DE69119853T2

DE69119853T2 - Einschlusskomplexe des n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimins oder seine mit cyclodextrin-derivaten gebildeten salze, herstellung dieser komplexe und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese komplexe enthalten

Info

Publication number: DE69119853T2
Application number: DE69119853T
Authority: DE
Inventors: Jozsef H-1174 Budapest Gaal; Istvan H-1036 Budapest Hermecz; Agnes H-1021 Budapest Hovarth; Gabor H-1133 Budapest Hovarth; Katalin H-2051 Biatorbagy Marmarosi; Iren H-1084 Budapest Munkacsi; Jozsef H-1026 Budapest Szejtli; Maria H-1026 Budapest Vikmon
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Therabel Industries SA
Priority date: 1990-03-28
Filing date: 1991-03-28
Publication date: 1996-10-10
Anticipated expiration: 2011-03-29
Also published as: HU901868D0; LTIP386A; TJ231R3; RO109649B1; BG95531A; DE69119853D1; HRP920561B1; HUT58109A; LV10245B; JP2582497B2; CA2054188C; OA10029A; MC2185A1; FI915569A0; US5403840A; ATE138656T1; FI102460B; IL97714A0; SK279891B6; KR920701182A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Einschlußkomplexe des N-(Ethoxycarbonyl)-3-morpholino-sydnonimins (Molsidomin) oder eines seiner Salze mit Heptakis(2,6-0-dimethyl)-β- cyclodextrin (Dimeb), Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder mit β- oder γ-Cyclodextrin, auf ihre Herstellung und auf sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
Molsidomin ist eine antianginöse und antiischämische Verbindung, die zur Vorbeugung und Behandlung von Angina Pectoris häufig verwendet wird. Im Vergleich zu organischen Nitraten liegen ihre Vorteile darin, daß ihre Wirkung länger anhält und sie weniger Nebenwirkungen aufweist und sie folglich nicht suchterzeugend ist und selten und weniger intensiv Kopfschmerzen hervorruft. Ihre antiarrhythmische und fibrinolytische Wirkung und ihre Wirkung der Thrombozytaggregation und Blutdrucksenkung ist ebenfalls bedeutsam.
Molsidomin wird unter dem Handelsnamen Corvaton (Casella, Riedel) und Morial (Takeda Ltd.) in Form von Tabletten auf den Markt gebracht, die 2 oder 4 mg (üblich) bzw. 8 mg (Retardform) des Wirkstoffs enthalten. Die Retard-Zusammensetzung enthält den Wirkstoff in Form von Mikrokapseln, wobei ein spezielles Wachs in einem Verhältnis von 1:4 verwendet ist, wodurch eine wirksame Plasmakonzentration während 12 h sichergestellt ist.
Molsidomin ist in Wasser relativ leicht löslich (18 mg/ml bei 25 ºC), und es ist in Wasser bei einem pH-Wert von 5 bis 7 stabil. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Resorption aus dem Magen und dem Darmtrakt ist offensichtlich nicht die Löslichkeit. Orale Präparate mit 2 mg Wirkstoff sind 3 bis 5 h wirksam. Der maximale Blutspiegel kann innerhalb von 1/2 bis 1 h erreicht werden. Es wird im gesamten Gastrointestinaltrakt leicht absorbiert, und seine Bioverfügbarkeit ist zufriedenstellend. Antianginöse Präparate zur Vorbeugung werden am vorteilhaftesten in Form von Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffs formuliert. Dadurch werden eine zeitlich ausgedehnte und kontrollierte Resorption des Medikaments und ein langanhaltender therapeutisch wirksamer Plasmaspiegel sichergestellt. Die Nebenwirkungen können durch die Vermeidung zu hoher (toxischer) Plasmaspiegel bedeutend vermindert werden. Die transdermale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffs ist besonders vorteilhaft.
Die Resorption des Wirkstoffs durch die Haut hängt von seinen physikochemischen Eigenschaften, der Lipidlöslichkeit und vor allem von der verwendeten Formulierung ab.
Molsidomin selbst wird langsam und in geringem Maße durch die Haut resorbiert, und seine Bioverfügbarkeit beträgt nur 4 %; daher werden die Resorption verstärkende Mittel verwendet. EP-A-127 468 beschreibt ein perkutanes, leicht resorbierbares Molsidominpräparat, das ein spezielles Mittel aus zwei Komponenten zur Penetrationsverstärkung enthält, nämlich ein Gemisch aus Polypropylenglycol mit 10 % Ölsäure.
Der Mechanismus für die hervorragende Bioverfügbarkeit von 95 % könnte folgender sein: Die Ölsäurekomponente modifiziert die Permeabilität der Hautschutzschicht (des Stratum Corneum) durch Auflösen seiner als Barriere wirkenden Lipidkomponenten. Dadurch wird Molsidomin durch das modifizierte Stratum Corneum leicht resorbiert.
Es wurde festgestellt, daß Molsidomin und Propylenglycol in gleichem Maße und in der gleichen Menge resorbiert werden, was bedeutet, nur das im Propylenglycol gelöste Molsidomin wird resorbiert.
Die Anwendung der Komplexbildung mit Cyclodextrin zur Erhöhung der Löslichkeit von Komponenten mit sehr geringer Wasserlöslichkeit ist beispielsweise in EP-A 197 571, EP-A 295 476 und EP-A 326 196 beschrieben.
Es wurde festgestellt, daß die Wirkung des Molsidomins oder eines seiner Salze durch Komplexbildung mit einem Cyclodextrinderivat, wie Heptakis(2,6-0-dimethyl)-β-cyclodextrin, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder mit β- oder γ-Cyclodextrin, verzögert werden kann.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Einschlußkomplexe des Molsidomins oder eines seiner Salze mit Cyclodextrinderivaten, insbesondere Heptakis (2,6-0-dimethyl)-β-cyclodextrin, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder mit β- oder γ-Cyclodextrin.
Die erfindungsgemäßen Einschlußkomplexe enthalten 1 bis 40 mol und vorteilhaft 2 bis 4 mol der obengenannten Cyclodextrinderivate pro Mol Molsidomin.
Die erfindungsgemäßen Einschlußkomplexe können durch Umsetzung von Molsidomin oder einem seiner Salze mit dem gewählten Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Der Komplex kann, falls gewünscht, aus der Lösung durch Wasserabtrennung gewonnen werden.
Als Lösungsmittel werden Wasser und/oder ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanole und vorteilhaft Ethanol, verwendet. Die erfindungsgemäßen Komplexe können aus der Lösung durch Gefriertrocknung oder Vakuumtrocknung gewonnen werden. Die erfindungsgemäßen Komplexe können ferner durch Mahlen der Komponenten in einer Hochleistungsmühle hergestellt werden, wie dies in HU-T 52366 beschrieben oder angesprochen ist. Die erfindungsgemäßen Kommplexe können in der Therapie verwendet werden, d.h., in Form von Tabletten, Pillen, Mikrokapseln, Salben, Injektionen, Tropfen oder Infusionen, vorzugsweise in Form von Tabletten zur einmal täglichen Einnahme oder von Mikrokapseln.
Die Dosis der erfindungsgemäßen Einschlußkomplexe kann entsprechend dem Alter, Körpergewicht und Zustand des Patienten, der Darreichungsform, der Zahl der Verabreichungen u.ä. variieren, sie liegt jedoch im Bereich von 6 bis 800 mg pro Tag und vorzugsweise von 10 bis 400 mg pro Tag.
Die Retardwirkung ist insbesondere im Falle der Verwendung der Zusammensetzung in Form von Tabletten zur einmal täglichen Einnahme sowie von Mikrokapseln oder Salben, die für die perkutane Verwendung sehr geeignet sind, ausgeprägt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung werden in bekannter Weise hergestellt. Als Adjuvantien und Trägersubstanzen werden auf dem Gebiet der Galenik übliche Stoffe verwendet.
Die Komplexwechselwirkung in Lösung kann durch den Membranpermeationstest verdeutlicht werden.
Es wurde eine Cellophanmembran vom Visking-Typ (mittlerer Porendurchmesser 24 Å) verwendet. Wäßrige Lösungen von Molsidomin wurden mit einer Konzentration von 1 und 2 mg/ml in eine Donorzelle gegeben, während destilliertes Wasser in den Rezeptorteil der Membranpermeationszelleneinrichtung gegeben wurde. Die Lösungen wurden mit einem Magnetrührer gerührt und auf 37 + 1 ºC gehalten. In geeigneten Zeitabschnitten wurden Proben aus den Rezeptorlösungen pipettiert, und die Konzentration des aus der Donorzelle permeierten Molsidomins wurde mit UV-Spektrophotometrie gemessen. Der Versuch wurde in Gegenwart von verschiedenen Cyclodextrinen mit verschiedenen Konzentrationen in der Donorzelle wiederholt.
Die für die Diffusion von 50 % des Molsidomins benötigte Zeit (T 50 %) ist in Tabelle 1 aufgelistet. Tabelle 1. Difussionshalbwertszeit (T 50 %) von Molsidomin in Gegenwart von Cyclodextrinen Molsidomin allein
Die Permeationsrate von Molsidomin kann bedeutend vermindert werden, was auf eine beträchtliche Wechselwirkung zwischen Molsidomin und den Cyclodextrinen hindeutet.
Nur der freie (nichtkomplexierte) Wirkstoff kann frei durch die Membran permeieren. Die Konzentration an freiem Wirkstoff hängt vom Wert der Komplexstabilitätskonstante ab.
Je kleiner die Stabilitätskonstante ist, umso größer ist die für die Permeation verfügbare Konzentration an freiem Wirkstoff. Wenn dagegen der Komplex sehr stabil oder die Cyclodextrinkonzentration ausreichend hoch ist (hoher Überschuß an Cyclodextrin), wird das Gleichgewicht der Komplexdissoziation in Richtung der Komplexbildung verschoben, und die Diffusion wird erheblich gehindert. Aufgrund der erhaltenen Ergebnisse wird ein Prinzip zur Kontrolle (Aufrechterhaltung, Modifizierung) des Freisetzungsprofils von Molsidomin durch ein semipermeables, als Membran ausgebildetes Polymer durch erfindungsgemäße Komplexierung mit Cyclodextrin angegeben.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung erläutert, ohne sie jedoch auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiele

1. Herstellung des Molsidomin-Dimeb-Komplexes durch Getriertrocknung

7 g Dimeb (5 mmol, Feuchtigkeitsgehalt 2 %) werden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst, worauf 0,4 g Molsidomin in der erhaltenen Lösung gelöst werden. Die erhaltene homogene Lösung wird eingefroren und durch Getriertrocknung entwässert, wobei dafür gesorgt wird, daß die Lösung möglichst wenig Licht ausgesetzt wird. Es ist zweckmäßig, das Gefäß mit schwarzem Papier zu umhüllen. Das erhaltene Produkt ist ein leichtes, lokkeres Pulver; sein spektrophotometrisch bestimmter Gehalt an Wirkstoff beträgt 5±0,4 %. Dies entspricht einem Molverhältnis Molsidomin/Dimeb von etwa 1:3.

Test zum Nachweis der Komplexbildung:

Die Kurven aus der DSC-Differentialthermoanalyse zeigten charakteristische Unterschiede zwischen dem physikalischen Gemisch und dem gefriergetrockneten Komplex mit Dimeb. Die DSC-Kurven des mechanischen Gemisches und des Komplexes verlaufen unterschiedlich: im Falle des Gemisches zeigt ein scharfer endothermer Peak bei 140 bis 142 ºC das Schmelzen von Molsidomin an, wogegen die Kurve des Komplexes in diesem Temperaturbereich einen scharfen exothermen Peak aufweist. Dieser Peak kann durch die wärmeinduzierte chemische Zersetzung des Komplexes erklärt werden.

Röntgenstrukturanalyse:

Das Röntgenbeugungsbild des Komplexes zeigte eine amorphe Struktur des Komplexes, obwohl beide Ausgangssubstanzen kristallin sind. Die Bildung des Einschlußkomplexes führt daher zu einem neuen Strukturtyp im festen Zustand.
¹³C-NMR-Untersuchungen bestätigten, daß der Ethoxycarbonylteil des Molsidominmoleküls innerhalb der Kanäle von DIMEB angeordnet ist. Dies wird durch die chemischen Verschiebungen (Δδ) verdeutlicht, da der Grad der chemischen Verschiebung die Einschlußart in Lösung anzeigt. Die höchsten Werte beziehen sich auf den Teil der Gastmoleküle, die in den Cyclodextrinkanälen eingeschlossen sind. Für den Ethoxycarbonylteil kann eine chemische Verschiebung von Δδ = -2,2 -+1,3 ppm gemessen werden, wogegen an dem Morpholinoteil des Gastmoleküls praktisch keine chemische Verschiebung gemessen wird.

2. Herstellung des Molsidomin-Dimeb-Komplexes durch Sprühtrocknung

14 g Dimeb (10 mmol, Feuchtigkeitsgehalt 2 %) und 1,2 g Molsidomin (5 mmol) werden in 180 ml destilliertem Wasser unter Einwirkung von Ultraschall gelöst. Die erhaltene homogene Lösung wird sprühgetrocknet Die Temperatur der zugeführten Luft beträgt 125 ºC, die der abgeführten Luft 92 ºC. Während der Verarbeitung der Lösung muß sie vor Licht geschützt und kontinuierlich gerührt werden. Ausbeute 10 g.
Das erhaltene Produkt ist ein lockeres weißes Pulver, und sein spektrophotometrisch bestimmter Gehalt an Wirkstoff beträgt etwa 7,8 ± 0,2 %, was einem Molverhältnis von etwa 1:2 entspricht. Die thermoanalytischen Kurven (DSC) des sprühgetrockneten Produkts und sein Röntgenbeugungsbild sind mit denen des durch Getriertrocknung hergestellten Komplexes identisch.

3. Herstellung des Molsidomin-β-CD-Komplexes durch Verkneten

6,6 g β-Cyclodextrin (5 mmol, Feuchtigkeitsgehalt 14 %) und 0,6 g (2,5 mmol) Molsidomin werden in einer Reibschale homogenisiert und dabei möglichst vor Licht geschützt. Dazu werden 3 ml 50%iges Ethanol zugefügt, und die feste Suspension wird weitere 30 min gerührt. Danach wird das Produkt, das kaum schmierig ist und pastose Konsistenz aufweist, auf einem Uhrglas ausgebreitet und in Gegenwart von Phosphorpentoxid in einem Exsikkator bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das erhaltene Produkt wird pulverisiert; sein spektrophotometrisch bestimmter Gehalt an Wirkstoff beträgt 9 ± 0,5 %, was einem Molverhältnis von etwa 1:2 entspricht.
Die DSC-Kurven von Molsidomin, seinem physikalischen Gemisch und seinem Komplex mit β-CD sind signifikant voneinander verschieden. Im Falle des durch Kneten wie auch durch Gefriertrocknung hergestellten Komplexes mit β-CD verschwindet der endotherme Peak bei 140 bis 142 ºC in der DSC-Kurve vollständig. Dies zeigt an, daß das Molsidomin komplexiert vorliegt. Im Fall des durch Gefriertrocknung hergestellten Komplexes konnte im Temperaturbereich von 130 bis 160 ºC auch nicht mit einer 50fach überhöhten Kurvendarstellung ein endothermer Peak festgestellt werden.
Bei Aufnahme der DSC-Kurven in einer Argonatmosphäre ist die Zersetzung des Molsidomins beim Erwärmen deutlich gehindert, wodurch eine Abschätzung der Menge an freiem und komplexiertem Molsidomin, auf der Basis des Vergleichs der Schmelzpeakflächen ermöglicht wird.
Das Schmelzen des reinen Molsidomins ist mit einer Enthalpieänderung von ΔH = 140 mJ/mg verbunden. Im Falle des gefriergetrockneten Komplexes konnte nachgewiesen werden, daß die gesamte Menge des Molsidomins komplexiert vorliegt, während in dem durch Kneten hergestellten Komplex weniger als 10 % der Menge des Molsidomins komplexgebunden sind.

4. Herstellung des Molsidomin-HP-β-DC-Komplexes durch Gefriertrocknung

13 g HP-β-CD (0,01 mol) (DS = 2,7; DS bedeutet den mittleren Substitutionsgrad pro Cyclodextrinmolekül) werden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst. Dann werden 0,7 g Molsidomin zugesetzt, wobei die Auflösung durch Rühren gefördert und die Lösung vor Licht geschützt wird. Das Wasser in der erhaltenen homogenen Lösung wird dann wie in den vorhergehenden Beispielen abgetrennt. Das Produkt ist ein lockeres weißes Pulver; sein spektrophotometrisch bestimmter Molsidomingehalt beträgt 5 ± 0 2 %, was einem Molverhältnis Molsidomin/HP-β-CD von etwa 1:3 entspricht.

5. Herstellung des Molsidomin-β-CD-Komplexes in Form eines Granulats durch Verkneten

1 g (4,1 mmol) Molsidomin und 11 g β-CD (8,3 mmol, Feuchtigkeitsgehalt 14 %) werden in einer Reibschale gemischt; dann werden 4 ml 30%iges Ethanol zugesetzt, und die dichte Suspension wird 30 min geknetet. Das erhaltene Produkt mit pastoser Konsistenz wird auf einer Schale ausgebreitet und bei 40 ºC 2 h getrocknet. Danach wird das halbtrockene Produkt durch ein Sieb mit einer Weite von 1 mm gestrichen. Die erhaltenen Körnchen werden bei 60 ºC bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und wiederholt durch ein Sieb klassiert, um ein Granulat mit einer gewünschten Korngröße zu erhalten.
Der mit UV-Spektrophotometrie bestimmte Gehalt an Wirkstoff betrug 10 ± 0,5 %, was einem Molverhältnis Molsidomin/β-CD von etwa 1:2 entspricht. Die erhaltenen Körnchen weisen geeignete Fließeigenschaften bei einem niedrigen Pulveranteil auf und werden zur Herstellung eines das Medikament in der gewünschten Dosis enthaltenen Tablettenkerns durch direktes Verpressen oder zur Herstellung einer Formulierung mit verzöger ter Freisetzung durch direktes Verpressen mit bekannten Matrixbildenden Polymerverbindungen oder zur Herstellung von Filmtabletten, wobei die Schutzschicht während des Auflösungsvorgangs als semipermeable Membran dient, unter Anwendung des Wirbelschichtverfahrens herangezogen. Der durch ganz einfaches direktes Verpressen erhaltene Tablettenkern ist zur Herstellung von Dosierungsformen mit kontrollierter verzögerter Freisetzung durch Beschichtung mit einem nach dem Stand der Technik üblichen bekannten Polymer oder Polymerblend geeignet.

Membranpermeationstest

Das Dialyseprofil der Molsidomin-β-CD-Körnchen wurde unter Verwendung der oben beschriebenen Permeationszelle untersucht. Es wurden Molsidomin mit einer Konzentration von 1 mg/ml und eine äquivalente Menge der Komplexkörnchen in dem Versuch verwendet. Die meßbaren Molsidominkonzentrationen in der Rezeptorzelle zu verschiedenen Zeitpunkten sind in Tabelle 2 aufgelistet. Tabelle 2 Konzentration von Molsidomin in der Rezeptorzelle. Zeit (h) Molsidomin Molsidomin-β-CD-Granulat Konzentration (mg/ml)
Eine Diffusion von 100 % entspricht einer Molsidominkonzentration von 0,33 mg/ml in der Rezeptorzelle.

6. Molsidomin-Tablette mit einem Gehalt von 2 mg Wirkstoff pro Tablette.

Zusammensetzung:

40 mg Molsidomin-Dimeb-Komplex mit einem Gehalt an Wirkstoff von 5 %, hergestellt nach Beispiel 1.
40 mg Maisstärke
78 mg Milchzucker
2 mg Magnesiumstearat Gesamtgewicht der Tablette: 160 mg.

7. Herstellung einer Salbe zur perkutanen Anwendung mit 10 mg Molsidomin als Wirkstoff und 2 g Gel

Molsidomin-Dimeb-Komplex (Gehalt an Wirkstoff 5 %, 2 g) wird in 20 ml destilliertem Wasser gelöst. 50 ml KLUCEL-HF (Hydroxypropylcellulose) werden zu der Lösung unter kräftigem Rühren zugesetzt. Es wird eine zähflüssige, schwer zu rührende Lösung erhalten; die Lösung wird einen Tag bei Raumtemperatur stehengelassen und vor Licht geschützt. Auf diese Weise wird eine transparente Salbe erhalten, wobei 2 g Salbe 10 mg Molsidomin enthalten. 8. Formulierungen ohne verzögerte Freisetzung Molsidomin-β-CD-Komplex (enthält 1 bis 15 % Molsidomin) Stärkeglykolat-Na Saccharose Maisstärke Glucose Siliciumdioxid Magnesiumstearat Für eine Tablette Summe Molsidomin-β-CD-Komplex (enthält 1 bis 15 % Molsidomin) Siliciumdioxid Ethylcellulose 20 cP Maisstärke Magnesiumstearat Polyvidon Talk Lactose Für eine Tablette Summe Molsidomin-β-CD-Komplex (enthält 1 bis 15 % Molsidomin) Lactose Polyvidon Maisstärke Talk Magnesiumstearat Saccharose Für eine Tablette Summe Molsidomin-β-CD-Komplex (enthält 1 bis 15 % Molsidomin) Lacca depurata Saccharose Maisstärke Talk Polyvidon Für eine Tablette Summe Molsidomin-β-CD-Komplex (enthält 1 bis 15 % Molsidomin) Mannit Maisstärke Lactose Hypromellose Magnesiumstearat Siliciumdioxid Für eine Tablette Summe Molsidomin-β-CD-Komplex (enthält 1 bis 15 % Molsidomin) Lactose, wasserfrei mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat Für eine Tablette Summe 9. Formulierungen mit verzögerter Freisetzung Molsidomin-β-CD-Komplex (enthält 1 bis 15 % Molsidomin) Saccharose Maisstärke Polyvidon Für die mikroverkapselte Zusammensetzung Summe Molsidomin-β-CD-Komplex (enthält 1 bis 15 % Molsidomin) Carboxymethylcellulose 15000 Lactose (l H&sub2;O) Magnesiumstearat Für eine Tablette Summe Molsidomin-β-CD-Komplex (enthält 1 bis 15 % Molsidomin) Carnaubawachs Stearinsäure Magnesiumstearat Für eine Tablette Summe Molsidomin-β-CD-Komplex (ent-hält 1 bis 15 % Molsidomin) PVC PVA Magnesiumstearat Für eine Tablette Summe Molsidomin-β-CD-Komplex (enthält 1 bis 15 % Molsidomin) Ethylcellulose 300 mPa s Ethylcellulose 30 mPa s Magnesiumstearat Für eine Tablette Summe Molsidomin-β-CD-Komplex (enthält 1 bis 15 % Molsidomin) Calciumdiphosphat Eudragit Ne 400 Magnesiumstearat Talk Für eine Tablette Summe

Claims

1. Einschlußkomplexe des N-(Ethoxycarbonyl)-3- morpholino-sydnonimins (Molsidomin) oder eines seiner Salze mit einem Cyclodextrin-Derivat.

2. Einschlußkomplexe des Molsidomins oder seiner Salze mit Heptakis(2,6-0-dimethyl)-β-cyclodextrin.

3. Einschlußkomplexe nach Anspruch 2, die 1 bis 40 mol und vorteilhaft 2 bis 4 mol Heptakis(2,6-0-dimethyl)-β-cyclodextrin pro Mol Molsidomin enthalten.

4. Einschlußkomplexe des Molsidomins oder seiner Salze mit Hydroxypropyl-β-cyclodextrin.

5. Einschlußkomplexe des Molsidomins oder seiner Salze mit β- oder γ-Cyclodextrin.

6. Verfahren zur Herstellung der Einschlußkomplexe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das folgende Schritte umfaßt:

a) Umsetzung von Molsidomin oder einem seiner Salze mit Cyclodextrin oder einem Cyclodextrin-Derivat in einem Lösungsmittelmedium und ggf. Gewinnung des Komplexes aus der Lösung durch wasserabtrennung oder

b) Mahlen von Molsidomin oder einem seiner Salze mit Cyclodextrin oder einem Cyclodextrin-Derivat in einer Hochleistungsmühle.

7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei Heptakis(2,6-0- dimethyl)-β-cyclodextrin, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder β- oder γ-Cyclodextrin als Cyclodextrin-Derivate verwendet werden.

8. Verfahren nach Anspruch 6, wobei als Lösungsmittel Wasser und/oder ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet werden.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das organische Lösungsmittel ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanol, insbesondere Ethanol, ist.

10. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Komplex aus der Lösung durch Gefriertrocknung, Sprühtrocknung oder Vakuumtrocknung gewonnen wird.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine wirksame Menge eines Einschlußkomplexes von Molsidomin oder einem seiner Salze mit einem Cyclodextrin-Derivat (wie z.B. Heptakis(2,6-0-dimethyl)-β-cyclodextrin, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder β- oder γ-Cyclodextrin) neben üblichen pharmazeutischen Füllstoffen, Verdünnungsmitteln und weiteren Hilfsstoffen enthält.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, die als Tablette zur einmal täglichen Einnahme oder als Mikrokapsel formuliert ist.

13. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 11, bei dem eine wirksame Menge des Einschlußkomplexes mit üblichen pharmazeutischen Füllstoffen, Verdünnungsmitteln und zusätzlichen Hilfsstoffen vermischt und in eine pharmazeutische Zusammensetzung übergeführt wird.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine wirksame Menge Molsidomin oder eines seiner Salze und eines Cyclodextrin-Derivats (wie Heptakis(2,6-0-dimethyl)-β-cyclodextrin oder Hydroxypropyl-β-cyclodextrin), β- oder γ-cyclodextrin) sowie übliche pharmazeutische Füllstoffe, Verdünnungsmittel und weitere Hilfsstoffe enthält.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, die als Tablette zur einmal täglichen Einnahme oder als Mikrokapsel formuliert ist.

16. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem eine wirksame Menge Molsidomin oder eines seiner Salze mit einem Cyclodextrin-Derivat (wie Heptakis(2,6-0-dimethyl)-β-cyclodextrin, Hydroxypropyl-β- cyclodextrin oder β- oder γ-Cyclodextrin) und üblichen pharmazeutischen Füllstoffen, Verdünnungsmitteln oder weiteren Hilfsstoffen vermischt und in eine pharmazeutische Zusammensetzung übergeführt wird.

17. Verwendung der Komplexe nach Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von anginösen und ischämischen Erkrankungen in der Humanmedizin.