoalkan-I, 3-diole können durch Erhitzen der freien Aminodiole mit einem Ester hergestellt werden. Diese Produkte können auch durch Einwirkung eines Acylhalogenids oder Acylanhydrids auf das freie Aminodiol in Gegenwart von Wasser gewonnen werden.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i.
2. Verfahren zur Herstellung von vollständig acylierten Aminodiolen, dadurch gekennzeichnet, daß Aminodiole der Formel worin R' eine Amino- oder Acylamidogruppe, R, Wasserstoff oder ein Acyl-Radikal, R
3. 3 Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal und R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Radikale bedeuten, vorzugsweise in einer der beiden diastereomeren Formen mit einem Acylanhydrid oder Acylhalogenid in Gegenwart einer basischen Substanz unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen zu vollständig acylierten Aminodiolen der Formel umgesetzt werden. :2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als basische Substanz ein tertiäres Amin verwendet wird. 3. Verfahren nach Anspruch i und --, dadurch gekennzeichnet, daß die, Umsetzung bei etwa 6o bis 130' unter Verwendung von Essigsäureanhydrid als Acylanhydrid durchgeführt wird.