DE3042481A1 - (omega)-(2-oxo-benzazolinyl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
(omega)-(2-oxo-benzazolinyl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
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Description
52 487-BR S- 30Λ2481
Anmelder: A. Nattermann & Cie. GmbH Nattermannallee 1, 5000 Köln 30
Titel: W- (2-Oxo-benzazolinyl)-alkansäure-Derivste,
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
Wie in drei eigenen, älteren,nicht vorveröffentlichten
Patentanmeldungen P 29 34 746.4, P 29 50 478.7 und P 29 35 902.2 beschrieben, besitzen u>-(2~0xo-4-imidazolin-1-yl)-alkansäuren
und w-(2-0xo-4-oxazolin-3-yl)-alkansäuren sowie deren Salze und Ester wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, wie antithrombotische, antiarteriosklerotische,
entzündungshemmende und analgetische Eigenschaften. Auch sind sie in Kombination mit Antikoagulantien, insbesondere
mit Heparin und Heparinaten ausgezeichnet wirksam.
Es wurde nun festgestellt, daß auch die erfindungsgemäßen Ia)-(2-Oxo-benzazolinyl)-alkansäuren sowie deren Salze und
Ester der allgemeinen Formel I sehr wertvolle Wirkstoffe für Arzneimittel darstellen. So betrifft die vorliegende
Erfindung die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
-(CH2)m-C00R1
in der
m : eine ganze Zahl von 6-10, bevorzugt 6-8,
R : Wasserstoff, Alkaliion bzw. eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-6
Kohlenstoffatomen.
3 X : ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder eine NR -Gruppe
mit R^= H, -(CHO)„-R , wobei η eine ganze Zahl von
, (0)
L ^ n
0-7 und R eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe
L ^ n
0-7 und R eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe
oder substituiertes Phenyl und X bevorzugt NR-^ ist,
2 5
R , R^: die gleich oder verschieden voneinander sind, Wasserstoff, Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Nitrogruppe oder Aminogruppe bedeuten,
R , R^: die gleich oder verschieden voneinander sind, Wasserstoff, Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Nitrogruppe oder Aminogruppe bedeuten,
sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die neuen Verbindungen zeigen interessante pharmakologische
Eigenschaften, wie antithrombotische, antiarteriosklerotische
und entzündungshemmende Wirksamkeit. Sie zeigen weiterhin eine ausgezeichnete Magenverträglichkeit und
können daher insbesondere zur Behandlung thrombotischer
und arteriosklerotischer sowie entzündlicher Krankheiten bei gleichzeitig günstigen gastrointestinalen Eigenschaften
verwendet werden. Daneben besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine geringe Toxizität. Sie haben
Bedeutung für die Behandlung insbesondere von Menschen und derartige Erkrankungen beim Menschen.
Die neuen o;-(2-Oxo-benzazolinyl)-alkansäure-Derivate
können in Form ihrer freien Säuren oder als Salze n>it
pharmakologisch verträglichen Basen oder in Form ihrer Ester als Wirkstoff in Arzneimitteln zusammen mit üblichen
Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln verwendet werden. Die Verbindungen werden dabei in Dosierungen im Bereich von
0,1 - 100 mg/kg angewandt.
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, indem man ein Benzazolin-2
on der allgemeinen Formel II
worin R und X die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton,
Methylethylketon, Dimethylformamid unter Zusatz einer Hilfsbase, wie z.B. Natriumhydrid,mit einem Alkylierungs~
mittel der allgemeinen Formel III
Z-(CH2)m-e00R1 III
worin m und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein Halogen ist, eventuell in Gegenwart eines
Alkalijodids als Katalysator umsetzt.
Die Ester der Formel I mit R = C^g-Alkyl können dann in
an sich bekannter Weise z.B. durch Reaktion mit Alkalihy» droxiden in wäßrigen, alkoholischen oder alkoholischetherischen
Medien in ein Alkalisalz der allgemeinen Formel
I (R = Alkali) und durch nachfolgenden Zusatz einer Mineral
säure in eine Säure der allgemeinen Formel I (R = H) überführt werden. Umgekehrt lassen sich aus den Säuren der all-
si
gemeinen Formel I (R = H) und den Alkalisalzen der allge-
meinen Formel I (R = Alkali) in an sich bekannter Weise die Ester der allgemeinen Formel I (R = Alkyl) herstellen,
indem man z.B. eine Säure der allgemeinen Formel I (R = H) mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in dem betreffenden
Alkohol oder eine Säure oder ein Salz
Salz der allgemeinen Formel I (R = H oder Alkaliion) mit Thionylchlorid und das erhaltene Säurechlorid mit dem
betreffenden Alkohol umsetzt.
■χ -χ
Die Verbindungen der Formel I, worin X= NR und R^ eine
-(CH2)n-R -Gruppe .ist, worin R die gleiche Bedeutung vrie
in Formel I hat, können auch hergestellt werden, indem man eine üj-(2-0xo~benzazolinyl)-alkansäure oder deren
Derivat der allgemeinen Formel I, worin X= NR-^ und R^= H
ist, mit einem Alkylierungsmittel der Formel IV
Y-(CH2)n-R4 IV
worin Y ein Halogen ist und η und R die gleiche Bedeutung
wie in Formel I haben, umsetzt. Y kann auch eine andere übliche günstige Abgangsgruppe, wie z.B- -N2 oder
der Rest eines Schwefelsäureesters, insbesondere Schwefelsäurenideralkylesters sein. ■
Die Verbindungen der Formel I mit R= NH2 können in üblicher
Weise aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I mit R2= NO2 durch Reduktion, z.B. mit Wasserstoff,
Alkalidithionit und anderen Reduktionsmitteln hergbstellt werden.
Die Herstellung der Benzazolinone der Formel I wird durch das folgende Formelschema veranschaulicht:
II
+ Z-(CH2)m-COOR
- HZ (Base)
(III)
+R1OH, -H2O
(Veresterun Salzbildung)
N- (CH2) m-CO0R
-HY (Base) (wenn X= NR3 und R3= II)
2 R2^NlL
(Reduktion)
Als Ausgangsverbindungen der Formel II kommen z.B. in Frage:
Benzoxazolin-2-on, Benzthiazolin-2-on, Benzimidazolin-2-on.
und deren in 4-, 5-, 6- und 7-Stellung durch F, Cl, Br, CH3,
CF_, CI-LO, NO- und NH0 substituierte Derivate, außerdem die
J ό ί ί. -ζ
entsprechenden zusätzlich in 1-Stellung durch R substituierten
Benzimidazolin-2-one.
Als Reste R kommen vorzugsweise geradkettige Kohlenvfasserstoff-
4 reste mit 1-8 Kohlenstoffatomen (n= 0-7, R = Methyl), Phenyl,
in 2-, 3- oder 4-Stellung durch F, Cl, Br, CH-, CF,, CH_O, NO9
und NH- substituierte Phenylgruppen, sowie die entsprechenden
Aralkylreste in Frage, wie z.B. unsubstituierte und wie angegeben substituierte Benzyl- und Phenylethylgruppen.
Als Alkylierungsmittel der Formel III kommen z.B. die Ester folgender
G^-Halogenalkansäuren in Frage:
7-Chlor-, 7-lJrorn- und 7-Jodönanthsäure, 8-Chlor-, 8-Brom- und
8-Jodcaprylsäure, 9-Chlor-, 9-Brom- und 9-Jodpelargonsäure,
ΙΟ-Chlor-, 10-Broni- und 10-Jodcaprinsäure, 11-Chlor-, 11-Brom-
und 11-Jodundecansäure.
Als Beispiele für Alkylierungsmittel der Formel IV seien genannt: Diazomethan, Dimethylsulfat; Chlor-, Brom und Jodmethan, Chlor-,
Brom«- und Jode than, 3-Chlor-, 3-Brom- und 3-Jodpropan, 4-Chlor-,
4-Brom- und 4-Jodbutan, 5-Chlor-, 5-Brom- und 5-Jodpentan,
6-Chlor-, 6-Brom- und 6-Jodhexan, 7-Chlor-, 7-Brom- und 7-Jodheptan,
8-Chlor-, 8-Brom- und 8-Jodoctan, Benzylchlorid, Benzylbromid, Benzyljodid sowie die entsprechenden durch F, Cl, Br,CH3,
CF3, CH3O, NO2 und NH2 kernsubstituierten Benzylhalogenide;
Phenylethylchlorid, Phenylethylbromid, Phenylethyljodid sowie die
entsprechend durch F, Cl, Br, CH3, CF3, CH3O, NO2 und NH2 kernsubstituierten
Phenylethylhalogenide; unsubstituierte und kernsubstituierte 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 5-Phenylpentyl-,
6-Phenylhexyl-, 7-Phenylheptyl- und 8-Phenyloctylhalogenide.
Bei den Alkoholen R OH handelt es sich vorzugsweise um solche mit geradkettigem oder sekundär-verzweigtkettigem, gesättigtem Kohlen-
wasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methanol,
Ethanol, Propanol, Isopropanol, ßutanol, Pentanol, llcxanol.
Die neuen Verbindungen der Formel I können z.B. auf oralem Weg, durch Injektion oder rektal in geeigneten pharmazeutischen Formulierungen,
die fest oder flüssig, in Form von Suspensionen oder Lösungen vorliegen, verabreicht werden. Beispiele für derartige
Formulierungen sind Tabletten, Pulver, Kapseln, Granulate, Pastillen, Ampullen, Sirupe und Suppositorien.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch
die folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 51Q-Schmelzpunktbestimmungsapparat
gemessen und sind in 0C angegeben und
nicht korrigiert. Reaktionsdauer ist in Stunden (h) angegeben. Die IR-Spektren -wurden mit dem Gerät Perkin-Elmer 257 und die
Massenspektren mit dem Gerät Varian MAT-311-A (70 eV) aufgenommen .
Beispiel 1
Beispiel 1
Darstellung von 7-(2-Oxo-benzoxazolin-3-yl)-önanthsäureethylester
3,0g Natriumhydrid (8O$ige Mineralölsuspension) werden mit n~
Pentan gewaschen und in eine Mischung von 13,5g Benzoxazolin-
-2-on in 200 ml absolutem Dimethylformamid (DMF) gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur und gegen Ende der Wasserstoffentwicklung
bei 600C gerührt. Danach werden 19.3g 7-Chlorönanthsäureethylester
und 3,0g Natriumjodid (NaJ) hinzugefügt und die Mischung 8h auf 8O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz
mit Wasser verdünnt,mit Chloroform (CHCl_) extrahiert, der Extrakt
mit Wasser, mit 5*iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und
nochmals mit Wasser gewaschen. Der Extrakt wird über Na2SO. getrocknet,
das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHCl,) gereinigt.
Ausbeute: 23,4g (öl)
IR (Film): 1780 und 1735 cm"1
Darstellung von 8-(2-Oxo-benzoxazolin-3-yl )-caprylsäuremethylester
Aus 3,0g NaH (80Hge Mineralölsuspension), 13,5g Benzoxazolin-2-on,
200 ml DMF, 23,7g 8-Bromcaprylsäuremethylester und 3,0g
NaJ analog Beispiel 1.
Laufmittel bei der Säulenchromatographie: Hexan/Essigsäureethylester.
Ausbeute: 20g mit Schmelzpunkt 470C
IR (In KBr): 1780 und 1740 cm"1
Darstellung von 8-C5-Nitro-2~oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäuremethyIester
Aus 6g NaH (80lige Mineralölsuspension), 36g 5-Nitrobenzoxazolin-2-on
(hergestellt nach dem üblichen Verfahren durch Phosgenierung von 2-Amino-4-nitroph.enol-hydrochlo.rid) ,400 ml DMF, 47,4g 8-Bromcaprylsäuremethylester
und 6g NaJ analog Beispiel 1 .
Ausbeute: 2Sg mit Schmelzpunkt 5O0C-SI0C
IR (Film): 1780 und 1730 cm"1
Darstellung von 8-(5-Amino-2-oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäuremethylester
6»7g 8-(5-Nitro-2-oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäuremethylester
werden in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird mit 20 ml Wasser und innerhalb von 1h mit 13,9g
Natriumdithionit versetzt und so lange gekocht, bis die anfänglich gelbe Lösung entfärbt ist. Anschließend wir.d die Lösung im Vakuum
- 9 ~ n 304248Ί
eingeengt, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge verrührt und das feste Rohprodukt abgesaugt. Das Rohprodukt v;ird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und durch Säulenchromatographie (Kieselgel// Hexan/Essigester) gereinigt.
Ausbeute: 0,5g mit Schmelzpunkt 88°C-9O°C
IR (in KBr): 1755 (breit) mit Schulter 1740 cm"1
Darstellung von 8-(6-Methyl-2-oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäuremethylester
Aus 3,6g NaH (80$ige Mineralölsuspension), 19,9g 6-Methylbenzoxazolin~2-on
(hergestellt nach dem üblichen Verfahren durch Phosgenierung von 2-Amino-5-methy]-phcnol-hydrochlorid), 240 ml DMl·1,
28,4g 8-Bromcaprylsäuremethylester und 3,6g NaJ analog Beispiel 1
Ausbeute: 31,1g (öl)
IR (Film): 1780 und 1740 cm"1
Darstellung von 8-(5-Chlor-2-oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäuremethylester
Aus 3g NaH (80lige Mineralölsuspension), 17g 5-Chlor-benzoxazolin-2-on
(hergestellt nach dem üblichen Verfahren durch Phosgenierung von 2-Amino-4-chlor-phenol-hydrochlorid), 200 ml DMF, 23,7g 8-Bromcaprylsäuremethylester
und 3g NaJ analog Beispiel 1.
Ausbeute: 24g mit Schmelzpunkt 54-56 C
IR (in KBr): 1780 und 1735 cm"1
Darstellung von 8- (2-Oxo-benzthiazolin-3-yl)-caprylsäuremethylester
Aus 3g NaH (80tige Mineralölsuspension), 15,1g Benzthiazolin-2-on,
200 ml DMF, 23,7g 8-Bromcaprylsäuremethylester und 3g NaJ analog Beispiel 1.
Ausbeute: 26,6g (öl)
IR (Film) 1740 und 1685 cm"1
Darstellung von 8-(2-Oxo-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäuremethylester
Aus 2,8g NaH (SOiige Mineralölsuspension), 25g Benzimidazolin-2·
on, 180 ml DMF, 22,1g 8-Bromcaprylsäuremethylester und 2,8g NaJ
analog Beispiel 1. Laufmittel bei der Säulenchromatographie:
Ch1ο ro fοrm/Me thano1.
Ausbeute: 12g mit Schmelzpunkt 88 C
IR (in KBr): 1740 und 1700 cm"1
Darstellung von 8-(3-Octyl-2-oxo-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäuremethylester
Aus 0,9g NaH (80£ige Mineralölsuspension), 7,5g 1-Octylbenzimidazolin-2-ση
(hergestellt durch Alkylierung von Benzimidazolin-2-on mit Broinoctan analog Beispiel 8), 100 ml DMF, 7,1g 8-Bromcaprylsäuremethylester
und 0,9g NaJ analog Beispiel 1. Laufmittel bei der Säulenchromatographie : Hexan/Essigsäureethylester
Ausbeute: 6,4g (öl)
IR (Film): 1740 und 1705 cm"1
Darstellung von 7-(2-Oxo-3-phenyl-ben2imidazolin-1-yl)-önanthsäureethylester.
Aus 1,9g NaH (SOIige Mineralölsuspension), 13,2g 1-Phenylbenzimidazolin-2-on
(hergestellt nach dem üblichen Verfahren durch Phosgenierung von N-Phenyl-o-phenylendiamin), 120 ml DMF, 12,1g
7-Chlorönanthsäureethylester und 1,9g NaJ analog Beispie] 1.
Laufmittel bei der Säulenchromatographie: Hcxan/Essigsäurcethylester.
Ausbeute: 16,5g (öl)
IR (Film): 1740 (Schulter) und 1720 cm"1
Darstellung von 8-(2-Oxo-3-phenyl-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäuremethylester.
Aus 2,4g NaH (80$ige Mineralölsuspension), 16,8g 1-Phenylbenzimidazolin-2-on),
160 ml DMF, 19,0g 8-Bromcaprylsäuremethylester und
2,4g NaJ analog Beispiel 1. Laufmittel bei der Säulenchromatopraphie:
Hexan/Essigsäureethylester.
Ausbeute: 20g mit Schmelzpunkt 43-45 C
IR (Film ): 1740 (Schulter) und 1715 cm"1
Darstellung von 11-(2-Oxo-3-phenyl-benzimidazolin-1-yl)-undecansäuremethylester.
Aus 1,3g NaH (80lige Mineralölsuspension), 10g 1-Phenylbenzimidazolin-2-on,
200 ml DMF, 13,3g 11-Bromundecansäuremethylester und
1,3g NaJ. analog Beispiel 1. Laufmittel bei der Säulenchromatographie: Hexan/Essigsäureethylester.
Ausbeute: 15,8g mit Schmelzpunkt 74 C
IR (inKBr): 1735 und 1705 cm"1
Bcispiel 13
Darstellung von 7-[_3~(3-Chlorphenyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-ylJ~
önanthsäureethylester.
Aus 1,2g Nail (80Uge Mineralölsuspension), 9,8g 1-(3-Chlorphenyl)-benzimidazolin-2-on
(hergestellt nach dem üblichen Verfahren durch Phosgenierung von N-(3~Chlorphenyl)-o-phenylendiamin), 80 ml DMF,
7,7g 7-Chlorönanthsäureethylester und 1,2g NaJ analog Beispiel 1.
Ausbeute: 9,1g (öl)
IR (Film): 1725 cm"1 (breit)
Darstellung von 8- [3-(3-Chlorphenyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-ylJ-caprylsäuremethylester.
Aus 1,2 g NaH (80%ige Mineralölsuspension), 9,8g 1-(3-Chlorphenyl)
benzimidazolin-2-on, 80 ml DMF, 9,5g 8-Bromcaprylsäuremethylester
und 1,2g NaJ analog Beispiel 1.
Ausbeute: 9,5g mit Schmelzpunkt 40°C-42°C IR (Film): 1725 cm"1 (breit)
Darstellung von 8-(3-Benzyl-2-oxo-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäuremethylester.
Aus 0,75g NaH (80Hge Mineralölsuspension) ,5,6g 1-Benzylbenzimidazolin-2-on.(hergestellt
durch Alkylierung von Benzimidazolin-2-on mit Benzylchlorid analog Beispiel 8),50 ml DMF, 5.9g 8-Bromcaprylsäuremethylester
und 0,75g NaJ analog Beispiel 1.
Ausbeute: 4,1g (öl)
' IR (Film): 1740 und 1710 cm"1
Darstellung von 8-[3-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-yljcaprylsäuremethylester.
Aus 0,72g NaH (SOIige Mineralölsuspension), 7g 8-(2-0xobenzimidazolin-1-yl)
-caprylsäuremethylester, 100 ml DMF, 3,9g 2-Chlorbenzylchlorid und 0,72g NaJ analog Beispiel 1. Laufinittcl bei der Säulenchromatographie:
Hexan/Essigsäureethylcster.
Ausbeute: 6,4g (öl)
IR (Film): 1735 und 1700 cm"1
Darstellung von 8-[3-(4-Chlorbenzyl)-2~oxo-benzimidazolin-1-ylj caprylsäuremethylester.
Aus 0,72 NaH (80$ige Mineralölsuspension), 7g 8-(2-Oxo-benzirnidazolin-1-yl)-caprylsäuremethylester,
100 ml DMF, 3,9g 4-Chlorbenzyl· Chlorid und 0,72g NaJ analog Beispiel 1. Laufmittel bei der Säulenchromatographie:
Hexan/Essigsäureethylester.
Ausbeute: 4,8g mit Schmelzpunkt 88 C
IR (in KBr):1735 und 1700 cm"1
Darstellung von 8- [3-(4-Fluorbenzyl)-2-ox.o-benzimidazolin-1-ylJ caprylsäuremethylester.
Aus 0,72g NaH (80?.ige Mineralölsuspension), 7g 8- (2-Oxo-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäuremethylester,
100 ml DMF, 3,5g 4-Fluorbenzyl-Chlorid
und 0,72g NaJ analog Beispiel 1. Laufmittel bei der Säulenchromatographie: Hexan/Essigsäureethylester.
Ausbeute:'7,5g mit Schmelzpunkt 48 C
IR (Film): 1735 und 1700 cm"1
Beispiel 19
Darstellung von 8- [3-(4-Methylbenzyl)~2-oxo-benzimidazolin-1-ylJ·
Caprylsäureraethylester.
Aus 0,72g NaH (80Uge Mineralölsuspension), 7 g 8-(2-Oxo-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäurernethylester,
100 ml DMF, 3,4g 4-Methylbenzylchlorid
und 0,72g NaJ analog Beispiel 1. Laufmittel bei der Säulenchromatographie: Hexan/Essigsäureethylester.
Ausbeute: 7,3g mit Schmelzpunkt 70°C
IR (in KBr).: 1740 und 1705 cm"1
Darstellung von 8- [2-0x0-3-(3-trifluormethylbenzyl)-benzimidazolin-1-ylJ
-caprylsäuremethylester.
Aus 0,72g NaH (80psige Mineralölsuspension) , 7g 8-(2-Oxo-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäureniethylester-,
100 ml DMF, 4,7g 3-Trifluormethylbenzylchlorid und 0,72g NaJ analog Beispiel 1. Laufmittel
bei der Säulenchromatographie: Hexan/Essigsäureethylester.
Ausbeute: 8,4g (öl)
IR (Film): 1740 und 1710 cm"1
Darstellung von 8-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-benzimidazolin-i-yl] caprylsäuremethylester.
Aus 0,72g NaH (80%ige Mineralölsuspension), 7g 8-(2-Oxo-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäuremethylester,
100 ml DMF, 3,8g 4-Methoxybenzylchlorid und 0,72g NaJ analog Beispiel 1. Laufmittel bei der
Säulenchromatographie: Hexan/Essigsäureethylester.
Ausbeute: 7,2g (öl)
IR (Film): 1740 und 1710 cm"1
' - fcj- 30A2481
Darstellung von 7-(2-Oxo-benzoxazolin~3~yl)~önanthsäure.
18,4g 7~(2-Oxobenzoxazolin-3-yl)-önanthsäureethylester werden in
60 ml Methanol gelöst und 2,52g Natriumhydroxid, gelöst in Methanol,
hinzugefügt. Die Mischung wird 24h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Wasser aufgenommen.
Die wässrige Lösung wird mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformlösung verworfen. Die wässrige Phase wird mit
verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und über Na2SO. getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Hexan/Essigsäureethylester) gereinigt.
Ausbeute: 4,75g mit Schmelzpunkt 89 C
MS [m/e) : 263 (931), 148 (80S) , 135 (1001)
Darstellung von 8-(2-Oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäure.
Aus 14,5g 8-(2-Oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäuremethylester und
2,4g NaOH analog Beispiel 22. Laufmittel bei der Säulenchromatographie: Chloroform.
Ausbeute: 7,8g mit Schmelzpunkt 810C - 820C
MS [m/e] : 277 (1009O , 148 (80%), 135 (990O
Darstellung von 8-(5-Nitro-2-oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäure.
Aus 18,3g 8-(5-Nitro-2-oxo-benzoxazolin-3-yl)~caprylsäuremethylester
und 2,4g NaOH analog Beispiel 22. Laufmittel bei der Säulenchromatographie: Chloroform.
Ausbeute:' 0,2g mit Schmelzpunkt 115 C
MS [m/e]: 322 (64i) , 263 (24%), 193 (441), 180 (181),
98 (100*)
Darstellung von 8-(6-Methyl-2-oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäure.
Aus 31g 8-(6-Methyl-2-oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäuremethylester
und 4,4g NaOH analog Beispiel 22. Laufmittel bei der Säulenchromatographie: Chloroform.
Ausbeute: 11,9g mit Schmelzpunkt 9O0C - 910C
MS [m/e] : 291 (100$), 162 (56%), 149 (891)
Darstellung von 8-(5-Chlor-2-oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäure.
Aus 10,9g 8~(5-Chlor-2-oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäuremethylester
und 1,6g NaOH analog Beispiel 22. Laufmittel bei der Säulenchromato.graphie:
Chloroform.
Ausbeute: 4,8g mit Schmelzpunkt 980C - 99°C
MS [m/e] : 311 (780O, 182 (55%), 169 (83°s)
Darstellung von 8~(2-Oxo~benzthiazolin-3-yl)-caprylsäure.
Aus 20g 8-(2-Oxo-benzthiazolin-3-yl)-caprylsäuremethylester und
2,6g NaOH analog Beispiel
Ausbeute: 7,8g mit Schmelzpunkt 86 C.
MS [m/e] : 293 (1001), 165 (361), 151 (961)
Darstellung von 8-(2-Oxo-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäure.
Aus 10g 8-(2-Oxo-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäuremethylester und
1,44 g NaOH analog Beispiel
Ausbeute: 5,1g mit Schmelzpunkt 1100C
MS [m/e]: 276 (851), 147 (100%), 134 (85%)
ORIGINAL INSPECTED
Darstellung von 8-(3-Octyl-2-oxo-benzimidazolin-1-yl)"caprylsäure.
Aus 6,2g 8-(3-Octyl-2-oxo-benzimidazolin~1-yl)-caprylsäuremethylester
und O,6g NaOH analog Beispiel
Ausbeute: 0,53g mit Schmelzpunkt 85 C
MS [m/e]: 388 (1000O, 329 (14%), U7 (17%)
Darstellung von 7-(2-Oxo-3-phenyl~benzimidazolin-1~yl)-önanth.säure.
Aus 16g 7- (2-Oxo-3~phenyl-benzimidazolin-1-yl) -önanthsäureethylestei'
und 2,1g NaOH analog Beispiel Ausbeute: 12,6g mit Schmelzpunkt 1110C - 112°C.
MS [m/e] : 338 (10Oi), 223 (491), 210 (481)
Darstellung von 8-(2-Oxo-3-phenyl-benzimidazolin-1-yl)-capryl.c.äure.
\ Aus 15g 8-(2-Oxo-3-phenyl-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäurer.iethyl-
s ester und 1964g NaOH analog Beispiel
S Ausbeute: 12,6g mit Schmelzpunkt 1150C - 1160C
j MS [m/ej : 352 (100S), 223 (35%), 210 (361,)
Darstellung von 11-(2-Oxo-3-phenyl-benzimidazolin-1-yl)~undecan~
säure.
Aus 11g 11-(2-Oxo-3-phenyl-benzimidazolin-1-yl)-undecansäurernethy1-ester
und 1,2g NaOH analog Beispiel Ausbeute: 10,8g mit Schmelzpunkt 1200C
MS [m/e] : 394 (10Oi), 223 (32%), 210 (34%)
ORiGiNAL INSPECTED
Beispiel 33 Darstellung von 7-[3~(3-Chlorphenyl)-2-oxo-benzimidazolin1-ylJ-önanthsäure.
Aus 9g 7-[3-(3-Chlorphenyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-yl]-önanthsäureetbylester
und 1,76g KaOH analog Beispiel Ausbeute: 5,4g mit Schmelzpunkt 1010C - 103°C
MS [m/e] : 372 (100%), 313 (414), 257 (654), 244 (61%)
Darstellung von 8- [3-(3-Chlorphenyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-yl]-caprylsäure.
Aus 9,3g 8- [3-(3-Chlorphenyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-yl] -caprylsäuremethylester
und 2,56g NaOH analog Beispiel Ausbeute: 4,2g mit Schmelzpunkt 980C - 99°C.
MS [m/e] : 386 (100%), 327 (131), 257 (401), 244 (384)
Darstellung von 8-(3-Benzyl-2-oxo-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäure,
Aus 4,3g S-(3-Benzyl-2-oxo-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäuremethylester
und 0,5g Natriumhydroxid analog Beispiel Ausbeute: 2,7g mit Schmelzpunkt 1000C - 101°C
MS [m/e] : 366 (724), 237 (174), 224 (284), 91 (1004)
Beispiel 36
Darstellung von 8-[3-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-benzimidazolin-i-ylJ-capryls.Hure.
Aus 6 ,4g 8-[3- (2-Chlorbenzyl) -2-oxo-benzimidazolin-i-ylj -caprylsäuremethylester
und 1,2g Natriumhydroxid analog Beispiel
Ausbeute: 5,8g mit Schmelzpunkt 118 C.
MS [m/e] :400 (644), 365 (1004), 271 (104), 258 (94),
125 (684)
RjGfoA- INSPcCTED
3042A81
!Beispiel 37
Darstellung von 8-{_3- C4-Chlorbenzyl)"2-oxo-benzimidazolin-1-yl] caprylsäure.
Aus 4g 8- 3-(4-Chlorbenzyl)-2-oxo-benzimidazolin--1-ylJ~caprylsäuremethylester
und O,8g NaOH analog Beispiel Ausbeute: 3,5g mit Sehntelzpunkt 1230C.
MS [m/e] : 400 (1001), 271 (8? 0) , 258 (131), 125 (9Ii)
Darstellung von 8-[3-(4-Fluorbenzyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-yl]-caprylsäure.
ϊ Γ
s Aus 7,5g 8-[_3-(4-Fluorbenzyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-ylJ-caprylsäuremethylester
und 1,5g NaOH analog Beispiel
S Ausbeute: 6g mit Schmelzpunkt 1120C - 114°C
MS [m/e] : 384 (82%), 25S (8%), 242 (141), 109 (100«.)
A
Beispiel 39
Darstellung von 8- 3-(4-Methylbenzyl)~2-oxo-benziinidazolin~1-yl caprylsäure.
Aus 7,3g 8- [Z-(4-Methylbenzyl)-2-oxo-benzimidazolin-i-ylj-caprylsäureraethylester
und 1,5g NaOH analog Beispiel
Ausbeute: 6,5g mit Schmelzpunkt 109°C - 113°C
MS [m/e] : 380 (761), 252 (31), 238 (61), 105 (100? 0)
Darstellung von 8-[2-Oxo-3-(3-trifluormethylbenzyl)-benzimidazolin-1-ylj
-caprylsäure. Aus 5,7g 8- jj2-Oxo-3-(3-trifluormethylbenzyl)-benzimidazolin-1-ylJ-caprylsäuremethylester
und 1,5g NaOH analog Beispiel
Ausbeute: 5,7g mit Schmelzpunkt 109°C - 111°C
MS [m/e] : 434 (100%), 305 (22*), 292 (251), 159 (6U)
Darstellung von 8-[3-(4-Methoxybenzyl)-2-oxo-benzimidazolin-1~ylJ-caprylsäurc
Aus 7g 8-[_3-(4-Methoxybenzyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-yl]-caprylsäuremethylester
und 1,4g NaOH analog Beispiel 22. Umkristallisation aus Ether.
Ausbeute: 4,7g mit Schmelzpunkt 1O6°C - 108°C
MS [m/e] : 396 (240O , 254 (0,70O, 121 (1000O
Darstellung des 7-(2-0xo-benzoxazolin-3-yl)-önanthsäure-Natriumsalzes.
7-(2-Oxo-benzoxazolin-3~yl)-önanthsäure wird in Ethanol gelöst und
mit alkoholischer Natronlauge titriert. Die Mischung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der feste Rückstand gepulvert.
IR (in KBr): 1760 und 1565 cm"1
Analog Beispiel 42 wurden die folgenden Natriumsalze hergestellt (Beispiele 43 - 61)
Beispiel 43 ' 8-(2-Oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäure-Natriumsalz.
IR (in KBr): 1770 und 1565 cm"1
Beispiel 44 : ■ i
8- (5-Nitro-2--oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäure~Natriumsalz.
IR (in KBr): 1770 und 1565 cm'1
8-(6-Methyl-2-oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäure-Natriumsalz. IR (in KBr): 1770 und 1565 cm"1
8- (5-Chlor-2-oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäure-Natriumsalz.
ORIGINAL INSPfcCTfcD
J -
t ■ " ι., ii ι . .■
j 8-(2-Oxo-benzthiazolin-3-yl O-caprylsäure-Natriumsalz.
IR (in KBr): 1680 und 1S65 cm"1
j Beispiel 48 8-(2-Oxo-benzimidazolin~1-yl)-caprylsäure-Natriumsalz.
j IR (inKBr): Π20 und 1575 cm
8-(3-Octyl-2-oxo~benzimidazolin-l-yl)-caprylsäure-Natriumsalz.
j IR (in KBr): 1710 und 1565 cm"1
7-(2-Oxo-3-phenyl-benzimidazolin-1-yl)~önanthsäure-Natriumsalz.
IR (in KBr): 1710 und 1565 cm"1
8-(2-Oxo-3-phenyl-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäure~Natriumsalz.
IR (in KBr): 1710 und 1570 cm"1
11-(2-Oxo-3-phenyl-benzimidazolin-1--yl)-undecansäure-Natriumsalz.
IR (in KBr): 1715 und 1565 cm"1
7- [3-(3-Chlorphenyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-yl] -önanthsäure-Natriumsalz
IR (in KBr): 1715 und 1565 cm"1
8- {_3- (3-Ch.lorphenyl) -2-oxo-benzimidazolin-1 -ylj -caprylsäure-Natriumsälz.
IR (in KBr): 1715 und 1565 cm"1
ORiGINAL INSPECTED
■ Beispiel 55 8-(3-Benzyl-2~oxo-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäure~Natriuinsalz.
i IR (in KBr): 1705 und 1565 cm"1
'j Beispiel 56
8-[3-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-ylJ-caprylsäure-
'. Natriumsalz.
j IR (in KBr): 1710 und 1570 cm"1 j
I 8- [3-(4-Chlorbenzyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-ylj-caprylsäure-
: Natriumsalz.
] IR (in KBr): 1710 und 1580 cm"1
8- r3-(4--Fluorbenzyl)-2-oxo-benziTnidazolin-1~yl]-caprylsäure-Natriumsalz
IR (in KBr): 1710 und 1565 cm"1
8- [3-(4-Methylbenzyl)-2-oxo-benziniidazolin-1-yl]-caprylsäure-
] Natriumsalz.
I IR (in KBr): 1710 und 1565 cm"1
I Beispiel 60
■j 8- [2-0x0-3- (3-trifluormethylbenzyl) -benzimidazolin- 1-yl j-capryl-
» ' säure-Natriumsalz
i IR (in KBr): 1710 und 1565 cm"1
"*·
Beispiel 61
S 8-J3-(4-Methoxybenzyl)-2-oxo-benzimidazolin-i-ylJ-caprylsäure-
i Natriumsalz
\ IR (in KBr): 1710 und 1565 cm"1
- 25- a
Darstellung von 8-C2-Oxo-3-phenyl-bcnzimic1azolin-l-yl)-capryJ säure-hexylester.
Ig 8-(2-Oxo-3-phenyl-benzimidazolin-l-yl)-caprylsäure wird mit
5 ml Thionylchlorid versetzt und 2h bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abgezogen, der
Rückstand in wenig absolutem Chloroform gelöst und die Lösung rait 238 mg Hexanol versetzt. Die Mischung wird 4h bei Raumtemperatur
gerührt, mit 5°siger NaHCO -Lösung und Wasser gewaschen, über Na2S
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
(Kieselgel//Hexan/Essigester) gereinigt.
Ausbeute: 500 mg (öl)
MS [m/e] : 436 (100*.), 335 (201), 223 (38? O) , 210 (37%).
Analog dem in Beispiel 62 angegebenen Verfahren und/oder durch Reaktion der ω-(2-Oxo-benzazolinyl)-alkansäuren mit Lösungen von
Chlorwasserstoff in Alkoholen (Vorschrift analog den Beispielen in P 29 34 746.4, P 29 35 902.2 und P 29 50 478.7) lassen sich
alle in Anspruch 1 angegebenen Ester darstellen.
ORiG[NAL [NSPECTED
Claims (25)
1. u/-(2-0xo~benzazolinyl)-alkansäuren und ihre Derivate
der allgemeinen Formel I
(CH2)m-C00R1
in der
m : eine ganze Zahl von 6-10
R : Wasserstoff, Alkaliion bzw. eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-6
Kohlenstoffatomen,
X : ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder eine NR -Gruppe
X : ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder eine NR -Gruppe
mit R^= H. -(CHp)-R , wobei η eine ganze Zahl von
0-7 und R eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe
oder substituiertes Phenyl
R ·, R : die gleich oder verschieden voneinander sind,
Wasserstoff, Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Nitrogruppe oder Aminogruppe bedeuten.
2. 7-(2-0xö-benzoxazolin-3-yl)-önanthsäure und deren pharmazeutisch
verträgliche Salze und Ester.
3. 8-(2-0xo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäure und deren pharmazeutisch
verträgliche Salze und Ester.
4. S-CS-Nitro-^-oxo-benzoxazolin-S-ylJ-caprylsäure und deren
pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
5. 8-(5-Amino-2-oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäure und deren
pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
6. 8-(6-Methyl--2-oxo-benzoxazolin-3-yl)-caprylsäure und deren
pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
7. S-CS-Chlor-Z-oxo-benzoxazolin-S-yli-caprylsäure und deren
pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
8. 8-(2-Oxo-benzthiazolin-3-yl)-caprylsäure und deren pharmazeutisch
verträgliche Salze und Ester
9. e-CZ-Oxo-benzimidazolin-i-yli-caprylsäure und deren pharmazeutisch
verträgliche Salze und Ester
10. 8-(3-Octyl-2-oxo-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäure und deren
pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
11. 7-(2-Oxo-3-phenyl-benzimidazolin-1-yl)-önanthsäure und deren
pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
12. 8-(2-Oxo-3-phenyl-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäure und deren
pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
13. 11-(2-Oxo-3-phenyl-benzimidazolin-1-yl)-undecansäure und deren
pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
14. 7-[_3-(3-Chlorphenyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-ylj-önanthsäure
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
15. 8-[_3'-C3-Chlorphenyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-ylJ-caprylsäure
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
■ - - 3. —
16. 8-(3-Benzyl-2-oxo-benzimidazolin-1-yl)-caprylsäurc und deren
pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
17. 8-[3-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-benzimidazolin-i-ylj-caprylsäure
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
18. 8-[3-(4-Chlorbenzyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-ylJ-caprylsäure
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
19. 8-j_3-(4-Fluorbenzyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-ylJ-caprylsäure
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
20. 8-[3-(4-Methylbenzyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-ylJ-capryls;iure
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
21. 8-[2-Oxo-3-(3-trifluormethylbenzyl)-benzimidazolin-1-ylJ-caprylsäure
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
22. 8-[_3-(4-Methoxybenzyl)-2-oxo-benzimidazolin-1-ylJ-caprylsäure
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Ansprüchen 1-22, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Jtenzazolin-2-on der allgemeinen Formel II
II
worin R und X die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem organischen Lösungsmittel unter Zusatz einer
Hilfsbase mit einem Alkylierungsmittel der Formel III
Z-(CH2 J1n-COOR1 III
«ι
worin in und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein Halogen ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalijodids als Katalysator umsetzt,und, falls erwünscht,einen erhaltenen Ester der Formel I (R = C, i-Alkyl) in an sich bekannter Weise in eine Säure der Formel I (R = H) und diese in ein Alkalisalz der Formel I (R = Alkali) überführt oder eine Säure der Formel I (R1= H) und ein Alkalisalz der Formel I (R1= Alkali) in an sich bekannter Weise in einen Ester der Formel I (R1= C^g-Alkyl) umwandelt.
worin in und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein Halogen ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalijodids als Katalysator umsetzt,und, falls erwünscht,einen erhaltenen Ester der Formel I (R = C, i-Alkyl) in an sich bekannter Weise in eine Säure der Formel I (R = H) und diese in ein Alkalisalz der Formel I (R = Alkali) überführt oder eine Säure der Formel I (R1= H) und ein Alkalisalz der Formel I (R1= Alkali) in an sich bekannter Weise in einen Ester der Formel I (R1= C^g-Alkyl) umwandelt.
24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X= NR und R-^ eine -(CH2)n-R -Gruppe ist ,worin η und
R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, gemäß Ansprüchen 1-22, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der Formel I, worin X = NR- und R-^ = H istr
mit einem Alkylierungsmittel der Formel IV
Y-(CH2)n-R4 IV
worin Y eine übliche Abgangsgruppe ist und η und R
die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, in an sich bekannter Weise umsetzt.
25. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine der in den Ansprüchen 1-22 genannten Verbindungen.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |