[go: up one dir, main page]

DE69205287T2 - Imidazolylalkyl- piperazin und -diazepin derivate als histamin h3 agonisten/antagonisten. - Google Patents

Imidazolylalkyl- piperazin und -diazepin derivate als histamin h3 agonisten/antagonisten.

Info

Publication number
DE69205287T2
DE69205287T2 DE69205287T DE69205287T DE69205287T2 DE 69205287 T2 DE69205287 T2 DE 69205287T2 DE 69205287 T DE69205287 T DE 69205287T DE 69205287 T DE69205287 T DE 69205287T DE 69205287 T2 DE69205287 T2 DE 69205287T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
group
temperature
formula
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69205287T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69205287D1 (de
Inventor
Neng-Yang North Caldwell Nj 07006 Shih
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of DE69205287D1 publication Critical patent/DE69205287D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69205287T2 publication Critical patent/DE69205287T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

    Hintergrund
  • H&sub3;-Rezeptarstellen sind bekannt und für den Fachmann zur Zeit van Interesse - siehe zum Beispiel: West, Jr. et al., "Biexpanential Kinetics of (R)-α-[³H]Methylhistamine Binding to the Rat Brain H&sub3; Histamine Receptor", Journal of Neurochemistry, Vol. 55, Nr. 5, S. 1612-1616, 1990; West, Jr. et al., "Identificatian af Two H&sub3;-Histamine Receptor Subtypes", Molecular Pharmacalogy, 38:610-613; und Karte et al., "Characterization and Tissue Distributian of H&sub3; Histamine Receptors in Guinea Pigs by Nα-Methylhistaminell, Biachemical and Biophysical Research Cammunicatians, Val. 168, Nr. 3, S. 979-986.
  • Arrang et al. in US 4,767,778 (ausgegeben am 30. August 1988) offenbaren eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Histaminderivat der Formel:
  • enthalt, worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen oder R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine Methylengruppe darstellen und R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Carboxygruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; nicht gleichzeitig Methylgruppen sind. Es ist offenbart, daß sich die Derivate im Rattenhirn wie vollständige Agonisten der H&sub3;-Rezeptoren verhalten und eine maximale Hemmung der Freisetzung erzeugen, die mit der durch Histamin induzierten identisch ist (ungefähr 60%). Es ist auch offenbart, daß die Histaminderivate die Freisetzung und Synthese von Histamin stark hemmen, indem sie die H&sub3;-Rezeptoren sehr selektiv stimulieren. Nach Arrang et al. ist es entsprechend wahrscheinlich, daß die Derivate die histaminergische Übertragung im Verdauungstrakt und im nervösen, cardiovaskulären und Immunsystem senken. Arrang et al. offenbaren, daß die Derivate in der Therapie als Medikament mit sedativen Wirkungen, als Schlafregulator, Antikonvulsivum, Regulator der Hypothalamus-Hypophysen-Sekretion, Antidepressivum und Modulator der Hirndurchblutung verwendet werden können. Nach Arrang et al. wird erwartet, daß die Hemmung der Freisetzung von Entzündungsbotenstoffen bei verschiedenen allergischen Zuständen (z.B. Asthma) aus der Stimulation der H&sub3;-Rezeptoren der Lunge resultiert. Es ist weiterhin offenbart, daß die Hemmung der Freisetzung von Magenhistamin wahrscheinlich antisekretorische und magengeschwürlindernde Wirkungen hat. Nach Arrang et al. ist es wahrscheinlich, daß die Abänderung der Freisetzung der Botenstoffe von Immunreaktionen die letzteren Reaktionen moduliert.
  • EP 0 338 939 offenbart Verbindungen der Formel:
  • Das Derwent-Abstract 86-273706/42 für EP 0 197 840 offenbart Imidazolderivate der Formel:
  • worin R&sub1; H, Methyl oder Ethyl ist, R H oder R&sub2; ist und R&sub2; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Piperonyl, 3-(Benzimidazolon-1-yl)propyl, -CZ-NHR&sub5; oder eine Gruppe (i):
  • ist, wobei n 0-3 ist, X eine Bindung, O, S, NH, CO, CH=CH oder eine Gruppe (ii):
  • ist, R&sub3; H, Methyl, Halogen, CN, CF&sub3; oder COR&sub4; ist, R&sub4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder (gegebenenfalls mit Methyl oder F substituiertes) Phenyl ist, Z O, S, NH, N-Methyl oder N-CN ist und R&sub5; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, (gegebenenfalls mit Phenyl substituiertes) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, (gegebenenfalls mit Methyl, Halogen oder CF&sub3; substituiertes) Phenyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Naphthyl, Adamantyl oder p-Toluolsulfonyl ist. Es ist offenbart, daß diese Verbindungen psychotrope Mittel sind. Es ist auch offenbart, daß diese Verbindungen Antagonisten der Histamin-H&sub3;- Rezeptoren sind und die Geschwindigkeit der cerebralen Histamin- Erneuerung erhöhen.
  • Das Derwent-Abstract 90-184730/24 für US 4,925,851 offenbart 2- oder 4-(2-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl)piperidin-Verbindungen, die sich als Antitumormittel zur Hemmung von Lymphomen, Sarkomen, Myelomen und Leukämie eignen. Die Verbindungen haben die Formel:
  • worin R -CH&sub2;(CH&sub2;)m-Me, -CO-(CH&sub2;)m-Me oder -CO-CMe&sub2;-R&sub2; ist, m 2-18 ist, R&sub2; H oder Me ist, R&sub1; -(CH&sub2;)n-R&sub3; ist, n 0-13 ist, R&sub3; H, i-Pr oder t-Bu ist und sich die Gruppe mit unbestimmt gelassener Ringposition in 2- oder 4-Stellung befindet, mit der Maßgabe, daß (1) die Summe der C-Atome in R&sub1; 13 nicht überschreitet und (2) die Summe der C-Atome in R und R&sub1; 25 nicht überschreitet.
  • Das Derwent-Abstract 90-180087/24 für EP 372125A offenbart Verbindungen der Formel:
  • worin X O oder S ist, R&sub1; Halogen, CF&sub3;, CN, NO&sub2;, OH oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist, R&sub2; H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub3;-Aralkyl, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder ein stickstoffhaltiger 5- oder 6-Ring ist und R&sub3; C&sub1;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoff, C&sub7;&submin;&sub1;&sub3;-Aralkyl oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub3;-Acyl ist. Es ist offenbart, daß diese Verbindungen α2-antagonistische Wirkung ohne Dopaminwirkung haben und daß sie sich zur Behandlung von Depressionen und anderen verwandten Krankheiten (z . B. Angstzuständen oder Wahrnehmungsstörungen) eignen.
  • Das Derwent-Abstract 88-309195/44 für US 4,935,417 offenbart Verbindungen der Formel:
  • worin (gemäß US 4,935,417) R¹ Aryl, Niederalkyl, Cycloalkyl oder Wasserstoff ist, R² Aryl, Niederalkyl oder Wasserstoff ist, R³ Niederalkyl, Hydroxy oder Wasserstoff ist, R&sup4; Aryl oder Wasserstoff ist, R&sup5; Aryl oder Wasserstoff ist, m zwei oder drei ist, n null, eins oder zwei ist, mit der Maßgabe, daß n eins oder zwei ist, wenn R³ Hydroxy ist, und q null, eins, zwei oder drei ist. US 4,935,417 offenbart, daß diese Verbindungen Calciumkanalantagonisten sind, die sich zur Behandlung von Säugern mit einer Vielzahl von Krankheitszuständen, wie Schlaganfall, Epilepsie, Bluthochdruck, Angina, Migräne, Arrhythmie, Thrombose, Embolie, und auch zur Behandlung von Wirbelsäulenschäden eignen. Zu den Verbindungen, die in der Technik bekannt sind, gehören:
  • Zu den in der Technik bekannten Verbindungen gehören auch Verbindungen der Formel:
  • worin R ist (Tabelle 1): Tabelle 1
  • Zu den weiterhin bekannten Verbindungen gehören:
  • Im Hinblick auf das Interesse der Technik an Verbindungen, die auf die H&sub3;-Rezeptoren einwirken, wären neue Verbindungen mit agonistischer oder antagonistischer Wirkung auf H&sub3;-Rezeptoren ein willkommener Beitrag zur Fachkunde. Diese Erfindung liefert gerade einen solchen Beitrag, indem sie neue Verbindungen mit H&sub3;-agonistischer oder -antagonistischer Wirkung bereitstellt.
    • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung stellt Verbindungen der Formel:
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon bereit, worin:
  • (A) n 1 oder 2 ist, so daß der Ring T ein Sechsring ist, wenn n 1 ist, und der Ring T ein Siebenring ist, wenn n 2 ist,
  • (B) R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus:
  • (1) H,
  • (2) C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl,
  • (3) Allyl und
  • (4) Propargyl besteht,
  • (C) R³ und R&sup4; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus:
  • (1) H,
  • (2) C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl,
  • (3) Allyl,
  • (4) Propargyl und
  • (5) -(CH&sub2;)q-R&sup5;- worin q eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und R&sup5; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenyl, substituiertem Phenyl, -OR&sup6;, -C(O)OR&sup6;, -C(O)R&sup6;, -OC(O)R&sup6;, -C(O)NR&sup6;R&sup7;, -CN und -SR&sup6; besteht, wobei R&sup6; und R&sup7; wie unten definiert sind und wobei die Substituenten an dem substituierten Phenyl jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -OH, -O-(C&sub1; bis C&sub6;)-Alkyl, Halogen, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, -CF&sub3;, -CN und -NO&sub2; besteht, und wobei das substituierte Phenyl von 1 bis 3 Substituenten enthält,
  • (D) R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H und C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl besteht, und
  • (E) R³ und R&sup4; jeweils unabhängig an dasselbe oder an verschiedene Kohlenstoffatome des Ringes T gebunden sind.
  • Der Fachmann wird erkennen, daß die Gesamtzahl der Substituenten an jedem -(C)n- zwei ist und daß solche Substituenten unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus H, R³ und R&sup4; besteht, so daß es im Ring T nur einen R³- und einen R&sup4;-Substituenten gibt.
  • Diese Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1.0 umfassen.
  • Diese Erfindung stellt weiterhin eine Verbindung zur Behandlung von Allergie (zum Beispiel Asthma), Entzündung, Bluthochdruck, erhöhten Augeninnendruck (wie Glaukom) - d.h. eine Verbindung zur Senkung des Augeninnendrucks -, Schlafstörungen (z.B. Schlafsucht, Schläfrigkeit, Schlafanfälle und Schlaflosigkeit, wie Insomnie), Zuständen der Hyper- und Hypomotilität und -säuresekretion des Magen-Darm-Trakts, der Hypo- und Hyperaktivität des Zentralnervensystems (zum Beispiel Agitation und Depression) und anderen ZNS-Störungen (wie Alzheimer, Schizophrenie und Migräne) bereit, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I umfaßt, die einem Patienten verabreicht werden soll, der einer solchen Behandlung bedarf.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Wie sie hier verwendet sind, haben die folgenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen, wenn nichts anderes angegeben ist:
  • Alkyl - bedeutet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • Cycloalkyl - bedeutet einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • Halogen - bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
  • DMF - steht für N,N-Dimethylformamid
  • SEM - steht für 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl; und
  • THF - steht für Tetrahydrofuran.
  • Ebenso sind die Substituenten für die verschiedenen unten beschriebenen Ausführungsformen wie für Formel 1.0 definiert, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • In den Verbindungen dieser Erfindung sind R³ und R&sup4; vorzugsweise jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Allyl, Propargyl und -(CH&sub2;)q-R&sup5;, worin R&sup5; Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, besteht. Am meisten bevorzugt sind R¹, R³ und R&sup4; jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl besteht. Noch bevorzugter sind R¹, R³ und R&sup4; jeweils unabhängig aus H und Methyl ausgewählt. Vorzugsweise sind R¹, R³ und R&sup4; H.
  • Zu den repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung gehören Verbindungen der Formel:
  • Zu den repräsentativen Verbindungen der Formel 1.0 gehören:
  • Zu den repräsentativen Verbindungen der Formel 1.0 gehört auch:
  • Bestimmte Verbindungen der Erfindung können in verschiedenen isomeren (z.B. enantiomeren und diastereomeren) Formen vorkommen. Die Erfindung zieht alle solchen Isomeren sowohl in reiner Form als auch im Gemisch, einschließlich racemischer Gemische, in Betracht. Enolformen gehören ebenfalls dazu.
  • Die Verbindungen der Formel 1.0 können in nicht solvatisierter sowie in solvatisierter Form, einschließlich hydratisierter Formen, z.B. Hemihydrat, vorliegen. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, den nicht solvatisierten Formen für die Zwecke der Erfindung äquivalent.
  • Bestimmte basische Verbindungen der Erfindung bilden auch pharmazeutisch annehmbare Salze, z.B. Säureadditionssalze. Zum Beispiel können die Stickstoffatome Salze mit Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar- Eernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- sowie andere Mineral- und Carbonsäuren, die dein Fachmann wohlbekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem man die freie Baseform unter -ildung eines Salzes in der üblichen Weise mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt. Die freien Baseformen können regeneriert werden, indem man das Salz mit einer geeigneten verdünnten Lösung einer wäßrigen Base, wie verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumhydrogencarbonat, behandelt. Die freien Baseformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas in ihren physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber die Säure-und-Base-Salze sind ihren jeweiligen freien Baseformen ansonsten für die Zwecke der Erfindung äquivalent.
  • Alle solchen Säure-und-Base-Salze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung sein, und alle Säure-und-Base-Salze werden für Zwecke der Erfindung als den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
  • Die folgenden Verfahren können eingesetzt werden, um Verbindungen der Formel 1.0 herzustellen. Wenn nichts anderes angegeben ist, werden die Reaktionen bei einer geeigneten Temperatur durchgeführt, die es ermöglicht, daß die Reaktion mit einer annehmbaren Geschwindigkeit zu Ende verläuft. A. Herstellung von Verbindungen, bei denen m 1 ist Schema 1
  • In Schritt 1 von Schema 1 wird Verbindung (1), worin n 1 oder 2 ist, bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 80ºC in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung von Verbindung (3) mit Verbindung (2) umgesetzt. Vorzugsweise wird Ethanol als organisches Lösungsmittel verwendet, aber weitere geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Propylalkohol und dergleichen.
  • In Schritt 2 von Schema 1 wird Verbindung (3) dann unter Bildung eines Salzes, Verbindung (4), in einer wäßrigen Säure gelöst. Beispiele für wäßrige Säuren sind HCl, HBR, H&sub2;SO&sub4; und dergleichen. Vorzugsweise wird HCl verwendet (d.h. HA in Verbindung (4) ist HCl). Die obige Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 20ºC durchgeführt. Alternativ dazu wird Verbindung (3) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. DMF, CH&sub2;Cl&sub2; und dergleichen) bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50ºC mit Di-t-butyldicarbonat umgesetzt, und das Reaktionsprodukt (Verbindung (3), worin die NH-Gruppen des Imidazols und des cyclischen Amins mit -C(O)O(t-Butyl) geschützt sind) wird dann bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 20ºC unter Bildung von Verbindung (4) mit einer wäßrigen Säure umgesetzt.
  • Verbindung (2) wird in drei Schritten aus Verbindung (5) hergestellt:
  • Z stellt die Schutzgruppe: (Trityl)
  • dar.
  • Bei Z kann es sich auch um andere Gruppen, wie 2-(Trimethylsi- Iyl)ethoxymethyl, Benzyloxycarbonyl und dergleichen, handeln; wenn nichts anderes angegeben ist, stellt Z in den unten beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung jedoch vorzugsweise die Tritylgruppe dar.
  • Der Fachmann wird erkennen, daß weitere in der Technik bekannte Schutzgruppen verwendet werden können - wie zum Beispiel baseempfindliche Gruppen, wobei die geschützten Verbindungen unter basischen Bedingungen (z.B. NaOH) von der Schutzgruppe befreit würden. Die hier beschriebenen Verfahren, bei denen die geschützte Verbindung unter sauren Bedingungen von der Schutzgruppe befreit wird, können auch unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, wenn eine baseempfindliche Schutzgruppe verwendet wird.
  • Verbindung (5) wird unter Bildung von Verbindung (6) mit einem metallorganischen Reagens R¹M umgesetzt, wobei M Li oder MgBr ist. Die Reaktion findet bei einer Temperatur von etwa -78 bis 0ºC in einem inerten organischen Lösungsmittel statt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind: THF, Diethylether und dergleichen. Verbindung (6) wird dann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder CH&sub2;Cl&sub2;, in Gegenwart einer Base unter Bildung von Verbindung (7) mit Thionylchlorid umgesetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa -20 bis 80ºC durchgeführt. Geeignete Basen sind: Pyridin, Triethylamin und dergleichen. Vorzugsweise wird Triethylamin als Aminbase verwendet. Verbindung (7) wird dann bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 90ºC mit verdünnter wäßriger Säure, wie HCl oder HBr, unter Bildung von Verbindung (2) von der Schutzgruppe befreit. Andere Schutzgruppen werden nach in der Technik bekannten Verfahren entfernt. Verbindung (5) kann erhalten werden, indem man die in J.K. Kelly et al., J. Med. Chem., 20, 721 (1977), dargelegte Literaturvorschrift befolgt. B. Herstellung von Verbindungen, bei denen m 1 ist Schema 2
  • In Schritt 1 von Schema 2 wird Verbindung (8) hergestellt, indem man Verbindung (1) in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 80ºC mit Verbindung (7) umsetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind THF, DMF, Ethanol und dergleichen. Vorzugsweise wird THF als organisches Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion kann mit oder ohne Aminbase durchgeführt werden. Geeignete Basen sind Triethylamin und dergleichen. Verbindung (8) wird dann bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 90ºC mit verdünnter wäßriger Säure (HA) unter Bildung von Verbindung (4) von der Schutzgruppe befreit. Geeignete wäßrige Säuren sind HCl, HBr und dergleichen. C. Herstellung von Verbindungen. bei denen m 1 ist Schema 3
  • Wenn man die Schritte in Schema 2 befolgt, mit der Ausnahme, daß Verbindung (9) (worin n 1 oder 2 ist und Y eine Schutzgruppe, wie Trityl-, -CO&sub2;C(CH&sub3;)&sub3;- oder SEM-Gruppe, ist) anstelle von Verbindung (1) verwendet wird, wird Verbindung (4) gebildet. D. Herstellung von Verbindungen, bei denen m 1 ist Schema 4
  • In Schritt 1 von Schema 4 wird Verbindung (11) in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Reduktionsmittels unter Bildung von Verbindung (8) mit Verbindung (1) umsetzt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 50ºC durchgeführt werden. Methanol ist das bevorzugte organische Lösungsmittel; weitere geeignete Lösungsmittel sind jedoch Ethanol, DMF und dergleichen: Geeignete Reduktionsmittel sind NABH&sub3;CN, NABH&sub4; und Pd/C. Wenn letzteres Pd/C als Reduktionsmittel verwendet wird, wird die Reaktion unter H&sub2;-Atmosphäre durchgeführt. Die Umsetzung von Verbindung (8) zu Verbindung (4) wird erreicht, indem man dasselbe Verfahren befolgt, wie es oben in Schritt 2 von Schema 2 beschrieben ist. Verbindung (1)
  • kann hergestellt werden durch: Hydrierung
  • Die Hydrierung von Verbindung (12) wird unter Verwendung von Pd-Mohr als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol, Methanol, THF und dergleichen bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 100ºC unter einem Wasserstoffdruck von etwa 1 bis etwa 10 Atmosphären durchgeführt.
  • In Schritt (1) von (II) wird Verbindung (13) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base unter Bildung von Verbindung (14) mit Z-Cl umgesetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 70ºC durchgeführt. Beispiele für geeignete Basen sind NaH, KH und dergleichen. Geeignete Lösungsmittel sind THF, DMF und dergleichen. Z bedeutet Trityl oder (CH&sub3;)&sub3;CSi(CH&sub3;)&sub2;-.
  • In Schritt (2) von (II) wird das Anion von Verbindung (14) in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung von Verbindung (15) mit R³-L umgesetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 50ºC durchgeführt. BeisPiele für Lösungsmittel sind THF, 1,4-Dioxan und dergleichen. L bedeutet eine Abgangsgruppe, wie zum Beispiel Cl, Br, I und dergleichen. Das Anion von Verbindung (14) wird erzeugt, indem man Verbindung (14) mit einer Base, wie LDA, KH und dergleichen, umsetzt.
  • In Schritt (3) von (II) wird das Anion von Verbindung (15) in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung von Verbindung (16) mit R&sup4;-L umgesetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 50ºC durchgeführt. Beispiele für Lösungsmittel sind THF, 1,4-Dioxan und dergleichen. L bedeutet eine Abgangsgruppe, wie zum Beispiel Cl, Br, I und dergleichen. Das Anion von Verbindung (15) wird erzeugt, indem man Verbindung (15) mit einer Base, wie LDA, KH und dergleichen, umsetzt.
  • In Schritt (4) von (II) wird Verbindung (16) unter Bildung von Verbindung (17) mit LiAlH&sub4; reduziert. Die Reduktion findet in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, 1,4-Dioxan und dergleichen, und bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 100ºC statt.
  • In Schritt (5) von (II) wird Verbindung (17) unter Verwendung wäßriger Säure, wie HCl, HBR, HI und dergleichen, unter Bildung von Verbindung (IA) von der Schutzgruppe befreit. Der Schritt des Entfernens der Schutzgruppe wird bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 100ºC in einem organischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorethan, Ethanol und dergleichen, durchgeführt.
  • In Schritt (1) von (III) wird Verbindung (15) unter Bildung von Verbindung (18) mit Lawessons Reagens umgesetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 120ºC in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol und dergleichen, durchgeführt.
  • In Schritt (2) von (III) wird Verbindung (18) mit R&sup4;M umgesetzt, wobei M Li oder das Grignard-Reagens MgX darstellt (X stellt Halogen dar), anschließend wird unter Bildung von Verbindung (1) mit LiAIH&sub4; umgesetzt. Eine ähnliche Reaktion ist in Tet. Letters, 28 1529 (87) beschrieben.
  • Bei den obigen Verfahren ist es zuweilen wünschenswert und/oder notwendig, bestimmte Gruppen während der Reaktionen zu schützen. Bei den obigen Verfahren werden bestimmte Schutzgruppen verwendet; wie der Fachmann erkennen wird, können stattdessen jedoch andere Schutzgruppen verwendet werden. Übliche Schutzgruppen sind einsetzbar, wie sie in Greene, T.W., und Wuts, P.G.M. , "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1991, auf dessen Offenbarung hier ausdrücklich Bezug genommen wird, beschrieben sind. Nach der Reaktion bzw. den Reaktionen können die Schutzgruppen nach Standardverfahren entfernt werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind entweder Agonisten oder Antagonisten des Histamin-H&sub3;-Rezeptors. Die Bindungsaffinität der Verbindungen der Erfindung zum H&sub3;-Rezeptor kann anhand des unten beschriebenen Verfahrens gezeigt werden.
    • -H&sub3;-Rezeptor-Bindungsassay
  • Die Quelle der H&sub3;-Rezeptoren war bei diesem Experiment Meerschweinchenhirn. Die verwendeten Tiere wogen 400-600 g. Das Gewebe wurde unter Verwendung eines Polytron in einer Lösung von 50 mM Tris (pH 7,5) homogenisiert. Die Endkonzentration des Gewebes in dem Homogenisierungspuffer betrug 10% w/v. Die Homogenisate wurden 10 min mit 1000 x g zentrifugiert, um Gewebeklumpen und -trümmer zu entfernen. Die resultiernden Überstände wurden dann 20 min mit 50 000 x g zentrifugiert, um die Membranen zu sedimentieren, die dann 3mal in Homogenisierungspuffer (jeweils 20 min mit 50 000 x g) gewaschen wurden. Die Membranen wurden eingefroren und bei -70ºC aufbewahrt, bis sie benötigt wurden.
  • Alle zu testenden Verbindungen wurden in DMSO gelöst und dann im Bindungspuffer (50 mM Tris, pH 7,5) verdünnt, so daß die Endkonzentration 2 ug/ml mit 0,1% DMSO betrug. Die Membranen wurden dann in die Reaktionsröhrchen gegeben (400 ug Protein). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3 nM [³H]R-α-Methylhistamin (8,8 Ci/mmol) oder [³H]-N-Methylhistamin (80 Ci/mmol) gestartet und 30 min bei 300 inkubiert. Gebundener Ligand wurde durch Filtration von ungebundenem Liganden getrennt, und die Menge des an die Membranen gebundenen radioaktiven Liganden durch Flüssigszintillationsspektrometrie quantifiziert. Alle Inkubationen wurden doppelt durchgeführt, und der Standardfehler war in allen Fällen kleiner als 10%. Von Verbindungen, die mehr als 70% der spezifischen Bindung des radioaktiven Liganden an den Rezeptor hemmten, wurden eine Verdünnungsreihe hergestellt, um einen Ki-Wert (uM) zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle angegeben.
  • In Tabelle 2 ist die durch (a*) dargestellte Verbindung in der Technik bekannt. Tabelle 2 Verbindung H&sub3;-Bindung (Ki (uM)
  • Inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den durch diese Erfindung beschriebenen Verbindungen können fest oder flüssig sein. Zu den Präparaten in fester Form gehören Pulver, Tabletten, dispergierbares Granulat, Kapseln, Oblatenkapseln und Suppositorien. Die Pulver und Tabletten können von etwa 5 bis etwa 70% Wirkstoff enthalten. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z.B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose. Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als feste Darreichungsformen verwendet werden, die sich für die orale Verabreichung eignen.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen, und der Wirkstoff wird homogen darin dispergiert, wie durch Rühren. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, abkühlen und dadurch festwerden gelassen.
  • Zu den Präparaten in flüssiger Form gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel seien erwähnt Lösungen in Wasser oder Wasser/Propylenglycol für parenterale Injektion.
  • Zu den Präparaten in flüssiger Form können auch Lösungen für die intranasale Verabreichung gehören.
  • Zu den Aerosolpräparaten, die sich zur Inhalation eignen, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform gehören, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie einem inerten komprimierten Gas, vorliegen können.
  • Dazu gehören auch Präparate in fester Form, die kurz vor der Verwendung in Präparate in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Zu solchen flüssigen Formen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch transdermal zuführbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen und können in einem transdermalen Pflaster des Matrix- oder Depottyps, wie sie in der Technik für diesen Zweck üblich sind, eingeschlossen sein.
  • Vorzugsweise wird die Verbindung oral verabreicht.
  • Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Präparat in Form von Dosierungseinheiten vor. In einer solchen Form ist das Präparat in Dosierungseinheiten unterteilt, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten, z.B. eine wirksame Menge zum Erreichen des gewünschten Zwecks.
  • Die Menge der aktiven Verbindung in einer Dosierungseinheit des Präparats kann je nach der besonderen Anwendung von etwa 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise von etwa 1 mg bis 500 mg, variiert bzw. eingestellt werden.
  • Die tatsächlich eingesetzte Dosis kann in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten und der Stärke des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung der richtigen Dosierung für eine bestimmte Situation ist Sache des Fachmanns. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosen eingeleitet, die geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosis in kleinen Schritten erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht ist. Zweckmäßigerweise kann die Gesamttagesdosis, falls gewünscht, geteilt und während des Tages in Portionen verabreicht werden.
  • Die Menge und Häufigkeit der Verabreichung der Verbindungen der Erfindung und deren pharmazeutisch annehmbarer Salze wird nach dem Urteil des behandelnden Klinikers reguliert werden, wobei Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie die Stärke der behandelten Symptome zu berücksichtigen sind. Ein typische empfohlene Dosisgabe ist die orale Verabreichung von 1 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag, in ein bis vier geteilten Dosen, um eine Erleichterung der Symptome zu erreichen. Die Verbindungen sind nicht toxisch, wenn sie innerhalb dieses Dosierungsbereichs verabreicht werden.
  • Die hier offenbarte Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert, die nicht so aufgefaßt werden sollten, als schränkten sie den Umfang der Offenbarung ein. Beispiel 1
  • Zu einer im Rückfluß befindlichen Lösung von 8,6 g Piperidin in 50 ml absolutem Ethanol gab man im Verlaufe von mehr als 1,5 h eine Lösung von 1,53 g 4-Chlormethylimidazol-Hydrochlorid ( ) in 10 ml absolutem Ethanol. Nach weiteren 2 Stunden Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, und das Ethanol sowie überschüssiges Piperidin wurden durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand ( ) wurde direkt in Schritt B (unten) verwendet.
  • Zu einem Gemisch des Rückstands in 70 ml wasserfreiem DMF gab man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 19 ml Triethylamin und 21 ml Di-t-butyldicarbonat. Das resultierende Gemisch wurde 29 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt, was 1,73 g der Verbindung der Formel ergab (50% Ausbeute, bezogen auf ), die aus Ethylacetat umkristallisiert wurde. MS (FAB) 367 (M+1).
  • Eine gerührte Lösung von 1,2 g der Verbindung der Formel in 20 ml Ethylacetat wurde auf 0ºC gekühlt, und trockenes HCl-Gas wurde 1 Stunde lang eingeleitet. Der resultierende feste Niederschlag wurde filtriert und aus Methanol umkristallisiert, was 0,75 g der Verbindung der Formel ergab (80% Ausbeute). MS (EI) 166 (M&spplus;).
  • Nach dem oben in Schritt A bis C von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der in Tabelle 3 aufgeführten Ausgangsverbindungen wurden die Verbindungen bis hergestellt. Tabelle 3 Ausgangsverbindung Produkt MS (m/z)
  • Das folgende sind Beispiele für pharmazeutische Darreichungsformen, die eine Verbindung der Erfindung enthalten. Der dort verwendete Ausdruck "aktive Verbindung" soll die Verbindung
  • bezeichnen.
  • Der Umfang der Erfindung in ihrem Aspekt der pharmazeutischen Zusammensetzung soll durch die angegebenen Beispiele nicht eingeschränkt werden, da in den Beispielen für die pharmazeutischen Zusammensetzungen jede andere Verbindung der Strukturformel 1.0 an die Stelle der dort genannten treten kann. Beispiele für pharmazeutische Darreichungsformen Beispiel A Tabletten Nr. Bestandteile mg/Tablette aktive Verbindung Lactose USP Maisstärke, Lebensmittelqualität, als 10%ige Paste in gereinigtem Wasser Maisstärke, Lebensmittelqualität Magnesiumstearat insgesamt
    • Herstellungsverfahren
  • Bestandteile Nr. 1 und 2 werden 10-15 Minuten in einem geeigneten Mischer gemischt. Das Gemisch wird mit Bestandteil Nr. 3 granuliert. Das feuchte Granulat wird, falls notwendig, durch ein grobes Sieb (z.B. 1/4", 0,63 cm) gemahlen. Das feuchte Granulat wird getrocknet. Das getrocknete Granulat wird, falls notwendig, gesiebt, und mit Bestandteil Nr. 4 gemischt und 10-15 Minuten gemischt. Bestandteil Nr. 5 wird hinzugefügt, und es wird 1-3 Minuten lang gemischt. Das Gemisch wird auf eine geeignete Größe komprimiert und auf einer geeigneten Tablettiermaschine gewogen. Beispiel B Kapseln Nr. Bestandteil mg/Kapsel aktive Verbindung Lactose USP Maisstärke, Lebensmittelqualität Magnesiumstearat NF ingesamt
    • Herstellungsverfahren
  • Bestandteile Nr. 1, 2 und 3 werden 10-15 Minuten in einem geeigneten Mischer gemischt. Bestandteil Nr. 4 wird hinzugefügt, und es wird 1-3 Minuten gemischt. Das Gemisch wird mit einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.

Claims (17)

1. Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin:
n 1 oder 2 ist, so daß der Ring T ein Sechsring ist, wenn n 1 ist, und der Ring T ein Siebenring ist, wenn n 2 ist,
(B) R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus:
(1) H,
(2) C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl,
(3) Allyl und
(4) Propargyl
besteht,
(C) R³ und R&sup4; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus:
(1) H,
(2) C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl,
(3) Allyl,
(4) Propargyl und
(5) (CH&sub2;)q-R&sup5;, worin q eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und R&sup5; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenyl, substituiertem Phenyl, -OR&sup6;, -C(O)OR&sup6;, -C(O)R&sup6;, -OC(O)R&sup6;, -C(O)NR&sup6;R&sup7;, -CN und -SR&sup6; besteht, wobei R&sup6; und R&sup7; wie unten definiert sind und wobei die Substituenten an dem substituierten Phenyl jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -OH, -O-(C&sub1; bis C&sub6;)-Alkyl, Halogen, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, -CF&sub3;, -CN und -NO&sub2; besteht, und wobei das substituierte Phenyl von 1 bis 3 Substituenten enthält,
(D) R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H und C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl besteht, und
(E) R³ und R&sup4; jeweils unabhängig an dasselbe oder an verschiedene Kohlenstoffatome des Ringes T gebunden sind.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R³ und R&sup4; jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Allyl, Propargyl und (CH&sub2;)q-R&sup5;, worin R&sup5; Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, besteht.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹, R³ und R&sup4; jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H und C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl besteht.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R¹, R³ und R&sup4; jeweils unabhängig aus H und Methyl ausgewählt sind.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin n 1 ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen mit der Formel:
besteht, worin R¹ und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind.
7. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R¹ und R³ jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die im wesentlichen aus H und C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl besteht.
8. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin R¹ und R³ jeweils unabhängig aus H und Methyl ausgewählt sind.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen mit der Formel:
besteht, worin R¹ und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind.
10. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R¹ und R³ jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die im wesentlichen aus H und C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl besteht.
11. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin R¹ und R³ jeweils unabhängig aus H und Methyl ausgewählt sind.
12. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen mit der Formel:
besteht.
13. Verbindung mit der Formel:
14. Verbindung mit der Formel:
15. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als H&sub3;-Rezeptor-Agonist oder -Antagonist, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 umfaßt.
16. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das das Mischen einer Verbindung gemäß Anspruch 1 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, umfassend:
(A) Schema 1
1) Umsetzen von Verbindung (1) mit Verbindung (2) bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 80ºC in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung von Verbindung (3) und
2) (a) Auflösen von Verbindung (3) in einer wäßrigen Säure unter Bildung von Verbindung (4), wobei die Reaktion bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 20ºC durchgeführt wird, oder
(b) Umsetzen von Verbindung (3) mit Di-t-butyldicarbonat in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50ºC, dann Umsetzen des Reaktionsprodukts mit einer wäßrigen Säure bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 20ºC unter Bildung von Verbindung (4);
(B) Schema 2
1) Umsetzen von Verbindung (1) mit Verbindung (7) in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 80ºC unter Bildung von Verbindung (8) und
2) Entfernen der Schutzgruppe von Verbindung (8) mit verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 90ºC unter Bildung von Verbindung (4);
(C) Schema 3
1) Umsetzen von Verbindung (9), worin Y eine Schutzgruppe ist, mit Verbindung (7) in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 80ºC unter Bildung von Verbindung (10) und
2) Entfernen der Schutzgruppe von Verbindung (10) mit verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 90ºC unter Bildung von Verbindung (4); oder
(D) Schema 4
1) Umsetzen von Verbindung (11) mit Verbindung (1) in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Reduktionsmittels bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 50ºC unter Bildung von Verbindung (8) und
2) Entfernen der Schutzgruppe von Verbindung (8) mit verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 90ºC unter Bildung von Verbindung (4).
DE69205287T 1991-12-18 1992-12-16 Imidazolylalkyl- piperazin und -diazepin derivate als histamin h3 agonisten/antagonisten. Expired - Fee Related DE69205287T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81064291A 1991-12-18 1991-12-18
PCT/US1992/010697 WO1993012093A1 (en) 1991-12-18 1992-12-16 Imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives as histamine h3 agonists/antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69205287D1 DE69205287D1 (de) 1995-11-09
DE69205287T2 true DE69205287T2 (de) 1996-03-14

Family

ID=25204324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69205287T Expired - Fee Related DE69205287T2 (de) 1991-12-18 1992-12-16 Imidazolylalkyl- piperazin und -diazepin derivate als histamin h3 agonisten/antagonisten.

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0618905B1 (de)
JP (1) JP2540015B2 (de)
KR (2) KR940703814A (de)
AT (1) ATE128708T1 (de)
AU (1) AU662588B2 (de)
CA (1) CA2125964C (de)
DE (1) DE69205287T2 (de)
DK (1) DK0618905T3 (de)
ES (1) ES2078118T3 (de)
GR (1) GR3018474T3 (de)
HK (1) HK185696A (de)
IL (1) IL104126A (de)
MY (1) MY108119A (de)
NZ (1) NZ246295A (de)
TW (1) TW268951B (de)
WO (1) WO1993012093A1 (de)
ZA (1) ZA929786B (de)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5656762A (en) 1990-12-28 1997-08-12 Neurogen Corporation 4-piperidino-and piperazinomethyl-2-phenylimidazole derivatives, dopamine receptor subtype specific ligands
US5646279A (en) * 1990-12-28 1997-07-08 Neurogen Corporation Substituted 4-piperazinylmethyl 2-phenylimidazoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US5633376A (en) * 1990-12-28 1997-05-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands
DK0582164T3 (da) * 1992-07-31 1999-08-23 Bristol Myers Squibb Co Adenosin-genoptagelsesinhiberende derivater af diphenyloxazoler, -thiazoler og -imidazoler
DE4311968A1 (de) * 1993-04-10 1994-10-20 Hoechst Ag Smektische Flüssigkristallmischung
WO1996040126A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Gliatech, Inc. 1h-4(5)-substituted imidazole derivatives
US6072057A (en) * 1996-06-06 2000-06-06 Gliatech Inc. 1H-4(5)-cyclo-substituted imidazole derivatives as histamine H3 receptor agents
US6407132B1 (en) 1997-07-25 2002-06-18 James Black Foundation Limited Substituted imidazole derivatives and their use as histamine H3 receptor ligands
US6133291A (en) * 1998-10-16 2000-10-17 Schering Corporation N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-H3 agonists or antagonists
AU3033100A (en) 1999-01-18 2000-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted imidazoles, their preparation and use
US6211182B1 (en) * 1999-03-08 2001-04-03 Schering Corporation Imidazole compounds substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms
TW575561B (en) * 1999-03-25 2004-02-11 Hoffmann La Roche 1-arenesulfonyl-2-aryl-pyrrolidine and piperidine derivatives
US6908926B1 (en) 1999-04-16 2005-06-21 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
US6610721B2 (en) 2000-03-17 2003-08-26 Novo Nordisk A/S Imidazo heterocyclic compounds
US6437147B1 (en) 2000-03-17 2002-08-20 Novo Nordisk Imidazole compounds
ES2311544T3 (es) 2000-09-20 2009-02-16 Schering Corp Imidazoles sustituidos como agonistas o antagonistas duales de histamina h1 y h3.
CN1461304A (zh) 2000-09-20 2003-12-10 先灵公司 作为双组织胺h1和h3促效剂或拮抗剂的取代的咪唑类化合物
CA2421826C (en) 2000-09-20 2009-10-27 Schering Corporation Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
ES2313985T3 (es) 2000-09-20 2009-03-16 Schering Corporation Imidazoles sutituidos como agonistas o antagonistas de histamina h1 y h3.
FR2827863A1 (fr) * 2001-07-27 2003-01-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aminoalkylimidazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
KR20100028168A (ko) * 2008-09-04 2010-03-12 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 발광재료로서 채용하고 있는 유기 발광 소자
WO2010133544A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Evotec Ag Piperazine and aminopyrrolidine compounds as histamine h3 receptor antagonists
JP5407841B2 (ja) * 2009-12-24 2014-02-05 信越化学工業株式会社 反応性シリル基を有するトリアリールアミン誘導体及び無機材料並びに色素増感型光電変換素子
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2579596B1 (fr) * 1985-03-26 1987-11-20 Inst Nat Sante Rech Med (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2586562B1 (fr) * 1985-09-02 1989-03-10 Inst Nat Sante Rech Med Composition pharmaceutique contenant de l'a-methylhistamine
US4829065A (en) * 1987-04-24 1989-05-09 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
FR2630328B1 (fr) * 1988-04-22 1990-08-24 Inst Nat Sante Rech Med Derive de l'histamine, sa preparation et son application en therapeutique
FR2661909B1 (fr) * 1990-05-09 1997-08-14 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2125964A1 (en) 1993-06-24
IL104126A (en) 1999-05-09
EP0618905A1 (de) 1994-10-12
ES2078118T3 (es) 1995-12-01
TW268951B (de) 1996-01-21
GR3018474T3 (en) 1996-03-31
MY108119A (en) 1996-08-15
DE69205287D1 (de) 1995-11-09
CA2125964C (en) 2001-06-19
KR0136207B1 (en) 1998-04-25
AU3247793A (en) 1993-07-19
IL104126A0 (en) 1993-05-13
HK185696A (en) 1996-10-11
NZ246295A (en) 1996-06-25
ATE128708T1 (de) 1995-10-15
JPH06511251A (ja) 1994-12-15
DK0618905T3 (da) 1995-12-04
ZA929786B (en) 1993-06-18
EP0618905B1 (de) 1995-10-04
KR940703814A (ko) 1994-12-12
JP2540015B2 (ja) 1996-10-02
WO1993012093A1 (en) 1993-06-24
AU662588B2 (en) 1995-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69205287T2 (de) Imidazolylalkyl- piperazin und -diazepin derivate als histamin h3 agonisten/antagonisten.
DE69212164T2 (de) Imidolylalkyl-derivate substituiert mit einem stickstoffenthaltende-6 gliedrigen ring
DE69212844T2 (de) Imidazolyl oder imidazolylalkyl substituiert mit einem 4- oder 5-gliedrigen stickstoff enthaltenden heterozyklischen ring
DE69432263T2 (de) Phenylalkyl-imidazole als h3-rezeptor-antagonisten
DE602004009294T2 (de) Benzimidazol- und imidazopyridin-derivate mit einer affinität zur melanocortin-rezeptoren zur verwendung als medikamente
DE69425662T2 (de) Als heilmittel nutzbare piperazin verbindungen
DE69430373T2 (de) Hydroisochinolinderivate
DE60103927T2 (de) Piperazinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung in der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems
CH664567A5 (de) Aromatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide.
DE1770460B2 (de) In 3-Stellung durch einen heterocyclisch substituierten Alkyl- oder Acylrest substituierte bleiverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
LU81807A1 (de) Diphenylbutyl-piperazincarboxamide und diese enthaltende arzneimittel
DE69922528T2 (de) N-imidazolyl-alkyl substituierte cyklische amine als histamin-h3 agonisten oder antagonisten
DE2429253A1 (de) Phenylalkanolamine
DE69414855T2 (de) N-(piperidinyl-1-alkyl)-substituierte cyclohexancarbonsäureamide als 5ht1a rezeptor antagonisten
DE69811110T2 (de) Phenyl-alkyl imidazole als h3 rezeptor antagonisten
DE68925933T2 (de) Arylalkylamine und -amide mit krampflösender und nervenschützender Wirkung
DE69612753T2 (de) (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamid, verfahren zu seinerherstellung und dieses enthaltende medizinische zubereitung
DE69424183T2 (de) 6-(2-imidazolinylamino)chinolin-verbindungen als alpha-2-adrenoceptor-antagonisten
DE69628200T2 (de) Diarylalkenylamin-derivate
EP1176144B1 (de) Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
DE69820066T2 (de) Piperazinderivate zur behandlung der niedrigen harnwege
DE69310904T2 (de) Verbrückte bis-aryl-carbinol-derivate, zusammensetzungen und ihre verwendung
DE60010126T2 (de) Verzweigte substituierte aminoderivate vom 3-amino-1-phenyl-1h(1,2,4)triazol, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3856387T2 (de) 1,2,3,4,10,14b-HEXAHYDRODIBENZO-c,f]PYRAZINO-1,2-a]AZEPINO-DERIVATE
DE69920224T2 (de) Harnstoffderivate zur Schmerzbekämpfung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee