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DE69930004T2 - Wasserfreie ketoconazole enthaltende zubereitungen zur topischen applikation auf die haut - Google Patents

Wasserfreie ketoconazole enthaltende zubereitungen zur topischen applikation auf die haut Download PDF

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DE69930004T2
DE69930004T2 DE69930004T DE69930004T DE69930004T2 DE 69930004 T2 DE69930004 T2 DE 69930004T2 DE 69930004 T DE69930004 T DE 69930004T DE 69930004 T DE69930004 T DE 69930004T DE 69930004 T2 DE69930004 T2 DE 69930004T2
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Description

  • BEREICH DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft topische wasserfreie Hautzubereitungen, die therapeutisch hoch wirksam sind, eine niedrige Toxizität aufweisen und die Fähigkeit besitzen, die Abgabe von aktiven Wirkstoffen an die Haut zielgerichtet vorzunehmen oder zu verbessern und dadurch zu einem verbesserten, hohen therapeutischen Index zu führen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren für die Herstellung und den Gebrauch solcher Zusammensetzungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Alkohole, Polyole (wie z.B. Propylenglykol), oberflächenaktive Mittel (wie z.B. Natriumlaurylsulfat), Konservierungsmittel (wie z.B. Parabene, wie etwa Methylparaben), Säuren (wie z.B. Sorbinsäure) und Lösungsmittel, einzeln oder in topischen Zubereitungen, sind dafür bekannt, entweder eine Irritation, Sensibilisierung oder allergische Hautreaktionen auszulösen und/oder ein Hautpenetrationsverstärker zu sein. Feuchthaltemittel (wie z.B. Glycerin), Lösungsmittel (wie z.B. Polyethylenglykol), Sonnenschutzmittel (wie z.B. Zinkoxid) und oberflächenaktive Mittel zählen zu den Mitteln, die dafür bekannt sind, das Eindringen von aktiven Wirkstoffen in die Haut zu verzögern. Siehe Angleini, G. Contact Dermatitis 7, 1981; Belmonte, J. Pharm Sci 67: 517, 1978; Catanzaro, J. M. J Am Acad Dermatol 24(1), 1981; Cooper, J. Pharm Sci 73: 1153, 1984; Faucher, J Am Oil Chem Soc 56: 776, 1979; Lahti, A. Contact Dermatitis 29, 1993; Trancik, R. J., Contact Dermatitis 8, 1982; Wahlberg, J. E. Acta Derm Venereol 64, 1984; Zatz, J. L. J Soc Cosmet Chem 34: 327, 1983.
  • Patel et al., US-Patent Nr. 4,855,294 offenbaren eine Zusammensetzung, die Glyzerin enthält und ein Verfahren zum Verringern von Hautirritationseigenschaften einer transdermalen (d.h. Abgabe durch tatsächliches Übertreten eines Arzneistoffs in das Haut- oder Schleimhautgewebe) arzneistoffverstärkenden Zusammensetzung.
  • Zusammensetzungen auf der Basis von Glukocorticosteroiden werden seit den 1940er Jahren dazu benutzt, Entzündungen der Haut zu behandeln. Die Offenlegungsschrift WO 92/18113 offenbart eine flüssige Lösung, die ein Antipilzmittel und ein Steroid zur Verwendung als Mundspülung enthält. Hogi, F. Mykosen 23(8): 426, 1980 berichtet über die Aktivität von Ketoconazol in Gegenwart von Triaminolenacetonid. Ketoconazol-Zusammensetzungen haben sich in jüngster Zeit als wirksam bei der Behandlung von Pilzinfektionen erwiesen.
  • Hauterkrankungen sind oft durch die Kombination aus sowohl entzündlichen Zuständen als auch Pilzinfektionen gekennzeichnet, da entzündliche Prozesse der Haut prä-disponierende Bedingungen für das Wachstum und die Proliferation von pathogenen Mikroorganismen schaffen. Deshalb ist eine Therapie mit nur einem Arzneistoff, die nur einen entzündungshemmenden oder einen pilzhemmenden Wirkstoff enthält, oft nicht ausreichend, um verschiedene Hautkrankheiten zu behandeln.
  • Das US-Patent Nr. 5,654,293 und die EP-Offenlegungsschrift Nr. 0 680,328 beschreiben eine topische Öl-in-Wasser-Emulsion bzw. eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ketoconazol und ein Acetonid-Glucocorticosteroid mit einem pH-Wert von über 2,5 und unter 6 umfassen.
  • Jedoch sind Probleme bezüglich der Stabilität, die bei der Kombination von einem 17-Ester Steroid mit einem Imidazol-Antipilzwirkstoff auftreten, aus den US-Patenten Nr. 5,002,938 und 5,110,809 bekannt. Die Zubereitung einer Formulierung, die sowohl Ketoconazol als auch ein Glukocorticosteroid enthält, wurde durch die Destabilisierung des Steroids in Gegenwart von Ketoconazol beeinträchtigt. Es gibt nach wie vor einen ungedeckten klinischen Bedarf an topisch stabilen, wirksamen und nicht-toxischen Therapien, welche zur Behandlung von Hautstörungen auf die Haut abzielen. Deshalb werden Anwendungen und die Möglichkeit neuer Verfahren, um diese Zusammensetzungen herzustellen, benötigt.
  • KURZFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß einer Ausführung der vorliegenden Erfindung werden wasserfreie Zusammensetzungen für die topische Abgabe eines oder mehrerer Medikamente verfügbar gemacht. Diese Zusammensetzungen umfassen Folgendes:
    • (A) Einen Penetrationsverstärker/ein Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkohol, Propylenglykol oder einer Kombination davon;
    • (B) ein Feuchthaltemittel/ein Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglykol, Glycerin, Sorbitol, Xylitol oder jeder Kombination aus jedem der vorangegangenen Mittel; und
    • (C) ein wasserfreies Vehikel
  • Gemäß einer weiteren Ausführung der vorliegenden Erfindung werden wasserfreie Zusammensetzungen für die topische Abgabe eines oder mehrerer Medikamente verfügbar gemacht, die Folgendes umfassen:
    • (A) Einen Penetrationsverstärker/ein Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkohol, Propylenglykol oder einer Kombination davon;
    • (B) ein Feuchthaltemittel/ein Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglykol, Glycerin, Sorbitol, Xylitol oder jeder Kombination aus jedem der vorangegangenen Mittel;
    • (C) ein wasserfreies Vehikel; und
    • (D) ein oder mehrere Medikamente.
  • Gemäß einer anderen Ausführung der vorliegenden Erfindung werden Verfahren für die topische Abgabe eines oder mehrerer Medikamente an ein Tier, wie etwa ein Säugetier oder ein menschlicher Patient, das die Medikamente benötigt, verfügbar gemacht. Die Verfahren umfassen ein topisches Verabreichen von Zusammensetzungen wie oben beschrieben an das Tier.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind typischerweise Cremes, Gele, Salben, Lotionen oder Flüssigkeiten. Diese Zusammensetzungen sind insofern wasserfrei, als kein Wasser hinzugefügt wird. Jedoch kann eine gewisse Menge Wasser in Verbindung mit den verschiedenen Bestandteilen in der Zusammensetzung enthalten sein. Typischerweise wird das weniger als 10 Gew.-% sein, basierend auf 100 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung. Vorzugsweise sind die vorliegenden Zusammensetzungen völlig wasserfrei.
  • Penetrationsverstärker/Lösungsmittel, die für die Verwendung im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Alkohole, einschließlich Ethanol, Propylenglykol oder eine Kombination davon, ohne darauf beschränkt zu sein. Geeignete Feuchthaltemittel/Lösungsmittel für die Verwendung hierzu schließen Polyethylenglykol, Glycerin, Sorbitol, Xylitol oder jede Kombination aus den vorangegangenen ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Geeignete wasserfreie Vehikel für die Verwendung hierzu schließen Alkohole, die dieselben oder andere als die Alkohol-Penetrationsverstärker sein können, ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Nicht-beschränkende Beispiele für solche Alkohole sind Isobutanol und Isopropylalkohol.
  • Medikamente, die in den vorliegenden Zusammensetzungen topisch abgegeben werden können, schließen Antipilzwirkstoffe, antibakterielle Wirkstoffe, antivirale Wirkstoffe, Wirkstoffe gegen Akne, Wirkstoffe gegen Hautalterung, Wirkstoffe gegen Juckreiz, photoprotektive Wirkstoffe, Hautpigmentmodulatoren, den Haarwuchs steigernde Wirkstoffe, Haarwuchshemmer, Haarentfernungswirkstoffe, anti-Schuppen-Wirkstoffe, Wirkstoffe gegen Seborrhoea, Wirkstoffe gegen Psoriasis, „Exfoliating"-Wirkstoffe, Wundheilungswirkstoffe, Wirkstoffe gegen Ektoparasiten, Talgmodulatoren, Immunmodulatoren, Hormone, Pflanzenstoffe, Feuchtigkeitsspender, adstringierende Mittel, Reinigungsmittel, „Sensate"-Mittel, Anitbiotika, Mittel gegen Reizungen, Anesthetika, Analgetika, Steroide, Entzündungshem mer, gewebeheilende Substanzen, geweberegenerierende Substanzen, Vitamine, einschließlich Retinoide und ähnliches, ohne darauf beschränkt zu sein, Aminosäuren, Peptide, Mineralien, Hydroxysäuren, einschließlich alpha-Hydroxysäuren und beta-Hydroxysäuren, ohne darauf beschränkt zu sein, oder jede Kombination aus jedem der vorangegangenen Mittel ein, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Nicht-beschränkende Beispiele für Steroide sind Glucocortikosteroide und insbesondere Desonid. Ein nicht-beschränkendes Beispiel für einen anti-Pilz-Wirkstoff ist Ketoconazol. Ein nicht-beschränkendes Beispiel für ein Antibiotikum ist Erythromycin.
  • Andere Bestandteile, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten sein können, schließen Weichmacher, Komplexbildner, den pH-Wert einstellende Mittel, Antioxidantien, Geliermittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Duftstoffe, UV-Stabilisatoren, Sonnenschutzmittel oder jede Kombination aus jedem der vorangegangenen Mittel ein, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Nicht-beschränkende Beispiele für den pH-Wert einstellende Mittel sind Äpfelsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glykolsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure oder jede Kombination aus jedem der vorangegangenen Mittel. Nicht-beschränkende Beispiele für Antioxidantien sind Propylgallat, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxianisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Tocopherol, wie z.B. alpha-Tocopherol, oder jede Kombination aus jedem der vorangegangenen Mittel. Ein nicht beschränkendes Beispiel für ein Verdickungsmittel ist Hydroxypropylzellulose.
  • Die Mengen von jedem der Bestandteile der vorliegenden Zusammensetzung sind typischerweise diejenigen Mengen, die wirksam sind, um den Zweck dieses Bestandteils zu erfüllen. Beispielsweise ist die Menge an Penetrationsverstärker typischerweise eine zur Penetrationsverstärkung wirksame Menge. Vorzugsweise schließen die Zusammensetzungen ungefähr 1,0 bis ungefähr 50 Gew.-% eines Penetrationsverstärkers/eines Lösungsmittels, ungefähr 10 bis ungefähr 80 Gew.-% eines Feuchthaltemittels/eines Lösungsmittels, 0 bis ungefähr 10 Gew.-% eines Weichmachers und eines die Ästhetik verstärkenden Mittels in Kombination, 0 bis ungefähr 2 Gew.-% eines Komplexbildners und eines den pH-Wert einstellenden Mittels in Kombination, 0 bis ungefähr 2 Gew.-% eines Antioxidanzes, 0 bis ungefähr 5 Gew.-% eines Geliermittels und eines Verdickungsmittels in Kombination sowie ein wasserfreies Vehikel ein, basierend auf 100 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
  • Vorzugsweise wird die Menge an Hydroxypropylzellulose-Geliermittel im Bereich von 0 bis ungefähr 3 Gew.-%, basierend auf 100 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, betragen.
  • Bevorzugte Mengen bestimmter Medikamente betragen ungefähr 0,0001 bis ungefähr 20 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 0,5 bis ungefähr 3 Gew.-% und am meisten bevorzugt ungefähr 2 Gew.-% an einem anti-Pilz-Wirkstoff und insbesondere Ketoconazol; ungefähr 0,0001 bis ungefähr 10 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 0,01 Gew.-% bis ungefähr 2,0 Gew.-% und am meisten bevorzugt ungefähr 0,05 Gew.-% an einem Glucocorticosteroid und insbesondere Desonid; vorzugsweise ungefähr 0,001 bis ungefähr 0,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt ungefähr 0,02 bis ungefähr 0,1 Gew.-% an einem Vitamin und insbesondere an all-trans-Retinsäure, Tretonoin; und vorzugsweise ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 Gew.-% und am meisten bevorzugt ungefähr 0,1 bis ungefähr 3 Gew.-% an einem Antibiotikum und insbesondere Erythromycin, basierend auf 100 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
  • Die Menge an dem Penetrationsverstärker, Lösungsmittel und Vehikel kann ins Gleichgewicht gebracht werden, um das Medikament löslich zu machen.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden topisch in therapeutisch wirksamen Mengen des Medikaments, das darin aufgenommen ist, verabreicht.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zubereitet werden, indem der Penetrationsverstärker/das Lösungsmittel, das Feuchthaltemittel/das Lösungsmittel und das wasserfreie Vehikel in einem Hauptgefäß solange vermischt werden, bis eine einheitliche Masse entsteht. Medikamente oder aktive Wirkstoffe können dann hinzugefügt werden und es kann solange gemischt werden, bis eine einheitliche Masse entsteht. Jegliche Komplexbildner, den pH-Wert einstellende Mittel, Antioxidantien, Weichmacher, die Ästhetik steigernde Mittel, Duftstoffe, UV-Stabilisatoren, Sonnenschutzmittel, Farbstoffe und ähnliches können dann hinzugefügt werden, und es kann solange gemischt werden, bis eine einheitliche Masse entsteht. Verdickungsmittel und Geliermittel können dann hinzugefügt werden, und es kann solange gemischt werden, bis eine einheitliche Masse entsteht. Das Endprodukt kann dann abgepackt werden.
  • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGEN
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Wenn nicht anders vermerkt, sind alle Mengen in Gew.-% angegeben, basierend auf 100 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
  • Beispiel 1
  • Eine wasserfreie Zusammensetzung für die topische Verabreichung von Ketoconazol und Desonid wurde mit der Formulierung aus Tabelle 1 unten zubereitet.
  • Figure 00070001
  • Vergleichsbeispiele 1A–C
  • Zusammensetzungen mit den Formulierungen aus den Tabellen 2–4 unten wurden zubereitet.
  • Figure 00080001
  • Figure 00090001
  • Beipiel 4 und Vergleichsbeispiel 4A: Test bezüglich Hautentzündungen
  • Topisch aufgetragene Phorbolester sind bekannt dafür, Hautentzündungen auszulösen. Corticosteroide sind bekannt dafür, hoch wirksam darin zu sein, die durch Phorbolester (z.B. TPA) ausgelöste Entzündung in einer dosisabhängigen Weise zu reduzieren. Deshalb wurde dieses Modell verwendet, um die relative entzündungshemmende Aktivität von Corticosteroiden zu evaluieren.
  • Dosis-Antwort-Studien zur Reduktion einer Hautentzündungen (TPA-induziertes Ohrödem in einem Mäusemodell) wurden mit den Zusammensetzungen aus Beispiel 1 (Beispiel 4) und Vergleichsbeispiel 1A (Vergleichsbeispiel 4A) durchgeführt. Die Ergebnisse werden unten in Tabelle 7 veranschaulicht.
  • Figure 00100001
  • Die Zusammensetzung aus Beispiel 1 (Beispiel 4)(ED50 = 0,0015%) war topisch dreimal aktiver und wirksamer in seiner entzündungshemmenden Aktivität bei Hautentzündung als die Zusammensetzung aus Vergleichsbeispiel 1A (Vergleichsbeispiel 4A)(ED50 = 0,0054%).
  • Beispiel 5 und Vergleichsbeispiele 5A und 5B: anti-Hautpilz-Test
  • Mikrobiologische in vitro-Studien zur Bestimmung der Hemmzone wurden an Kadaverhaut durchgeführt, um die anti-Pilz-Aktivität zu messen und um die biologische Aktivität auf der menschlichen Haut bei der Verwendung der Verbindungen aus Beispiel 1 (Beispiel 5), Vergleichsbeispiel 1A (Vergleichsbeispiel 5A) und NIZORAL®-Creme (2% Ketoconazol-Creme) (Janssen Pharmaceutica)(Vergleichsbeispiel 5B) zu zeigen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 unten dargestellt.
    Figure 00110001
    • Figure 00110002
      Es wurde nur eine unvollständige Hemmzone bei diesem Organismus dort, wo er weiterwuchs, festgestellt; es ergab sich keine klare Zone.
    • T. rubrum ist ein Organismus, der als Hauptverursacher von Störungen der Haut durch Pilzerkrankungen, einschließlich Tinea corporis, Tinea cruris und Tinea pedis, bekannt ist. Die Ergebnisse wiesen darauf hin, dass die Zusammensetzung aus Beispiel 1 (Beispiel 5) eine signifikante anti-Pilz-Aktivität auf der Haut (klare Zone) gegen den gewöhnlichen Dermatophyten T. rubrum zeigten. Die Zusammensetzung aus Vergleichsbeispiel 1A (Vergleichsbeispiel 5A) und NIZORAL®-Creme (Vergleichsbeispiel 5B) zeigte keine anti-Pilz-Aktivität für T. rubrum, gemessen an einer klaren Zone, in dieser Studie.
    • P. ovale wurde damit in Verbindung gebracht, bei der Ätiologie von verschiedenen Dermatosen, wie z.B. seborrhoische Dermatitis, eine Hauptursache zu sein. Die Zusammensetzung aus Beispiel 1 (Beispiel 5) zeigte auch eine herausragende anti-Pilz-Aktivität gegen den Hefepilz P. ovale, während die Zusammensetzung aus Vergleichsbeispiel 1A (Vergleichsbeispiel 5A) und NIZORAL®-Creme (Vergleichsbeispiel 5B) nur eine minimale Aktivität zeigten.
  • Beispiele 6 und 7 und Vergleichsbeispiele 6A–E und 7A: Messung von zielgerichteter und verstärkter Abgabe an die Haut
  • Diffusionsstudien unter Verwendung einer Franz-Zelle, die Haut von menschlichen Leichen verwendeten, wurden durchgeführt, um die kutane biologische Verfügbarkeit von Medikamenten wie Ketoconazol und Desonid unter Verwendung der Zusammensetzungen aus Beispiel 1 (Beispiele 6 und 7), NIZORAL®-Creme (Vergleichsbeispiele 6A, 6C und 6E), DesOwen®-Creme (0,05% Desonidcreme)(Galderma)(Vergleichsbeispiele 7B, 7C und 7E), Bei spiel 1A (Vergleichsbeispiele 6B und 7A) und Vergleichsbeispiel 1B (Vergleichsbeispiele 6D und 7F) zu zeigen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 9 und 10 unten dargestellt.
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Die Zusammensetzung aus Beispiel 1 zeigte eine zielgerichtete Ketoconazol- und Desonid-Abgabe an die kutanen Kompartimente. Sie gab eine größere Menge an Ketoconazol an die Epidermis und an die Dermis ab, aber weniger an den Rezeptor im Vergleich zur NIZORAL®-Creme. Eine vergleichbare Menge an Desonid aus der Zusammensetzung aus Beispiel 1 wurde an die Epidermis und an die Dermis abgegeben und weniger an den Rezeptor im Vergleich zur DesOwen®-Creme (Vergleichsbeispiele 7B, 7C und 7E). Verringerte Mengen an Ketoconazol- und an Desonid-Medikamenten in dem Rezeptor-Kompartiment aus der Zusammensetzung aus Beispiel 1 können klinisch zu einer niedrigeren systemischen Absorption der Arzneistoffe führen und damit zu einer niedrigeren systemischen Arzneistoff-Toxizität. Die Zusammensetzung aus Vergleichsbeispiel 1A im Vergleich zu NIZORAL®- und DesOwen®-Cremes gab weniger Ketoconazol an die Epidermis und an die Dermis ab, aber eine größere Menge an den Rezeptor im Vergleich zur NIZORAL®-Creme.
  • Die Gesamtergebnisse weisen darauf hin, dass die Zusammensetzung aus Beispiel 1 zu einer zielgerichteten Abgabe der Arzneistoffe an die Haut mit größeren Mengen an Medikamenten an die beabsichtigten Stellen in der Epidermis und in der Dermis im Vergleich zu der Zusammensetzung aus Vergleichsbeispiel 1A, NIZORAL®-Creme und DesOwen®-Creme führten. Die Daten zeigen eine zielgerichtetere Abgabe an die Haut und, dank der Zusammensetzung aus Beispiel 1, größere pharmakologische Wirkungen. Darüber hinaus zeigte die Zusammensetzung aus Beispiel 1 positiv ein geringeres Eindringen in die Haut in den Rezeptor, was sich klinisch in einer niedrigeren systemischen Toxizität auswirken könnte. Im Gegensatz dazu weisen die Ergebnisse der Zusammensetzung aus Vergleichsbeispiel 1A auf ein höheres Eindringen von Ketoconazol in die Rezeptorflüssigkeit hin, was negative klinische, toxischsystemische Wirkungen zeigen könnte.
  • Beispiel 8 und Vergleichsbeispiele 8A und 8B: kumulativer Irritationstest
  • Studien zur Hautirritation durch die Zusammensetzungen aus Beispiel 1 (Beispiel 8), Vergleichsbeispiel 1B (Vergleichsbeispiel 8A) und Vergleichsbeispiel 1C (Vergleichsbeispiel 8B) wurden an Albinokaninchen durchgeführt, um die relative Irritation zu bestimmen, wobei mittlere Grade an einem Erythem und Ödem verwendet wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 11 veranschaulicht.
  • Wie in Tabelle 11 gezeigt, verursachte die Zusammensetzung aus Beispiel 1 weniger Irritationen als die Zusammensetzung aus den Vergleichsbeispielen 1B und 1C (p < 0,05). Glycerin alleine reduzierte die Irritationen nicht selbständig.
  • Zusätzlich führten die Kombination der verringerten Irritation durch die Zusammensetzung aus Beispiel 1 und ihre verstärkende Wirksamkeit zu einem verbesserten hohen therapeutischen Index.
  • Figure 00150001
  • Beispiel 9: wiederholter „Patch-Insult"-Test
  • Die Vehikel-Zusammensetzung aus Beispiel 1, d.h. die Zusammensetzung ohne Ketoconazol oder Desonid, wurde daraufhin überprüft, ob sie bei menschlichen Testpersonen eine Hautsensibilisierung auf Kontakt hin auslöst.
  • Insgesamt 216 weibliche und männliche Testpersonen wurden über einen Zeitraum von 6 Wochen bewertet. Nach der Auswahl wurde ein semi-occlusives „Patch" mit Testmaterial neunmal innerhalb von drei Wochen aufgebracht. Nach einer restlichen Zeitdauer und der Beobachtung der Teststelle wurde ein Probetest durchgeführt.
  • Während der Induktionsphase zeigten drei Testpersonen geringe Reaktionen. Zwei weitere Testpersonen zeigten nur Trockenheit an den entsprechenden Stellen. Die ursprünglichen Teststellen zeigten bei den Testpersonen keine Reaktionen während der restlichen Zeit und beim Probetest. Nur zwei Testpersonen zeigten geringe Reaktionen während der Probephase.
  • Diese klinischen Ergebnisse zeigen, dass die Vehikel-Zusammensetzung aus Beispiel 1 nach wiederholter Anwendung keine Kontakt-Hautsensibilisierung bei menschlichen Testpersonen auslöste.

Claims (32)

  1. Wasserfreie Zusammensetzung, formuliert zur topischen Abgabe, die Folgendes umfasst: (a) Ethanol, (b) Propylenglykol, (c) Polyethylenglykol, (d) Glycerin, und (e) Ketoconazol, wobei die Zusammensetzung als ein Gel formuliert ist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Ketoconazol in Lösung gebracht ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Ketoconazol 0 bis 2 Gew.-% beträgt.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Polyethylenglykol 10 oder 20 Gew.-% beträgt.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Menge an Polyethylenglykol 20 Gew.-% beträgt.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Propylenglykol 20 Gew.-% beträgt.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Glycerin 20 oder 30 Gew.-% beträgt.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Menge an Glycerin 20 Gew.-% beträgt.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiterhin PPG-15 Stearylether umfasst.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Menge an PPG-15-Stearylether 0 bis 2 Gew.-% beträgt.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die Menge an PPG-15-Stearylether 2 Gew.-% beträgt.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiterhin Hydroxypropylzellulose umfasst.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die Menge an Hydroxypropylzellulose 1,5 bis 2 Gew.-% beträgt.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiterhin Ascorbinsäure umfasst.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die Menge an Ascorbinsäure 0 bis 0,3 Gew.-% beträgt.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei die Menge an Ascorbinsäure 0,3 Gew.-% beträgt.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiterhin butyliertes Hydroxytoluol umfasst.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei die Menge an butyliertem Hydroxytoluol 0 bis 0,1 Gew.-% beträgt.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die Menge an butyliertem Hydroxytoluol 0,1 Gew.-% beträgt.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiterhin Zitronensäure umfasst.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei die Menge an Zitronensäure 0 bis 0,1 Gew.-% beträgt.
  22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei die Menge an Zitronensäure 0,1 Gew.-% beträgt.
  23. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiterhin einen oder mehrere Farbstoffe umfasst.
  24. Wasserfreie Zusammensetzung, formuliert zur topischen Abgabe, die Folgendes umfasst: (a) Propylenglykol, (b) Polyethylenglykol, (c) Glycerin, (d) Ethanol (e) Ketoconazol, (f) PPG-15-Stearylether, (g) Hydroxypropylzellulose, (h) Ascorbinsäure, (i) butyliertes Hydroxytoluol, und (j) Zitronensäure, wobei die Zusammensetzung als ein Gel formuliert ist.
  25. Wasserfreie Zusammensetzung, formuliert zur topischen Abgabe, die im Wesentlichen aus Folgendem besteht: (a) Propylenglykol, (b) Polyethylenglykol, (c) Glycerin, (d) Ethanol (e) Ketoconazol (f) PPG-15-Stearylether, (g) Hydroxypropylzellulose, (h) Ascorbinsäure, (i) butyliertes Hydroxytoluol, (j) Zitronensäure, und (k) einem oder mehreren Farbstoffen, wobei die Zusammensetzung als ein Gel formuliert ist.
  26. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche, 1, 24 oder 25 zur Verwendung als ein Medikament.
  27. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 24 oder 25 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch einen Hautpilz verursachten Störung bei einem Säugetier.
  28. Verwendung nach Anspruch 27, wobei das Säugetier ein Mensch ist.
  29. Verwendung nach Anspruch 28, wobei die durch einen Hautpilz verursachte Störung mit der Anwesenheit von T. rubrum oder P. ovale im Zusammenhang steht.
  30. Verwendung nach Anspruch 28, wobei die durch einen Hautpilz verursachte Störung Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis und Seborrhoea dermatitis ist.
  31. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die durch einen Hautpilz verursachte Störung Seborrhoea dermatitis ist.
  32. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 24 oder 25 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung des Wachstums von T. rubrum oder P. ovale.
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