DE69024713T2

DE69024713T2 - Pyrrolo(2,1-b)thiazol-Derivate

Info

Publication number: DE69024713T2
Application number: DE69024713T
Authority: DE
Inventors: Masashi Hasegawa; Toru Hosokami; Atsushi Nakayama; Norio Suzuki; Shuichi Yokohama
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-06-13
Filing date: 1990-07-12
Publication date: 1996-06-13
Anticipated expiration: 2010-07-13
Also published as: GR3018798T3; EP0410224B1; ES2084622T3; FI903511A7; CN1049350A; IL95021A; JP2875605B2; AU5890490A; EP0410224A1; HU207331B; NO903084L; CA2021135A1; YU136490A; KR910002874A; ATE132870T1; US5098919A; HUT57221A; RU2026288C1; NZ234450A; DE69024713D1

Description

Anwendungsebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrolothiazolderivate, dargestellt durch die folgende Formel (I):
worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht;
R&sub2; für eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein bis drei Substituenten in der Alkylgruppe aufweisen kann, eine Arylthiogruppe, die einen oder mehrere Substituenten in der Arylgruppe aufweisen kann, eine Aryloxygruppe, die einen oder mehrere Substituenten in der Arylgruppe aufweisen kann, oder die Gruppe NR&sub4;R&sub5; steht, worin R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R&sub4; und R&sub5; zusammen mit dem Stickstoffatom eine drei- bis siebengliedrige cyclische Aminogruppe bilden, die als Ringatome ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind unter einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom; R&sub3; für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, oder eine Heteroarylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, steht; und ----- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet; und die Salze davon, sowie pharmazeutische Mittel für die Prävention hepatischer Erkrankungen, die als wirksamen Bestandteil eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon enthalten.
Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze sind hinsichtlich der Suppression einer Denaturierung oder einer Nekrose von Hepatozyten oder der Heilung einer Hepatose hoch wirksam. Sie eignen sich somit als hervorragende pharmazeutische Mittel zur Prävention oder Behandlung hepatischer Erkrankungen.

Hintergrund der Erfindung

Glycyrrhizin und Interferon werden verschiedentlich für die klinische Behandlung hepatischer Erkrankungen eingesetzt. Beide werden jedoch in Form von Injektionen angewendet, was hinsichtlich einer Dauerbehandlung eine ungeeignete pharmazeutische Darreichungsform ist. Daher sind sie aus klinischer Sicht für die Behandlung und Prävention hepatischer Erkrankungen nicht immer zufriedenstellend.

Zusammenfassung der Erfindung

Erfindungsgemäß wurden ausgedehnte Studien durchgeführt, um eine Verbindung zu finden, die wirksam die Denaturierung und Nekrose von Hepatozyten unterdrückt, die Heilung hepatischer Schädigungen fördert und eine hohe Sicherheit aufweist, wenn sie auf oralem Wege verabreicht wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), Salze davon und pharmazeutische Mittel zur Prävention oder Behandlung hepatischer Erkrankungen, die diese Verbindungen als wirksamen Bestandteil enthalten.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Der hier verwendete Terminus "Alkylgruppe" steht für unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Insbesondere zählen zu den unverzweigten Alkylgruppen Methyl, Ethyl, n- Propyl, n-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decylgruppen und ähnliche. Beispiele für verzweigte Alkylgruppen sind Isopropyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, t-Butyl-, Isopentyl-, 1-Methylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 1-Methylpentyl-, Isohexylgruppen und ähnliche.
Beispiele für cyclische Alkylgruppen sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylgruppen und ähnliche.
Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl-, Naphthyl-, Biphenylgruppen und ähnliche, wobei die Arylgruppen einen oder mehrere, vorzugsweise einen bis drei Substituenten, ausgewählt unter einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Nitrogruppe und einer Trifluormethylgruppe, aufweisen.
Beispiele für Heteroarylgruppen sind 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppen, wie Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Pyrimidylgruppen und ähnliche, wobei die Heteroarylgruppen einen oder mehrere, vorzugsweise einen bis drei Substituenten, ausgewählt unter einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Nitrogruppe und einer Trifluormethylgruppe, aufweisen. Beispiele für die Alkoxygruppe sind Methoxy-, Ethoxy-, n- Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, t-Butoxygruppen und ähnliche. Die für den Substituenten R&sub2; stehende Alkoxygruppe kann im Alkylteil ein bis drei Substituenten, ausgewählt unter einem Halogenatom und einer Hydroxygruppe, enthalten. Bevorzugte Beispiele hierfür sind die 2,2,2-Trifluorethylgruppe und die 2-Hydroxyethylgruppe.
Beispiele für Halogenatome sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
NR&sup4;R&sup5; kann für eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe stehen.
Die Alkylaminogruppe bedeutet eine Mono- oder Dialkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jede 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Zu den Beispielen hierfür zählen Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Isobutylamino-, sek-Butylamino-, N,N-Dimethylamino-, N,N-Diethylamino-, N-Methyl-N-ethylaminogruppen und ähnliche.
Bei der cyclischen Aminogruppe handelt es sich um eine drei- bis siebengliedrige cyclische Aminogruppe, die ein oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, als Ringatome trägt. Beispiele hierfür sind Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Piperazino-, Aziridino-, Azetidino-, Imidazolidino-, Thiazolidino-, Oxazolidino-, Pyrazolidino-, Homopiperidino-, Homopiperazinogruppen und ähnliche.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen, dargestellt durch Formel (I), sind jene bevorzugt, in denen R&sub1; für eine verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, R&sub2; für eine Mono- oder Dialkylaminogruppe, in der jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist oder für eine drei- bis siebengliedrige cyclische Aminogruppe steht, die ein oder mehrere Heteroatome als Ringatome, ausgewählt unter einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, aufweist.
Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R&sub1; für eine Isopropylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe, R&sub2; für eine Methylaminogruppe, eine Ethylaminogruppe oder eine Morpholinogruppe, R&sub3; für eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom steht und die Bindung zwischen der 5- und der 6-Position eine Doppelbindung ist.
Die Verbindung der Formel (I), in der die Bindung ----- an der C&sub3;-Position für eine Doppelbindung steht, weist die folgenden geometrischen Isomere auf:
Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl beide geometrischen Isomere als auch ihre Mischungen.
Gemäß vorliegender Erfindung wird die Teustruktur an der C&sub3;-Position in der Formel (I) zweckmäßigerweise durch die folgende Formel dargestellt, die die geometrischen Isomere umfaßt.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von optischen Isomeren vorliegen, die durch die Substituenten R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; sowie durch das asymmetrische Ringkohlenstoffatom, sofern es sich bei ----- um eine Einfachbindung handelt, bedingt sind.
Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die optischen Isomere als auch deren Mischungen.
Die Salze von Verbindungen der Formel (I), speziell ihre pharmazeutisch verträgliche Salze, umfassen Säureadditions-Salze mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure etc., oder mit organischen Säuren, wie beispielsweise Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure etc., sowie Salze der Carboxylatgruppe mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium, etc., oder Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium, etc.
Spezielle Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wie folgt:
Ethyl (7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetat ;
Ethyl (7-methoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]- thiazol-3-yliden )acetat ;
Ethyl (7-ethoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetat ;
Ethyl (7-ethoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetat ;
Ethyl (7-isopropoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetat ;
Ethyl (7-ethoxycarbonyl-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden )acetat ;
Ethyl (7-isopropoxycarbonyl-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-ylider )acetat ;
Methyl (7-ethoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden )acetat ;
Ethyl (7-tert-butoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetat ;
Ethyl (7-sec-butoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden )acetat ;
4-Nitrophenyl (7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetat ;
S-Phenyl (7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden )thioacetat ;
S-Phenyl (7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2, 3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )thioacetat ;
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Methyl-(7-methoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]- thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]- thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Methyl-(7-tert-butoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Methyl-(7-sec-butoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Methyl-(7-cyclohexyloxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2, 1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydro pyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Methyl-(7-carbonyl-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
(7-Isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]- thiazol-3-yliden )acetylpiperidin ;
(7-Isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]- thiazol-3-yliden )acetylmorpholin ;
(7-Isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]- thiazol-3-yliden )acetylthiomorpholin ;
N,N-Dimethyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1- b]thiazol-3-yliden )acetylpiperidin ;
(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1- b]thiazol-3-yliden )acetylinorpholin ;
N,N-Dimethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1- b]thiazol-3-yliden )acetylthiomorpholin ;
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]- thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2, 1-b]- thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-phenyl-2,3-dihydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]- thiazol-3-yliden )acetylmorpholin ;
(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]- thiazol-3-yliden )acetylthiomorpholin ;
(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]- thiazol-3-yliden )acetylpiperidin ;
N,N-Dimethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Methyl-(7-cyclohexyloxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
N-Methyl-(6-ethyl-7-isopropoxycarbonyl-2,3-dihydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden )acetamid ;
Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,= 6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetat ;
Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yl)acetat ;
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid ;
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid ;
N-Methyl-(7-isopropoxycBrbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid ;
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]- thiazol-3-yl)acetamid ;
(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]- thiazol-3-yl)acetylmorpholin ; und ;
(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]- thiazol-3-yl)acetamid ;
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können durch unterschiedliche Verfahren hergestellt werden. Im folgenden sind typische Beispiele hierfür angegeben. Herstellungsverfahren Herstellungsverfahren A: Thiazolringschluß
Hierin sind -----, R&sub1; und R&sub3; wie oben definiert; R&sub2;&sub1; steht für eine Alkoxygruppe, die einen oder mehrere Substituenten im Alkylteil aufweisen kann&sub1; eine Arylthiogruppe, die einen oder mehrere Substituenten im Arylteil aufweisen kann oder eine Aryloxygruppe, die einen oder mehrere Substituenten im Arylteil aufweisen kann; X&sub1; und X&sub2; stehen jeweils für ein Halogenatom.
Verbindungen der Formel (II) können mit einer Verbindung der Formel (III) oder (IV) in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem geeigneten organischen Lösungsmittel umgesetzt werden, wobei eine Verbindung der Formel (Ia) entsteht. Beispiele für Lösungsmittel sind alkoholische Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und ähnliche, etherische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, sowie benzolische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche. Zu den Beispielen für Säureakzeptoren zählen anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, organische Basen, wie Triethylamin, Natriumacetat und Kaliumacetat, und ähnliche. Die Reaktion kann üblicher weise bei Raumtemperatur bis 100ºC innerhalb mehrerer Stunden bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formeln (III) oder (IV) können allgemein in äquimolarer Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (II), eingesetzt werden. Ebenso kann der Säureakzeptor üblicherweise in äquimolarer Menge bis dreifacher molarer Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (II), eingesetzt werden. Herstellungsmethode B: Amidierung
Hierin sind R&sub1;&sub1; R&sub3;&sub1; R&sub2;&sub1; und ----- wie oben definiert; R&sub4; und R&sub5; stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder R&sub4; und R&sub5; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom eine cyclische Aminogruppe, die Heteroatome als Ringatome, ausgewählt unter einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, aufweisen kann.
Die Verbindung der Formel (Ia) kann mit HNR&sub4;R&sub5;, gegebenenfalls in Gegenwart eines Metallsalzes, wie z.B. eines Silbersalzes (beispielsweise Silbertrifluoracetat und ähnliche) oder eines Kupfersalzes (beispielsweise Kupferiodid und ähnliche) in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon, umgesetzt werden, wobei sich eine Verbindung der Formel (Ib) bildet. Beispiele für das organische Lösungsmittel sind alkoholische Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol und ähnliche), etherische Lösungsmittel (z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran und ähnliche), Dichlormethan, Chloroform, etc. Die Reaktion kann man üblicherweise bei 0 bis 50ºC innerhalb von 1 bis 24 Stunden durchführen. Die Reaktion kann man vorzugsweise in Gegenwart eines Metallsalzes bei Raumtemperatur innerhalb von mehreren Stunden unter Verwendung einer Verbindung der Formel (Ia), in der R&sub2;&sub1; für eine 4-Nitrophenoxygruppe oder eine Arylthiogruppe als aktive Esterverbindung steht, durchführen. Die Metallsalze können üblicherweise in katalytischen Mengen, bezogen auf die Verbindung der Formel (Ia), eingesetzt werden. Die Verbindung NHR&sub4;R&sub5; kann üblicherweise in äquimolarer Menge bis hin zu einem großen Überschuß, bezogen auf die Verbindung mit der Formel (Ia), eingesetzt werden.
Ebenso kann die Verbindung der Formel (Ia) mit einem Alkali, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie einer Mischung von Wasser und einem organischen alkoholischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, etc., bei Raumtemperatur innerhalb 1 bis 6 Stunden hydrolisiert werden. Das erhaltene Hydrolisat, d.h. die Verbindung der Formel (I), in der R&sub2; für eine Hydroxylgruppe steht, kann mit einer Carbonsäure oder einer organischen Säure, wie Pivalinsäure oder 2,2-Dimethylbuttersaure, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, etc., bei 0ºC bis Raumtemperatur innerhalb mehrerer Stunden bis mehrerer Tage umgesetzt werden, wobei gemischte Säureanhydride erhalten werden. Anschließend können die gemischten Säureanhydride mit HNR&sub4;R&sub5; in einem inerten organischen Solvens, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, etc., umgesetzt werden, wobei man Verbindungen der Formel (Ib) erhält. Die Reaktion kann man üblicherweise bei 0ºC bis Raumtemperatur innerhalb mehrerer Stunden bis mehrerer Tage durchführen.
Das Alkali kann üblicherweise in katalytischer Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (Ia), eingesetzt werden. Die organische Säure oder Carbonsäure kann üblicherweise in äquimolarer Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (Ia), eingesetzt werden. Auch die Verbindung HNR&sub4;R&sub5; kann üblicherweise in äquimolarer Menge bis hin zu großem Überschuß, bezogen auf die Verbindung mit der Formel (Ia), eingesetzt werden.
Darüber hinaus kann das obige Hydrolysat in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N'-Diisopropylcarbodiimid oder in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, etc., mit HNR&sub4;R&sub5; umgesetzt werden, wobei die Verbindung mit der Formel (Ib) gebildet wird.
Die Reaktion des Hydrolysats mit HNR&sub4;R&sub5; in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol kann vorzugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen einer organischen Base, wie 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt werden. Die Reaktion kann üblicherweise bei 0ºC bis Raumtemperatur innerhalb mehrerer Stunden bis mehrerer Tage durchgeführt werden. Die Verbindung HNR&sub4;R&sub5; kann man üblicherweise in äquimolarer Menge bis hin zu großem Überschuß, bezogen auf das Hydrolysat, einsetzen. Üblicherweise kann man sowohl 1- Hydroxybenzotriazol als auch N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, 1,1'-Carbonyldiimidazol in aquimolarer Menge, bezogen auf das Hydrolysat, einsetzen.

Herstellungsverfahren C: Dehydrogenierung

Hierin besitzen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die oben definierten Bedeutungen.
Die Verbindung der Formel (Ic) kann mit einem Dehydrierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt werden, so daß die Verbindung der allgemeinen Formel (Id) gebildet wird. Beispiele für Dehydrierungsmittel sind Palladiumschwarz, Mangandioxid, Chloranil, 2,3-Dichloro-5,6-dicyanoparabenzochinon und ähnliche. Beispiele für das Lösungsmittel sind Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Mischungen davon und ähnliche. Die Reaktion kann man üblicherweise bei Raumtemperatur oder von -10 bis 80ºC innerhalb mehrerer Stunden durchführen. Die Reaktion kann vorzugsweise in einer Mischung von Tetrahydrofuran und Chloroform bei Raumtemperatur innerhalb von einer Stunde durchgeführt werden. Das Dehydrierungsmittel kann üblicherweise in äquimolarer Menge bis hin zu großem Überschuß, bezogen auf die Verbindung mit der Formel (Ic), eingesetzt werden. Herstellungsverfahren D: Isomerisierung
Hierin besitzen R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub2;&sub1; und die oben definierten Bedeutungen.
Die Verbindung der Formel (II) kann mit der Verbindung der Formel (III) oder (IV) in einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, umgesetzt werden, wobei sich die Verbindung mit der Formel (Va) bildet. Die Reaktion führt man üblicherweise bei Raumtemperatur bis 100ºC innerhalb mehrerer Stunden durch.
Die so erhaltene Verbindung mit der Formel (Va) kann ähnlich der Amidierung im Herstellungsverfahren B mit HNR&sub4;R&sub5; umgesetzt werden, wobei die Verbindung mit der Formel (Vb) gebildet wird.
Die Verbindungen der Formeln (Va) und (Vb) können mit einer Base, wie 1,8-Diazabicyclo[ 5.4.0]-7-undecen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, umgesetzt werden, wobei sich Verbindungen der Formeln (Ie) und (If) bilden. Die Reaktion kann in der üblichen Weise durchgeführt werden.
Die meisten der Ausgangsverbindungen der obigen Formel (II) sind neue Verbindungen und können durch eine geeignete Kombination bekannter Verfahren hergestellt werden. [siehe Yakugaku Zasshi, 92, 465-470 (1972); Synthesis, 138 (1982); Compt. rend., 249, 1367-1368 (1957); und Journal of American Chemical Society, 66, 1883 (1944)].
Üblicherweise kann man die Ausgangsverbindung der Formel (II) auf folgende Weise herstellen.
Hierin besitzen R&sub1;, R&sub3; und die oben definierten Bedeutungen.
Demnach kann man die Verbindung der Formel (VI) mit Phosphorpentasulfid oder Lawesson's Reagens in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Toluol, etc., bei 50 bis 60ºC innerhalb 1 bis 3 h umsetzen, wobei die Verbindung der Formel (II) gebildet wird.
Das Verfahren zu seiner Herstellung wird detailliert in den Referenzbeispielen im Anschluß hieran beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I) oder Salze davon können entweder oral oder parenteral, vorzugsweise oral, verabreicht werden.
Die Dosierung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Salze kann in geeigneter Weise, abhängig vom Alter, dem Zustand und dem Körpergewicht des Patienten, variiert werden. Im allgemeinen wird vorgeschlagen, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihre Salze einem Erwachsenen in einer Dosierung von 1 bis 600 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 200 mg/Tag, zu verabreichen. Die Verbindung der Formel (I) oder ihre Salze kann in verschiedenen Darreichungsformen, wie z.B. als Tablette, Kapsel, Pulver oder Granulat, zusammen mit bekannten Additiven (z.B. Füllstoffe, Gleitmittel, Bindemittel) mittels konventioneller pharmazeutischer Verfahren formuliert werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze zeigen bemerkenswerte Heilungseffekte bei experimentellen hepatischen Schädigungen, hervorgerufen durch D-Galactosamin in Ratten. Darüber hinaus verbessern Verbindungen der Formel (I) oder ihre Salze die Komplement-abhängige hepatozytische Nekrose, hervorgerufen durch intravenöse Gabe monoklonaler Antikörper gegen Leberzellmembranen in Ratten (siehe Igaku no Ayumi, 146, 3, 179-180 (1988)].
Somit eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragend als pharmazeutische Mittel zur Prävention oder Behandlung von hepatischen Erkrankungen,wie chronischer Hepatitis, akuter Hepatitis und Leberzirrhose.
Um die vorliegende Erfindung zu verdeutlichen, ohne sie jedoch einzuschränken, werden die folgenden Referenzbeispiele, Beispiele und Testbeispiele aufgeführt.

Referenzbeispiel 1

Methyl-4-methyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat:

200 ml Methylpropionat und 7,0 ml Titantetraisopropylat gab man zu 4,5 g Ethyl-4-methyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat. Die erhaltene Mischung wurde 3 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nachdem man überschüssiges Methylpropionat unter vermindertem Druck abdestilliert hatte, gab man Wasser und Chloroform zu und filtrierte den Rückstand und unlösliche Bestandteile ab. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem man das Chloroform abdestilliert hatte, gab man zum Rückstand Ethylether, wodurch dieser kristallisierte. Auf diese Weise erhielt man 2,2 g der Titelverbindung.
Smp.: 104-105ºC
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.22 (3H, d)
2.8 - 3.6 (3H, m)
3.95 (3H, s)
3.7 - 4.1 (1H, m).

Referenzbeispiel 2

Isopropyl-4-methyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat:

300 ml Isopropanol und 11,4 g Titantetraisopropylat gab man zu 5 g Ethyl-4-methyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat. Die erhaltene Mischung erhitzte man 24 h auf Rückflußtemperatur. Nachdem man überschüssiges Isopropanol unter vermindertem Druck abdestilliert hatte, gab man Wasser und Chloroform zum Rückstand und filtrierte unlösliche Bestandteile ab. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem man das Chloroform abdestilliert hatte, erhielt man 5.0 g der Titelverbindung.
Smp.: 41-44ºC
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.1 - 1.4 (9H, m)
2.7 - 4.0 (4H, m)
5.11 (1H, m).
Die folgenden Verbindungen der Referenzbeispiele 3 bis 5 wurden auf die in Referenzbeispiel 2 beschriebene Weise hergestellt.

Referenzbeispiel 3

sek-Butyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat:

Smp.: 44-45ºC.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
0.9 - 1.4 (6H, m)
1.65 (2H, m)
2.55 (2H, m)
3.5 - 3.9 (3H, m)
4.84 (1H, m).

Referenzbeispiel 4

Isopropyl-4-isopropyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat:

Smp.: 90-93ºC.
NMR-Spektrum 6 (CDCl&sub3;):
0.92 (6H, d)
1.28 (3H, d)
1.34 (3H, d)
1.5 - 2.0 (1H, m)
2.75 (1H, q)
3.2 - 3.9 (3H, m)
5.13 (1H, m).

Referenzbeispiel 5

Isopropyl-4-phenyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat:

Smp.: 97-101ºC.
NMR-Spektrum 6 (CDCl&sub3;):
1.27 (3H, d)
1.35 (3H, d)
3.6 - 4.3 (4H, m)
5.16 (1H, m)
7.30 (5H, s).

Referenzbeispiel 6

Ethyl-4-methyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat:

2,5 g Ethyl-4-methyl-2-oxopyrrolidin-3-carboxylat und 3,4 g Phosphorpentasulfid gab man zu 50 ml Benzol und rührte 1 Stunde bei 50ºC. Nach dem Abkühlen filtrierte man unlösliche Bestandteile ab und engte das Filtrat ein. Den Rückstand reinigte man mittels Kieselgelchromatographie, wobei man 2,1 g der Titelverbindung als öliges Produkt erhielt.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.23 (3H, d)
1.34 (3H, t)
2.80 - 4.00 (4H, m)
4.30 (2H, q).
In der gleichen Weise wie in Referenzbeispiel 6 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen der Referenzbeispiele 7 und 8 hergestellt.

Referenzbeispiel 7

Ethyl-4-isopropyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat:

Smp.: 68-69ºC.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
0.90 (6H, d)
1.32 (3H, t)
1.75 (1H, m)
2.75 (1H, m).

Referenzbeispiel 8

Ethyl-4-phenyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat:

Smp.: 96-97ºC.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.32 (3H, t)
4.26 (1H, q)
4.28 (1H, q)
7.3 - 7.4 (5H, m).

Referenzbeispiel 9

t-Butyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat:

17 g t-Butyl-2-oxopyrrolidin-3-carboxylat und 1,8 g Lawesson's Reagens gab man zu 20 ml Benzol und rührte eine Stunde bei 50-60ºC. Nachdem man unlösliche Bestandteile abfiltriert hatte, destillierte man das Lösungsmittel ab und reinigte den erhaltenen Rückstand mittels Kieselgelchromatographie, wobei man 1,0 g der Titelverbindung erhielt.
Smp.: 110-111ºC.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.50 (9H, s)
2.3 - 2.7 (2H, m)
3.4 - 4.0 (3H, m).

Beispiel 1

Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat:

4,9 g Isopropyl-4-methyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat löste man in 50 ml Ethanol und gab hierzu 3,0 g wasserfreies Natriumacetat und 7,7 g 4-Bromacetoessigsäureethylester. Die erhaltene Mischung rührte man 3,5 h bei Raumtemperatur. Die hierbei ausfallenden Kristalle filtriert man ab, wusch mit Wasser und trocknete. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Ethanol erhielt man 3,3 g der Titelverbindung.
Smp.: 103-104ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub4;S:
berechnet (%): C 57.86, H 6.80, N 4.50.
gefunden (%): C 57.92, H 6.61, N 4.36.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;)
1.1 - 1.4 (12H, m)
3.1 - 4.0 (3H, m)
4.19 (2H, q)
4.76 (2H, d)
4.84 (1H, t)
5.07 (1H, m).
In gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben wurde jede der folgenden Verbindungen der Beispiele 2 bis 10 hergestellt.

Beispiel 2

Ethyl-(7-methoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]-thiazol-3-yliden)acetat:

Smp.: 182-184ºC.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.18 (3H, t)
2.9 - 3.2 (2H, m)
3.61 (3H, s)
3.6 - 3.9 (2H, m)
4.04 (2H, q)
4.80 (2H, s)
4.91 (1H, t).

Beispiel 3

Ethyl-(7-ethoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat:

Smp.: 148ºC.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.27 (3H, t)
1.29 (3H, t)
1.32 (3H, d)
3.20 (1H, m)
3.5 - 4.0 (2H, m)
4.14 (2H, q)
4.19 (2H, q)
4.77 (2H, d)
4.85 (1H, t).

Beispiel 4

Ethyl-(7-ethoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat:

Smp.: 100ºC.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
0.78 (3H, d)
0.94 (3H, d)
1.29 (3H, t)
1.31 (3H, t)
2.35 (1H, m)
3.4 - 3.7 (3H, m).
4.19 (2H, q)
4.24 (2H, q)
4.82 (2H, s)
4.94 (1H, s).

Beispiel 5

Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat:

Smp.: 70-72ºC.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
0.75 (3H, d)
0.88 (3H, d)
1.25 (3H, t)
1.25 (6H, d)
2.1 - 2.6 (1H, m)
3.3 - 3.6 (3H, m)
4.08 (2H, q)
4.70 (2H, s)
4.82 (1H, s)
5.00 (1H, m).

Beispiel 6

Ethyl-(7-ethoxycarbonyl-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat:

Smp.: 163-164ºC.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.15 (3H, t)
1.28 (3H, t)
3.5 - 4.8 (7H, m)
4.90 (3H, s)
7.34 (5H, s).

Beispiel 7

Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden> acetat:

Smp.: 161-163ºC.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.00 (3H, d)
1.17 (3H, d)
1.26 (3H, t)
3.58 (1M, q)
4.00 (1H, d)
4.14 (2H, q)
4.65 (2H, q)
4.85 (3H, s)
4.98 (1H, m)
7.26 (5H, s).

Beispiel 8

Methyl-(7-ethoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat:

Smp.: 157-158ºC.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.31 (3H, t)
1.34 (3H, d)
3.71 (3H, s)
4.21 (2H, q)
4.80 (2H, t)
4.86 (1H, d).

Beispiel 9

Ethyl-(7-t-butoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo-[2,1-b]- thiazol-3-yliden)acetat:
Smp.: 178-180ºC.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.30 (3H, t)
1.50 (9H, s)
3.0 - 3.3 (2H, m)
3.5 - 3.9 (2H, m)
4.18 (2H, q)
4.87 (3H, s).

Beispiel 10

Ethyl-(7-sek-butoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]- thiazol-3-yliden)acetat:

Smp.: 97-98ºC.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
0.94 (3H, t)
1.26 (3H, d)
1.28 (3H, t)
1.62 (2H, m)
3.19 (2H, t)
3.69 (2H, t)
4.16 (2H, q)
4.84 (3H, m)
4.95 (1H, m).

Beispiel 11

4-Nitrophenyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat:

8,9 g Isopropyl-4-methyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat löste man in 200 ml Benzol und gab hierzu 5,1 g wasserfreies Natriumacetat und 16,7 g 4-Nitrophenyl-4-bromacetoacetat. Die erhaltene Mischung rührte man 8 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gab man 500 ml Chloroform zu und wusch mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels reinigte man den erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Eine mit Dichlormethan eluierte Fraktion kristallisierte man aus einer Mischung von Ether und n-Hexan um. Auf diese Weise erhielt man 11,9 g der Titelverbindung.
Smp. : 182-183ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub6;S:
berechnet (%): C 56.43, H 4.98, N 6.93.
gefunden (%): C 56.41, H 4.96, N 6.85.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.30 (6H, d)
1.38 (3H, d)
3.2 - 3.4 (1H, m)
3.5 - 4.1 (2H, m)
4.81 (2H, s)
5.05 (1H, s)
5.10 (1H, Sept)
7.30 (2H, d)
8.28 (2H, d).

Beispiel 12

5-Phenyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden) thioacetat:

3,0 g Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat gab man zu 15 ml einer 70%igen wäßrigen methanolischen Lösung, die 470 mg Natriumhydroxid enthielt. Die erhaltene Mischung rührte man 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne entfernt. Dann gab man 50 ml Tetrahydrofuran und 1,8 ml Triethylamin zu. Man gab weiterhin 1,6 ml Pivalinsäurechlond zu und rührte die Mischung 2 Stunden. Anschließend gab man 1,1 ml Thiophenol zu und rührte die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man gab zur Reaktionsmischung Wasser, gefolgt von einer Extraktion mit Dichlormethan. Nach dem Waschen mit Wasser trocknete man das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und destillierte ab. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 2,6 g der Titelverbindung als blaßgelbe Nadeln.
Smp.: 216-220ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;NO&sub3;S&sub2;:
berechnet (%): C 59.81, II 5.30, N 3.88.
gefunden (%): C 60.00, H 5.44, N 3.97.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.28 (6H, d)
3.20 (2H, t)
3.72 (2H, t)
4.78 (2H, s)
5.06 (1H, sep)
5.30 (1H, s)
7.44 (5H, s).

Beispiel 13

5-Phenyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrob[2,1-b]thiazol-3-yliden)thioacetat:

Die Titelverbindung wurde in der für Beispiel 12 beschriebenen Weise hergestellt.
Smp.: 153-154ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;NO&sub3;S&sub2;:
berechnet (%): C 60.77, M 5.64, N 3.73.
gefunden (%): C 60.67, H 5.70, N 3.71.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.29 (6H, d)
1.35 (3H, d)
3.2 - 4.0 (3H, m)
4.74 (2H, d)
5.08 (1H, sep)
5.32 (1H, t)
7.44 (5H, s).

Beispiel 14

N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:

1,2 g Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat suspendierte man in 25 ml einer 40%igen wäßrigen Methylamin-Lösung und rührte 24 Stunden bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,2 g der Titelverbindung erhielt.
Smp.: 188-190ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 56.74, H 6.80, N 9.45.
gefunden (%): C 56.73, H 6.60, N 9.33.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.27 (6H, d)
1.31 (3H, d)
2.84 (3H, d)
3.0 - 3.8 (3H, m)
4.72 (1H, s)
4.86 (2H, d)
5.06 (1H, m).

Beispiel 15

2,0 g N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-5,6-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid löste man in einer Mischung aus 60 ml Chloroform und 6 ml Methanol. Hierzu gab man 0,3 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen und rührte die Mischung 15 h bei 20ºC. Dann wusch man die Reaktionsmischung mit 20 ml einer 5%igen wäßrigen Essigsäure, einer 0,5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms kristallisierte man die rohen Kristalle aus Ethanol um, wobei man 1,5 g der Titelverbindung erhielt.
Jede der folgenden Verbindungen aus den Beispielen 16 bis 28 wurden in der für Beispiel 14 beschriebenen Weise hergestellt.

Beispiel 16

N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 197-198ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 55.30, H 6.43, N 9.92.
gefunden (%): C 55.63, H 6.65, N 10.07.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.29 (6H, d)
2.87 (3H, d)
3.20 (2H, t)
3.66 (2H, t)
4.76 (1H, s)
4.96 (2H, s)
5.10 (1H, m).
Die so erhaltene Verbindung wird durch die folgende Strukturformel dargestellt:
Der Kern-Overhauser-Effekt (im folgenden als NOE bezeichnet) des Wasserstoffatoms in der 2'- oder 5-Position in der obigen Formel wurde in deuteriertem Chloroform untersucht. Im Ergebnis führte die Einstrahlung auf das Wasserstoffatom in der 2'-Position zu einer 7,5%igen NOE-Verstärkung des Wasserstoffatoms in der 5-Position, wohingegen das letztere zu einer 11,7%igen NOE-Verstärkung des ersteren führte.

Beispiel 17

N-Methyl-(7-methoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]- thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 211-214ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 51.95, H 5.55, N 11.02.
gefunden (%): C 52.08, H 5.80, N 10.98.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
2.59 (3H, d)
3.03 (2H, t)
3.59 (3H, s)
3.65 (2H, t)
4.79 (2H, bs)
4.95 (1H, t).

Beispiel 18

N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 208-209ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;0&sub3;5:
berechnet (%): C 53.71, H 6.01, N 10.44.
gefunden (%): C 53.96, H 6.17, N 10.30.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.29 (3H, t)
2.84 (3H, d)
3.18 (2H, t)
3.64 (2H, t)
4.20 (2H, q)
4.73 (1H, s)
4.90 (2H, s).

Beispiel 19

N-Methyl-(7-tert-butoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 200-203ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 56.71, H 6.80, N 9.49.
gefunden (%): C 56.65, H 6.86, N 9.40.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.50 (9H, s)
2.83 (3H, d)
3.0 - 3.3 (2H, m)
3.5 - 3.8 (2H, m)
4.70 (1H, t)
4.87 (2H, d).

Beispiel 20

N-Methyl-(7-sek-butoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 187-188ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S 5H&sub2;O:
berechnet (%): C 55.06, H 6.93, N 9.17.
gefunden (%): C 55.00, H 6.76, N 9.20.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
0.93 (3H, t)
1.23 (3H, d)
1.60 (2H, m)
2.83 (3H, d)
3.17 (2H, t)
3.62 (2H, t)
4.72 (1H, br)
4.89 (2H, br)
4.91 (1H, m).

Beispiel 21

N-Methyl-(7-cyclohexyloxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 178-180ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 60.69, H 7.19, N 8.33.
gefunden (%): C 60.62, H 7.19, N 8.22.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.1 - 2.1 (13H, m)
2.85 (3H, d)
2.1 - 2.3 (1H, m)
2.4 - 3.0 (2M, m)
4.75 (1M, s)
4.87 (2H, s)
4.8 - 5.0 (1H, m).

Beispiel 22

N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 186-188ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 55.30, H 6.43, N 9.92.
gefunden (%): C 55.36, H 6.46, N 9.44.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.29 (3H, t)
1.32 (3H, d)
2.84 (3H, d)
3.1 - 3.9 (3H, m)
4.19 (2H, q)
4.73 (2H, s)
4.86 (2H, s).

Beispiel 23

N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 180-182ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;S 0,2H&sub2;O:
berechnet (%): C 57.37, H 7.19, N 8.92.
gefunden (%): C 57.60, H 7.30, N 8.82.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
0.80 (3H, d)
0.94 (3H, d)
1.32 (3H, t)
2.36 (1H, m)
2.89 (3H, d)
3.3 - 3.7 (3H, m)
4.23 (2H, q)
4.83 (1H, s)
4.92 (2H, s).

Beispiel 24

N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo(2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 149-153ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 59.23, H 7.46, N 8.63.
gefunden (%): C 59.05, H 7.22, N 8.41.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
0.77 (3H, d)
0.90 (3H, d)
1.27 (6H, d)
2.1 - 2.6 (1H, m)
2.80 (3H, d)
3.2 - 3.6 (3H, m)
4.80 (3H, S)
4.98 (1H, m).

Beispiel 25

N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-bjthiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 168-171ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 62.77, H 5.85, N 8.13.
gefunden (%): C 62.77, H 5.94, N 7.86.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.13 (3H, t)
2.83 (3H, d)
3.4 - 5.6 (6H, m)
4.92 (2H, s)
7.26 (5H, s).

Beispiel 26

N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 143-146ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 63.66, H 6.19, N 7.81.
gefunden (%): C 63.52, H 6.32, N 7.95.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.01 (3H, d)
1.17 (3H, d)
2.81 (3H, d)
3.50 (1H, q)
3.98 (1H, t)
4.5 - 5.1 (2H, m)
4.73 (1H, s)
4.90 (2H, d)
7.1 - 7.4 (5H, m).

Beispiel 27

(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1- b]thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 204-207ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 55.30, H 6.43, N 9.92.
gefunden (%): C 55.35, H 6.52, N 9.95.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.28 (6H, d)
1.32 (3H, d)
3.0 - 3.3 (1H, m)
3.4 - 3.9 (2H, m)
4.82 (2H, s)
4.90 (1H, s)
5.02 (1H, m).

Beispiel 28

N-Ethyl- (7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2, 3,5, 6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 116-119ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 58.04, H 7.14, N 9.02.
gefunden (%): C 58.17, H 7.32, N 8.76.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.15 (3H, t)
1.27 (1H, d)
1.31 (3H, d)
3.1 - 4.0 (5H, m)
4.72 (1H, t)
4.85 (2H, d)
5.05 (1H, m).

Beispiel 29

(7-Isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol- 3-yliden)acetylpiperidin:

1,0 g S-Phenyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)thioacetat und 1,2 g Piperidin suspendierte man in 40 ml Tetrahydrofuran und gab hierzu bei Raumtemperatur unter Rühren 740 mg Silbertrifluoracetat. Nach 2 Stunden filtrierte man die unlöslichen Bestandteile ab und engte das Filtrat ein. Den Rückstand reinigte man mittels Säulenchromatographie an Kieselgel und kristallisierte aus Ethanol um. Auf diese Weise erhielt man 0,65 g der Titelverbindung.
Smp.: 128-130ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 60.68, H 7.19, N 8.33.
gefunden (%): C 60.39, H 7.30, N 8.26.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.29 (6H, d)
1.65 (6H, m)
3.18 (2H, t)
3.50 (4H, m)
3.68 (2H, t)
4.90 (2H, s)
5.09 (1H, sep)
5.13 (1H, s).
Jede der folgenden Verbindungen der Beispiele 30 und 31 wurde in der für Beispiel 29 beschriebenen Weise hergestellt.

Beispiel 30

(7-Isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol- 3-yliden)acetylmorpholin:

Smp.: 186-187ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;S:
berechnet (%): C 56.78, H 6.55, N 8.28.
gefunden (%): C 56.48, H 6.57, N 8.14.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.28 (6H, d)
3.19 (2H, t)
3.5 - 3.8 (10H, m)
4.91 (2H, s)
5.06 (1H, s)
5.07 (1H, sep).

Beispiel 31

(7-Isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol- 3-yliden)acetylthiomorpholin:

Smp.: 183-185ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;S&sub2;:
berechnet (%): C 54.21, H 6.26, N 7.90.
gefunden (%): C 53.97, H 6.28, N 7.74.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.29 (6H, d)
2.66 (4H, t)
3.22 (2H, t)
3.72 (2H, t)
3.88 (4H, t)
4.94 (2H, s)
5.08 (1H, sep)
5.10 (1H, s).

Beispiel 32

N,N-Dimethyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b)thiazol-3-yliden)acetamid:

1,0 g 5-Phenyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)thioacetat suspendierte man in 10 ml einer 40%igen wäßrigen Dimethylamin-Lösung und rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nachdem man überschüssiges Dimethylamm abdestilliert hatte, kristallisierte man die rohen Kristalle aus Isopropanol um. Auf diese Weise erhielt man 0,7 g der Titelverbindung als Kristalle.
Smp.: 159-160ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S 0.6H&sub2;O:
berechnet (%): C 54.73, H 6.90, N 9.12.
gefunden (%): C 54.80, H 7.05, N 8.95.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.30 (6H, d)
3.06 (6H, 5)
3.21 (2H, t)
3.72 (2M, t)
4.95 (2H, s)
5.11 (1H, sep)
5.13 (1H, s).
Jede der folgenden Verbindungen der Beispiele 33 und 34 wurde in der für Beispiel 32 beschriebenen Weise hergestellt.

Beispiel 33

(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b)thiazol-3-yliden)acetylpiperidin:

Smp.: 155-158ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 61.69, H 7.48, N 7.99.
gefunden (%): C 61.56, H 7.44, N 7.80.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.27 (6H, d)
1.33 (3H, d)
2.5 - 2.8 (6H, m)
3.2 - 3.8 (7H, m)
4.85 (2H, d)
5.06 (1H, sep)
5.13 (1H, t).

Beispiel 34

(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylmorpholin:

Smp.: 138 - 140ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S:
berechnet (%): C 57.93, H 6.86, N 7.95.
gefunden (%): C 57.76, II 6.90, N 7.80.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.27 (6H, d)
1.33 (3H, d)
3.1 - 3.4 (1H, m)
3.4 - 3.9 (10H, m)
4.85 (2H, d)
5.05 (1H, t)
5.13 (1H, sep).

Beispiel 35

N,N-Dimethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:

Zu 1,50 g 4-Nitrophenyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl- 2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat gab man 40 ml einer 25 %igen wässrigen Dimethylamin-Lösung und rührte die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur. Hierzu gab man 40 ml Wasser und filtrierte den hierbei anfallenden Niederschlag ab, wusch ihn mit Wasser und löste ihn in Chloroform. Nachdem man getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert hatte, kristallisierte man die so erhaltenen rohen Kristalle aus einer Mischung von Ether und n-Hexan um. Auf diese Weise erhielt man 0,6 g der Titelverbindung.
Smp.: 126 - 128ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 58.04, H 7.14, N 9.02.
gefunden (%): C 58.28, H 7.15, N 9.08.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.24 (6H, d)
1.33 (3H, d)
3.02 (6H, s)
3.1 - 3.3 (1H, m)
3.5 - 3.9 (2H, m)
4.85 (2H, d)
5.08 (1H, sep)
5.10 (1H, t).

Beispiel 36

(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b)thiazol-3-yliden)acetylthiomorpholin:

Die Titelverbindung wurde auf die in Beispiel 35 beschriebene Weise hergestellt.
Smp.: 164 - 165ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;S&sub2;:
berechnet (%): C 55.41, H 6.56, N 7.60.
gefunden (%): C 55.23, H 6.56, N 7.38.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.27 (1H, d)
1.33 (3H, d)
2.5 - 2.8 (4H, m)
3.21 (1H, dd)
3.6 - 4.0 (1H, m)
4.85 (2H, d)
5.07 (1H, s)
5.13 (1H, sep).

Beispiel 37

N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo- (2,1-b)thiazol-3-yliden)acetamid:

15,3 g N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6- tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid löste man in einer Lösungsmittelgemisch, enthaltend 300 ml Chloroform und 120 ml Tetrahydrofuran. Hierzu gab man unter Rühren und Kühlen mit kaltem Wasser 11,7 g 2,3-Dichloro-5,6-dicyanoparabenzochinon. Nach 0,5 Stunden gab man hierzu eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung. Nachdem man gerührt hatte, filtrierte man die unlöslichen Bestandteile mittels Celite ab und extrahierte die Filtrate mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet. Nachdem man das Lösungs mittel abdestilliert hatte, kristallisierte man die erhaltenen rohen Kristalle aus Ethanol um. Auf diese Weise erhielt man 12,5 g der Titelverbindung.
Smp.: 173 - 175ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 57.12, H 6.16, N 9.52.
gefunden (%): 57.06, H 6.12, N 9.48.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.35 (6H, d)
2.27 (3H, s)
2.90 (3H, d)
4.91 (2H, d)
5.16 (1H, m)
5.6 (1H, m)
5.68 (1H, t)
6.67 (1H, s).
Die so erhaltene Verbindung wird durch die folgende Strukturformel dargestellt:
Der NOE des Wasserstoffatoms in der 2'- oder 5-Position in der obigen Formel wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO-d&sup6;) untersucht. Im Ergebnis führte eine Einstrahlung auf das Wasserstoffatom in der 2'-Position zu einer 10 %igen NOE-Verstärkung des Wasserstoffatoms in der 5-Position, wohingegen letzteres zu einer 6 %igen NOE-Verstärkung des ersteren führte.
Jede der folgenden Verbindungen der Beispiele 38 bis 49 wurde auf die in Beispiel 37 beschriebene Weise hergestellt.

Beispiel 38

N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]-thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 191 - 192ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 55.70, H 5.75, N 9.99.
gefunden (%): C 55.67, H 5.86, N 10.00.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.33 (6H, d)
2.89 (3H, d)
4.98 (2H, d)
5.15 (1H, m)
5.60 (1H, d)
5.76 (1H, t)
6.73 (1H, d)
6.86 (1H, d).

Beispiel 39

N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 175 - 177ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 59.62, H 6.56, N 8.70.
gefunden (%): C 59.50, H 6.62, N 8.83.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.20 (6H, d)
1.33 (3H, d)
2.87 (3H, d)
3.32 (1H, m)
4.85 (2H, d)
5.10 (1H, m)
5.68 (1H, t)
6.60 (1H, s)

Beisiel 40

N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-phenyl-2,3-dihydropyrrolo- [2,1-b)thiazol-3-yliden) acetamid:

Smp.: 155 - 159ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 64.00, H 5.66, N 7.86.
gefunden (%): C 63.79, H 5.64, N 7.90.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.26 (6H, d)
2.88 (3H, d)
4.92 (2H, d)
5.18 (1M, m)
5.75 (1H, t)
6.85 (1H, s)
7.3 - 7.7 (5H, m).

Beispiel 41

N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b)thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 177 - 178ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 55.69, H 5.75, N 9.99.
gefunden (%): C 55.37, H 5.73, N 9.94.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.31 (3H, t)
2.22 (3H, d)
4.22 (2H, q)
4.84 (2H, d)
5.88 (1M, t)
6.72 (1H, d)
7.10 (1H, s).

Beispiel 42

(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 179 - 180ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 55.70, H 5.75, N 9.99.
gefunden (%): C 55.73, H 5.71, N 10.06.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.27 (6H, d)
2.20 (3H, d)
4.82 (2H, d)
5.01 (1H, m)
6.04 (1H, t)
6.97 (1H, q).

Beispiel 43

N-Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo- [2,1-b)thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 139 - 140ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%) C 58.42, H 6.54, N 9.08.
gefunden (%): C 58.25, H 6.33, N 9.25.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.15 (3H, t)
1.27 (6H, d)
2.28 (3H, s)
3.1 - 3.6 (2H, m)
4.90 (2H, d)
5.15 (1H, m)
5.68 (1H, t)
6.65 (1H, s).

Beispiel 44

(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b)thiazol-3-yliden)acetylmorpholin:

Smp.: 156 - 158ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;S:
berechnet (%): C 58.27, H 6.33, N 7.99.
gefunden (%): C 58.45, H 6.32, N 7.90.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.33 (6H, d)
2.28 (3H, d)
3.4 - 3.9 (8H, m)
4.87 (2H, d)
5.15 (1H, sep)
6.06 (1H, t)
6.74 (1H, bs).

Beispiel 45

(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b)thiazol-3-yliden)acetylthiomorpholin:

Smp.: 149 - 155ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 55.71, H 6.05, N 7.64.
gefunden (%): C 55.55, H 5.99, N 7.48.
NMR-Spektrum δ (CCDl&sub3;):
1.33 (6H, d)
2.28 (3H, d)
2.6 - 2.8 (4H, m)
3.7 - 4.1 (4H, m)
4.86 (2H, d)
5.18 (1H, sep)
6.06 (1H, t)
6.77 (1H, d).

Beispiel 46

(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b)thiazol-3-yliden) acetylpiperidin:

Smp.: 122 - 123ºC.
Elementaranalyse als C1&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 62.04, H 6.94, N 8.04.
gefunden (%): C 61.80, H 6.98, N 7.88.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.33 (6H, d)
1.5 - 1.8 (6H, m)
2.28 (3H, d)
3.4 - 3.7 (4H, m)
4.87 (2H, d)
5.15 (1H, sep)
6.13 (1H, t)
6.76 (1H, d).

Beispiel 47

N,N-Dimethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo(2,1-b)thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 132 - 135ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 58.49,H 6.54, N 9.09.
gefunden (%): C 58.37, H 6.50, N 8.96.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.33 (6H, d)
2.29 (3H, d)
3.07 (6H, S)
4.88 (2H, d)
5.15 (1H, sep)
6.10 (1H, t)
6.75 (1H, d).

Beispiel 48

N-Methyl-(7-cyclohexyloxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 179 - 181ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 61.05, H 6.63, N 8.38.
gefunden (%): C 61.02, H 6.68, N 8.20.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.1 - 2.2 (10H, m)
2.27 (3H, d)
2.89 (3H, d)
4.91 (2H, d)
4.9 - 5.1 (1H, m)
5.69 (1H, t)
6.65 (1H, q).

Beispiel 49

N-Methyl-(6-ethyl-7-isopropoxycarbonyl-2,3-dihydropyrrolo- [2,1-b)-thiazol-3-yliden)acetamid:

Smp.: 179 - 182ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 58.41, H 6.54, N 9.08.
gefunden (%): C 58.41, H 6.49, N 9.12.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.19 (3H, t)
1.33 (6H, d)
2.73 (2H, q)
2.89 (3H, d)
4.90 (2H, d)
5.15 (1H, sep)
5.71 (1H, t)
6.60 (1H, s).

Beispiel 50

Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetat:

4,0 g Isopropyl-4-methyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat, 4,7 g Methyl-4-bromcrotonat und 2,1 g wasserfreies Natriumacetat suspendierte man in 100 ml Ethanol und rührte 3 Stunden bei 60 bis 70ºC. Nachdem man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert hatte, löste man den Rückstand in Ethylacetat, wusch mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man das Lösungsmittel abdestilliert hatte, erhielt man ein öliges Produkt, das mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wurde. Auf diese Weise erhielt man 4,5 g der Titelverbindung in Form eines blaßgelben, öligen Produkts.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.1 - 1.3 (3H, m)
1.25 (6H, d)
2.2 - 3.8 (8H, m)
3.72 (3H, s)
5.03 (1H, sep).

Beispiel 51

Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yl)acetat:

Die Titelverbindung wurde auf die in Beispiel 50 beschriebene Weise hergestellt.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;NO&sub4;S:
berechnet (%): C 54.72, H 6.71, N 4.91.
gefunden (%): C 54.71, H 6.64, N 4.74.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.25 (6H, d)
2.5 - 3.8 (9H, m)
3.72 (3H, s)
5.03 (1H, sep).

Beispiel 52

N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid:

Zu 4,5 g Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetat gab man 100 ml einer 40 %igen wässrigen Monomethylamin-Lösung. Die Mischung rührte man 20 Stunden bei Raumtemperatur. Nachdem man das Monomethylamin abdestilliert hatte, wurde der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wusch man mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man das Lösungsmittel abdestilliert hatte, erhielt man 4,1 g der Titelverbindung in Form eines farblosen, öligen Produkts.
Massenspektrum m/Z: 298 (M&spplus;).
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.25 (9H, d)
1.8 - 3.9 (8H, m)
2.81 (3H, d)
5.01 (1H, sep).

Beispiel 53

N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid:

Die Titelverbindung wurde auf die in Beispiel 52 beschriebene Weise hergestellt.
Smp.: 79 - 95ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 54.91, H 7.09, N 9.85.
gefunden (%): C 54.86, H 7.05, N 9.91.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.25 (6H, d)
2.3 - 3.8 (9H, m)
2.81 (3H, d)
5.00 (1H, sep).

Beispiel 54

N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo- [2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid:

4,1 g N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5 6-tetrahydropyrrolo[2,1-b)thiazol-3-yl)acetamid löste man in 150 ml Chloroform und gab hierzu unter Rühren und Eiskühlung 3,9 g 2,3-Dicyano-5,6-dichlorparabenzochinon. Die Mischung rührte man 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nachdem man unlösliche Bestandteile entfernt hatte, wusch inan die Chloroformphase nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung. Nachdem man über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert hatte, reinigte man den erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Auf diese Weise erhielt man 2,0 g der Titelverbindung.
Smp.: 108 - 109ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 56.73, H 6.80, N 9.45.
gefunden (%): 56.71, H 6.83, N 9.49.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.30 (6H, d)
2.18 (3H, d)
2.3 - 2.7 (2H, m)
2.80 (3H, d)
3.32 (1H, dd)
3.89 (1H, dd)
4.7 - 5.0 (1H, m)
5.08 (1H, m)
6.38 (1H, d).

Beispiel 55

N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid:

Titelverbindung wurde auf die in Beispiel 54 beschriebene Weise hergestellt.
Smp. : 117 - 119ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 55.30, H 6.43, N 9.92.
gefunden (%): C 55.27, H 6.38, N 9.68.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.30 (6H, d)
2.57 (1H, s)
2.64 (1H, s)
2.80 (3H, d)
3.38 (1H, dd)
5 3.99 (1H, dd)
4.93 (1H, ddt)
5.10 (1H, sep)
6.53 (1H, d)
6.56 (1H, d).

Beispiel 56

(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrob[2,1-b) thiazol-3-yl)acetylmorpholin:

1,54 g (7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)essigsäure, 0,70 g Morpholin und 0,12 g 4-N, N-Dimethylaminopyridin löste man die 50 ml Dichlormethan. Hierzu gab man unter Eiskühlung und Rühren 1,44 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Dann rührte man die Mischung 9 Tage bei Raumtemperatur. Nachdem man unlösliche Bestandteile abfutriert hatte, destillierte man das Lösungsmittel ab. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Nach Kristallisation aus Ether/n-Hexan erhielt man 1,05 g der Titelverbindung.
Smp.: 97 - 99C.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S:
berechnet (%): C 57.93, H 6.86, N 7.95.
gefunden (%): C 57.99, H 6.91, N 7.90.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.32 (6H, d)
2.22 (3H, s)
2.5 - 2.8 (2H, m)
3.2 - 3.5 (3H, m)
3.4 - 3.7 (6H, m)
4.00 (1H, dd)
4.7 - 5.1 (1H, m)
5.13 (1H, sep)
6.42 (1H, s).

Beispiel 57

(7-Isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b)thiazol-3-yl)acetamid:

1,0 g Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetat löste man in 30 ml Methanol und gab hierzu 30 ml konzentrierte wässrige Ammoniaklösung. Die erhaltene Mischung rührte man 6 Tage bei Raumtemperatur. Nachdem man den Ammoniak abdestilliert hatte, extrahierte man den Rückstand mit Chloroform. Die Chloroformschicht wusch man mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man das Lösungsmittel abdestilliert hatte, erhielt man einen öligen Rückstand, der aus Ether/n-Hexan umkristallisiert wurde. Auf diese Weise erhielt man 0,3 g der Titelverbindung.
Smp.: 143 - 146ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 55.30, H 6.43, N 9.92.
gefunden (%): C 55.20, H 6.47, N 9.71.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.31 (6H, d)
2.21 (3H, d)
2.6 - 2.8 (2H, m)
3.34 (2H, dd)
3.94 (2H, dd)
4.7 - 5.0 (2H, m)
5.12 (1H, sep)
6.43 (1H, d).

Beispiel 58

1) Ethyl- (7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-5,6-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetat:

2,0 g Isopropyl-4-methyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat löste man in 30 ml Essigsäure und gab hierzu 4,2 g Ethyl-4- bromacetoacetat. Die Mischung rührte man 1 Stunde bei 20ºC. Nachdem man die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert hatte, gab man 50 ml Wasser und Chloroform zu und trennte die wässrige Phase ab. Die wässrige Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem man das Chloroform abdestilliert hatte, erhielt man 1,5 g der Titelverbindung in Form eines öligen Produkts.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.26 (6H, d)
1.28 (3H, t)
1.30 (3H, d)
3.37 (2H, s)
3.3 - 3.8 (2H, m)
3.9 - 4.2 (1H, m)
4.19 (2M, q)
5.06 (1H, m)
5.86 (1H, s).

2) N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-5,6-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid:

3.3 g Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-5,6-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetat gab zu zu 60 ml einer 40 %igen wässrigen Monomethylamin-Lösung und rührte 24 Stunden bei 20ºC.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 2,2 g der Titelverbindung.
Smp.: 203 - 205ºC.
Elementaranalyse als C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S:
berechnet (%): C 56.71, H 6.80, N 9.49.
gefunden (%): C 57.03, H 6.95, N 9.65.
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;):
1.23 (6H, d)
1.27 (3H, d)
2.71 (3H, d)
3.30 (2H, s)
3.4 - 3.8 (2H, m)
4.17 (1H, m)
4.96 (1H, m)
5.92 (1H, s).

3) N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2, 1-b)thiazol-3-yliden)acetamid:

2.0 g N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-5,6-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid löste man in 60 ml Chloroform und gab hierzu 0,3 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen. Die erhaltene Mischung rührte man über Nacht bei Raumtemperatur. Dann wusch man die Chloroformphase nacheinander mit 20 ml einer 5 %igen wässrigen Essigsäure-Lösung und 10 ml Wasser. Die Chloroformphase wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem man das Lösungsmittel abdestilliert hatte, erhielt man rohe Kristalle, die aus Ethanol umkristallisiert wurden. Auf diese Weise erhielt man 1,2 g der Titelverbindung.
Die so erhaltene Verbindung war hinsichtlich des Schmelzpunktes und verschiedener spektrometrischer Daten mit der aus Beispiel 14 vollständig identisch.

TESTBEISPIEL 1

Wirkung auf ein durch D-Galactosamin induziertes Hepatitis-Modell:

Versuchstier:

Männliche SD-Ratten mit einem Körpergewicht von 170 bis 200 g wurde verwendet.

Verabreichung der Testverbindung:

Jede Testverbindung suspendierte man in einer 1 %igen wässrigen Methylcellulose-Lösung und verabreichte 1 Stunde vor Herbeiführung der hepatischen Schädigung eine Dosis von 400 ml/kg.

Herbeiführung einer Galactosamin-Hepatose (Hepatitis):

D-Galactosamin-Hydrochlorid wurde mit 800 ml/kg an Ratten verabreicht (subkutan), um eine Hepatitis zu induzieren. Nach Verabreichung von D-Galactosamin ließ man die Tiere fasten. Nach 24 Stunden entnahm man unter Etherisierung Blutproben aus der Vena cava und maß den GPT- und den GOT-Serumspiegel als Indiz für die hepatische Schädigung.

Ergebnisse:

Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse. TABELLE 1 Normale Kontrollgruppe (n=6) Krankheits-Kontrollgruppe (n=6) Testgruppe (n=6) Verbindung aus Beispiel **: p < 0.05 (gegenüber Kontrollgruppe).
Tabelle 1 zeigt deutlich, daß die Serumspiegel von GPT und GOT der Testgruppe deutlich niedriger lagen, als jene der Krankheits-Kontrollgruppe. Somit konnte gezeigt werden, daß die erfindungsgemäße Verbindung hochwirksam bei der Behandlung oder Prävention einer durch Verabreichung von D-Galactosaminhydrochlorid hervorgerufenen Hepatitis ist.

TESTBEISPIEL 2

Die Verbindungen gemäß Beispiel 16 oder 37 suspendierte man in einer 1 %igen wäßrigen Methylcellulose-Lösung und verabreichte sie oral mit einer Dosis von 400 mg/kg an männliche SD- Ratten. Als Ergebnis wurde beobachtet, daß kein Tier starb.

Claims

1. Neue Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (I):

worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht;

R&sub2; für eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein bis drei Substituenten in der Alkylgruppe aufweisen kann, eine Arylthiogruppe, die einen oder mehrere Substituenten in der Arylgruppe aufweisen kann, eine Aryloxygruppe, die einen oder mehrere Substituenten in der Arylgruppe aufweisen kann, oder die Gruppe NR&sub4;R&sub5; steht, worin R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R&sub4; und R&sub5; zusammen mit dem Stickstoffatom eine drei- bis siebengliedrige cyclische Aminogruppe bilden, die als Ringatome ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind unter einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom;

R&sub3; für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, oder eine Heteroarylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, steht; und ---- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet; und die Salze davon.

2. Verbindung und Salze davon nach Anspruch 1, wobei R&sub1; für eine verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, R&sub2; für eine Mono- oder Dialkylaminogruppe, wobei jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine drei- bis siebengliedrige cyclische Aminogruppe steht, die als Ringatome ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, enthalten kann.

3. Verbindung und Salze davon nach Anspruch 1, wobei R&sub1; für eine Isopropylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe steht, R&sub2; für eine Methylaminogruppe, eine Ethylaminogruppe oder eine Morpholinogruppe steht, R&sub3; für eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom steht und die Bindung zwischen der 5- und 6- Position eine Doppelbindung ist.

4. Verbindung und Salze davon nach Anspruch 1, wobei R&sub1; für eine Isopropylgruppe steht, R&sub2; für eine Methylaminogruppe steht und R&sub3; für eine Methylgruppe steht und die Bindung zwischen der 5- und 6-Position eine Doppelbindung ist.

5. N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3- dihydropyrrolo[2,1-b]thiazoi-3-yliden)acetamid und die Salze davon nach Anspruch 1.

6. Pharmazeutisches Präparat zur Prävention oder Behandlung hepatischer Erkrankungen, das als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei man

1) eine Verbindung der Formel (II):

worin R&sub1;, R&sub3; und ---- wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III) oder einer Verbindung der Formel (IV):

X&sub1;CH&sub2; CH&sub2;COR&sub2;&sub1; (III)

X&sub2;CH&sub2;CH=CHCOR&sub2;&sub1; (IV)

worin X&sub1; und X&sub2; jeweils ein Halogenatom bedeuten und R&sub2;&sub1; für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein bis drei Substituenten in der Alkylgruppe aufweisen kann, eine Arylthiogruppe, die einen oder mehrere Substituenten in der Arylgruppe aufweisen kann oder eine Aryloxygruppe, die einen oder mehrere Substituenten in der Arylgruppe aufweisen kann, steht, zu einer Verbindung der Formel (Ia):

umsetzt, worin R&sub1;, R&sub3;, R&sub2;&sub1; und ---- wie oben definiert sind und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (Ia) in eine Verbindung der Formel I, worin R&sub2; für Hydroxyl steht, überführt;

2) eine Verbindung der Formel (Ia) mit

worin R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind, umsetzt;

3) eine Verbindung der folgenden Formel:

worin R&sub1;, R&sub3; und ---- wie oben definiert sind, mit einer Kohlensäure oder einer organischen Säure zu einem gemischten Säureanhydrid umsetzt, und anschließend das erhaltene gemischte Säureanhydrid mit

worin R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind, umsetzt;

4) eine Verbindung der folgenden Formel:

worin R&sub1;, R&sub3; und ---- wie oben definiert sind, mit

worin R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind, in Anwesenheit von 1-Hydroxybenzotriazol und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N'-Diisopropylcarbodiimid oder in Anwesenheit von 1,1'- Carbonyldiimidazol umsetzt;

5) eine Verbindung der Formel (Ic):

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und ---- wie oben definiert sind, mit einem Dehydrierungsinittel umsetzt; oder

6) eine Verbindung der Formel (II):

mit einer Verbindung der Formel (III) oder einer Verbindung der Formel (IV):

worin R&sub1;, R&sub3;, ----, X&sub1; und X&sub2; wie oben definiert sind, in einer organischen Säure zu einer Verbindung der Formel (Va):

umsetzt;

gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (Va) mit HNR&sub4;R&sub5;, worin R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind, zu einer Verbindung der Formel (Vb):

umsetzt;

eine Verbindung der Formel (Va) oder (Vb) in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base zu einer Verbindung der Formel (Ie) oder (If):

isomerisiert.

8. Verfahren zur Herstellung des pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 6, wobei man wenigstens eine Verbindung der Formel I in einer zur Verabreichung geeigneten Form bereitstellt, gegebenenfalls aufgenommen in einem pharmazeutischen Träger und/oder Adjuvans.