DE69811110T2

DE69811110T2 - Phenyl-alkyl imidazole als h3 rezeptor antagonisten

Info

Publication number: DE69811110T2
Application number: DE69811110T
Authority: DE
Inventors: G. Aslanian; D. Mccormick; J. Piwinski
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1997-11-07
Filing date: 1998-11-05
Publication date: 2003-11-27
Anticipated expiration: 2018-11-06
Also published as: DE69811110D1; ATE231841T1; AU1296899A; WO1999024406A1; AR016416A1; ZA9810184B; EP1028948A1; CN1285823A; JP2001522836A; CA2309121A1; ES2188029T3; EP1028948B1; PE130799A1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylalkylimidazole mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere ZNS-Aktivitäten und Aktivität gegen Entzündungserkrankungen. Erfindungsgemäße Verbindungen sind Antagonisten des H&sub3;-Rezeptors.

Hintergrund der Erfindung

Die europäische Patentanmeldung Nr. 0 420 396 A2 (Smith Kline & French Laboratories Limited) und Howson et al. Bioorg. & Med. Chem. Letters, Band 2, Nr. 1 (1992), Seiten 77 bis 78, beschreiben Imidazolderivate mit einer Amidingruppe als H&sub3;-Antagonisten. Van der Groot et al. (Eur. J. Med. Chem. (1992), Band 27, Seiten 511 biss 517) beschreiben Isothioharnstoffanaloga von Histamin als potente Agonisten oder Antagonisten des Histamin-H&sub3;-Rezeptors, und diese Isothioharnstoffanaloga von Histamin überschneiden sich zum Teil mit denjenigen der beiden oben genannten Druckschriften. Clapham et al., beschrieben in ["Ability of Histamine H&sub3; Receptor Antagonists to improve Cognition and to increase Acetylcholine Release in vivo in the Rat", British Assn. for Psychopharmacology, 25. bis 28. Juli, 1993, berichtet in J. Psychopharmacol. (Abstr. Book), A17] die Fähigkeit von Histamin-H&sub3;-Rezeptorantagonisten zur Verbesserung der Wahrnehmung und zur in vivo-Erhöhung der Acetylcholinfreisetzung bei der Ratte. Clapham et al. zeigen in ["Ability of the selective Histamme H&sub3; Receptor Antagonist Thioperamide to improve Short-term Memory and Reversal Learning in the Rat", Brit. J. Pharm. Suppl., 1993, 110, Abstract 65P] Ergebnisse, aus denen hervorgeht, dass Thioperamid das Kurzzeitgedächtnis und das Umlernen bei der Ratte verbessern kann, und beziehen die Beteiligung der H&sub3;-Rezeptoren zur Modulierung der Wahrnehmungsfunktion ein. Yokohama et al. berichten in ["Effect of thioperamide, a histamine H&sub3; receptor antagonist, on electrically induced convulsions in mice", Eur. J. Pharmacol., Band 234 (1993), Seiten 129 bis 133], wie Thioperamid die Dauer jeder Krampfphase verringerte und den Schwellenwert des Krampfens durch elektrischen Strom erhöhte, und schlagen weiter vor, dass diese und andere Befunde die Hypothese stützen, dass das zentrale histaminerge System an der Hemmung von Anfällen beteiligt ist. Die internationale Patentveröffentlichung Nr. WO-A-93/01812 (SmithKline Beecham PLC) beschreibt die Verwendung von S-[3-(4(5)-Imidazolyl)propyl] isothioharnstoff als Histamin-H&sub3;-Antagonist, insbesondere zur Behandlung von Wahrnehmungsstörungen, z. B. der Alzheimer-Krankheit und altersbedingter Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens. Schlicker et al. beschreiben in ["Novel histamine H&sub3; receptor antagonists: affinities in an H&sub3; receptor binding assay and potencies in two functional H&sub3; receptor models"] eine Reihe von Imidazolylalkylverbindungen, bei denen die Imidazolylalkylgruppe an eine Guanidingruppe, eine Estergruppe oder eine Amidgruppe (einschließlich Thioamid und Harnstoff) gebunden ist, und vergleichen diese mit Thioperamid. Leurs et al. ["The histamine H&sub3;-receptor: A target for developing new drugs", Progr. Drug Res. (1992) Band 39, Seiten 127 bis 165] und Lipp et al. ["Pharmacochemistry of H&sub3;-receptors" in The Histamine Receptor, Herausgeber Schwartz und Haas, Wiley-Liss, New York (1992), Seiten 57 bis 72] erörtern eine Vielfalt von synthetischen H&sub3;-Rezeptorantagonisten, und Lipp et al. (ibid.) haben die notwendigen Strukturanforderungen für einen H&sub3;-Rezeptorantagonisten definiert.
WO 95/14007 beansprucht H&sub3;-Rezeptorantagonisten mit der Formel
in der
A ausgewählt ist aus -O-CO-NR¹-, -O-CO-, -NR¹-CO-NR¹-, -NR¹- CO-, -NR¹-, -O-, -CO-NR¹-, -CO-O- und -C(:NR¹)-NR¹-;
die Gruppen R¹, die gleich oder unterschiedlich sein können, wenn es zwei oder drei derartige Gruppen in dem Molekül mit der Formel I gibt, ausgewählt sind aus Wasserstoff und niederem Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, heterocyclischen und Heterocycloalkylgruppen und Gruppen mit der Formel -(CH&sub2;)y-G, wobei G ausgewählt ist aus CO&sub2;R³, COR³, CONR³R&sup4;, OR³, SR³, NR³R&sup4;, Heteroaryl und Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit Halogen, niederem Alkoxy oder Polyhalogen-niederem Alkyl substituiert ist, und y eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
R² ausgewählt ist aus Wasserstoff und Halogenatomen und Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Trifluormethylgruppen und Gruppen mit der Formel OR³, SR³ und NR³R&sup4;;
R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und niederen Alkyl- und Cycloalkylgruppen, oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gesättigten Ring bilden können, der 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, die mit einer oder zwei niederen Alkylgruppen substituiert sein können;
mit der Maßgabe, dass, wenn y 1 ist und G OR³, SR³ oder NR³R&sup4; ist, weder R³ noch R&sup4; Wasserstoff ist;
die Gruppe -(CH&sub2;)n-A-R¹ sich in der 3- oder 4-Position befindet, und die Gruppe R² sich an einer beliebigen freien Position befindet;
m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einer Base, wenn G CO&sub2;H ist, einschließlich einer tautomeren Form davon.
Die US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen 08/689951, eingereicht am 16. August 1996, und die US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen 08/909319, eingereicht am 14. August 1997, offenbaren Zusammensetzungen zur Behandlung der Symptome der allergischen Rhinitis unter Verwendung einer Kombination von mindestens einem Histamin-H&sub1;-Rezeptorantagonisten und mindestens einem Histamin-H&sub3;-Rezeptorantagionisten.
EP-A-0 197 840 offenbart Verbindungen mit der allgemeinen Formel:
in der ein Imidazolring direkt an einen Piperidinylring gebunden ist.
WO 93/14070 und WO 96/29315 offenbaren jeweils eine große Klasse von Verbindungen mit H&sub3;-Rezeptoraktivität (Antagonisten und Agonisten). Die offenbarten Verbindungen haben die Formeln (Ia) und (IB):
wobei die Gruppen "Kette A" eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette einschließen kann, "Gruppe B" eine Alkylenkette einschließen kann, die durch ein Heteroatom wie Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen werden kann, "x" verschiedene Heteroatomverbindungsgruppen sein kann und "Y" substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl einschließen kann. Keine der Gruppen "Kette A" oder "Kette B" kann eine Phenylgruppe enthalten.
In Anbetracht des Interesses des Standes der Technik an Verbindungen, die die H&sub3;-Rezeptoren beeinflussen, wären neue Verbindungen mit einer antagonistischen Aktivität an H&sub3;-Rezeptoren ein willkommener Beitrag zum Stand der Technik. Diese Erfindung liefert genau einen solchen Beitrag durch Bereitstellung einer neuen Verbindung mit H&sub3;-Antagonistaktivität.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung liefert eine Verbindung mit der Formel I
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, wobei
die Doppelbindung (a) E oder Z ist, (das heißt, dass die Doppelbindung zu dem Kohlenstoffatom mit dem R¹&sup5;-Substituenten in der E- oder Z-Konfiguration vorliegt);
jedes R¹ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Trihalogenmethyl, Phenyl und Benzyl;
jedes R&sup7; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, NR¹&sup0;R¹¹ oder einer Gruppe OR¹&sup0;, wobei R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, niederem Alkyl oder Trihalogenmethyl;
X -CONR&sup5;-, -SO&sub2;-, -S-, -CO-, -COO-, -CN(OR&sup5;)NR&sup5;-, -C(NR&sup5;)NR&sup5;-, -SONR&sup5;-, -SO&sub2;NR&sup5;- ist, und vorausgesetzt, dass p nicht Null ist, kann X auch -O-, -NR&sup5;-, -NR&sup5;CONR&sup5;-, -OCONR&sup5;-, -O-CO- oder -NR&sup5;CO- sein;
Y C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl ist, das gegebenenfalls an jedem beliebigen Kohlenstoffatom der Gruppe durch einen Substituenten R&sup5; substituiert ist;
Z C(R¹)&sub2; ist, wobei nicht mehr als zwei R¹-Gruppen von Wasserstoff verschieden sind;
n 1 oder 2 ist;
m 0 oder 1 ist;
p 0 oder 1 ist;
q 0 oder 1 ist;
R ausgewählt ist aus C&sub3;- bis C&sub7;-Cycloalkyl; heterocyclischen Gruppen, Aryl oder Heteroaryl, wobei die R-Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten wie nachfolgend definiert substituiert sind; und
jedes R&sup5; unabhängig Wasserstoff, niederes Alkyl oder Polyhalogen-niederes Alkyl darstellt, und
R¹&sup5; oder niederes Alkyl (z. B. Methyl) wiedergibt;
wobei, wenn nicht anders angegeben, die Begriffe "niederes Alkyl", "Aryl", "Cycloalkyl", "heterocyclisch" und "Heteroaryl" wie nachfolgend definiert sind.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel I wie oben definiert (oder Salz, Solvat oder Tautomer davon) zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff enthalten.
Weitere Merkmale der Erfindung sind Verfahren zur Behandlung von Entzündung, Allergie, Krankheiten des Gastrointestinaltrakts, Herz-Kreislauf-Erkrankung, oder Störungen des zentralen Nervensystems, bei dem einem Patienten, der an der entsprechenden Krankheit leidet (d. h. einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt) eine wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I wie oben definiert (oder ein Salz, Solvat oder Tautomer derselben) verabreicht wird. Ein Merkmal dieser Erfindung ist beispielsweise ein Verfahren zur Behandlung von Allergie, Entzündung, Hypotonie, Glaukom, Schlafstörungen, Zuständen der Hyper- und Hypomobilität des Gastrointestinaltrakts, Hypo- und Hyperaktivität des zentralen Nervensystems, der Alzheimer- Erkrankung, Schizophrenie, Fettleibigkeit und Migräne, bei dem einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I (oder ein Salz, Solvat oder Tautomer derselben) verabreicht wird.
Ein weiteres Merkmal dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen, bei dem einem Patienten, der an Entzündung leidet, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I (oder ein Salz, Solvat oder Tautomer davon) verabreicht wird, wenn der Patient diese Behandlung benötigt.
Ein weiteres Merkmal dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Allergie, bei dem einem Patienten, der an Allergie leidet, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I (oder ein Salz, Solvat oder Tautomer davon) verabreicht wird, wenn der Patient diese Behandlung benötigt.
Ein weiteres Merkmal dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, bei dem einem Patienten, der an einer Erkrankung des Gastrointestinaltrakts leidet, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I (oder ein Salz, Solvat oder Tautomer davon) verabreicht wird, wenn der Patient diese Behandlung benötigt.
Ein weiteres Merkmal dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankung, bei dem einem Patienten, der an Herz-Kreislauf-Erkrankung leidet, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I (oder ein Salz, Solvat oder Tautomer davon) verabreicht wird, wenn der Patient diese Behandlung benötigt.
Ein weiteres Merkmal dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, bei dem einem Patienten, der an Störungen des zentralen Nervensystems leidet, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I (oder ein Salz, Solvat oder Tautomer davon) verabreicht wird, wenn der Patient diese Behandlung benötigt.
Die Erfindung schließt auch den Aspekt der Verwendung der Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Histamin-H&sub1;-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege (z. B. der oberen Luftwege) ein.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Verbindungen der Formel I können infolge des Imidazolrings in tautomeren Formen vorliegen: Das N-Wasserstoff-Atom kann von einem Stickstoffatom zu dem anderen dieses Rings tautomerisieren. Wenn q 1 ist und Y eine substituierte Alkylgruppe ist; oder wenn ein R¹-Substituent von jeder (Z)n "-Gruppe von H verschieden ist, haben die Verbindungen der Formel I asymmetrische Kohlenstoffatome und liegen aufgrund eines solchen chiralen Zentrums in unterschiedlichen Formen vor. Alle derartigen Isomere einschließlich Diastereomeren und Enantiomeren werden erfindungsgemäß abgedeckt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind basisch und bilden pharmazeutisch annehmbare Salze mit organischen und anorganischen Säuren. Beispiele für geeignete Säuren zur Bildung dieser Salze sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um in der konventionellen Weise ein Salz herzustellen. Die freien Baseformen können regeneriert werden, indem das Salz mit einer geeignet verdünnten wässrigen Basenlösung behandelt wird, wie verdünntem wässrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich hinsichtlich bestimmter physikalischer Eigesnschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, in gewisser Weise von ihrer entsprechenden Salzform, die Salze sind ansonsten jedoch für erfindungsgemäße Zwecke der entsprechenden freien Basenform äquivalent.
Die Verbindungen der Formel I können in unsolvatisierten sowie in solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen vorliegen, z. B. als Hemihydrat. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, für erfindungsgemäße Zwecke mit ihren unsolvatisierten Form äquivalent.
Es ist von zahlreichen chemischen Substanzen bekannt, dass sie Histamin-H&sub1;-Rezeptorantagonistaktivität aufweisen. Viele brauchbare Verbindungen können als Ethanolamine, Ethylendiamine, Alkylamine, Phenothiazine oder Piperidine klassifiziert werden. Repräsentative H&sub1;-Rezeptorantagonisten schließen ohne Einschränkung Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin (auch als SCH-34117 bekannt), Diphenhydramin, Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Mizolastin, Mequitazin, Mianserin, Noberastin, Meclizin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin und Triprolidin ein. Andere Verbindungen können leicht nach bekannten Verfahren zur Bestimmung der Aktivität an H&sub1;-Rezeptoren untersucht werden, einschließlich spezifischer Blockade der Kontraktionsreaktion auf Histamin am isolierten Krummdarm des Meerschweinchens. Siehe beispielsweise WO 98/06394, veröffentlicht am 19. Februar 1998.
Die erfindungsgemäßen H&sub3;-Antagonisten können beispielsweise mit einem H&sub1;-Antagonisten ausgewählt aus Astemizol, Azatadin, Azelastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Carebastin, Descarboethoxyloratadin (auch als SCH-34117 bekannt), Diphenhydramin, Doxylamin, Ebastin, Fexofenadin, Loratadin, Levocabastin, Mizolastin, Norastemizol oder Terfenadin kombiniert werden.
Die erfindungsgemäßen H&sub3;-Antagonisten können beispielsweise auch mit einem H&sub1;-Antagonisten ausgewählt aus Azatadin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Carebastin, Descarboethoxyloratidin (auch als SCH-34117 bekannt), Diphenhydramin, Ebastin, Fexofenadin, Loratadin oder Norastemizol kombiniert werden.
Repräsentative Kombinationen schließen ein: die erfindungsgemäßen H&sub3;-Antagonisten mit Loratadin, die erfindungsgemäßen H&sub3;- Antagonisten mit Descarboethoxyloratidin, die erfindungsgemäßen H&sub3;-Antagonisten mit Fexofenadin, und die erfindungsgemäßen H&sub3;-Antagonisten mit Cetirizin.
Fachleuten ist bekannt, dass der Begriff "obere Luftwege" das obere Atmungssystem bedeutet, d. h. Nase, Hals und Rachen und damit verbundene Strukturen.
Die folgenden Begriffe haben, wie hier verwendet, die folgenden Bedeutungen, wenn nicht anderweitig angegeben:
niederes Alkyl (einschließlich der Alkylanteile von niederem Alkoxy) steht für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4;
Aryl steht für eine carbocyclische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einem benzolartigen Ring, wobei alle verfügbaren substituierbaren aromatischen Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungsstellen vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, wobei jeder optionale Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, CN, NO&sub2;, OR¹&sup0; oder NR¹&sup0;R¹¹, wobei R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, niederem Alkyl oder Trihalogenmethyl; wobei bevorzugte Arylgruppen 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und Indanyl und insbesondere Phenyl und substituiertes Phenyl einschließen;
Cycloalkyl steht für einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Trihalogenmethyl und NR¹&sup0;R¹¹ substituiert ist, wobei R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, niederem Alkyl oder Trihalogenmethyl, wobei die Cycloabkylgruppe gegebenenfalls an einen Arylring (z. B. Phenyl) kondensiert sein kann, z. B. an Phenyl kondensiertes Cyclohexyl;
heterocyclisch steht für gesättigte und ungesättigte, nicht-aromatische, cyclische, organische Gruppen mit mindestens einem O-, S- und/oder N-Atom, die eine carbocyclische Ringstruktur unterbrechen, die aus einem Ring oder zwei kondensierten Ringen besteht, wobei jeder Ring 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, wobei die Ringstruktur 2 bis 8, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Piperazinyl, 2- oder 3-Morpholinyl oder 2- oder 3-Thiomorpholinyl, und wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Trihalogenmethyl und NR¹&sup0;R¹¹ substituiert ist, wobei R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, niederem Alkyl oder Trihalogenmethyl, wobei die Substituenten an Kohlenstoffatome (substituierbare Kohlenstoffatome) des Rings gebunden sind, so dass die Gesamtzahl der Substituenten im Ring 1 bis 3 ist, und wobei der heterocyclische Ring Stickstoffatome enthält, wobei die Stickstoffatome (d. h. die substituierbaren Stickstoffatome) gegebenenfalls mit niederem Alkyl (z. B. Alkyl) substituiert sind, z. B. 1-N-Methylpyrrolidinyl;
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod, und
Heteroaryl steht für eine cyclische organische Gruppe mit mindestens einem O-, S- und/oder N-Atom, das eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht, und eine ausreichende Anzahl an delokalisierten π-Elektronen aufweist, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe 2 bis 14, vorzugsweise 4 oder 5 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. Indolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2- oder 4-Imidazolyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl oder 3- oder 4-Pyridazinyl und dergleichen; bevorzugte Heteroarylgruppen sind 2-, 3- und 4-Pyridyl; wobei die Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, wobei jeder optionale Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, CN, NO&sub2;, OR&sub1;&sub0; oder NR¹&sup0;R¹¹, wobei R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, niederem Alkyl oder Trihalogenmethyl, wobei die Substituenten an Kohlenstoffatome (substituierbare Kohlenstoffatome) in dem Ring gebunden sind, so dass die Gesamtanzahl der Substituenten in dem Ring 1 bis 3 beträgt.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind Antagonisten des H&sub3;-Rezeptors. Sie können als solche zur Behandlung verschiedener allergischer, entzündlicher, Gastrointestinaltrakt- oder Herz- Kreislauf-Erkrankungen brauchbar sein. Sie besitzen außerdem ZNS-Aktivität, sie können als Schlafregulierungsmittel, Antikrampfmittel, Wahrnehmungsverbesserungsmittel, Antidepressiva, Regulierungsmittel der Hypothalamo-hypophysealsekretionen und dergleichen brauchbar sein.
Verbindungen der Formel I schließen jene Verbindungen ein, bei denen R¹ H ist.
Verbindungen der Formel I schließen jene Verbindungen ein, bei denen n 1 ist.
Verbindungen der Formel I schließen jene Verbindungen ein, bei denen R¹ H und n 1 ist.
Verbindungen der Formel I schließen außerdem jene Verbindungen ein, bei denen R¹ H ist, R&sup7; H ist und n 1 ist.
Außerdem schließen Verbindungen der Formel I Verbindungen ein, in denen R¹&sup5; Wasserstoff ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die nachfolgend beschriebenen Verbindungen mit den Formeln II, III, IV, V, VI und VII.
wobei R¹, R&sup7;, R, Y, Z, (a), m, n, p und q wie für Formel I definiert sind.
R¹, R&sup7; und R¹&sup5; sind Wasserstoff. Insbesondere ist n 1 und R¹, R&sup7; und R¹&sup5; sind Wasserstoff. Besonders bevorzugt sind jene Verbindungen, bei denen n 1 ist und R¹, R&sup7; und R¹&sup5; Wasserstoff sind und R Phenyl, Pyridyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Pyridyl ist. Die bevorzugten Substituenten in den Phenyl- oder Pyridylgruppen sind Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, Methoxy, Trifluormethyl, CN oder Trifluormethoxy. Bevorzugt sind ein oder zwei derartige Substituenten vorhanden, und jeder Substituiert wird unabhängig ausgewählt.
Bei Verbindungen der Formel II ist m vorzugsweise 0. Am meisten bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel II, in der m und p beide 0 sind; q 0 oder 1 ist und wenn q 1 ist, Y -CHR&sup5;CHR&sup5; ist, wobei ein R&sup5; Wasserstoff ist und der andere wie oben für R&sup5; definiert ist. In den Formeln III und IV ist m vorzugsweise 0 oder 1, p ist 1 oder 2 und q ist 0. In allen der obigen Gruppen von Verbindungen ist die bevorzugte Bedeutung von R Phenyl oder Phenyl, das mit einem oder zwei der oben in der Definition von Aryl beschriebenen Substituenten substituiert ist. Die am meisten bevorzugten Substituenten sind CN, Chlor und Fluor, wobei Chlor und Fluor besonders bevorzugt sind. Bevorzugte R-Gruppen sind jene, bei denen sich ein Substituent in der 3- oder 4-Position befindet, z. B. 4-Cl-Phenyl oder 3-F-Phenyl. Wenn es zwei Substituenten gibt, dann sind die 3,5-substituierten Verbindungen bevorzugt. Die bevorzugte Bedeutung von R ist Wasserstoff. Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der Formel II.

Herstellung der Endprodukte

Verbindungen der Formel I können durch im Stand der Technik bekannte Standardverfahren hergestellt werden. Typische Verfahren, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel I geeignet sind, sind nachfolgend illustriert. In den folgenden Reaktionsschemata ist nur eine R¹- oder eine R&sup7;-Gruppe gezeigt. Nach den nachfolgend beschriebenen Reaktionen können jedoch auch Verbindungen mit den anderen beiden Gruppen (d. h. dem anderen R¹ und R&sup7;) hergestellt werden. Das spezielle gewählte Verfahren sollte zu keiner bedeutsamen Zersetzung an anderer Stelle in dem Molekül führen, beispielsweise sollte die Entfernung einer Schutzgruppe durch Hydrogenolyse nicht zu dem Verlust einer essentiellen Phenylmethylgruppe führen.
Grundlegend wohl bekannte Verfahren wie jene, die in der oben genannten WO 95/14007 beschrieben sind, können mit einigen Modifikationen verwendet werden, die von der Beschaffenheit der Gruppe X abhängen. Der allgemeine Aspekt der Verfahren zur Herstellung der fertigen Verbindungen kann durch das folgende Reaktionsschema illustriert werden:
R¹, R&sup7;, R¹&sup5;, R, Y, Z, (a), n, m, p und q sind wie für Formel I definiert, und 21 und 22 sind reaktive Gruppen, die in einer solchen Weise ausgewählt sind, dass sie die Gruppe X in der fertigen Verbindung liefern. Offensichtlich müssen einige Gruppen während der Reaktion(en) geschützt werden. Dies trifft insbesondere auf die NH-Gruppe in dem Imidazolring zu. Standardverfahren zum Schützen und Entschützen können verwendet werden.
Ausgangsverbindungen der Formeln A und B sind entweder bekannt oder können gemäß wohl bekannten Verfahren hergestellt werden. Die folgenden Reaktionen 1, 2 und 3 illustrieren die Herstellung dieser Verbindungen.

Reaktion 1 (n = 1)

Bei n = 1 kann ein Metallderivat eines N-geschützten Imidazols (wobei M z. B. MgBr oder MgI ist, und Pg eine geeignete Schutzgruppe wiedergibt, wie Triphenylmethyl) mit einem Z³-substituierten Benzaldehyd mit der Formel IX umgesetzt werden, und der resultierende substituierte Benzylalkohol kann reduziert werden, wie beispielsweise in dem folgenden Schema gezeigt wird:

Reaktion 2 (n = 1)

Ein weiteres Verfahren ist in dem folgenden Reaktionsschema illustriert. Eine Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid in THF, die auf 0ºC abgekühlt worden ist, wird mit Triethylphosphonacetat behandelt. Terephthalaldehydmono(diethylacetal) wird gelöst in THF zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 bis 4 Stunden bei 30 bis 40ºC gerührt und konzentriert. Der Rückstand wird mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um die rohe erwünschte Verbindung zu ergeben, die dann gereinigt wird. Tr steht für Trityl.

Reaktion 3 (n = 2)

Bei n = 2 kann das folgende Schema verwendet werden:
In den obigen Reaktionsschemata, bei denen die Substituenten R¹ und R&sup7; in den Formeln nicht eingeschlossen worden sind, ist es für Fachleute offensichtlich, dass Ausgangsverbindungen, in denen solche Substituenten vorhanden sind, auch in den beschriebenen Reaktionen verwendet werden können.
23 steht für eine Gruppe -(CH&sub2;)m-CR¹&sup5;=CH-(CH&sub2;)p-Z¹ oder eine Gruppe, die in eine solche Gruppe überführt werden kann. Ph steht für eine Phenylgruppe. Andere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel A finden sich in WO 95/14007. In den folgenden Reaktionsschemata sind einige Verfahren zur Herstellung der geeigneten Z³-Gruppe gezeigt. Weitere Beispiele finden sich in WO 95/14007.
Die fertigen erfindungsgemäßen Verbindungen werden dann hergestellt, indem eine Verbindung A mit einer Verbindung B umgesetzt wird und anschließend jegliche Schutzgruppen entfernt werden. Solche Reaktionen sind in den folgenden Reaktionsschemata illustriert. (R&sup6; steht für die Gruppe -(Y)q-R).
In den folgenden Reaktionsschemata steht J für (Z)n. Reaktion 4 - Carbamate Stufe 1
In Stufe 1 wird der Ester 1 in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF, Ether, Dioxan, Toluol oder Methylenchlorid gelöst, vorzugsweise THF, und wird mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, bei einer Temperatur von -20ºC bis etwa 50ºC, vorzugsweise 0ºC, behandelt, um den Alkohol 2 zu ergeben. R&sup9; ist niederes Alkyl. Stufe 2
In Stufe 2 wird der Alkohol 2 in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, wie THF, Ether, Dioxan, Toluol oder Methylenchlorid, vorzugsweise THF, und wird mit einem Isocyanat R&sup6;NCO in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder dergleichen bei einer Temperatur von -20ºC bis 50ºC behandelt, um das Carbamat 4 zu ergeben. Stufe 3
In Stufe 3 wurde die Lösung des Carbamats 5 in einem geeigneten alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, vorzugsweise Methanol mit einer verdünnten Lösung einer Mineralsäure wie HCl in Methanol bei einer Temperatur von 20ºC bis 100ºC, vorzugsweise 60ºC, behandelt, um das Produkt 6 zu ergeben. Reaktion 5 - Ester Stufe 1
In Stufe 1 wird der Alkohol 3 mit einem Säurechlorid, R&sup6;C(O)Cl, in einem inerten Lösungsmittel wie Ether, THF, Dioxan oder Methylenchlorid, vorzugsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer tertiären Aminbase wie Triethylamin bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC, vorzugsweise 0ºC, umgesetzt, um das Produkt 7 zu ergeben. Stufe 2
In analoger Weise wie oben beschrieben wurde Verbindung 7 in Verbindung 8 umgewandelt. Reaktion 6 - Ether
Eine Lösung von Alkohol 3 in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF oder Dioxan, vorzugsweise THF, wird einer Suspension einer Hydridbase wie NaH oder KH, vorzugsweise NaH, in THF bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC, vorzugsweise 0ºC, zugegeben. Die Reaktion wird für eine geeignete Zeit auf Raumtemperatur kommen gelassen, um die Alkoxidbildung abzuschließen. Es wird ein geeignetes Alkylierungsmittel, R&sup6;L, zugefügt und die Reaktion für einen geeigneten Zeitraum gerührt, um die Reaktion abzuschließen. Geeignete Abgangsgruppen L schließen Cl, Br, I und aktivierte Formen von OH ein, wie OSO&sub2;CF&sub3;. Andere starke Basen können Lithiumdiisopropylamid und Lithium- oder Natriumbistrimethylsilylamid einschließen. Entschützen wie oben beschrieben liefert die erwünschte Verbindung. Reaktion 7 - Amine
Eine Lösung des Acetats 11 und eines Amins R&sup5;R&sup6;NH in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF, Dioxan, Toluol, DMF oder dergleichen, vorzugsweise THF, wird mit einem geeigneten Palladiumkatalysator, wie Tetrakis (triphenylphosphin)palladium, bei einer Temperatur von 0ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise 65ºC, behandelt, um das Amin 12 zu ergeben. Entschützen wie oben ergibt das Amin. Reaktion 8 - Amine Stufe 1
Das Acetat 11 wird in analoger Weise wie oben behandelt, wobei das Amin R&sup5;R&sup6;NH durch Trimethylsilylazid ersetzt wird, um ein allylisches Azid zu ergeben. Alternativ kann 11 statt mit Trimethylsilylazid mit NaN&sub3; in einer THF/Wasser-Mischung in Gegenwart von Palladiumkatalysator behandelt werden, um das Azid zu ergeben. In Teil 2 wird das Azid zu dem Amin 14 reduziert, indem es in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, vorzugsweise Ethanol, gelöst wird, ein Hydrierkatalysator wie Pd/C, PtO&sub2; oder Raney-Ni, vorzugsweise Pd/C, zugegeben wird und unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff (16 bis 60 psi, vorzugsweise 60 psi) hydriert wird, um 14 zu ergeben. Andere Reduktionsverfahren, die gleichermaßen gut funktionieren, schließen die Behandlung des Azids mit NaBH&sub4;, LiBH&sub4;, LiAlH&sub4; oder dergleichen oder mit einem tertiären Phosphin in einem gemischten Wasser/THF-Lösungsmittelsystem ein. Stufe 2
In Stufe 2 wird das Amin 14 in einem polaren Lösungsmittel gelöst, wie Methanol, Ethanol oder Trifluorethanol, und mit einem Aldehyd R&sup5;CHO oder Keton (R&sup5;)&sub2;CO in Gegenwart von pulverisierten Molekularsieben bei einer Temperatur von 0ºC bis 80ºC, vorzugsweise 22ºC, für eine ausreichende Zeit behandelt, um Iminbildung sicherzustellen. Es wird ein Reduktionsmittel wie NaBH&sub3;CN oder Na(AcO)&sub3;BH zugefügt, vorzugsweise Na(AcO)&sub3;BH, und die Reaktion wird gerührt, bis sie abgeschlossen ist. Entschützen des Amins 15 ergibt das Produkt 16. Reaktion 9 - Amide
Die Reaktionen können in analoger Weise wie oben zur Herstellung des Esters beschrieben durchgeführt werden, um das Produkt 19 zu ergeben. Alternativ kann das Amin 17 mit einer Carbonsäure R&sup6;CO&sub2;H gekoppelt werden, indem eine Lösung von 17 in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid mit EDCl, HOBT, NMM und der Säure bei einer Temperatur von 0ºC bis 80ºC, vorzugsweise 22ºC, behandelt wird. Reaktion 10 - Harnstoffe
Diese Reaktionen werden in analoger Weise wie Stufe 2 und 3 der obigen Reaktionen zur Herstellung der Carbamate durchgeführt. Reaktion 11 - Sulfide
Das Acetat 22 wird mit dem Thiol R&sup6;SH in ähnlicher Weise wie oben für die Synthese eines Amins aus dem Acetat beschrieben umgesetzt, um das Sulfid 23 zu ergeben, das entschützt wird, um das Produkt 24 zu ergeben. Reaktion 12 - Sulfone
Das Sulfid 23 wird mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie m-CPBA oder Oxon, vorzugsweise Oxon, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0ºC bis 80ºC, vorzugsweise 22ºC, umgesetzt, um das Sulfon 25 zu ergeben. Verbindung 25 wird entschützt, um das Produkt zu ergeben. Reaktion 13 - -S(O)NR&sup5;
Der Aldehyd 27 wird in ähnlicher Weise wie in Gazz. Chim. Ital. 1991, 121, 471, beschrieben behandelt, um das Vinylsulfenamid 28 zu ergeben. Verbindung 28 wird dann entschützt, um das angestrebte 29 zu ergeben. Reaktion 14 - -SO&sub2;-
Der Aldehyd 27 wird in ähnlicher Weise wie in Ind. J. Chem., Sec B 1982, 213, 208, beschrieben behandelt, um das Vinylsulfan 30 zu ergeben. Verbindung 30 wird dann entschützt, um das angestrebte 31 zu ergeben. Reaktion 15 - SO&sub2;NR&sup5;
Der Aldehyd 27 wird in ähnlicher Weise wie in Synthesis 1975, 321, beschrieben behandelt, um das Vinylsulfonamid 32 zu ergeben. Verbindung 32 wird dann entschützt, um das angestrebte 33 zu ergeben. Reaktion 16 - -C(NH)NR&sup5;
Eine Lösung von Diethyl- oder Dimethylcyanomethylphosphonat in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie THF, Ether oder Dioxan, vorzugsweise THF, wird mit einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-, Natrium- oder Kalium(bis- trimethylsilyl)amid bei einer Temperatur von -25ºC bis etwa 50ºC, vorzugsweise 0ºC, behandelt. Nach einer Stunde wird das Phosphonatcarbonion mit einer Lösung des Aldehyds 27 in dem gleichen Lösungsmittel behandelt. Die Reaktion wird bei einer geeigneten Temperatur gerührt, um die Reaktion zu vollenden und 34 zu ergeben.
Verbindung 34 wird dann mit dem Reagenz, das durch Kombinieren äquimolarer Mengen von Trimethylaluminium und eines geeigneten Amins R&sup5;R&sup6;NH im einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, vorzugsweise Toluol, erhalten wird, bei einer Temperatur von 20ºC bis 130ºC, vorzugsweise 90ºC, umgesetzt, um Verbindung 35 zu ergeben.
Entschützen der Verbindung 35 ergibt das Produkt 36.

Reaktion 17 - -CON&sup5;&supmin;

In diesem Reaktionsschema steht K für (Z)n-1.
wobei R¹&sup8; niederes Alkyl ist und R¹&sup7; niederes Alkyl ist, oder die zwei R¹&sup7;-Gruppen zusammen mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden.
Triethylphosphonacetat wird mit einer starken Base behandelt, wie LDA oder Lithium-, Natrium- oder Kaliumbis(trimethylsilyl)amid in einem etherischen Lösungsmittel, wie THF, Ether oder Dioxan, vorzugsweise THF, bei einer Temperatur von -20ºC bis 50ºC, vorzugsweise 0ºC. Das phosphonatstabilisierte Carbonion wird dann mit der Carbonylverbindung 37 behandelt und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion vollständig ist. Andere geeignete Basen schließen NaH oder KH in einem polaren aprotischen Lösungsmittel ein, wie DMSO oder DMF. Das Produkt 38 wird dann wie oben beschrieben entschützt, um den Aldehyd 39 zu ergeben.
Die durch die Reaktion
erhaltene Imidazolverbindung wird dann mit Aldehyd 39 umgesetzt, um 40 zu ergeben, die zu Verbindung 41 reduziert wird. Entschützen liefert die Verbindung 42, die dann mit dem Amin NHR&sup5;R&sup6; umgesetzt wird, um die Endverbindung 43 zu ergeben.
Erfindungsgemäß brauchbare Verbindungen werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die nicht als den Bereich der Offenbarung einschränkend angesehen werden sollen. Beispiel 1

Stufe 1

Eine Lösung von 1 M Natriumbis(trimethylsilyl)amid in THF (110 ml, 110 mmol), die auf 0ºC abgekühlt war, wurde mit Triethylphosphonacetat (23,5 ml, 118 mmol) behandelt. Nach 20 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und Terephthalaldehydmono (diethylacetal) (19,3 ml, 97,0 mmol), gelöst in THF (250 ml), wurde im Verlauf von 25 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 35ºC für 3,5 Stunden gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (250 ml) suspendiert, mit, H&sub2;O (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert, um 27 g rohes Intermediat zu ergeben.
Das rohe Intermediat (27 g) wurde in Aceton (350 ml) und H&sub2;O (4,5 ml) gelöst, mit Amberlyst-15-Harz (3,1 g) für 2,5 Stunden behandelt, filtriert und konzentriert, um das Aldehydintermediat zu ergeben.
Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von 4-Iod-1-tritylimidazol (41,3 g, 96,9 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) wurden 3 M EtMgBr (35 ml, 105 mmol) über 15 Minuten gegeben. Nach 30 Minuten bei 0ºC wurde die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und eine Lösung des Aldehydintermediats in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung zu 1 L halbgesättigtem wässrigem NH&sub4;Cl gegeben. Die organische Phase wurde abpartioniert und die wässrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (250 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde mit Silikagelchromatographie gereinigt, wobei mit 1 : 1 CH&sub2;Cl&sub2; : EtOAc eluiert wurde, um 30,2 g des Produkts (59 ml, 61% Gesamtausbeute) zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,79 (s, 1 H), 6,40 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 7,1 bis 7,5 (m, 20 H), 7,65 (d, J = 16,0 Hz, 1 H).

Stufe 2

Zu einer Lösung des Produkts von Stufe 1 (10,2 g, 19,9 mmol), CH&sub2;Cl&sub2; (115 ml), Aceton (115 ml) und NaI (11,9 g, 79,3 mmol) wurde Dichlordimethylsilan (19,4 ml, 159 mmol) gegeben. Nach 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung zu CH&sub2;Cl&sub2; (600 ml) gegeben und mit 10% wässrigem Natriumthiosulfat (5 · 400 ml), H&sub2;O (2 · 400 ml) und Salzlösung (400 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, wobei mit 2 : 1 und anschließend mit 1 : 1 CH&sub2;Cl&sub2;-EtOAc eluiert wurde, um 7,2 g Produkt zu ergeben (14 mmol, 72% Ausbeute). ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 3,90 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,0, 2 H), 6,39 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 7,1 bis 7,5 (m, 20 H), 7,65 (d, J = 16,0 Hz, 1 H).

Stufe 3

Zu einer gekühlten Lösung (0ºC) von 4-Chlorbenzylamin (61 ml, 0,50 mmol) in Toluol (2,0 ml) wurden 2 M Trimethylaluminium in Toluol (1,0 ml, 2,0 mmol) in Toluol (10 ml) gegeben und bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung des Produkts aus Stufe 2 (0,25 g, 0,50 mmol) in Toluol (5,0 ml) gegeben. Nachdem 3,5 Stunden auf 65ºC erwärmt worden war, wurde die Mischung abgekühlt, vorsichtig mit gesättigtem Na&sub2;SO&sub4; (wässrig) abgeschreckt, konzentriert und durch Silikagelchromatographie gereinigt, wobei mit 5% NH&sub3; gesättigtem MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; eluiert wurde, um 0,14 g des Amidintermediats (0,23 mmol, 46% Ausbeute) zu ergeben.
Eine Lösung des Amidintermediats (0,14 g, 0,23 mmol) in EtOH (5,0 ml) wurde mit 3M HCl (5,0 ml) bei 65ºC für 3 Stunden behandelt und konzentriert. Die Reinigung durch Silikagelchromatographie, wobei mit 5% NH&sub3; gesättigtem MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; eluiert wurde, und anschließende Acidifizierung mit 3 M HCl und Konzentration ergab 42 mg des Titelprodukts (0,11 mmol, 48% Ausbeute). HRMS (M + H&spplus;): m/e berechnet [C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;OCl]&spplus;: 352, 1217, gefunden 352, 1218. Beispiel 2 Stufe 1
Die Säure wurde in SOCl&sub2; (20 ml) suspendiert und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige SOCl&sub2; wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch azeotrope Entfernung von Toluol getrocknet. Der resultierende gelbe Feststoff wurde direkt ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. Stute 2
4-Chlorbenzylalkohol (0,71 g, 5 mmol) und Triethylamin (1,01 g, 10 mmol) wurden zu einer Suspension des Säurechlorids aus Stufe 1 in trockenem Methylenchlorid (15 ml) bei 0ºC gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 24 Stunden gerührt. Es wurde weiteres Methylenchlorid (50 ml) zugegeben und die organische Phase mit gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO&sub4;). Konzentration ergab ein bernsteinfarbiges Öl, das auf einer Flash-Säule gereinigt wurde (97 : 3 CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH/NH&sub3;). Es wurde ein weißer Feststoff erhalten (0,36 g, 46% aus Nitril 4). Dieses Material wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst, und 1 N HCl in Ether (5 ml) wurden zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter einem Strom aus trockenem Argon verdampft, um die Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben. Beispiel 3 Stufe 1
Eine Lösung von 1 (4, 84 g, 10 mmol) in trockenem THF (50 ml) wurde bei 0ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von LAH in THF (12,5 ml einer 1 M Lösung, 12,5 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde gerührt, bis DC anzeigte, dass die Reaktion abgeschlossen war. Die Reaktion wurde mit Ether verdünnt (50 ml) und durch Zugabe von gesättigtem wässrigem Na&sub2;SO&sub4; abgeschreckt. Nach Trocknen mit festem Na&sub2;SO&sub4; konnte die Mischung filtriert, konzentriert und über Flash-Säulenchromatographie gereinigt werden, um das Produkt 2 zu ergeben. Stufe 2
Eine Lösung des Alkohols 2 (2,28 g, 5 mmol) und des Isocyanats (0,92 g, 6 mmol) wurde in trockenem THF (25 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, bis DC anzeigte, dass die Umsetzung vollständig war. Das THF wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um das Produkt 3 zu ergeben. Stufe 1
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann Verbindung 3 (1 g, 1,6 mmol) in das Produkt 4 umgewandelt werden. Beispiel 4 Stufe 1
Eine Lösung des Alkohols 4 (2,28 g, 5 mmol) und DMAP (61 mg, 0,5 mmol) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) wurde bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre mit Essigsäureanhydrid (0,61 g, 6 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde gerührt, bis DC anzeigte, dass sie abgeschlossen war. Die Reaktion wurde mit weiterem Methylenchlorid (50 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3;, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MaSO&sub4;). Filtration und. Konzentration unter reduziertem Druck ergab einen Rückstand, der durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt werden konnte, um das Produkt zu ergeben. Stufe 2
Eine Mischung von Dipalladiumtris(dibenzylidenaceton) (92 mg, 0,1 mmol), Triphenylphosphin (210 mg, 0,8 mmol), Trimethylsilylazid (690 mg, 6 mmol) und Verbindung 5 1,92 g, 4 mmol) wurde in trockenem THF (20 ml) unter Stickstoff bei 50ºC gerührt, bis DC anzeigte, dass die Umsetzung abgeschlossen war. Konzentration unter reduziertem Druck ergab einen Rückstand, der durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt werden konnte, um das Produkt 6 zu ergeben. Stufe 3
Eine Lösung des Azids 6 (1,44 g, 3 mmol) in THF (10 ml) wurde mit Triphenylphosphin (0,77 g, 3 mmol) und Wasser (81 mg, 4,5 mmol) behandelt und gerührt, bis DC anzeigte, dass die Umsetzung abgeschlossen war. Das Lösungsmittel konnte unter reduziertem Druck entfernt werden und der Rückstand über Flash-Säulenchromatographie gereinigt werden, um das Produkt 7 zu ergeben. Stufen 4 und 5
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 2, Stufen 2 und 3, beschrieben konnte Verbindung 7 (0,46 g, 1 mmol) in das Produkt 8 überführt werden. Beispiel 5 Stufe 1
Verbindung 9 (2,14 g, 5 mmol), Ammoniumacetat (100 mg) und das Sulfonylessigsäurereagenz (synthetisiert gemäß dem in Synthesis, 1975, 321, beschriebenen Verfahren; 1,05 g, 4,2 mmol) wurden auf Rückfluss Erwärmt, bis DC anzeigte, dass die Umsetzung abgeschlossen war. Es wurde mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und mit verdünnter HCl, wässrigem NaHCO&sub3;, Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), Nach Filtrieren und Konzentration unter reduziertem Druck konnte der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt werden, um das Produkt 10 zu ergeben. Stufe 2
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 2, Stufe 3 beschrieben konnte Verbindung 10 (0,62 g, 1 mmol) in das Produkt 11 umgewandelt werden.
Gemäß den oben beschriebenen Verfahren konnten die Verbindungen ("Com") der Formel IA
hergestellt werden, wobei die Substituenten in der folgenden Tabelle definiert sind. In der Tabelle steht R¹ für den Substituenten an dem Imidazolring. R¹ ist für die (Z)n-Gruppe H.
Gemäß den obigen Verfahren wurde auch Verbindung 63
hergestellt. Beispiel 66
Eine Lösung von Terephthalaldehydmono(diethylacetal) (5,0 ml, 25 mmol) in THF (100 ml) wurde mit 1,4 M MeMgBr (21,5 ml, 30 mmol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung zu Wasser (200 ml) gegeben und mit EtOAc (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert, um das rohe Alkoholintermediat als farbloses Öl zu ergeben.
Zu einer 0ºC Lösung des rohen Alkoholintermediats, gelöst in EtOAc (150 ml), wurde eine Lösung von NaBr (2,60 g, 25,3 mmol) in gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; (150 ml) und TEMPO (39 mg, 0,25 mmol) gegeben. Unter raschen Rühren der Reaktionsmischung wurden 0,7 M wässriges NaOCl (36 ml, 25 mmol) im Verlauf von 20 Minuten zugegeben, anschließend gesättigtes Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (50 ml). Nach Erwärmen auf RT wurde die Reaktionsmischung partitioniert und die wässrige Phase mit EtOAc extrahiert (3 · 50 ml). Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert, um 4,86 g des Ketonprodukts (21,9 mmol, 87% Ausbeute für zwei Stufen) als gelbes Öl zu ergeben.
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen von Beispiel 1 wurde das Keton in das Endprodukt umgewandelt. Das (E)-Isomer:
und das (Z)-Isomer:
des Endprodukts wurden erhalten.
Die Daten für diese beiden Isomere waren:
(E)-N-(4-Chlorphenyl)-3-[4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-phenyl]-3-methyl-2-propenamid: ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 2,64 (s, 3 H), 4,03 (s, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2 H), HRMS (M + H&spplus;): m/e berechnet [C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;OCl]&spplus;: 352,1217, gefunden 352,1214.
(Z)-N-(4-Chlorphenyl)-3-[4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-phenyl]-3-methyl-2-propenamid: ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 2,27 (s, 3 H), 3,99 (s, 2 H), 6,16 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,4 (m, 6 H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,65 (s, 1 H); HRMS (M + H&spplus;): m/e berechnet [C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;OCl]&spplus;. 352, 1217, gefunden 352, 1227. Massenspektraldaten von Verbindungen:
Weitere Massenspektraldaten sind: (1) Verbindung Nr. 61 - CI 352 (M + 1) und (2) Verbindung Nr. 62 - FAB 337 (M + 1).

H&sub3;-Rezeptorbindungsversuch

Die Quelle der H&sub3;-Rezeptoren war in diesem Experiment ein Meerschweinchenhirn. Die Tiere wogen 400 bis 600 g. Das Hirngewebe wurde unter Verwendung eines Polytrons in einer Lösung von 50 mM Tris, pH 7,5, homogenisiert. Die Endkonzentration des Gewebes in dem Homogenisierungspuffer betrug 10% Gew./Vol. Die Homogenisate wurden mit 1000 g für 10 Minuten zentrifugiert, um Gewebeklumpen und -trümmer zu entfernen. Die resultierenden Überstände wurden dann 20 Minuten mit 50 000 · g zentrifugiert, um die Membranen zu sedimentieren, die anschließend drei Mal in Homogenisierungspuffer (50 000 · g jeweils 20 Minuten) gewaschen wurden. Die Membranen wurden gefroren und bis zum Gebrauch bei -70ºC gelagert.
Alle zu testenden Verbindungen wurden in DMSO gelöst und dann in dem Bindungspuffer (50 mM Tris, pH 7,5) verdünnt, so dass die Endkonzentration 2 ug/ml mit 0,1% DMSO war. Dann wurden den Reaktionsröhrchen Membranen zugesetzt (400 ug Protein). Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von 3 nM [³H]R-α-Methylhistamin (8,8 Ci/mmol) oder 3 nM [³H]Nα-Methylhistamin (80 Ci/mmol) gestartet und unter Inkubierung bei 30ºC für 30 Minuten fortgesetzt. Der gebundene Ligand wurde von dem nicht gebundenen Liganden durch Filtration getrennt, und die Menge an radioaktivem Liganden, der an die Membranen gebunden war, wurde durch Flüssigszintillationsspektrometrie quantitativ erfasst. Alle Inkubationen wurden zweifach durchgeführt und die Standardabweichung betrug immer weniger als 10%. Verbindungen, die mehr als 70% der spezifischen Bindung von radioaktivem Liganden an dem Rezeptor inhibierten, wurden in Reihe verdünnt, um einen Ki (nM) zu ermitteln.
Verbindungen 1 bis 13 und 15 bis 38 hatten einen Ki im Bereich von 1 bis 1000 nM. Verbindungen 1, 3, 6, 8 bis 11, 15, 16, 18, 19, 22 und 29 bis 38 hatten einen Ki im Bereich von 1 bis 19 nM.
Aus diesen Testergebnissen und dem Hintergrundwissen über die Verbindungen, die in den Druckschriften in dem Abschnitt "Hintergrund der Erfindung" beschrieben ist, ist zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Entzündung, Allergie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Störungen des zentralen Nervensystems brauchbar sein werden.
Pharmazeutisch akzeptable inerte Träger, die zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen der Formel I und ihren Salzen verwendet werden, können fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Arzneikapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 70% aktivem Bestandteil zusammengesetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Laktose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Arzneikapseln können als feste Dosierungsformen verwendet werden, die zur oralen Verabreichung geeignet sind.
Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser/Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssige Form für orale oder parenterale Verabreichungen überführt werden. Diese flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas vorliegen können.
Zur Herstellung von Zäpfchen wird zuerst ein niedrig schmelzendes Wachs wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter geschmolzen, und der aktive Bestandteil wird darin homogen dispergiert, wie durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in zweckmäßig bemessene Formen gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen. Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzelzubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis 500 mg variiert oder eingestellt werden.
Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Das Ermitteln der richtigen Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit geringeren Dosierungen begonnen, die unter der Optimaldosis der Verbindung liegen. Nachfolgend wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Bedingungen erreicht wird. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und auf Wunsch portionsweise über den Tag verabreicht werden.
Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Eine typische empfohlene Dosierweise ist orale Verabreichung von 1 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag, in in eine bis vier Dosen unterteilter Form, um die Symptome zu lindern. Die Verbindungen sind bei Verabreichung innerhalb dieses Dosierungsbereichs nicht giftig.
Es folgen Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Der Begriff "aktive Verbindung" soll hier eine der Verbindungen der Formel I oder Salz davon bezeichnen, insbesondere die hier angegebenen Verbindungen 6 und 29 (als freie Base), nämlich 4-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzolmethanimidamid und N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzolethanimidamid oder das Dihydrochlorid davon, kann jedoch durch jede andere Verbindung der Formel I oder Salz davon ersetzt werden. Beispiele für pharmazeutische Dosierformen Beispiel A Tabletten

Herstellungsverfahren

Positionen Nr. 1 und 2 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit Position Nr. 3 granuliert. Die feuchten Körper wurden nach Bedarf durch ein grobes Sieb (z. B. 1/4", 0,63 cm) gemahlen. Die feuchten Körper wurden getrocknet. Die getrockneten Körner wurden nach Bedarf gesiebt und mit Position Nr. 4 gemischt und 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 5 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit einer geeigneten Tablettiermaschine auf geeignete Größe und geeignetes Gewicht gepresst. Beispiel B Kapseln

Herstellungsverfahren

Positionen Nr. 1, 2 und 3 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 4 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mittels einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.
Obwohl eine Anzahl von erfindungsgemäßen Ausführungsformen hier beschrieben worden ist, ist es offensichtlich, dass die Ausführungsformen geändert werden können, um andere Ausführungsformen zu liefern, die die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und. Verfahren verwenden. Der Umfang dieser Erfindung schließt daher, wie zu erkennen ist, alternative Ausführungsformen und Varianten ein, die in der vorhergehenden Beschreibung und den angefügten Patentansprüchen definiert sind, und die Erfindung ist nicht auf die speziellen Ausführungsformen begrenzt, die hier als Beispiel gegeben wurden.

Claims

Verbindung mit der Formel

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, wobei

die Doppelbindung (a) E oder Z ist;

jedes R¹ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Trihalogenmethyl, Phenyl und Benzyl;

jedes R&sup7; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, NR¹&sup0;R¹¹ oder einer Gruppe OR¹&sup0;, wobei R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, niederem Alkyl oder Trihalogenmethyl;

R¹&sup5; H oder niederes Alkyl darstellt;

X -CONR&sup5;-, -SO&sub2;-, -S-, -CO-, -COO-, -CN(OR&sup5;)NR&sup5;-, -C(NR&sup5;)NR&sup5;-, -SONR&sup5;-, -SO&sub2;NR&sup5;- ist, und vorausgesetzt, dass p nicht Null ist, kann X auch -O-, -NR&sup5; -, -NR&sup5;CONR&sup5;-, -OCONR&sup5;-, -O-CO- oder -NR&sup5;CO- sein;

Y C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl ist, das gegebenenfalls an jedem beliebigen Kohlenstoffatom der Gruppe durch einen Substituenten R&sup5; substituiert ist;

Z C(R¹)&sub2; ist, wobei nicht mehr als zwei R¹-Gruppen von Wasserstoff verschieden sind;

n 1 oder 2 ist;

m 0 oder 1 ist;

p 0 oder 1 ist;

q 0 oder 1 ist;

R ausgewählt ist aus:

(1) C&sub3;- bis C&sub7;-Cycloalkyl;

(2) heterocyclischen Gruppen,

(3) Aryl,

(4) Heteroaryl,

(5) substituiertem C&sub3;- bis C&sub7;-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Trihalogenmethyl und NR¹&sup0;R¹¹, wobei R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, niederem Alkyl oder Trihalogenmethyl;

(6) substituiertem Heterocyclus mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Trihalogenmethyl und NR¹&sup0;R¹¹, wobei R¹&sup0; und R¹¹ wie oben definiert sind, wobei die Substituenten an Kohlenstoffatome in dem Ring gebunden sind, so dass die Gesamtanzahl der Substituenten in dem Ring 1 bis 3 beträgt, und wobei der heterocyclische Ring substituierbare Stickstoffatome enthält, wobei die Stickstoffatome gegebenenfalls mit niederem Alkyl substituiert sind;

(7) substituiertem Aryl mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, CN, NO&sub2;, OR¹&sup0; oder NR¹&sup0;R¹¹, wobei R¹&sup0; und R¹¹ wie oben definiert sind;

(8) substituiertem Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, CN, NO&sub2;, OR¹&sup0; oder NR¹&sup0;R¹¹, wobei R¹&sup0; und R¹¹ wie oben definiert sind; und

jedes R&sup5; unabhängig Wasserstoff, niederes Alkyl oder Polyhalogen-niederes Alkyl darstellt, wobei, wenn nicht anders angegeben

"niederes Alkyl" (einschließlich der Alkylanteile von niederem Alkoxy) eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 darstellt;

"Aryl" eine carbocyclische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einem benzolartigen Ring darstellt, wobei alle verfügbaren substituierbaren aromatischen Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungsstellen vorgesehen sind;

"Cycloalkyl" einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls an einen Arylring (z. B. Phenyl) kondensiert sein kann;

"Heterocyclus" gesättigte und ungesättigte, nicht-aromatische, cyclische, organische Gruppen mit mindestens einem O-, S- und/oder N-Atom darstellt, die eine carbocyclische Ringstruktur unterbrechen, die aus einem Ring oder zwei kondensierten Ringen besteht, wobei jeder Ring 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, wobei die Ringstruktur 2 bis 8, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei, falls Substituenten vorhanden sind, diese Substituenten an Kohlenstoffatome (substituierbare Kohlenstoffatome) in dem Ring gebunden sind, so dass die Gesamtanzahl der Substituenten in dem Ring 1 bis 3 beträgt, und wobei, falls der heterocyclische Ring Stickstoffatome enthält, die Stickstoffatome (d. h. die substituierbaren Stickstoffatome) gegebenenfalls mit niederem Alkyl substituiert sein können;

"Heteroaryl" eine cyclische organische Gruppe mit mindestens einem O-, S- und/oder N-Atom darstellt, die eine carbocyclische Ringstruktur unterbrechen, und eine ausreichende Anzahl an delokalisierten π-Elektronen aufweist, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe 2 bis 14, vorzugsweise 4 oder 5 Kohlenstoffatome aufweist und wobei, falls Substituenten vorhanden sind, diese Substituenten an Kohlenstoffatome (substituierbare Kohlenstoffatome) in dem Ring gebunden sind, so dass die Gesamtanzahl der Substituenten in dem Ring 1 bis 3 beträgt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der beide R&sup7; Wasserstoff sind.
3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der n 1 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, bei der R¹ Wasserstoff ist und R ausgewählt ist aus (1) Phenyl, das mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus niederem Alkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, CN, NO&sub2;, OR¹&sup0; oder NR¹¹R¹¹ substituiert ist, wobei R¹&sup0; und R¹¹ wie oben definiert sind, oder (2) Pyridyl, das mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus niederem Alkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, CN, NO&sub2;, OR¹&sup0; oder NR¹&sup0;R¹¹ substituiert ist, wobei R¹&sup0; und R¹¹ wie oben definiert sind.
5. Verbindung nach Anspruch 4, bei der R Phenyl oder Pyridyl darstellt, die jeweils durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Methoxy, CF&sub3;, CN oder OCF&sub3; substituiert sind.
6. Verbindung nach Anspruch 5, bei der R (1) monosubstituiertes Phenyl, bei dem der Substituent sich in der 3- oder der 4-Position befindet, oder (2) disubstituiertes Phenyl ist, wobei die beiden Substituenten gleich sind und sich in den 3,5-Positionen befinden.
7. Verbindung nach Anspruch 6, bei der X ausgewählt ist aus -CONR&sup5;, -NH-, -SO&sub2;-, -O- oder -SO&sub2;NH-.
8. Verbindung nach Anspruch 7, bei der X -CONR&sup5; ist und m 0 ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, bei der (1) p 0 ist und (2) q 0 oder 1 ist, wobei, wenn q 1 ist, Y -CHR&sup5;CHR&sup5;- darstellt, wobei ein R&sup5; Wasserstoff ist.
10. Verbindung nach den Ansprüchen 5, 7 oder 9, bei der der Substituent Chlor oder Fluor ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus:
12. Verbindung nach Anspruch 11, bei der R (1) monosubstiutiertes Phenyl, wobei der Substituent sich in der 3- oder der 4-Position befindet, oder (2) disubstituiertes Phenyl ist, wobei die beiden Substituenten gleich sind und sich in den 3,5-Positionen befinden.
13. Verbindung nach Anspruch 7 ausgewählt aus:

wobei m 0 oder 1 ist und R ausgewählt ist aus (1) Phenyl, (2) 4-Cl-Phenyl, (3) 3,5-Dimethylphenyl, (4) 3-F-Phenyl, (5) 4-F-Phenyl, (6) 3-Methoxyphenyl oder (7) 3-CN-Phenyl.
14. Verbindung nach Anspruch 7, bei der X -NH-, -SO&sub2;-, -O- oder -SO&sub2;NH- ist und R (1) Phenyl, (2) Phenyl, das in der 3- oder 4-Position mit Cl, F, CN oder OCH&sub3; substituiert ist, oder (3) Phenyl ist, das in den 3- und 5-Positionen mit Cl, F, CF&sub3;, CH&sub3;, OCH&sub3; oder OCF&sub3; substituiert ist.
15. Verbindung nach Anspruch 14, bei der (1) m 0 oder 1 ist, (2) p 1 ist und (3) q 0 oder 1 ist, wobei, wenn q 1 ist, Y -CH&sub2;CH&sub2;- darstellt.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
17. Verbindung, Salz oder Solvate davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung bei der Behandlung von Allergie, Entzündung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck, Glaukom, Schlafstörungen, Krankheiten des Gastrointestinaltrakts, Zuständen der Hyper- und Hypomobilität des Gastrointestinaltrakts, oder Störungen des Zentralnervensystems, Hypo- und Hyperaktivität des Zentralnervensystems, Alzheimer-Krankheit, Schizophrenie, Fettleibigkeit und Migräne.
18. Verbindung, Salz oder Solvate davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 in Kombination oder Mischung mit einem Histamin-H&sub1;-Antagonisten ausgewählt aus Loratidin, Descarboethoxyloratidin, Fexofenadin, Cetirizin, zur Behandlung von allergischen Reaktionen der oberen Luftwege.
19. Verbindung nach Anspruch 18, bei der der H&sub1;-Antagonist ausgewählt ist aus Loratadin, Descarboethoxyloratidin, Fexofenadin, Cetirizin.
20. Verbindung nach Anspruch 19, bei der der H&sub1;-Antagonist ausgewählt ist aus Loratadin oder Descarboethoxyloratidin.