DE814597C - Verfahren zur Herstellung von N-Acylamidodiolen - Google Patents

Description

(WiGBL S. 175)

AUSGEGEBEN AM 24. SEPTEMBER 1951

P 1512 IVcjj2q

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Umwandlung von Aminodiolen der Formel

OH NH₂

-C-CH

-CH₂OH,

worin R₃ Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Radikale und R,. Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeuten, durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel unter milden Acylierungsbedingungen in die entsprechenden N-Acylamidodiole der Formel

	ζ—\	OH	NH-Acyl
R4V
<		>-C~	-CH-CH2OH
R/	R11	x ι
	R3

Die durch die obigen Formeln dargestellten Verbindungen existieren in diastereoisomeren und optischisomeren Formen. Der Begriff ^diastereoisomeres Isomeres«, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die eis- oder trans-Formen, das heißt auf die Stellung der polaren Gruppen an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen zur Ebene dieser Atome. Um zwischen diesen beiden möglichen Formen zu unterscheiden, wird im folgenden auf die eis-Verbindungen als die reguläre Form und auf die trans-Verbindungen als die pseudo-(^)-Form Bezug genommen. Solche eis-Verbindungen sind Produkte, in denen die zwei am stärksten polaren Gruppen an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf der gleichen Seite der Ebene der beiden Kohlenstoff atome liegen. Im Gegensatz hierzu sind die trans- oder pseudoVerbindungen solche, bei denen die zwei am stärksten polaren Gruppen auf entgegengesetzten Seiten der Ebene der beiden Kohlenstoff atome liegen.

Beide, die reguläre und die pseudo-Form, kommen als Racemate von optisch aktiven Isomeren vor, die

in das Rechts-(d) und das Links-(1)-Rotationsisomere aufgespalten werden können. ' -

Infolge der Schwierigkeit der Darstellung dieser Strukturunterschiede in graphischen Formeln werden die üblichen Strukturformelnverwendet, und es wird die folgende Festsetzung getröffen, um ihre diastereomere und optische Konfiguration zu kennzeichnen. In den Fällen, in denen die Formel diejenige einer bestimmten Verbindung ist und keine Bezeichnung ihrer isomeren Formen angegeben ist, stellt das Produkt das vollständige unaufgelöste Gemisch der vier Formen dar. Wenn eine nähere Bezeichnung angegeben ist, ist das Produkt das bestimmte Isomere oder das gekennzeichnete Gerdisch. Jedoch stellt sie, wenn die Formel ganz allgemein ist, das heißt mehr als eine bestimmte Verbindung umfaßt, nicht nur das vollständige Gemisch der vier Formeln, sondern auch die einzelnen Isomeren und Gemische von zwei dieser einzelnen Isomeren dar, also zum Beispiel eine Formel, wie sie oben angegeben ist, umfaßt sieben Möglichkeiten: Das vollständige Gemisch der vier Formen, die racemischen regulären und pseudoGemische und die vier einzelnen Isomeren. Die racemischen Gemische sind das dl-reguläre Gemisch und das dl-pseudo-Gemisch, während die vier einzelnen Isomeren das d-reguläre, das 1-reguläre, das d-pseudo- und das 1-pseudo-Isomere sind.

Die Festsetzung wird auf spezielle Verbindungen, wie -i-p-Nitrophenyl^-dichloracetamidopropan-i, 3-diol angewendet und kann wie folgt erläutert werden. Wenn die Formel, die gezeigt wird, die Formel

OH NH-C-CHCl₂

I j

>—CH —CH-CH₂OH

ist, so stellt sie das vollständige Gemisch der vier Formen, des d-regulären, des 1-regulären, des d-pseudo- und des 1-pseudo-Isomeren dar. Wenn jedoch eine Kennzeichnung wie »Ι-ψ« unter oder neben der Formel erscheint, so ist das Produkt das bestimmte Isomere, in diesem Fall das linksrotationsoptische Isomere der pseudo-Form.

■ Unter' Verwendung der obigen Festsetzung kann das Verfahren zur Gewinnung der neuen Produkte schematisch wie folgt dargestellt werden:

OH NH,

CH-CH₂OH

Acylierungsmittel unter milden

Acylierungsbedingungen

R₄V/-

OH NH— Acyl

— C — CH-CH₂OH,

worin R₃, R₄, R₅ und R₈ die gleiche Bedeutung wie oben haben. Wie aus,der weiteren Beschreibung ersichtlich ist, kann diese Acylierung in einer Reihe von verschiedenen Wegen durchgeführt werden. Eine der bevorzugten Methoden zur Durchführung des Verfahrens ist die Verwendung eines Esters als Acylierungsmittel. Die Einzelheiten dieser Ausführungsform werden im folgenden gegeben.

Die N-Monoacylierung der Aminodiole kann durch Erhitzen der Base mit einem Ester unter praktisch wasserfreien Bedingungen ausgeführt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur oberhalb des Siedepunktes des aus dem Acylierungsester bei der Reaktion frei werdenden Alkohols durchgeführt. Wenn also Methylester verwendet werden, sollte die Temperatur wesentlich oberhalb 65 °, und vorzugsweise in der Nähe von ioo°, gehalten werden. Die zur Vervollständigung der Reaktion erforderliche Zeit hängt in großem Ausmaß von der Natur des Säureteils des Acylierungsesters ab. Zum Beispiel ist die Reaktipn im Fall des Dihalogenessigesters im wesentlichen innerhalb einer halben Stunde vollständig, während eine längere Zeit erforderlich ist, wenn der entsprechende MoBohalogenessigester verwendet wird.

Eine abgeänderte Ausführungsform dieser N-Mono-

acylierung der Aminodiol-Verbindungen besteht in der Behandlung einer wäßrigen alkalischen Lösung des

Aminödiols mit einem beträchtlichen Überschuß an Acylanhydrid oder , Acylhalogenid. Während der Reaktion wird das Gemisch unterhalb des Siedepunktes und der p_H-Wert wird oberhalb 7 gehalten.

C = O
OH NH

-CH-CH-CH₂OH

dl-reg. Form.

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Produkte werden als Antibiotika oder Zwischenprodukte für die Herstellung von chemischen Verbindungen mit antibiotischer Wirkung verwendet. Zum Beispiel ist das Produkt nach Beispiel 2,1-y-i-p-Nitrophenyl-a-dichloracetamidopropan-i, 3-diol, Chloramphenicol, ein Antibiotikum von besonderem Wert bei der Behandlung von Typhus, typhoidem Fieber, Infektionen der Harnwege und anderen Krankheiten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. ·■■('!"

Beispiel 1 ^;1>

1,7 g i-Phenyl-2-aminopropan-i, 3-diol werden mit 1,6 g Methyldichloracetat behandelt, und das Gemisch »" wird I¹Z₄ Stunden auf ioo° erhitzt. Der Rückstand wird zweimal mit je 20 ecm Petroläther gewaschen und das unlösliche Produkt gesammelt. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt das gewünschte dl-reg.-i-Phetiyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol in reiner "5 Form; F. 154 bis 156⁰. Die Formel dieses Produktes ist

CHCl₂

Beispiele

Ein Gemisch aus 1,5 g der freien Base
Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol und 1,5 g Methyl·- dichloracetat wird i¹/^ Stunden auf ioo° erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 25 ecm Petroläther behandelt. Der ungelöste Rückstand wird gesammelt, zweimal mit je 10 ecm Petroläther gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Produkt ist 1-y-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol. Dieses Produkt, welches die Formel

CHCl₂

C = O

NO,

OH NH

CH-CH-CH₉OH

l--y)-Form

hat, kann durch Umkristallisation aus Äthylendichlorid gereinigt werden, F. 147,5 bis 148,5°. Wiederholte Umkristallisation erhöht den Schmelzpunkt auf etwa 150 bis 151 °.

Unter Verwendung einer äquivalenten Menge von Methyltrichloracetat bei der obigen Arbeitsweise erhält man l-y-i-p-Nitrophenyl^-trichloracetamidopropan-i, 3-diol.

Bei Behandlung der freien Base d-^-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol in analoger Weise erhält man d-y-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol.

Beispiel 3

Ein Zweiphasengemisch aus 60 ecm 0,5 n-Kalilauge, einem gleichen Volumen Äther, 1,06 g 1-y-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol und 0,93 g p-Nitrobenzoylchlorid wird bei o° 10 Minuten geschüttelt. Das sich abscheidende unlösliche Produkt des Reaktionsgemisches wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt; F. 204 bis 205°. Dieses Produkt ist 1-^-i-p-Nitrophenyl - 2 - [p' - nitrobenzamido] - propan -1, 3-diol, welches die Formel

N0₂-<

OH NH-C

-CH-CH-CH₂OH

NO₂

hat.

In einer ähnlichen Weise wird bei Verwendung einer äquivalenten Menge Chloracetylchlorid bei der obigen Arbeitsweise l-yj-i-pfNitrophenyl-2-chloracetamidopropan-i, 3-diol erhalten.

Beispiel 4 ^L

2 g d-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol wird mit 2 g Methyldichloracetat I¹Z₂ Stunden auf ioo° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 35 ecm Petroläther extrahiert. Der ungelöste Rückstand, der aus dem gewünschten d-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-propan-i, 3-diol hesteht, wird mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Durch Behandlung der freien Base l-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i; 3-diol: in der gleichen Weise erhält man l-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol. ;

Beispiel 5

Ungefähr 8 g rohes dl-y-i-o-Methylpb.enyl-2-amino- , r propan-i, 3-diol werden mit überschüssigem Acetylchlorid bei etwa Raumtemperatur in trockenem Benzol als Lösungsmittel behandelt. Wenn sich eine beträchtliche Menge des salzsauren Salzes von dl-ψ-τ-ο-Methylphenyl-2-aminopropäh-i, 3-diol aus der Lösung abgeschieden hat, wird die Reaktion durch Zufügung von 300 ecm Wasser unterbrochen. Nach gutem Durchmischen wird die wäßrige Lösung entfernt und für die Rückgewinnung von nichtacetyliertem Aminodiol aufgehoben. Die Benzollösung wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen und Sann getrocknet. Das Benzol wird durch Vakuumdestillation entfernt, und das rohe dl-y-i-o-Methylphenyl-2-acetamidopropan-i, 3-diol wird in Alkohol aufgenommen und durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt. Die Formel dieses Produktes ist

CH₃ ν-

OH NH
CH-CH-CH₂OH:

V '

dl-yi-Form.
Beispiel 6

2,2 g Ι-ψ— i-o-Methyi-p-nitrophenyl-2-aminopropani, 3-diol werden mit 1,75 g Methyldichloracetat gemischt, und das Gemisch wjfd I% Stunden auf ioo° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, zweimal mit je 25 ecm Petroläther ausgezogen und der ungelöste Rückstand gesammelt. Der Rückstand, der aus l-y-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol besteht, wird zweimal mit je 10 ecm Petroläther gewesenen und durch Umkristallisation aus Äthylendichlorid gereinigt. Seine Formel ist

CHCl₂

C-⁰ '

;■. I · er . .':-";; OH NH-; _;,

CH- CH- CH,0H ^iao

NO₂-

CH₃

l-y-FormV

Durch ähnliche Behandlung der freien Base d^y-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-2-aminoprOpan^i, 3-diol mit Me-

thyldichloracetat erhält man d~Y>-i-o-Methyi-p-nitrophenyl-2-dichloracetainidopreipan-i, 3-diol.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 1,3 g <fl-y>-i-m-Methoxy-p-nitn)-phenyl-2-aminopropan-i, 3-diol und 1 g Methyldichloracetat wird i¹/. Stunden auf ioo" erhitzt. Der Rückstand wird abgekühlt, zweimal mit je 25 ecm Petroläther extrahiert und das Ungelöste gesammelt. Diese kristalline Masse,' die aus dl-y-i-m-Methoxy-p-nitrophenyl-2-dichkjracetamidopTopan-i, 3-diol der Formel

CHQ₁

OH NH

Ϊ I

-CH-CH-CH₂OH

NO,

OCH₃

dl-y-Form

besteht, wird zweimal mit je K) ecm Petroläther gewaschen, getrocknet und dann durch Umkristallisation aus Äthylendichlorid gereinigt.

Beispiel 8

2 g dl-y-i-m-Methoxy-p-nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol wird über die d-Weinsäure-Salze in die entsprechenden d- und 1-Isomeren getrennt. 0,5 g so erhaltenes l-y-i-m-Methoxy-p-nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol werden in das entsprechende 2-D1-chloracetamido-Derivat der Formel

CHCl₂

NO,—

CH-CH-CH₂OH

OCH,

l-y-Form

umgewandelt, indem man mit 0,6 g Methyldichloracetat 1% Stunden auf 100 ° erhitzt und nachfolgend die Verunreinigungen des Rückstandsproduktes mit Petroläther auslaugt. Das unlösliche Produkt kann dann, falls gewünscht, weiter durch Umkristallisation aus Äthylendichlorid gereinigt werden.

Beispiel 9

4 g dl-reg.-i-[2'-Nitro-4', 5'-dimefhylphenyF]-2-aminopropan-i, 3-diol werden i*/₂ Stunden mit 3,2 g Methyldichloracetat auf ioo° erhitzt. Der Rückstand wird abgekühlt, mehrmals mit Petroläther isusgewaschen und durch UmkristalKsatian aus Äthylendichlorid gereinigt. Das so erhaltene Produkt ist dl-reg.-i-[2'-Nitro-4', 5'-dimethylphenyI)-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol der Formel CHCl₂

C = O
OH NH

J-CH-CH-CH₂OH

!-NO₂

dl-reg. Form. Beispiel 10

Ein Gemisch aus 2 g dl-y-2-Amino-3-p-Tiitrophenylbutan-i, 3-diol und 1,7 g Methyldichloracetat werden I¹Z₂ Stunden auf 100° erhitzt, und das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Das feste Produkt wird mit Petroläther ausgezogen und das Unlösliche gesammelt. Dieses unlösliche Produkt besteht aus dl-y>-2-Dichloracetamido-3-nitrophenylbutan-i, 3-diol. Diese Verbindung, welche die Formel

CHCl₂
C = O

OH NH

NO

CH-CH-OH

dl-y»-Form

hat, kann durch Umkristallisation aus Äthylendichlorid gereinigt werden.

Beispiel ii

Etwa 4 g i-[2'-Chlor-5'-nitrophenyl]-2-aminopropani, 3-diol werden mit 4,5 g Methyldichloracetat 2 Stunden auf ioo" erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 75 ecm Petroläther behandelt und das unlösliche Produkt gesammelt. Das rohe i-[2'-Chlor-5'-nitrophenyl]-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol wird mehrmals mit Petroläther gewaschen und weiter, falls erwünscht, durch Umkristallisation aus Äthylendichlorid gereinigt. Die Formel dieses Produktes ist

CHCL

C = O

OH NH

NO₂ ^⁷^— CH- CH- CH₂OH ,-Cl.

Die Diole, die als Ausgangsstoffe für das Verfahren 1*5 der Erfindung verwendet werden, können auf einer

Reihe von Wegen hergestellt werden. Ein Verfahren zur Gewinnung von Aminodiolen, in denen R₆ Wasserstoff ist, besteht im Kondensieren einer Carbonylverbindung der Formel

in der R₃, R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung haben, wie

ίο oben angegeben, mit /J-Nitroäthanol in Gegenwart eines alkalischen Kondensationskatalysators und Reduzieren der Nitrogruppe in der so erhaltenen i-Phenyl-2-nitroalkan-i, 3-diol-Verbindung zu einer Aminogruppe. Die i-Phenyl-2-aminoalkan-i, 3-diol-Verbindung kann, falls gewünscht, vor der Verwendung beim Verfahren der Erfindung, in die reguläre und pseudo-diastereomeren Formen durch fraktionierte Kristallisation umgewandelt werden. Auch können, falls gewünscht, die einzelnen diastereomeren Formen des Aminodiols in die links und rechts optischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation von Salzen des Aminodiols mit einer optisch aktiven Säure zerlegt werden.

Die Aminodiole, in denen R₆ eine Nitrogruppe ist, können durch vollständige Acylierung der Aminodiolverbindungen, in denen R₆ Wasserstoff bedeutet, Nitrieren der vollständig acylierten Aminodiolverbindung und Entfernung der Acylgruppen aus dem nitrierten, vollständig acylierten Aminodiol durch Hydrolyse hergestellt werden.

PATENTANSPRÜCHE:

i. Verfahren zur Herstellung von N-Acylamidodiolen, dadurch gekennzeichnet, daß Aminodiolverbindungen der Formel

worin R₃ Wasserstoff oder ein niederes Alkyl-Radikal, R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Radikale und R_e Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeuten, mit einem Acylierungsmittel unter milden Bedingungen zu N-Acylamidodiolen der Formel

OH NH-Acyl

C — CH-CH₂OH

R» R₃

umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, vorzugsweise in der pseudodiastereomeren Form, z. B. als 1-optisches Isomere, verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurchgekennzeichnet, daß als Acylierungsmittel ein Acylanhydrid oder ein Acylchlorid unter wäßrigen Bedingungen oder ein Ester unter wasserfreien Bedingungen verwendet werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungsmittel ein a-Halogenester verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungsmittel ein niederer Alkylester einer Dihalogenessigsäure, z. B. der Dichloressigsäure, verwendet wird.

1556 9.

Claims (1)

1. Ausgegeben am: 14. Januar 1960

   Ergängungablatt aur Patentschrift Ur-. 814 597 ο Kl._a12ii₈ Gr-32/21

   Das Patent 314 597 ist durch rechtskräftige Entscheidung des Deutschen Patentamts vom 12*5ο57 dadurch klargestellt worden₉ daß im Anspruch 1 in Zeile 49 statt der Wörter "milden Bedingungen zu N-Acylamißodiolen" die Wortfolge "aolchen Bedingungen umgesetzt werden, daß überwiegend N=-Aeylaaid©di©le" sowie Zeile 57 statt "umgesetzt" das Wort "erhalten" gesetzt werden.