CN1031192C

CN1031192C - 3′-脱氨基-4′-脱氧-4′-氨基-8-氟蒽环苷类的制备方法

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Publication number: CN1031192C
Application number: CN91103091A
Authority: CN
Inventors: 法比奥·阿尼玛迪; 保罗·罗姆巴迪; 弗德里克·阿萨莫
Original assignee: A Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL
Current assignee: A Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL
Priority date: 1990-05-14
Filing date: 1991-05-14
Publication date: 1996-03-06
Anticipated expiration: 2006-05-14
Also published as: NO174963B; PT97663A; IT1241927B; NO911798L; ZA913644B; ATE133177T1; IT9020300A0; HU209458B; AU638574B2; DE69116423T2; EP0457215B1; GR3018716T3; IE911634A1; IL98117A0; MA22153A1; US5807835A; PL290236A1; RU2095365C1; BR9101973A; NO174963C

Abstract

描述了具有抗肿瘤性能的式I的8-氟代蒽环灵衍生物，及其制备方法和有该衍生物的药用组合物。

Description

3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—氨基—8—氟蒽环苷类的制备方法

本发明涉及式(I)的8—氟蒽环苷类的衍生物及其可用于药物的盐

式中：R＝H，OH，OR”；R₁＝H，OH，OCH₃；R”＝CHO—COCH₃或由含多达6个碳原子的羧酸衍生的酰基

—NH₂表示氨基取代基可以是直立构型(axialconfiguration)(自然构型)，或是平伏构型(equatoial configuration)(epi构型)。

柔红霉素，4—脱甲氧基柔红霉素(hydarubicin)及其含有羟基化铡链的衍生物(阿霉素)均为苷类，具有已知的抗肿瘤性能，其制备方法和用途已有人作过介绍(F.Arca-mone“阿霉素抗癌生素”，医药化学丛书17卷，1981年Academic Press出版)。现在很意外地发现在该分的非苷部分C₈位置上用F原子取代H原子能使这些化合物的活性选择性提高，从而使其药效出乎意外地胜过已知的蒽环类，特别是在对付对已知的化合物已具有抵抗力的肿瘤细胞时更是如此。

因此本发明涉及式(I)的8—氟代蒽环类的苷衍生物及其可用于药物的盐：

式中：R＝H，OH，OR”；R₁＝H，OH，OCH₃；R”＝CHO—COCH₃或由含多达6个碳原子的羧酸衍生的酰基；

—NH₂表示氨基取代基可以是直立构型(自然构型)或平伏构型(epi构型)

本发明的优选的盐中有一种是式(I)的化合物的盐酸盐。

更具体地说，本发明涉及下列化合物：

4—脱甲氧基—8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧基—4’—氨基柔红霉素(R＝R₁＝H)；

4—脱甲氨基—8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—epi—氨基柔红霉素(R＝R₁＝H)；

8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—epi—氨基柔红霉素(R＝H，R₁＝OCH₃)；

8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—氨基柔红霉素(R＝H，R₁＝OCH₃)；

8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—氨基洋红霉素(R＝H，R₁＝OH)；

8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—epi—氨基洋红霉素(R＝H，R₁＝OH)；

4—脱甲氧基—8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—氨基阿霉素(R＝OH，R₁＝H)；及其在C—14上的酯，

4—脱甲氧基—8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—epi—氨基阿霉素(R＝OH，R₁＝H)；及其在C—14上的酯

8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—氨基阿霉素(R＝H，R₁＝OCH₃)；及其在C—14上的酯

8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—epi—氨基阿霉素(R＝H，R₁＝OCH₃)；及其在C—14上的酯

式(I)的化合物及其可用于药物的盐的制备方法如下：将式(II)的8—氟代蒽环酮与式IIIa或IIIe的化合物缩合以获得式(IV)的苷，式(II)中的R₁的定义同前，

式IIIa和IIIe中的X为离去基团，该基团在缩合条件下能产生一稳定的碳阳离子，该阳离子能与C—7位置上的羟基连接起来，R₂是氨保护基团，

式(IV)中的R₁和R₂的定义目前，(～)表示取代基R₂可以直立或平伏构型排列。

在除去式(IV)化合物中的氨保护基后得到了式I的8—氟代蒽环苷，式中R和R₁的定义同前。

式(I)的蒽环苷可被转化成其一种可用于药物的盐，或者可将式I的化合物或其一种药用盐溴化，将得到的14—溴衍生物水解，以获得式I的蒽环苷(其中R＝OH)，如果需要的话，可将该蒽环苷转化成其一种药用盐。

按照本发明，式III化合物的优选的离去基团X是卤素(如溴和氯，最好是氯)或是对—硝基苯甲酸基。氨保护基R₂最好是三氟乙酰胺基或者烯丙氧基甲酰基。

由式II的化合物与式IIIa和IIIe的化合物进行缩合以获得到式IV的化合物的反应条件随式IIIa和IIIe的化合物的取代的类型而异。苷化反应在缩合剂存在下在惰性有机溶剂中进行。

烃类溶剂如苯或甲苯，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃或二恶烷，氯代溶剂如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷及其混合物均可使用。二氯甲烷是最好的溶剂，缩合剂可以是盐如三氟甲磺酸银，高氯酸银，氧化汞和溴化汞的混合物，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯；路易斯酸如卤化硼，四氯化锡或四氯化钛；或酸性离子交换树脂如Amber－lites。

反应温度可以在-40℃到40℃的范围内化，最好是在-20℃到20℃之间，反应可以持续15分钟到3小时的时间。

在反应混合物中最好有脱水剂，如一种活化分子筛。

在反应过程中或反应结束时，还可以往反应混合物中加入一种有机碱，如吡啶、可力丁、N，N—二甲基氨基吡啶、三乙胺或质子海绵体。

按照本发明，为得到式I的化合物(其中R＝H，R₁如前定义)而除去式IV的化合物(其中R₁，R₂均如前定义)中的氨基保护基团的条件，可随式IV的化合物取代历程的结果变化。

当氨基保护基团是三氟乙酰胺基时，脱质子反应是在一个化学计算量或大于化学计算量的无机碱如NaOH，KOH，LiOH，Ba(OH)₂或它们的碳酸盐存在下，在一种极性溶剂如水、甲醇，乙醇，吡啶，二甲基甲酰胺或它们的混合物中进行的。反应温度可以是0—50℃，反应时间可以是3小时—3天。

当氨保护基团是烯丙氧基甲酰胺基时，脱质子反应是在金属络合物(如(四面体—三苯膦)钯例如Tetrahe-dron Letters 30，3773(1989)所述，如(四羰基)镍例如J·Org·Chem·38，3233(1973)所述)的存在下在一惰性溶剂中进行的。

如果需要的话，式I中R为H，R₁如前定义的化合物，可用在C—14位置上进行溴化反应并随后使这样获得的14—溴衍生物水解的方法，分别转化成式I中R为OH，R₁如前定义的化合物。溴化反应及随后的水解反应在US—A—4122076中有所阐述。式I中R＝H、R₁如前所述的化合物的溴化反应是在氯仿中与溴进行的，以获得相应的14—溴衍生物，然后在室温下用甲酸钠水溶液使其水解48小时，得到式I中R＝OH、R₁如前所述的化合物，它是一种游离碱，接着再在甲醇中用盐酸处理，即作为盐酸盐分离出来。

本发明也涉及通式II的8—氟代蒽环酮及其制备方法。

该方法用反应图解(A)来说明。

该方法的第一步包括将一个通式V(其中R₁如前定义)的环氧醇氧化以获得通式VI(式中R₁的定义如前所述)的环氧酮。环氧醇V可按GB—A—2125030所述方法制备。氧化反应可以按本专业技术人员所公知的方法进行。较合适的方法有使用二甲亚砜的方法，如采用Moffat法的氧化反应等，或使用吡啶一铬络合物(如氯铬酸吡啶翁)的方法等。

在反应图解A中表示的方法的第二步包括使环氧酮VI与亲核氟发生源作用以获得到通式VII(式中R₁的定义如前所述)的8—氟代化合物。

亲核氟发生源可以是例如吡啶—氢氟酸络合物，实施这一步骤的较好方法是在室温下将式VI的化合物与上述式剂组成的溶液或悬浮搅拌过夜。最后一步反应包括将式VII的氟氢—酮转化成式II的化合物。这可以用已知的方法例如溴化和溶剂分解作用来实现，如果需要，要同时保护酮基(Can·J·Chem·49，2712(1973)；J·Am·Chem·Soc.98，1969(1976)；J·Am·Chem·Soc·98，1967(1976))。

本发明也涉及式III的氨基糖(其中X和R₂均如前所述)，及其制备方法。该制备方法包括：

a)使式VIII的2，3，6—三脱氧—L—吡喃己糖甲苷—4—酮与羟胺或其酸加成盐反应生成分子式IX的顺式和反式肟混合物。

b)在用三氟乙酰基保护生成的氨基之后使该混合物还原并分离出所得的式Xa和Xe的4—N—三氟乙酰化差向立体异构体，

或者也可在用烯丙氧基羰基来保护生成的氨基并分离出所得的式XIa和XIe的4—N—烯丙氧基—羰基化差向立体异构体，

c)如果愿意的话，上述步骤也可采用另一种方法，即是使式VIII的2，3，6—三脱氧—α—L—吡喃己糖甲苷—4—酮在铵盐存在下与还原剂作用，同时用三氟乙酰基或也可用烯丙氧基羰基保护生成的氨基，并分离出式Xa和Xe或式XIa和XIe的差向立体异构体；

d)将每一种差向异构体Xa和Xe转变成用式XIIa和XIIe表示的1—羟基衍生物

或者如果愿意也可以将每一种差向异构体XIa和XIe转变成式XIIIa和XIIIe所示的相应的1—羟基衍生物

e)将所述的XIIa和XIIe或XIIIa和XIIIe的1—羟基衍生物转变成式IIIa和IIIe所示的相应的化合物，式中X是氯且R2的定义如前。或者需要的话，可将XIIa和XIIe或XIIIa和XIIIe的每一种所述的转变成式IIIa和IIIe所示的相应的化合物，式中X是对硝基苄氧基且R₂的定义同前。

在步骤(a)中，式VIII的2，3，6—三脱氧—α—L—吡喃己糖—4—酮甲苷可在三乙胺中用盐酸羟胺处理而得到式IX的顺式和反式肟。

在步骤b)中，式IX的肟可在四氢呋喃中用甲硼烷还原，或在四氢呋喃、甲苯或二噁烷中，用二(二甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Vitride)还原。反应温度可以在—20℃—20℃之间，反应时间则从3到12小时。还原的混合物可以在室温下与三氟乙酸酐在四氯化碳或乙醚中作用，最好是在有机碱如三乙胺或吡啶的存在下进行，以获得从三氟乙酰化衍生物的混和物，用色谱分离可以从中分别得到式X_a和Xe所示的相应产物，如果愿意的话，还原后的混和物可在四氢呋喃中；，在有机碱如吡啶、三乙胺等存在下，在-20℃到20℃的温度下与氯三代羧酸烯丙基酯反应3—12小时，以获得N—烯丙氧基羰基化物的混合物，用色谱分离法可以从中得到式XIa和XIe所示的相应产物。

在步骤C中，式VIII的酮糖也可以在四氢呋喃、乙醚，甲醇或乙醇中，在-20℃-20℃的温度下，用氰基硼氢钠和乙酸铵或氯化铵来还原。经过还原的混合物可以按步骤b所述方法处理。

在步骤d)中，可以用在酸的存在下加热的方法使式Xa和Xe所示的每种差向异构体Xa和Xe转化成式XIIa和XIIe所示的相应的1—羟基衍生物或者也可将式XIa和XIe所示的每种差向异构体转化成式XIIIa和XIIIe所示的相应的1—羟基衍生物。加热时温度可从70℃到100℃，时间从30分钟到3小时，使用的酸为一种乙酸、三氟乙酸或盐酸的水溶液。酸溶液的浓度可以从5％到30％。

在步骤e)中，式XIIa，XIIe，XIIIa和XIIIe的每种1—羟基差向异构体可以首选在0℃下用三氟乙酸酐处理过夜，然后溶解在乙醚中，并与盐酸气体反应过夜，以分别得到式IIIa和IIIe所示的每种差向异构体，式中X为氯，R₂的定义同前。

如果愿意的话，也可将式XIIa，XIIe，XIIIa，XIIIe所示的每一种1—羟基差向异构体，在有机碱的存在下溶解在吡啶或二甲基甲酰胺，或二甲基亚砜中，并且在-20℃到20℃的温度下用对—硝基苯甲酰氯处理1—6小时，以得到式IIIa和IIIe所示的各种差向异构体，式中X是对硝基苯甲酸基，R₂的定义同前。

本发明还涉及含有式I的一种蒽环苷类或其药用盐作为活性组分并含有药用载体或稀释剂的药用组合物。

具有疗效量的本发明化合物与惰性载体相组合，可以采用通用的载体，且可以通常的方法配成组合物。

本发明的化合物对人或动物治疗中是有效的。通过给治疗的病人服用疗效量的本发明化合物，尤其可用作抗肿瘤剂。

下列实施例对本发明作了说明，但决不是限制本发明的范围。

实施例1

9—乙酰基—9，8—(8H)—环氧—7，10—二氢—6，11—二羟基—5，12—并四苯—二酮(VI，R₁＝H)

将按照GB—A—2125030中所述方法制备的9—(1’—羟乙基)—9，8—(8H)—环氧—7，10—二氢—6，11—二羟基—5，12—并四苯—二酮(VI，R₁＝H)(1.9g，5.6mmols)溶于二氯甲烷(150ml)中，将该溶液在环境温度搅拌下加到氯铬酸吡啶鎓(1.8g，8.5mmols)的悬浮液中。将反应混合物搅拌过夜，加入二氯甲烷稀释并用水(2×100ml)洗涤。有机相用硫酸钠干燥、过滤并在真空下蒸发得粗产品，在乙酸乙酯中结晶，得1.78g(产率90％)的标题化合物，熔点219—221℃。

I.R.(液体石蜡，cm^-1)：1713

N.M.R.(CDCl₃，δ)：2.17(s，3H)

3.01(dd，J＝20Hz，1H)

3.4-4.2(m，4H)

7.80(m，2H)

8.30(m，2H)

13.39(s，1H)

13.42(s，1H)

按类似的方法制备下列化合物：

4—甲氧基—9—乙酰基—9，8(8H)—环氧基—7，10—二氢—6，11—二羟基—5，12—并四苯—二酮(VI，R₁＝OCH₃)和

9—乙酰基—9，8(8H)—环氧基—7，10—二氢—4，6，11—三羟基—5，12—并四苯—二酮(VI，R₁＝OH)

实施例2

9—乙酰基—8(8H)—氟—7，10—二氢—6，9，11—三羟基—5，12—并四苯—二酮(VII，R₁＝H)

将由按实施例1制备的9—乙酰基—9，8(8H)—环氧基—7，10—二氢—6，11—二羟基—5，12—并四苯—二酮(0.6g，1.7mmols)和氢氟酸/吡啶(70％溶液，21ml)组成的混合物在环境温度和氮气气氛下搅拌24小时。然后将反应混合物倾到冰水中并搅拌30分钟。过滤所得沉淀用水洗涤直到呈中性并在40℃下真空干燥。结晶后得0.380g(产率为60％)的标题化合物，其熔点为248—252℃。

N.M.R.(CDCl₃，δ)：2.50(d，3H，J_hf＝2.6Hz)

3.0-3.4(m，4H)

4.25(s，1H)

4.78(ddd，1H，J_hf＝48.4Hz)

7.80(m，2H)

8.30(m，2H)

13.00(s，1H)

13.05(s，1H)

按类似方法制备下列化合物：

4—甲氧基—9—乙酰基—8(8H)—氟—7，10—二氢—6，9，11—三羟基—5，12—并四苯—二酮(VII，R₁＝OCH₃)和

9—乙酰基—8(8H)—氟—7，10—二氢—4，6，9，11—四羟基—5，12—并四苯—二酮(VII，R₁＝OH)

实施例3

9—乙酰基—8(8H)—氟—10—氢—6，7(7H)，9，11—四羟基—5，12—并四苯—二酮(II，R₁＝H)

用—500瓦日光灯将实施例2制备的9—乙酰基—8(8H)—氟—7，10—二氢—6，9，11—三羟基—5，12—并四苯—二酮(0.1g，0.26mmoles)与溴(0.4mmoles)的四氯化碳(30ml)溶液的混合物照射一小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤该反应混合物，然后用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到的残渣用闪蒸色谱法提纯，得到0.028g产物(产率30％)。

N.M.R.(CDCl₃，δ)：2.54(d，3H，J_hf＝2.2Hz)

3.18(dd，1H，J＝18Hz)

3.30(dd，1H，J＝18Hz)

3.65(d，1H，J_hf＝3Hz)

4.60(bs，1H)

4.98(dd，1H，J_hf＝46.2Hz)

5.18(bd，1H，J_hf＝13Hz)

7.80-7.90(m，2H)

8.20-8.43(m，2H)

13.29(s，1H)

13.53(s，1H)

用同样方法制备下列化合物：

4—甲氧基—9—乙酰基—8—(8H)—氟—10—氢—6，7(7H)，9，11—四羟基—5，12—并四苯—二酮(II，R₁＝OCH₃)和

9—乙酰基—8(8H)—氟—10—氢—4，6，7(7H)，9，11—五羟基—5，12—并四苯—二酮(II，R₁＝OH)

实施例4

2，3，4，6—四脱氧—4—三氟代乙酰氨基—α—L苏(阿)—吡喃己糖甲苷(Xa)和2，3，4，6—四脱氧—4—三氟代乙酰氨基—α—L—赤藓—吡喃己糖甲苷(Xe)

将2.5克2，3，6—三脱氧—α—L—吡喃己糖甲苷—4—酮(VIII)，2.4g盐酸羟胺和3.33ml甲醇的混合物回流2小时。真空蒸去溶剂，生成的油状残留物用150ml水溶解，用200ml二氯甲烷萃取(3次)。

萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到一残留物，用闪蒸色谱法将其纯化，用6/4己烷/乙醚洗提。得到2.42g顺/反式肟(IX)混合物，为粘稠状液体，将该粘稠液体(0.83g，5.21mmoles)溶于甲苯(15ml)中，在-40℃下，将二(甲氧基乙氧基)氢化铝钠(24.5moles)在氮气流下滴加到上述溶液中，将反应混合物在-40℃下搅拌1/2小时并在室温下搅拌4小时，然后加水(0.5ml)、氢氧化钠水溶液(0.51ml)和水(1.5ml)。分离两相。有机相用亚硫酸钠干燥，再用硅藻土过滤，并进行真空蒸发，获得一种粗化合物，将其悬浮在四氯化碳中。在0℃下搅拌下，依次将三乙胺(2.27ml，16.3mmoles)和三氟乙酸酐(1.15ml，6.24mmoles)的四氯化碳(10ml)溶液滴加到上述悬浮液中。在0℃下再搅拌3小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，分别用水，10％硫酸氢钠水溶液和8％碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，且真空蒸发得到粗产物，将其用闪蒸色谱法纯化用15/1二氯甲烷/乙醚洗提，得到化合物Xa(0.480g，产率38％)。

N.M.R.(CDCl₃，δ)：1.10(d，3H，J＝8Hz)

1.5-2.0(m，4H)

3.31(s，3H)

3.8-4.3(m，2H)

4.6-4.8(m，1H)

6.8(s，1H)

用10∶1的二氯甲烷/乙醚稀释得标题化合物(0.480g，产率38％)。

N.M.R.(CDCl₃，δ)：1.15(d，3H，J＝8Hz)

1.7-1.9(m，4H)

3.32(s，3H)

3.6-3.8(m，2H)

4.6-4.7(m，1H)

6.8(s，1H)

实施例5

2，3，4，6—四脱氧—4—三氟代乙酰氨基—α—L—苏(阿)—吡喃己糖甲苷(Xe)和2，3，4，6—四脱氧—4—三氟代乙酰氨基—α—L—赤藓—吡喃己糖甲苷(Xe)

将2，3，6—三脱氧—α—L—苏(阿)—吡喃己糖甲苷—4—酮(VIII)(2g，13.8mmoles)、乙酸铵(10.7g，139mmoles)和溶于甲醇(480ml)的氰基硼氢钠(2.48g，45mmoles)组成的混合物在环境温度下搅拌48小时，然后用5％乙酸水溶液(240ml)处理。再搅拌10分钟后，将溶液用氯仿(400ml)洗涤。分离水相，加入碳酸氢钠调节其PH到8，用300ml氯仿萃取7次。用硫酸钠干燥萃取液、过滤并真空下蒸发得粗产品，经按实施例4所述的用三氟乙酸酐(5.8ml)处理后，得两个化合物Xa(0.289)和Xe(1.59)。

实施例6

2，3，4，6—四脱氧—4—烯丙氧羧基酰胺—α—L苏(阿)—吡喃己糖甲苷(XIa)和2，3，4，6—四脱氧—4—烯丙氧羰基酰胺—α—L—赤藓—吡喃己糖甲苷(XIe)

按实施例4所述获得还原混合物(0.589，4mmoles)，将其溶在四氢呋喃(6ml)中，在℃下依次用吡啶(0.55ml)和溶在四氢呋喃(2ml)中的氯碳酸烯丙酯处理。

将反应混合物在环境温度下搅拌6小时，然后加入水并用二氯甲烷萃取该混合物(5次，每次10ml)。用硫酸钠干燥萃取液、过滤并真空蒸发得一残余物，经闪式色谱纯化，用9∶1的石油醚/丙酮稀释后依次得标题化合物XIa(0.366g，产率40％)

N.M.R.(200MHz，CDCl₃，δ)：

1.08(d，J＝65Hz，3H)

1.2-2.1(m，4H)

3.31(s，3H)

3.4-3.5(m，1H)

3.63(d，1H，J＝10.73)

4.02(td，1H，Jh＝6.5Hz，Jh＝1.6Hz)

4.54(d，2H，J＝5.6Hz)

5.18(dd，1H)

5.27(dd，1H)

5.9(m，1H)和标题化合物XIe(0.395g，产率43％)，N.M.R.(200MHz，CDCl₃，δ)：

1.08(d，J＝6.5Hz，3H)

1.4-1.9(m，4H)

3.31(s，3H)

3.4-3.5(m，1H)

3.52(qd，1H，J_H-Me＝6.5Hz，J_H-H＝9.9Hz)

4.46(d，1H，J＝10.7Hz)

4.54(d，2H，J＝5.6Hz)

4.63(d，1H，J＜1Hz)

5.18(dd，1H)

5.27(dd，1H)

5.9(m，1H)

实施例7

2，3，4，6—四脱氧—4—三氟代乙酰氨基—α—L—赤藓—吡喃己糖基对硝基苯甲酸酯(IIIe，R₂＝NHCOF₃，X＝P—NO₂—C₆H₄COO)。

将150mg按实施例5所述方法制备的2，3，4，6—四脱氧—4—三氟代乙酰氨基—α—L—赤藓—吡喃己糖甲苷(Xe)与20％醋酸水溶液(15ml)的混合物3小时内加热到80℃。

将反应混合物在真空下蒸发，得2，3，4，6—四脱氧—4—三氟代乙酰氨基—L—赤藓—吡喃己糖苷(XIIe)白色固体，将其溶解在2.5ml吡啶中并在0℃下用177mg对硝基苯甲酰氯处理。在0℃下将反应混合物搅拌2小时，加水并用氯仿萃取该混合物(萃取5次，每次用3ml氯仿)。萃取液分别用3N硫酸，水和8％的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后过滤并真空蒸发得到化合物IIIe(200mg，产率85％)，为黄色粘稠状液体。

N.M.R.(60MHz，CDCl₃，δ)：1.25(d，J＝6Hz，3H)

1.9-2.2(m，4H)

3.6-4.0(m，2H)

6.0(s，1H)

6.35(m，1H)

8.2(s，4H)

实施例8

2，3，4，6—四脱氧—4—三氟代乙酰氨基—α—L—苏(阿)—吡喃己糖基对硝基苯甲酸酯(IIIa，R₂＝NHCOCF₃，X＝P-NO₂-C₆H₄-Coo)

该化合物是用按照实施例4所述的方法制备的2，3，4，6—四脱氧—4—三氟代乙酰氨基—α—L—苏(阿)—吡喃己糖甲苷(Xa)作原料，用实施例7所述的方法制得的。

采用在Kieselgel板(Merck F₂₅₄)上进行的薄层色谱法，所用的溶剂系统：己烷/乙酸乙酯(3∶1)Rf＝O.43

实施例9

2，3，4，6—四脱氧—4—烯丙氧基甲酰胺基—α—L—苏(阿)—吡喃己糖基对硝基苯甲酸酯(IIIa，R₂＝NHCOOCH₂CH＝CH₂，X＝P—NO₂C₆H₄COO)

将200mg实施例6所述方法制备的2，3，4，6—四脱氧—4—烯丙氧基甲酰胺基—α—L—苏(阿)—吡喃己糖甲苷(XIa)与20ml乙酸水溶液的混合物在80℃下加热二小时。将反应混合物进行真空蒸发得到2，3，4，6—四脱氧—4—烯丙氧基甲酰胺基—α—L—吡喃己糖(XIIIa)，它是一种粘稠液体，将其溶于4ml吡啶中，并用120mg的对—硝基苯甲酰氯处理。在0℃下将反应混合物搅拌2小时，然后加水，并用氯仿萃取混合物(5次，每次4ml)。萃取液分别用3N硫酸、水和8％碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用硫酸钠干燥并真空蒸干得到化合物IIIa(260mg，产率81％)。

采用在Kieselgel板(Merck F₂₅₄)上进行的薄层色谱法，所用的溶剂系统：二氯甲烷/丙酮(95∶5)Rf＝0.40

实施例10

2，3，4，6—四脱氧—4—烯丙氧基甲酰胺基—α—L—赤藓—吡喃己糖基—对—硝基苯甲酸酯(IIIe，R₂＝NHCOOCH₂CH＝CH₂，X＝P—NO₂—C₆H₄COO)

该化合物是用按照实施例6所述方法制备的2，3，4，6—四脱氧—4—烯丙氧基甲酰胺基—α—L—赤藓—吡喃己糖甲苷(XIe)作原料，用实施例9所述方法制得的。

采用在Kesesgel板(Merck F₂₅₄)上进行的薄层色谱法，所用的溶剂系统：己烷/己酸乙酯(95∶5)Rf＝0.31

实施例11

氯化2，3，4，6—四脱氧—4—三氟代乙酰胺基—α—L—赤藓—吡喃己糖(IIIe，R₂＝NHCOCF₃，X＝Cl)

在0℃下用无水盐酸使210mg按实施例7制备的对硝基苯甲酸，2，3，4，6—四脱氧—4—三氟代乙酰胺基—α—L—赤藓—吡喃己糖基苯甲酸酯(IIIe，R₂，＝NHCOCF₃，X＝P—NO₂—C₆H₄—COO)溶于5ml无水二氯甲烷的溶液饱和。在0℃下放置过夜后，滤去沉淀的对硝基苯甲酸，并在真空下蒸发溶液得到所述的化合物，该化合物不需要进一步纯化便用于偶合反应。

实施例12

氯化2，3，4，6—四脱氧—4—三氟代乙酰胺基—α—L—苏(阿)—吡喃己糖(IIIa，R₂＝NHCOCF₃，X＝Cl)

该化合物是用按照实施例8所述方法制备的2，3，4，6—四脱氧—4—三氟代乙酰胺基—L—苏(阿)—吡喃己糖基对硝基苯甲酸酯(IIIa，R₂＝NHCOCF₃，X＝P—NO₂—C₆H₄COO)作原料，按照实施例11所述方法制备的。

实施例13

氯化2，3，4，6—四脱氧—4—烯丙氧基甲酰胺基—L—苏(阿)—吡喃己糖(IIIa，R₂＝NHCOOCH₂CH＝CH₂，X＝Cl)

用无水盐酸使270mg按照实施例9制备的2，3，4，6—四脱氧—4—烯丙氧基甲酰胺基—L—苏(阿)—吡喃己糖基对硝基苯甲酸酯(IIIa，R₂＝NHCOOCH₂CH＝CH₂，X＝P—NO₂—C₆H₄—COO)溶于6ml无水二氯甲烷而生成的溶液饱和。在0℃下放置过液后，滤去析出的对—硝基苯甲酸且真空蒸发溶液得到所述化合物，它不需进一步纯化便可用于偶合反应。

实施例14

氯化2，3，4，6—四脱氧—4—烯丙氧基甲酰胺基—L—赤藓—吡喃己糖(IIIe，R₂＝NHCOOC_H2CH＝CH₂，X＝Cl)

该化合物是用按照实施例10制备的2，3，4，6—四脱氧—4—烯丙氧基甲酰胺基—L—赤藓—吡喃己糖基对硝基苯甲酸酯(IIIe，R＝NHCOOCH₂CH＝CH₂，X＝P—NO₂—C₆H₄—COO)作原料，按照实施例13所述的方法制得的。

实施例15

4—脱甲氧基—8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—epi—氨基柔红霉素盐酸盐(I，R＝H，R₁＝H)

在0℃下在分子筛(4A)的存在下用0.225ml三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯处理由120mg按照实施例3所述方法制备的9—乙酰基—8(8H)—氟—10—氢—6，7(7H)，9，11—四羟基—5，12—并四苯二酮(II，R＝H)和240mg按照实施例7所述制备的对硝基苯甲酸2，3，4，6—四脱氧—4—三氟代乙酰胺基—α—L—赤藓—吡喃己糖酯(IIIe，R＝NHCOCF₃，X＝P—NO₂—C₆H₄COO)溶于60ml无水二氯甲烷和20ml乙醚中而生成的混合物。

在0℃下将反应混合物搅拌15分钟，用226mgl，8—二(二甲氨基)—萘冷却。继续搅拌10分钟后，将混合物过滤，滤去生成的白色沉淀物，将滤出液在真空下蒸发，得到残留物，将其用闪蒸色谱法纯化。

二氯甲烷/丙酮(95∶5)洗提，得到4—脱甲氧基—8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧基—4’—epi—三氟代乙酰胺基柔红霉素(IV，R₁＝H，R₂＝NHCOCF₃)(108mg，产率60％)。

(IV，R₁＝H，R₂＝NHCOCF₃)(108mg，产率60％)

H—NMR(200MHz，CDCl₃，δ)：

1.15(d，J＝8Hz，3H)

1.7-1.9(m，4H)

2.45(s，3H)

3.19(d，J＝19Hz，1H)

3.33(dd，J_H-F＝3.6，J＝19Hz，1H)

3.6-3.8(m，2H)

3.98(s，1H)

4.91(dd，J_H-F＝50Hz，1H)

5.17(dd，J_H-F＝12Hz，1H)

5.26(m，1H)

6.21(bd，1H)

7.86(m，2H)

8.4(m，2H)

13.35(s，1H)

13.36(s.1H)将78mgN—三氟乙酰基衍生物在15.5ml0.2M氢氧化钡中生成的悬浮液在氮气保护下，在室温下搅拌2小时。用二氧化碳使反应混合物中和，然后用氯仿萃取；合并的萃取液用于水硫酸钠干燥并浓缩至小量体积，加氯化氢和乙醚，得到标题化合物，(I，R＝H，R₁＝H)(56mg，产率80％)。

采用在Kieselgel板(Merck F₂₅₄)上进行薄层色谱法，所用的溶剂系统：氯仿/甲醇/水(65∶30∶10)Rf＝0.45

用类似的方法可制得下列化合物：

4—脱甲氧基—8—氟—3’—脱氨—4’—脱氧—4’—氨基柔红霉素盐酸盐(I，R＝H，R₁＝H)。

采用在Kieselgel板(Merck F₂₅₄)上进行的薄层色谱法，所用的溶剂系统：氯仿/甲醇/水(65∶30∶10)Rf＝0.47

相应的三氟代乙酰氨基衍生物的H—NMR谱如下：

H—NMR

(200MHz，CDCl₃，即δ)：

3.17(d，J＝19Hz，1H，H-10ax)

3.31(dd，J_H-F＝3.6，J＝19Hz，1H，

H-10e)；

3.8-4.3(m，2H，H-4′，H-5′)；

4.89(dd，J_H-F＝50Hz，1H，H-8)

5.25(dd，J_H-F＝12Hz，1H，H-7)

5.46(m，1H，H-1′)

8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—epi—氨基柔红霉素盐酸盐(I，R＝H，R₁＝OCH₃)。

采用在Kieselgel板(Merck F₂₅₄)上进行的薄层色谱法，所用的溶剂系统：氯仿/甲醇/水(65∶30∶10)Rf＝0.41

相应的三氟代乙酰胺基衍生物的H—NMR图谱如下：

H—NMR

(200MHz，CDCl₃，即δ)：

3.17(d，J＝19Hz，H-10ax)；

3.5(dd，J_H-F＝3.6Hz，J＝19Hz，

1H，H-10e)；4.10(s，3H，OCH₃)

8—氟—3，—脱氨基—4’—脱氧—4’—氨基柔红霉素盐酸盐(I，R＝H，R₁＝OCH₃)

采用在Kieselgel板(Merck F₂₅₄)上进行的薄层色谱法，所用的溶剂系统：氯仿/甲醇/水(65∶30∶10)Rf＝0.42

相应的三氟代乙酰氨基衍生物的H—NMR图谱如下

H—NMR

(200MHz，CDCl₃，即δ)：

3.15(d，J＝19Hz，1H，H-10ax)；

3.49(dd，J_H-F＝3.6Hz，J＝19Hz，

1H.H-10e)；4.08(s，3H，OCH3)

实施例16

4—脱甲氧基—8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—氨基柔红霉素盐酸盐(I，R＝H，R₁＝H)

在0℃下，分子筛(4A)的存在下，用134mg三氟甲磺酸银溶于10ml乙醚的溶液处理200mg按照实施例3所述方法制备的9—乙酰基—8(8H)—氟—10—氢—6，7(7H)，9，11—四羟基—5，12—并四苯二酮(II，R＝H)和157mg按照实施例13所述方法制备的氯化2，3，4，6—四脱氧—4—烯丙氧甲酰胺基—L—苏藓—吡喃己糖60ml无水二氯甲烷形成的混合物。45分钟后，将混合物过滤，滤去生成的白色沉淀物，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液处理。分离出有机层，真空下蒸发得到残留物，将其用闪蒸色谱法纯化。

用二氯甲烷/丙酮(95∶5)洗提，得到4—脱甲氧基—8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧基—4’—烯丙氧基甲酰胺基柔红霉素(IV，R1＝H，R₂＝NHCOOCH₂CH＝CH₂)(160mg，产率53％)

H-NMR(200MHz，CDCl₃，δ)：1.08(d，J＝6.5Hz，3H)

1.2-2.1(m，4H)

2.45(s，3H)

3.18(dd，J＝19Hz，1H)

3.31(dd，J_H-F＝3.6Hz，J＝19Hz，1H)

3.63(bd，1H)

3.38-3.52(m，1H)

4.02(m，1H)

4.54(d，2H)

4.89(dd，J_H-F＝50Hz，1H)

5.15(dd，J_H-F＝12Hz，1H)

5.21-5.27(m，3H)

5.9(m，1H)

在25℃下将由102mgN—烯丙氧基羰基衍生物、4.4mg四面体(三苯膦)钯、4.4mg三苯膦和44.5mg2—乙基己酸溶于15ml无水二氯甲烷而组成的混合物搅拌21小时。加二氯甲烷后，有机相用8％碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，残留物用盐酸溶液(PH＝3)溶解，然后用二氯甲烷萃取，合并的萃取液用无水硫酸钠干燥并浓缩至少量体积。加盐酸和乙醚，得到标题化合物(I，R＝H，R₁＝H)(76mg，产率81％)。

采用在Kieselgel板(Merck F₂₅₄)上进行的薄层色谱法，所用的溶剂系统：氯仿/甲醇/水(65∶30∶10)Rf＝0.48

用类似的方法可以制备下列化合物

相应的烯丙氧基甲酰胺基衍生物的H—NMR谱为：

(200MHz，CDCl₃，即δ)：

3.19(d，J＝19Hz，1H，H-10ax)

3.33(dd，J_H-F＝3.6Hz，J＝19Hz，

1H，H-10e)；4.91(dd，J_H-F＝50

Hz，1H，H-8)；

5.14(dd，J_H-F＝12Hz，1H，H-7)；

5.18-5.27(m，3H，H-1′+-CH＝CH₂)

8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—epi—氨基柔红霉素盐酸酸盐(I，R＝H，R₁＝OCH₃)

相应的烯丙氧基甲酰胺基衍生物的H—NMR谱为：

H—NMR(200 MHz，CDCl₃，即δ)：

：3.19(d，J＝19Hz，1H，H-10

ax)；3.48(dd，J_H-F＝3.6Hz，

J＝19Hz，1H，H-10e)；

4.10(s，3H，OCH₃)

8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—氨基柔红霉素盐酸盐(I，R＝H，R₁－OCH₃)

相应的烯丙氧基甲酰胺基微生物的H—NMR谱为：

H—NMR(200MHz，CDCl₃，即δ)：

3.178d，J＝19Hz，1H，H-10

ax)；3.52(dd，J_H-F＝3.6，J

＝19Hz，1H，H-10e)；4.08

(s，3H，OCH₃)

实施例17

4—脱甲氧基—8—氟—3’—脱氨基—4’—epi—氨基阿霉素盐酸盐(I，R＝OH，R₁＝H)

按照US—4,122,076所述的方法在搅拌下用490mg溴溶于5ml二氯甲烷的溶液处理，由100mg按照实施例XVII所述的方法制备4—脱甲氧基—8—氟—3′—脱氨基—4’—脱氧—4’—epi—氨基柔红霉素盐酸盐(IV，R₁＝H，R₂＝NH₂)溶于2.5ml的无水甲醇和5ml二噁烷而得的溶液得到14—溴—4—脱甲氧基—8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—epi—柔红霉素粗产物，加入乙醚将其沉淀。将粗产物溶解在5ml丙酮和1ml水的混合物中，用150mg甲酸钠处理。在室温下搅拌反应混合物36小时，然后加入水并且用二氯甲烷萃取，在水相中加入3ml8％碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，真空下浓缩至少量体积，并用甲醇盐酸(PH＝3.5)和乙醚处理，得到标题化合物(I，R₁＝H，R＝OH)(77mg，产率75％)。

采用Kieselgel(Merck F₂₅₄)进行的薄层色谱法，所用的溶剂系统：氯仿/甲醇/水(65∶30∶10Rf＝0.31

用类似的方法，用相应的柔红霉素衍生物(I，R＝H，R₁＝H或OCH₃)用原料可以制备下列化合物。

4—脱甲氧基—8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—氨基阿霉素盐酸盐(I，R＝OH，R₁＝H)。

采用在Kieselgel(Merck F₂₅₄)板上进行的薄层色谱法，所用的溶剂系统：氯仿/甲醇/水(65∶30∶10)Rf＝0.34

8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—氨基阿霉素盐酸盐(I，R＝OH，R₁＝OCH₃)

采用在Kieselgel(Merck F₂₅₄)板上进行的薄层色谱法，所用的溶剂系统：氯仿/甲醇/水(65∶30∶10)Rf＝0.29

8—氟—3’—脱氨—4’—脱氧—4’—epi—氨基阿霉素盐酸化物(I，R＝OH，R₁＝OCH₃)

采用在Kieselgel(Merck F₂₅₄)板上进行的薄层色谱法，所用的溶剂系统：氯仿/甲醇/水(65∶30∶10)Rf＝0.27

为了制备适于治疗用途的药用组合物，例如可以将适当量的有效基本组分按1—10mg/ml的浓度溶解于二次蒸馏水中作注射用，然后用这种方法得到的溶液在添加适当的载体(例如甘露糖醇或乳酸)后可以被冻干，加入或不加入适当的防腐剂，然后分装进无菌小瓶内备用。

Claims

1. 一种制备式I8—氟代蒽环苷类及其药用加成盐的方法

式中

R＝H，OH；

R₁＝H，OH，OCH₃；

且～NH₂表示氨基取代可以是直立或平伏构型；该方法包括：

i)将式II的8—氟代蒽环酮与式IIIa或IIIe的化合物缩合，

式中R₁定义同上，

式中X是氯或对硝基苯甲酸基，R₂是三氯代乙酰氨基或烯丙氧基羧基酰氨基，以得到式IV的N—保护的苷式中R₁和R₂如前述，(～)表示取代基R₂是直立或平伏构型，并除去保护基团三氟代乙酰基或需要的话除去烯丙氧基羰基，生成式I的8—氟代蒽环苷类，(式中R＝H，R₁如前所述)，

ii)将式I的所述的苷(式中R＝H，R₁如前所述)，或其药用盐溴化，然后将生成的相应的14—溴衍生物水解，得到式I相应的苷(式中R＝OH)；和

iii)将式I的所述的苷(式中R＝H或OH和R₁定义同上)转变成药用盐。

2. 一种按权利要求1所述的方法，其中步骤i)是在有缩合剂存在下进行的，缩合剂的例子有：三氟甲磺酸银，高氯酸银，氧化汞和溴化汞的混合物，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，对甲苯磺酸，三氟代乙酸，卤化硼，四氯化锡，四氯化钛或Amberliet型酸性树脂。

3. 一种按权利要求2所述的方法，其中式II的8—氟代蒽环酮是溶解在一惰性有机溶剂中且缩合反应是在用分子筛作脱水剂的情况下进行的。

4. 一种按权利要求3所述的方法，其中在缩合反应中加入吡啶，可力丁，N，N—二甲基氨基吡啶，三乙胺，或质子海绵体。

5. 一种按权利要求4所述的方法，其中N—三氟代乙酰基是用弱碱水解法除去的。

6. 一种按权利要求4所述的方法，其中N—烯丙氧基羰基是通过有机镍或钯的络合物的作用而除去的。

7. 一种按权利要求6所述的方法，其中式I的苷(式中R＝H)是步骤ii)中作为盐酸盐分离出来的。

8. 一种按权利要求7所述的方法，其中步骤iii)用甲酸钠水解。

9. 一种按权利要求8所述的方法，其中式I的苷(式中R＝OH)是在步骤iV)中作为盐酸盐分离出来的。

10. 按照权利要求1的方法，其中获得的式(I)化合物是：

4—脱甲氧基—8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—氨基柔红霉素或相应的盐酸盐，

4—脱甲氧基—8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—epi—氨基柔红霉素或相应的盐酸盐，

8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—氨基柔红霉素或相应的盐酸化盐，

8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—epi—氨基柔红霉素或相应的盐酸盐，

4—脱甲氧基—8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—氨基阿霉素或相应的盐酸盐，

4—脱甲氧基—8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—epi—氨基阿霉素或相应的盐酸盐，

8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—氨基阿霉素或相应的盐酸盐，

8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—epi—氨基阿霉素或相应的盐酸盐，

8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—氨基洋红霉素或相应的盐酸盐，

8—氟—3’—脱氨基—4’—脱氧—4’—epi—氨基洋红霉素或相应的盐酸盐。