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DE60103927T2 - Piperazinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung in der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems - Google Patents

Piperazinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung in der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems Download PDF

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DE60103927T2
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Germany
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pharmaceutically
medicament
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treating
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Gerard Michael KELLY
Joy Sharon ROSENZWEIG-LIPSON
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Wyeth LLC
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Description

  • Bereich der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neuartige Piperazinderivate, ihre Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sie enthalten. Die neuartigen Verbindungen sind als 5-HT1A-Bindungswirkstoffe, insbesondere als 5-HT1A-Rezeptar-Antagonisten brauchbar.
  • Hintergrund
  • US-Patent Nr. 6127357 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel. (I):
    Figure 00010001
    und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon, worin:
    A für eine Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere nied.-Alkylgruppen steht,
    Z für Sauerstoff oder Schwefel steht,
    R für H oder nied.-Alkyl steht, R1 einen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest darstellt,
    R2 einen mono- oder bicyclischen Heteroarylrest darstellt und
    R3 Wasserstoff, nied.-Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl(nied.)alkyl, Aryl, Aryl(nied.)alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(nied.)alkyl, eine Gruppe der Formel -NR4R5 [worin R4 Wasserstoff, nied.-Alkyl, Aryl oder Aryl(nied.)alkyl darstellt und
    R5 Wasserstoff, nied.-Alkyl, -CO(nied.)Alkyl, Aryl, -Coaryl, Aryl(nied.)alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl(nied.)alkyl darstellt oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie beide gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring darstellen, welcher ein weiteres Heteroatam enthalten kann] oder eine Gruppe der Formel OR6 [worin R6 nied.-Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl(nied.)alkyl, Aryl, Aryl(nied.)alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl(nied.)alkyl darstellt] darstellt.
  • WO-97/03982 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel (II):
    Figure 00020001
    einschließlich Enantiomere und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
  • Die Verbindungen der Formel (II) fallen in die Offenbarung von US-Patent Nr. 6127357 aber werden darin nicht speziell offenbart. Von Verbindungen der Formel II wurde gelehrt, dass sie wirkkräftige 5-HT1A-Antagonist-Wirksamkeit in vivo haben, wenn sie auf oralem Weg verabreicht werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Neuartige Verbindungen der Erfindung haben die Strukturformel (III):
    Figure 00020002
    worin R1 für Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder Halogen steht, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
  • Halogen, wie hierin verwendet, betrifft Chlor, Fluor, Brom und Iod.
  • Die Verbindungen der Formel III enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Entsprechend können sie in unterschiedlichen stereoisomeren Formen oder Gemischen daraus, einschließlich Racematen vorkommen. In einigen bevorzugten Ausführungsformen wird das R-Stereoisomer (Formel IIIa) bevorzugt.
  • Figure 00020003
    Formel IIIa
  • Gemäß einigen Ausführungsformen der Erfindung befindet sich das (R)-Stereoisomer im enantiomeren Überschuss vom (S)-Stereoisomer. Vorzugsweise besteht die Verbindung aus einem deutlich größeren Anteil ihres (R)-Stereoisomers, als des (S)-Stereoisomers. In bevorzugten Ausführungsformen besteht die Verbindung aus mindestens etwa 90 Gew.-% ihres (R)-Stereoisomers und etwa 10 Gew.-% oder weniger ihres (S)-Stereoisomers. In anderen Ausführungsformen der Erfindung besteht die Verbindung aus mindestens etwa 99 Gew.-% ihres (R)-Stereoisomers und etwa 1 Gew.-% oder weniger des (S)-Stereoisomers, z.B. im Wesentlichen frei vom (S)-Stereoisomer, insbesondere bevorzugt im Wesentlichen reines oder reines (R)-Stereoisomer. Bevorzugte Stereoisomere können durch jedes den Fachleuten bekannte Verfahren, einschließlich Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) und der Bildung und Kristallisation von chiralen Salzen aus racemischen Gemischen isoliert werden. Siehe zum Beispiel Jacques et al., Enantiomers Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H. et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Hrsg., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung sind (R)-4-Cyano-N-(2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]propyl}-N-pyridin-2-yl-benzamid und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind die Säureadditionssalze, welche aus einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel und einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildet werden können, wie zum Beispiel Benzoe-, Phosphor-, Schwefel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Zitronen-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Mucin-, Salpeter-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Essig-, Milch-, Pamoa-, Pantothen-, Benzolsulfon- oder Methansulfonsäure. In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist das bevorzugte Säureadditionssalz Salzsäure.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch bekannte Verfahren aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden, welche durch herkömmliche Verfahren verfügbar sind. Zum Beispiel können die Verbindungen durch allgemeine Verfahren hergestellt werden, welche in EP-A-0512755 und WO-97/03982 offen bart werden. Entsprechend sieht diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (III) vor, welches eines der folgenden umfasst:
    a) Acylieren einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00040001
    unter Verwendung eines Acylierungsmittels, welches die Komponente
    Figure 00040002
    enthält, worin R1 wie hierin definiert ist; oder
    b) Alkylieren eines Amids oder Thioamids der Formel (VI)
    Figure 00040003
    (worin R1 wie oben definiert ist) mit einem Alkylierungsmittel (z.B. Halogenid oder Tosylat), welches die Gruppe der Formel (VII)
    Figure 00040004
    vorsieht; oder
    c) Alkylieren einer Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00040005
    mit einer Verbindung der Formel (IX)
    Figure 00050001
    (worin R1 wie oben definiert ist und X eine Abgangsgruppe darstellt); oder
    d) Heteroarylieren einer Verbindung der Formel (X)
    Figure 00050002
    (worin R1 wie oben definiert ist) mit einer Verbindung, welche die 2-Pyridylgruppe vorsieht; oder
    e) Umsetzen einer Piperazinverbindung der Formel
    Figure 00050003
    (worin R1 wie oben definiert ist) mit einer Fluorverbindung der Formel
    Figure 00050004
    oder
    f) Umwandeln einer basischen Verbindung der Formel (III) wie hierin definiert, in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder umgekehrt; oder
    g) Trennen einer racemischen Verbindung der Formel (III), um einen enantiomeren Überschuss der R-Form gegenüber der S-Form oder umgekehrt zu ergeben.
  • Solche offenbarten Verfahren schließen Acylieren eines Amins der Formel (IV) mit einem bekannten Benzoylchlorid (V) oder einem alternativen acylierenden Derivat davon ein. Beispiele für acylierende Derivate schließen das Säureanhydrid, Imidazolide (z.B. erhalten aus Carbonyldiimidazol) oder aktivierte Ester ein,
    Figure 00060001
    worin R1 für Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro steht. Neuartige Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirkkräftige 5-HT1A-Bindungswirkstoffe, welche selektiv an den 5-HT1A-Rezeptor binden. Ferner sind die neuartigen Verbindungen der Erfindung 5-HT1A-Rezeptor-Antagonisten, wenn sie durch pharmakologische Standardtestverfahren getestet werden.
  • Zusätzlich sind die neuartigen Verbindungen der Formel (III) gegenüber vorhergehend offenbarten 5-HT1A-Rezeptor-Antagonisten insofern einzigartig, als dass sie eine überlegene Wirkungsdauer als 5-HT1A-Rezeptor-Antagonist besitzen, wenn sie in vivo verabreicht werden.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird durch Verweis auf die folgenden Beispiele veranschaulicht. Den Fachleuten der organischen Synthese können noch weitere synthetische Wege zur Erfindungsverbindung bekannt sein. Die hierin verwendeten Reagenzien und Zwischenverbindungen sind entweder im Handel erhältlich oder werden gemäß Standardverfahren der Literatur hergestellt.
  • Beispiel 1
  • (R)-4-Cyano-N-{2-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-N-pyridin-2-yl-benzamid
  • Eine Lösung aus {(R)-2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-pyridin-2-ylamin (0,846 g, 2,38 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei 0°C mit der tropfenweisen Zugabe einer Dichlormethanlösung aus 4-Cyanobenzoylchlorid (1,1 Äquivalente, 2,63 mmol in 5 ml) behandelt. Nach Rühren für 16 Stunden wurde das Gemisch auf Hexan (100 ml) gegossen, um die Titelverbindung als ihr Monohydrochloridsalz (weißer Feststoff, 1,2 g, 97% Ausbeute) auszufällen, welches aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert wurde.
    MS (+) 484 (M+H)+,
    Fp. 239–240°C,
    [α] 25/D = +56 (c = 0,6, MeOH),
    Elementaranalyse für C28H29N5O3·1,0 HCl,
    Berechnet: C, 64,67; H, 5,81; N, 13,47;
    Gefunden: C, 64,69; H, 5,93; N, 13,52.
  • Um die überlegene Wirkungsdauer der Verbindungen der Formel (III) zu demonstrieren, wurde Beispiel 1 mit repräsentativen Verbindungen von US-Patent Nr. 6127357 und WO-97/03892 verglichen.
  • Repräsentative Verbindungen von US-Patent Nr, 6127357 besitzen eine Cyclohexylamid-Komponente und eine 2-Methoxyphenylpiperazin-Gruppierung. Das wirkkräftigste Beispiel dieser allgemeinen Struktur (und die wirkkräftigste Verbindung, welche in US-Patent Nr. 6127357 gelehrt wird) ist Verbindung A, beschrieben als „Beispiel 3" in US-6127357. Die einzige andere Klasse von Verbindungen in US-6127357, für welche Daten angegeben wird, ist jene, welche eine Cyclohexylamid-Komponente und eine Benzodioxinylpiperazin-Gruppierung besitzt („Beispiel 17" in US-6127357). Eine kleine Untergruppe dieser Klasse von Verbindungen wird speziell in WO-97/03892 beansprucht, wobei die bevorzugte Verbindung die Verbindung B („Beispiel A1" in WO-97/03892) ist. Daher sind diese beiden bevorzugten Beispiele aus EP-A-0512755 und WO-97/03892 als repräsentativ für den Vergleich mit den Verbindungen der Formel (III) ausgewählt worden.
  • Figure 00070001
  • Beispiel 2
  • Bindungsprofil
  • Verbindungen wurden bezüglich Bindung an klonierte humane 5-HT1A-Rezeptoren getestet, stabil transfiziert in CHO-Zellen unter Verwendung von [3H]8-OH-DPAT als 5-HT1A-Radioligand (gemäß dem in J. Dunlop et al., J. Pharmacol. Tox. Methods, 40, 47–55 (1998) beschriebenen Verfahren). Wie in Tabelle 1 gezeigt, zeigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung hohe Affinität für den 5HT1A-Rezeptor.
  • Beispiel 3
  • Funktionelle Wirksamkeit in vitro
  • Eine klonale Zelllinie, stabil mit dem humanen 5-HT1A-Rezeptor transfiziert, wurde genutzt, um die intrinsische Wirksamkeit von Verbindungen zu bestimmen (gemäß dem in J. Dunlop et al., J. Parmacol. Tox. Methods, 40, 47–55 (1998)) beschriebenen Verfahren). Die Daten werden in Tabelle 1 vorgesehen. Wie in Tabelle 1 gezeigt, antagonisierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Fähigkeit von 10 nM 8-OH-DPAT, Forskolin-stimulierte cAMP-Herstellung zu hemmen, auf eine Konzentrations-bezogene Weise.
  • Tabelle 1
    Figure 00080001
  • Beispiel 4
  • Funktionale Wirksamkeit in vivo
  • Die Fähigkeit der Verbindungen, als 5-HT1A-Antagonisten in vivo zu funktionieren, wurde in Ratten unter Verwendung eines „Fixed Responding Model" (D. Blackman, in „Operant Conditioning: An Experimental Analysis of Behavior", J. Butcher, Hrsg., Methuen and Co., Ltd., London) getestet. In diesem Modell werden Ratten darauf trainiert, unter einem Nahrungsmittel-Präsentationsplan mit festem Verhältnis von 30 zu antworten (Hebel drücken), um einen Nahrungsmittel-Pellet-Verstärker zu erhalten. Verabreichung des 5-HT1A-Agonisten 8-OH-DPAT verringert die Kontroll-Antwortquote (bewertet durch Verabreichung von Vehikel-Placebo). Die 5-HT1A-Antagonist-Wirksamkeit einer Testverbindung wird durch ihre Fähigkeit gemessen, diese durch Agonist herbeigeführte Verringerung der Antwortquote zu antagonisieren. Als vollständig antagonisierende Wirkung wird eine angesehen, bei welcher die Testverbindung die durch Agonist herbeigeführte Antwortquote vollständig rückgängig macht und sie wieder auf Kontrollhöhen bringt. Die in Tabelle 2 angegebenen Daten zeigen, dass eine 1 mg/kg Dosis der Verbindung von Beispiel 1 die durch Verabreichung einer 0,3 mg/kg Dosis von 8-OH-DPAT herbeigeführte Verringerung der Antwortquote vollständig rückgängig macht. Somit funktionieren die Verbindungen der Erfindung als 5-HT1A-Antagonisten in vivo.
  • Tabelle 2
    Figure 00090001
  • Beispiel 5
  • Wirkungsdauer in vivo
  • Die Wirkungsdauer im Fixed Responding Model wurde durch Vorbehandeln von Tieren mit Testverbindung und dann Herausfordern mit einer 0,3 mg/kg Dosis des 5-HT1A-Agonisten 8-OH-DPAT zu verschiedenen Zeitintervallen nach der Verabreichung von Testverbindung bewertet. Alle Arznei- und Vehikelverabreichungen wurden auf subkutanem Weg durchgeführt. Dosen der zum Vergleich ausgewählten Testverbindungen waren jene, welche eine zehnfache Verschiebung in der 8-OH-DPAT Dosis-Antwortkurve bewirkten, wenn sie 30 Minuten vor dem Agonisten verabreicht wurden. Die für den Vergleich der Wirkungsdauer ausgewählten Dosen werden in Tabelle 3 aufgelistet.
  • Tabelle 3
    Figure 00090002
  • Die Daten werden für Vorbehandlung der Tiere mit Testverbindung 0,5 Stunden, 2 Stunden und 4 Stunden vor Verabreichung einer 0,3 mg/kg Dosis 8-OH-DPAT präsentiert. Die Ergebnisse werden an Kontrollwerten normiert, wobei 100 die beobachtete Antwortquote ist, wenn Vehikel statt des Agonisten 8-OH-DPAT verabreicht wird.
  • Tabelle 4
    Figure 00100001
  • Wie aus Tabelle 4 ersichtlich ist, antagonisieren alle drei Testverbindungen (Verbindung A, B und Beispiel 1) vollständig die durch Agonist herbeigeführte Verringerung beim Antworten 30 Minuten nach ihrer Verabreichung und bringen die Antwortquote auf Kontrollhöhen zurück. Wenn der Agonist jedoch 2 Stunden nach Verabreichung der Testarznei gegeben wird (Spalte 3), bringen die 5-HT1A-Antagonist-Wirkungen von Verbindungen A und B die Antwortquote nicht länger auf Kontrollhöhen zurück, während Beispiel 1 immer noch vollständige 5-HT1A-Antagonist-Wirkungen zeigt. Vier Stunden nach Verabreichung (Spalte 4) sind die 5-HT1A-Antagonist-Wirkungen von Verbindungen A und B vollständig verloren, während Beispiel 1 weiterhin vollständigen Antagonismus der durch Agonist herbeigeführten Verringerung der Antwortquote vorsieht. Somit ist die Wirkungsdauer von Beispiel 1 länger als 4 Stunden, während jene der Verbindungen A und B irgendwo zwischen 30 Minuten und 2 Stunden liegt.
  • Die Erhöhung der Wirkungsdauer der neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist im Vergleich zu jener der in US-Patent Nr. 6127357 und WO-97/03892 offenbarten Verbindungsklasse dadurch besonders vorteilhaft, dass eine geringere Anzahl an Dosen der Verbindung verabreicht werden kann, um eine ähnliche therapeutische Wirkung zu erzeugen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um eine Person zu behandeln, die an CNS-Störungen wie Schizophrenie (und anderen psychotischen Störungen wie Paranoia und mano-depressiver Erkrankung), Parkinson-Erkrankung und anderen Bewegungsstörungen, Angstzuständen (z.B. generalisierte Angststörung, Panikattacken und Zwangsneurosen), Depression (wie durch die Potenzierung von Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern und Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmern), Tourette-Syndrom, Migräne, Autismus, Aufmerksamkeits-Defizit-Störungen und Hyperaktivitätsstörungen leiden. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch für die Behandlung von Schlafstörungen, Sozialphobien, Schmerz, thermoregulatorischen Störungen, endokrinen Störungen, Harninkontinenz, Vasospasmen, Schlaganfall, Essstörungen wie zum Beispiel Fettsucht, Anorexie und Bulimie, sexueller Dysfunktion und der Behandlung von Alkohol-, Drogen- und Nikotinentzug brauchbar sein.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls zur Behandlung von kognitiver Dysfunktion brauchbar. Somit können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von kognitiver Dysfunktion in Verbindung mit milder kognitiver Beeinträchtigung (MCI) Alzheimer-Erkrankung und anderen Demenzen, einschließlich Lewy Body, vaskulären und Post-Schlaganfall Demenzen brauchbar sein. Kognitive Dysfunktion in Verbindung mit chirurgischen Verfahren, traumatischer Hirnverletzung oder Schlaganfall kann ebenfalls gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Ferner können Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Behandlung von Erkrankungen brauchbar sein, bei welchen kognitive Dysfunktion eine Co-Morbidität ist, wie zum Beispiel Parkinson-Erkrankung, Autismus und Aufmerksamkeits-Defizit-Störungen.
  • „Vorgesehen", wie hierin bezüglich Vorsehen einer Verbindung oder Substanz verwendet, welche durch diese Erfindung abgedeckt ist, bedeutet entweder direktes Verabreichen einer solchen Ver bindung oder Substanz, oder Verabreichen einer Proarznei, eines Derivats oder Analogs, welches eine wirksame Menge der Verbindung oder Substanz innerhalb des Körpers bilden wird. Proarzneien können wie in Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Hrsg. (Elsevier, New York 1985); Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, Higuchi, T und Stella, V., Hrsg , (American Chemical Society, Washington, D.C. 1975); Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Roche, E., Hrsg., (American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, D.C., 1977); und Metabolic Considerations in Prodrug Design, Balant, L.P. und Doelker, E. in Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, fünfte Auflage, Wolff, M., Hrsg., Band 1, Seiten 949–982, (John Wiley & Sons, Inc. 1995) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral oder parenteral, rein oder in Kombination mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel, Tablettenaufschlussmittel oder Einkapselungsmaterialien fungieren können. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten können bis zu 99% des Wirkstoffs enthalten. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein. Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden. Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Aufschlussmittel, Emulga toren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthaltend, z.B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z.B. Glycole) und ihre Derivate und Öle (z.B fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Für parenterale Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel für intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Orale Verabreichung kann entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform erfolgen. Vorzugsweise befinden sich die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die vorliegenden Verbindungen enthalten, in Einheitsdosierungsform, z.B. als Tabletten oder Kapseln. In solcher Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosierungen unterteilt, welche passende Mengen des Wirkstoffs enthalten. Die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Alternativ kann die Einheitsdosierungsform zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die passende Anzahl jeder solcher Zusammensetzungen in Verpackungsform sein. Die zu verwendende therapeutisch wirksame Dosierung kann durch den Arzt variiert oder angepasst werden und reicht im Allgemeinen von 0,5 mg bis 750 mg, gemäß dem/der speziellen behandelten Zustands/Zustände und der Größe, dem Alter und Responsemuster des Patienten.

Claims (28)

  1. Verbindung gemäß Formel (III):
    Figure 00140001
    worin R1 für Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder Halogen steht, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Cyano steht.
  3. Verbindung, welche 4-Cyano-N-{2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-N-pyridin-2-yl-benzamid ist, oder seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  4. Verbindung, welche (R)-4-Cyano-N-{2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-N-pyridin-2-yl-benzamid-hydrochlorid ist.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin sich das R-Isomer im enantiomeren Überschuss vom S-Isomer befindet.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, welche aus etwa 90% oder mehr nach Gewicht R-Isomer und etwa 10% oder weniger nach Gewicht S-Isomer besteht.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, welche aus etwa 99 Gew.-% R-Isomer und etwa 1 Gew.-% S-Isomer besteht.
  8. Verbindung, welche (R)-4-Cyano-N-{2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-N-pyridin-2-yl-benzamid ist, oder ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, im Wesentlichen frei von ihrem (S)-Stereoisomer.
  9. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, welche die Form eines Salzes mit Salzsäure hat.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend (R)-4-Cyano-N-{2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl)-N-pyridin-2-yl-benzamid oder ihr pharmazeutisch annehmbares Säu readditionssalz, im Wesentlichen frei von ihrem (S)-Stereoisomer, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten.
  12. Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln eines Patienten, welcher an einer CNS-Störung leidet.
  13. Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Angstzuständen oder Depression in einem Patienten.
  14. Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Schizophrenie in einem Patienten.
  15. Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Gedächtnisausfällen oder kognitiver Dysfunktion in einem Patienten.
  16. Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Alkohol-, Nikotin- und Drogenentzug in einem Patienten.
  17. Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Parkinson-Erkrankung und Bewegungsstörungen in einem Patienten.
  18. Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Migräne in einem Patienten.
  19. Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Essstörungen in einem Patienten.
  20. Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von sexueller Dysfunktion in einem Patienten.
  21. Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Harninkontinenz in einem Patienten.
  22. Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Schlaganfall in einem Patienten.
  23. Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von endokrinen Störungen in einem Patienten.
  24. Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Schlafstörungen in einem Patienten.
  25. Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Aufmerksamkeitsdefizitstörungen in einem Patienten.
  26. Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Tourette-Syndrom, Autismus, sozialen Phobien, Hyperaktivitätsstörungen oder thermoregulatorischen Störungen in einem Patienten.
  27. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  28. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, welches eines der Folgenden umfasst: a) Acylieren einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00160001
    unter Verwendung eines Acylierungsmittels, welches die Komponente
    Figure 00170001
    enthält, worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist; oder b) Alkylieren eines Amids oder Thioamids der Formel (VI)
    Figure 00170002
    (worin R1 wie oben definiert ist) mit einem Alkylierungsmittel (z.B. Halogenid oder Tosylat), welches die Gruppe der Formel (VII)
    Figure 00170003
    vorsieht; oder c) Alkylieren einer Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00170004
    mit einer Verbindung der Formel (IX)
    Figure 00170005
    (worin R1 wie oben definiert ist und X eine Abgangsgruppe darstellt); oder d) Heteroarylieren einer Verbindung der Formel (X)
    Figure 00180001
    (worin R1 wie oben definiert ist) mit einer Verbindung, welche die 2-Pyridylgruppe vorsieht; oder e) Umsetzen einer Piperazinverbindung der Formel
    Figure 00180002
    (worin R1 wie oben definiert ist) mit einer Fluorverbindung der Formel
    Figure 00180003
    oder f) Umwandeln einer basischen Verbindung der Formel (III) wie in Anspruch 1 definiert, in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder umgekehrt; oder g) Trennen einer racemischen Verbindung der Formel (III), um einen enantiomeren Überschuss der R-Form gegenüber der S-Form oder umgekehrt zu ergeben.
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