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DE69200900T2 - 1,5-Diyn-3-cycloalkenderivate, ihr Herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische Compositionen. - Google Patents

1,5-Diyn-3-cycloalkenderivate, ihr Herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische Compositionen.

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Publication number
DE69200900T2
DE69200900T2 DE69200900T DE69200900T DE69200900T2 DE 69200900 T2 DE69200900 T2 DE 69200900T2 DE 69200900 T DE69200900 T DE 69200900T DE 69200900 T DE69200900 T DE 69200900T DE 69200900 T2 DE69200900 T2 DE 69200900T2
Authority
DE
Germany
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formula
compound
respect
meanings given
compounds
Prior art date
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DE69200900T
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Ghanem Atassi
Jean-Marie Beau
Christophe Crevisy
Alain Pierre
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ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
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Publication of DE69200900T2 publication Critical patent/DE69200900T2/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic
    • C07C35/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a nine to twelve-membered rings, e.g. cyclododecanols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Medicinal Preparation (AREA)
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,5-Diin-3-cycloalken-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Die Esperamycine und die Calicheamycine gehören zwei Familien von natürlichen Antibiotika an, die deutlich stärkere antitumorale Wirkungen entfalten als die bekannten Antikrebsmittel, wie von B. LONG et coll. (Proc. Natl. Acad. Sci. 86 (1989), 2-6) beschrieben.
  • Die antitumoralen Wirkungen dieser beiden Gruppen von Verbindungen sind eine Folge der Anwesenheit eines 1,5-Diin-3-cycloalken-Kerns, der diesen beiden Familien gemeinsam ist (Nature, 389 (1991), 566-567).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft nun 1,5-Diin-3-cycloalken-Derivate, die neben der Tatsache, daß sie neu sind, besonders intensive antitumorale Eigenschaften entfalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere neue 1,5-Diin-3-cycloalken-Derivate der allgemeinen Formel (I):
  • in der:
  • R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Acylgruppe oder eine Glykosidgruppe,
  • R' ein Wasserstoffatom oder
  • den Rest
  • n 1 oder 2 und
  • R&sub1; und R&sub2; gleichzeitig zwei Wasserstoffatome oder zusammen mit der Doppelbindung, an die sie gebunden sind, einen Phenylrest bedeuten, und deren Isomere und Enantiomere.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man (Z)-1,2-Dichlorethylen oder 1,2-Dibrombenzol in wasserfreiem Medium unter inerter Atmosphäre mit einem Alkohol der Formel (II):
  • in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart eines ausgehend von Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium, n- Propylamin und Kupferiodid hergestellten Palladiumkatalysators nach dem von K. SONOGASHIRA et coll. (Tetrahedron Lett. (1975), 4467-4470) und D. GUILLERM (Tetrahedron Lett. 26 (1985), 3811-3812) beschriebenen Methoden umsetzt,
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
  • in der n, R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und X in Abhängigkeit von dem verwendeten Ausgangsmaterial ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, welche in der oben beschriebenen Weise in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium, n-Propylamin und Kupferiodid in wasserfreiem Medium unter Inerter Atmosphäre mit Trimethylsilylacetylen gekuppelt wird, zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
  • in der n, R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche man unter inerter Atmosphäre in basischem wasserfreiem Medium einer Desilylierung unterwirft,
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
  • in der n, R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche man in wasserfreiem organischem Medium und in Gegenwart von Morpholin unter inerter Atmosphäre mit Iod umsetzt,
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
  • in der n, R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche man in Gegenwart von Pyridinium-chlorochromat in wasserfreiem organischem Medium unter inerter Atmosphäre einer Oxidation unterwirft, zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
  • in der n, R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche man mit Hilfe einer Chromchlorid-Mischung, die 1,3 % Nickelchlorid enthält, in Suspension in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre nach den von K. TAKAI et coll. (Tetrahedron Lett. 26 (1985), 5585-5588) und T.D. AICHER (Tetrahedron Lett. 28 (1987), 3463-3466) beschriebenen Methoden cyclisiert,
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche
  • - entweder unter inerter Atmosphäre in den entsprechenden Ester umgewandelt wird,
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der n, R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und ac eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Acylgruppe darstellt,
  • - oder in Gegenwart von Pyridinium-chlorochromat oxidiert wird, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der n, R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - oder in Gegenwart von Acetylglykosid-trichloroacetamidat glykosyliert und dann nach eventueller Trennung der Isomeren desacetyliert wird, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der n, R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und glyc eine Glykosidgruppe bedeutet, welche Verbindungen der Formel (I/a), (I/b), (I/c) und (I/d) man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt und dessen Isomeren man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode trennt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie inhibieren in einer Kultur die Vermehrung von Zellen L 1210 (Murin-Leukämiezellen), was ein Hinweis auf eine gute antitumorale Wirkung beim Tier und auch beim Menschen ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure allein oderin Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem oder nasalem Wege geeignet sind, wie einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Suppositorien, Salben, Cremes, Hautgele und Aerosole.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt sie sich zwischen 0,2 und 200 mg pro Behandlung bei einer oder mehreren Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
    • BEISPIEL 1: 1,5-Diin(3Z)-cyclodecen-7-ol Stufe A: 8-Chlor-5-in-7-octen-1-ol
  • Man gibt zu einer Lösung von 85 mg (0,074 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium in 8 ml wasserfreiem Benzol nacheinander 650 ul (7,01 mMol) n- Propylamin, 480 ul (4,26 mMol) 5-Hexin-1-ol, 420 ul (5,40 mMol) cis-Dichlorethylen und 35 mg (0,184 mMol) Kupferiodid.
  • Man erhitzt die Reaktionsmischung während 100 Minuten unter einer inerten Atmosphäre auf 40ºC, engt ein und nimmt dann mit Diethylether auf. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchioridlösung, trocknet und dampft ein. Man erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (40/1) als Elutionsmlttel in Form einer farblosen Flüssigkeit.
  • Ausbeute: 78 %
  • Massenspektrum: Chemische Ionisation (NH&sub3;)
  • M + NH&sub4;+: m/z = 176
    • Stufe B: 10-Trimethylsilyl-5,9-diin-7-decen-1-ol
  • Man behandelt 516 mg (3,25 mMol) der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 7 ml wasserfreiem Benzol mit 500 ul (6,08 mMol) n-Propylamin, 70 mg (0,061 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium, 32 mg (0,168 mMol) Kupferiodid und 650 ul (4,51 mMol) Trimethylsilylacetylen. Man rührt das Reaktionsmedium während 100 Minuten bei Raumtemperatur unter einer inerten Atmosphäre, engt dann ein und nimmt mit Diethylether auf. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und dann mit Wasser, trocknet und dampft ein. Man erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung durch Flüssigchromatographie über Siliclumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Aceton/Triethylamin-Mischung (40/1/0,04) als Elutionslösungsmittel in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 82 %
    • Stufe C: 5,9-Diin-7-decen-1-ol
  • Man behandelt 1,12 g (5,08 mMol) der in der Stufe B erhaltenen Verbindung in Lösung in 10 ml wasserfreiem Methanol bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre während 15 Minuten mit 770 mg (5,57 mMol) Kaliumcarbonat. Man engt dann das Reaktionsmedium ein, nimmt mit Dichlormethan auf und wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase dann und dampft sie ein. Man erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung durch Flüssigchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (20/1) als Elutionslösungsmittel in Form eines farblosen Öls.
  • Ausbeute: 90 %
  • Massenspektrum: Chemische Ionisation (NH&sub3;)
  • M + NH&sub4;+: m/z = 166
    • Stufe D: 10-Iod-5,9-diin-7-decen-1-ol
  • Zu einer Lösung, die 2,42 g (9,53 mMol) Iod in 20 ml wasserfreiem Benzol enthält und die man auf 45ºC erwärmt hat, gibt man 2,49 ml (28,55 mMol) Morpholin. Nach 20-minütigem Rühren bei 45ºC unter inerter Atmosphäre gibt man 675 mg (4,55 mMol) der in der Stufe C erhaltenen Verbindung in Lösung in 5 ml wasserfreiem Benzol zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 3 Stunden bei 45ºC, engt dann ein, nimmt mit Diethylether auf und wäscht nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, einer 20 %-igen wäßrigen Natriumdihydrogenphosphat-Lösung, einer 20 %-igen wäßrigen Natriumthiosulfatlösung, einer 10 %-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. Dann wäscht man die organische Phase und dampft sie ein. Das erwartete Produkt erhält man nach der Reinigung durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Hexan/Diethyiether-Mischung (1/1) als Elutionslösungsmittel in Form eines Öls.
  • Ausbeute: 80 %
  • Massenspektrum: Chemische Ionisation (NH&sub3;)
  • M + NH&sub4;+: m/z = 292
    • Stufe E: 10-Iod-5.9-diin-7-decen- 1-al
  • Man verrührt 250 mg (1,16 mMol) Pyridinium-chlorochromat und 2 ml Dichlormethan während 20 Minuten bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre mit einem pulverförmigen aktiven Molekularsieb (4Å). Zu der erhaltenen Mischung gibt man 94 mg (0,343 mMol) der in der Stufe D erhaltenen Verbindung in Lösung in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan. Man rührt die Mischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann 20 ml Diethylether zu. Man filtriert dann das Reaktionsmedium und engt es ein. Nach der Reinigung durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Hexan/Diethylether-Mischung (1/1) als Elutionslösungsmittel erhält man das erwartete Produkt.
  • Ausbeute: 83 %
  • Massenspektrum: Chemische Ionisation (NH&sub3;)
  • M + NH&sub4;+: m/z = 290
    • Stufe F: 1,5-Diin-3-cyclodecen-7-ol
  • Man rührt 181 mg (1,47 mMol) Chromchlorid, welches 1,3% Nickelchlorid enthält, in Suspension in 20 ml Tetrahydrofuran während 20 Minuten bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre. Dann gibt man sehr langsam zu dem erhaltenen Medium 78 mg (0,29 mMol) der in der Stufe E erhaltenen Verbindung in Lösung in 9ml Tetrahydrofuran. Nach der Zugabe, die etwa 2 Stunden und 40 Minuten erfordert, engt man das Reaktionsmedium ein und nimmt es mit Ethylacetat wieder auf. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet und engt ein. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls nach der Reinigung durch Flüssigchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Hexan/Ethylacetat/Triethylamin-Mischung (75/25/0,1) als Elutionslösungsmittel.
  • Ausbeute: 34 %
  • Massenspektrum: Chemische Ionisation (NH&sub3;)
  • M + NH&sub4;+: m/z = 164
    • BEISPIEL 2: 7-Acetoxy-1,5-diin-3-cyclodecen
  • Man behandelt 14,6 mg (0,1 mMol) der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung während 45 Minuten bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre mit 1 ml Pyridin und 0,5 ml Acetanhydrid. Man verdünnt das Reaktionsmedium mit Diethylether, wäscht nacheinander mit Wasser, einer 50 %-igen wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung, einer 50 %-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet die organische Phase und dampft sie ein. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls nach der Reinigung durch Flüssigchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Hexan/Ethylacetat/Triethylamin-Mischung (83/17/0,1) als Elutionslösungsmittel.
  • Ausbeute: 59 %
  • Massenspektrum: Elektronenstoß
  • M: m/z = 188
    • BEISPIEL 3: 1,5-Diin-3-cycloundecen-7-ol
  • Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrenswelse des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 6-Heptin-1-ol anstelle von 5-Hexin-1-ol in der Stufe A.
  • Ausbeute (Stufe F): 76 %.
  • Massenspektrum: Chemische Ionisation (NH&sub3;)
  • M + NH&sub4;+: m/z = 178
    • BEISPIEL 4: 7-Acetoxy-1,5-diin-3-cycloundecen
  • Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der Verbindung von Beispiel 1 durch die Verbindung von Beispiel 3.
  • Ausbeute: 90 %.
  • Massenspektrum: Elektronenstoß
  • M: m/z = 202
    • BEISPIEL 5: 7-Hydroxy-benzo[c]cyclodeca-1,5-diin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des cis-Dichlorethylens durch 1,2-Dibrombenzol in der Stufe A.
  • Massenspektrum: Elektronenstoß
  • M: m/z = 196
    • BEISPIEL 6: 7-Acetoxy-benzo[c]cyclodeca-1,5-diin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der Verbindung von Beispiel 1 durch die Verbindung von Beispiel 5.
  • Ausbeute: 70 %
  • Massenspektrum: Elektronenstoß
  • M: m/z = 238
    • BEISPIEL 7: 7-Oxo-benzo[c]cyclodeca-1,5-diin
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Oxidation der Verbindung von Beispiel 5 in Gegenwart von Pyridinium-chlorochromat.
  • Ausbeute: 70 %
  • Massenspektrum: Elektronenstoß
  • M: m/z = 194
    • BEISPIEL 8: 7-(β-D-Glucopyranosyl)-benzo[c]cyclodeca-1,5-diin, Isomer 1
  • und
    • BEISPIEL 9: 7-(β-D-Glucopyranosyl)-benzo[c]cyclodeca-1,5-diin, Isomer 2 BEISPIEL 8: 7-(β-D-Glucopyranosyl)-benzo[c]cyclodeca-1,5-diin, Isomer 1 Stufe A: 7-(β-D-2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-glucopyranosyl)-benzo[c]cyclodeca-1,5-diin, Isomer 1
  • Man rührt 413 mMol der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung und das nach dem von Schmidt und Michel (Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 19 (1980). 731-732) beschriebenen Verfahren hergestellte 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl-trichloroacetamidat während 3 Stunden unter inerter Atmosphäre und in Gegenwart eines Molekularsiebs (4 Å) in 2 ml wasserfreiem Toluol. Man kühlt die Mischung auf -78ºC ab und gibt dann 92 ul Bortrifluorid-etherat in Toluol zu. Nach dem Erwärmen auf 0ºC neutralisiert man die Mischung mit Ethyl-diisopropylamin, filtriert und dampft ein.
  • Das erwartete Produkt, Isomer 1, wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (3/1) gereinigt und von dem Isomer 2 abgetrennt.
  • Drehwert: [α]D²&sup0; = -50º (C = 1 mg/ml/CHCl&sub3;)
    • Stufe B: 7-(β-D-Glucopyranosyl)-benzo[c]cyclodeca-1,5-diin. Isomer 1
  • Man behandelt das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt in Lösung in einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (1/1) bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre mit einer katalytischen Menge Natriummethanolat.
  • Man neutralisiert die Reaktionsmischung dann mit dem Harz Amberlit (IRC 50, H+-Form) und filtriert. Man erhält das erwartete Produkt nach der Filtration, dem Verdampfen des Lösungsmittels und der Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (6/1) als Elutionsmittel.
  • Ausbeute: 80 %
  • Schmelzpunkt: 123ºC (MeOH)
  • Drehwert: [α]D²&sup0; = -18ºC (C = 0,85 mg/ml - Aceton)
    • BEISPIEL 9: 7-(β-D-Glucopyranosyl)-benzo[c]cyclodeca-1,5-diin, Isomer 2
  • Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise von Stufe B des Beispiels 8 ausgehend von dem Isomer 2 der Stufe A des Beispiels 8.
  • Ausbeute: 80 %
  • Schmelzpunkt: 126ºC
  • Drehwert [α]D²&sup0; = +77º (C = 1,2 mg/ml - CHCl&sub3;/MeOH (1/1)).
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄßEN DERIVATE BEISPIEL 10: Cytotoxizität in vitro
  • Man züchtet Zellen L 1210 (Murin-Leukämiezellen) in RPMI 1640, das mit 10 % Kalbsfötenserum, 2 mM L-Glutamin, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 ug/ml Streptomycin und 10 mM HEPES (pH: 7,4) ergänzt worden ist. Man mißt dann die Inhibierung des Zellwachstums nach der Methode "Microculture Tetrazolium Assay", wie sie von M. ALLEY et coll. (Cancer Res., 48 (1988), 589-601) beschrieben worden ist.
  • Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Form der IC&sub5;&sub0;-Werte angegeben, d. h. die Konzentration, bei der das Zellwachstum um 50 % inhibiert wird. Als Vergleichsprodukt verwendet man BCNU, ein sehr aktives in der Klinik verwendetes Alkylierungsmittel.
  • Bei diesem Test beträgt der IC&sub5;&sub0;-Wert der Verbindung von Beispiel 2 5,6 uM, der der Verbindung von Beispiel 70,5 uM, während der von BCNU 6,4 uM beträgt.
    • PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG BEISPIEL 11: Tabletten: Bestandteile für die Herstellung von 1000Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 2 mg
  • Verbindung von Beispiel 2 2 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g
  • Getreidestärke 10 g
  • Lactose 100 g
  • Magnesiumstearat 3 g
  • Talkum 3g

Claims (6)

1. Verbindungen der Formel (I):
in der:
R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Acylgruppe oder eine Glykosidgruppe.
R' ein Wasserstoffatom oder
den Rest
n 1 oder 2 und
R&sub1; und R&sub2; gleichzeitig zwei Wasserstoffatome oder zusammen mit der Doppelbindung, an die sie gebunden sind, einen Phenylrest bedeuten, und deren Isomere und Enantiomere.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin n den Wert 1 besitzt.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 7-Acetoxy-1,5-diin-3- cyclodecen sowie dessen Enantiomere.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (Z)-1,2-Dichlorethylen oder 1,2-Dibrombenzol in wasserfreiem Medium und unter inerter Atmosphäre mit einem Alkohol der Formel (II):
in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart eines ausgehend von Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium, n- Propylamin und Kupferiodid hergestellten Palladiumkatalysators umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
in der n, R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und X in Abhängigkeit von dem verwendeten Ausgangsmaterial ein Chlor- oder Bromatom darstellt.
welche anschließend in der oben angegebenen Weise in wasserfreiem Medium und unter inerter Atmosphäre in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, n-Propylamin und Kupferiodid mit Trimethylsilylacetylen gekuppelt wird,
zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
in der n, R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man unter einer inerten Atmosphäre in wasserfreiem basischem Medium einer Desilylierung unterwirft,
so daß man die Verbindung der Formel (V):
erhält, in der n, R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man in wasserfreiem organischem Medium und in Gegenwart von Morpholin unter inerter Atmosphäre mit Iod umsetzt,
zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
in der n, R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man in Gegenwart von Pyridinium-chlorochromat in wasserfreiem organischem Medium unter inerter Atmosphäre einer Oxidation unterwirft, zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
in der n, R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man in Suspension in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre mit Hilfe einer Mischung von Chromchlorid, die 1,3 % Nickelchlorid enthält, cyclisiert,
zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt. welche
- entweder unter inerter Atmosphäre in den entsprechenden Ester umgewandelt wird,
zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der n, R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und ac eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Acylgruppe darstellt.
- oder in Gegenwart von Pyridinium-chlorochromat oxidiert wird, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der n, R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- oder in Gegenwart von Acetylglykosid-trichloroacetamidat glykosyliert und nach der eventuellen Trennung der Isomeren desacetyliert wird,
zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der n, R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und glyc eine Glykosidgruppe bedeutet,
welche Verbindungen der Formel (I/a), (I/b), (I/c) und (I/d) man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungstechnik reinigt und deren Isomeren man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode trennt.
5. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
6. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 5, enthaltend mindestens einen Wirkstoffnach einem der Ansprüche 1 bis 3, für die Behandlung von Krebs.
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