DE69933383T2

DE69933383T2 - Orale pharmazeutische Formulierungen von cGMP-PDE-5-Inhibitoren mit kontrollierter Freisetzung

Info

Publication number: DE69933383T2
Application number: DE69933383T
Authority: DE
Inventors: Elizabeth Sandwich KING; Ross James Sandwich MACRAE
Original assignee: Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Current assignee: Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Priority date: 1998-10-23
Filing date: 1999-10-04
Publication date: 2007-02-01
Anticipated expiration: 2019-10-05
Also published as: PL347476A1; EP1123088B1; TW577756B; OA11664A; IS5865A; NO20011933D0; HK1041818A1; AU756509B2; MA26700A1; DZ2923A1; MXPA01004011A; IL141764A0; SK286473B6; CZ20011427A3; CO5160262A1; AP2001002125A0; EA004068B1; ID28232A; EE200100235A; PA8484301A1

Description

Diese Erfindung betrifft orale pharmazeutische Formulierungen von cGMP-PDE-S-Inhibitoren mit kontrollierter Freisetzung und Verfahren der Behandlung, welche diese einschließen.
Orale pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung sind bekannt. Ihr Zweck ist es, die Rate bzw. Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung zu modifizieren, z.B., um eine konstante Freisetzungsrate eines Wirkstoffs in den Gastrointestinaltrakts eines Patienten zu produzieren oder um die Freisetzung eines Wirkstoffs in den Gastrointestinaltrakt eines Patienten zu verzögern (siehe "Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems", S. 3–6, herausgegeben von J.R. Robinson, veröffentlicht von Marcel Dekker Inc.).
Cyclische Nucleotid-Phosphodiesterasen (PDEs) sind eine Familie von Enzymen, die den Abbau von cyclischen Nucleotiden katalysieren. Cyclische Nucleotide, insbesondere cAMP (d.h., cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat), sind wichtige intrazelluläre zweite Messenger. PDEs sind eine zelluläre Komponente, die die Konzentration cyclischer Nucleotide reguliert. In den letzten Jahren wurden mindestens sieben PDE-Enzyme (wie PDE-1 bis PDE-7), sowie viele Untertypen dieser Enzyme, basierend auf Substrataffinität und Cofaktor-Erfordernissen definiert (J.A. Beavo und D.H. Reifsnyder, Trends Pharmacol Sci, 11:150 [1990] und J. Beavo in ,Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases: Structure, Regulation and Drug Action', Herausgeber J. Beavo und M.D. Housley). Wiley, Chichester, Seiten 3–15 [1990]).
PDE-5 ist eine cGMP (d.h., cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat)-spezifische PDE. Es wurde gezeigt, dass PDE-5 ein wichtiges Enzym beim Regulieren der physiologischen Reaktion auf sexuelle Stimulierung ist, und dass Inhibitoren dieses Enzyms bei der Behandlung von sexueller Dysfunktion nützlich sind.
Bei Männern kann sexuelle Dysfunktion als das Unvermögen definiert werden, eine Peniserektion zu erhalten oder aufrecht zu erhalten, die für befriedigenden Geschlechtsverkehr angemessen ist. Bei Frauen kann sexuelle Dysfunktion als mangelnde bzw. fehlender physiologische Antwort auf sexuelle Stimulierung und/oder ein mangelhaftes bzw. fehlendes subjektives Gefühl von Erregung definiert werden.
Ein cGMP-PDE-S-Inhibitor von besonderem Interesse ist Sildenafil {5-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulphonyl)phenyl]-1,6-dihydro-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on}, welches die folgende Struktur hat:
Die Verbindung wurde zuerst in der europäischen Patentanmeldung 463756 offenbart, und seine Verwendung bei der Behandlung sexueller Dysfunktion wurde in der internationalen Patentanmeldung WO 94/28902 offenbart. Eine Formulierung des Citratsalzes (VIAGRA^TM) wurde zur Behandlung einer männlichen erektilen Dysfunktion in einer Anzahl von Ländern, einschließlich der USA, 1998 verfügbar gemacht. VIAGRA^TM ist eine Tablette mit sofortiger Freisetzung, welche etwa 1 Stunde, bevor eine Wirkung erforderlich ist, verabreicht wird, und die Halbwertszeit des Wirkstoffs in humanem Plasma ist etwa 4 Stunden nach Verabreichung.
Das Hauptinteresse des Fachgebietes war es bislang, eine schnell wirkende Behandlung sexueller Dysfunktion bereitzustellen, welche so schnell wie möglich nach der Verabreichung eine Wirkung bereitstellen kann. Z.B. offenbart die internationale Patentanmeldung WO 98/30209 eine Formulierung von Sildenafilcitrat mit rascher Freisetzung.
Die internationale Patentanmeldung WO 97/18814 offenbart pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung für orale Verabreichung, im Wesentlichen bestehend aus einem aktiven Inhaltsstoff, Polyethylenoxid mit niedrigem Molekulargewicht, Hydroxypropylmethylcellulose, Tablettierungsexzipientien und gegebenenfalls einem oder mehreren magensaftresistenten bzw. darmlöslichen Polymeren. Darin wird vorgeschlagen, dass Sildenafil unter Verwendung der offenbarten Formulierungen abgegeben werden könnte. Jedoch wurden die Vorteile, die unten für Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung von cGMP-PDE-S-Inhibitoren angegeben werden, nicht erwähnt.
Die internationale Patentanmeldung WO 98/48781 (veröffentlicht am 5. November 1998, nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung) veröffentlicht Zusammensetzungen, die eine "relativ langsame Freisetzung" von Verbindungen, einschließlich Apomorphin (welches kein cGMP-PDE-S-Inhibitor ist), bereitstellen. Die Formulierungen sind in der Behandlung von sexueller Dysfunktion angezeigt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung für orale Verabreichungen, enthaltend einen cGMP-PDE-S-Inhibitor, bereitgestellt, mit der Maßgabe, dass die Formulierung nicht im Wesentlichen aus Sildenafil, Polyethylenoxid mit niedrigem Molekulargewicht, Hydroxypropylmethylcellulose, Tablettierungsexzipientien und gegebenenfalls einem oder mehreren magensaftresistenten bzw. darmlöslichen Polymeren besteht.
Gewöhnlich werden Formulierungen gemäß der Erfindung Tabletten oder Kapseln sein, die geschluckt werden. Jedoch schließt die Erfindung auch bukkale Formulierungen ein (welche Tabletten, Salben, Gele oder Pflaster sein können).
Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung setzen ihren aktiven Inhaltsstoff in den Gastrointestinaltrakt eines Patienten über eine anhaltende Zeitdauer nach der Verabreichung der Dosierungsform an den Patienten frei. Spezielle Dosierungsformen schließen ein:

(a) jene, in denen der aktive Inhaltsstoff in einem Kern vorhanden ist, der mit einer die Freisetzungsrate kontrollierenden Membran beschichtet ist (siehe Beispiel 1 unten);
(b) jene, in denen der aktive Inhaltsstoff in einem Kern vorhanden ist, der mit einer äußeren Beschichtung versehen ist, die für den aktiven Inhaltsstoff undurchlässig ist, wobei die äußere Beschichtung eine Öffnung (welche hineingebohrt sein kann) für die Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes hat.

Wenn mehrere Kerne in den in (a) und (b) genannten Dosierungsformen vorhanden sind, werden solche Formulierungen manchmal als "multipartikulär" bezeichnet.
Dual-Release-Formulierungen können den aktiven Inhaltsstoff in einer Form mit sofortiger Freisetzung mit einem zusätzlichen aktiven Inhaltsstoff in einer Form mit verzögerter Freisetzung kombinieren. Z.B. können eines oder mehrere Kügelchen mit sofortiger Freisetzung mit einem oder mehreren Kügelchen, die mit einer die Freisetzung kontrollierenden Membran beschichtet sind, in einer Kapsel kombiniert sein, um eine Dual-Release-Formulierung zu ergeben. Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, in denen der aktive Inhaltsstoff in einem Kern vorhanden ist, der mit einer äußeren Beschichtung versehen ist, die für den aktiven Inhaltsstoff undurchlässig ist, wobei die äußere Beschichtung eine Öffnung (welche hineingebohrt sein kann) für die Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes hat, können mit dem Wirkstoff in einer Form mit sofortiger Freisetzung beschichtet sein, um eine Dual-Release-Formulierung zu ergeben.
Somit wird gemäß der Erfindung weiterhin eine Dual-Release-Formulierung für orale Verabreichung mit einem ersten Teil, umfassend eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung, wie oben definiert, aber ohne Maßgabe, und einem zweiten Teil, umfassend einen cGMP-PDE-S-Inhibitor in einer Form mit sofortiger Freisetzung, bereitgestellt.
Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind Formulierungen mit verzögerter Freisetzung. Es ist z.B. bevorzugt, dass bis zu 75 Gew.-% des aktiven Inhaltsstoffes nach einer Zeitdauer in den Bereich von 1–24 Stunden nach der Verabreichung, z.B. 6–18 Stunden, aus der Formulierung in den Gastrointestinaltrakt (oder ein Modell des GI-Traktes) freigesetzt wird. Ein geeignetes Modell des GI-Traktes ist in dem Arbeitsbeispiel 2 unten beschrieben.
Ein Vorteil von Formulierungen mit verzögerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ist es, dass ein Patient, der sie erhält, eine verbesserte sexuelle Funktion für eine an haltende Zeitdauer nach der Verabreichung (wie 6–24 Stunden, z.B. 12–18 Stunden) hat und so nahezu zu jeder Zeit für sexuelle Aktivität bereit ist. Dies würde es erlauben, ein spontaneres Sexleben zu betreiben.
Zusätzlich wird daran gedacht, dass bei männlichen Patienten mit dem Risiko des Entwickelns einer sexuellen Dysfunktion (z.B. Diabetes-Patienten oder Patienten, die sich einer nervenerhaltenden radikalen Prostatektomie unterzogen) die Prävalenz nächtlicher Erektionen verringert ist. Nächtliche Erektionen können eine wichtige Rolle beim Aufrechterhalten der normalen erektilen Funktion spielen, indem sie für eine regelmäßige Gewebesauerstoff-Sättigung sorgen, wobei somit Gewebefibrose und erektile Degeneration ("erectile degeneration") verhindert werden. Somit wird ein cGMP-PDE-S-Inhibitor, der während des Schlafes an einen Patienten abgegeben wird, bei Personen mit Risiko die Befähigung zu erhöhen, nächtliche Erektionen zu haben, die Gewebesauerstoff-Sättigung zu erhöhen, Penisfibrose zu verhindern, und somit die erektile Funktion zu erhalten oder ihren Rückgang zu verlangsamen. Formulierungen mit verzögerter Freisetzung können in diesem Fall von besonderem Nutzen sein, wobei sie die cGMP-PDE-S-Inhibition während der gesamten Schlafdauer bereitstellen.
Ein weiterer Vorteil von Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist, dass Nebenwirkungen verringert werden können. Obwohl Sildenafil eine sichere, wirksame und all-gemein sehr gut vertragene orale Behandlung für männliche erektile Dysfunktion bietet, können beispielsweise Dosis-bezogene reversible Nebenwirkungen, wie Kopfschmerz oder Sehstörung bei hoher Dosierung, seine Verwendung bei einer Minderheit von Patienten einschränken. Solche Wirkungen werden durch systemische Aussetzung gegenüber Sildenafil nach oraler Verabreichung vermittelt; eine Formulierung mit einem Profil mit verzögerter Freisetzung, welches anfängliche hohe Plasmakonzentrationen vermeidet, könnte somit von großem Wert für diese Patienten sein.
Vorzugsweise ist der cGMP-PDE-S-Inhibitor Sildenafil oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (wie das Citratsalz).
Andere cGMP-PDE-S-Inhibitoren (zuvor erwähnt in WO 94/28902), die genannt werden können, schließen ein:
5-(2-Ethoxy-5-morpholinoacetylphenyl)-1-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-(5-Morpholinoacetyl-2-n-propoxyphenyl)-1-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[2-Allyloxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-{2-Ethoxy-5-[4-(2-propyl)-1-piperazinylsulfonyl]phenyl}-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylsulfonyl]phenyl}-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylsulfonyl]-2-n-propoxyphenyl}-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; und
5-[2-Ethoxy-5-(1-methyl-2-imidazolyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on.
Die folgenden cGMP-PDE-S-Inhibitoren (zuvor genannt in WO 97/03675, Laboratoire Glaxo Wellcome SA) können ebenfalls genannt werden:
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion; und
(3 S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)pyrazino[2',1':6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion.
Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können Tablettierungsexzipientien einschließen, z.B. kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidon, Lactose und Magnesiumstearat. Lactose ist von besonderem Interesse und wird, wenn vorhanden, typischerweise 10–40 Gew.-% der Formulierung ausmachen.
Formulierungen gemäß der Erfindung können zusätzlich mit einer kosmetischen Beschichtung bereitgestellt werden, z.B. einer Beschichtung, umfassend ein Pigment, einen Weichmacher und ein Polymer, wie OPADRY^TM (hergestellt von Colorcon), oder eine Zuckerbeschichtung. Solche Beschichtungen beeinflussen nicht wesentlich die Leistungsfähigkeit der Formulierung, verbessern aber ihre Aufmachung. Solche Beschichtungen können mittels Besprühen von Tablettenkernen mit einer Lösung der Komponenten unter Verwendung konventioneller Techniken aufgebracht werden.
Wenn die Formulierung einen Kern hat, umfassend den aktiven Inhaltsstoff, der mit einer die Freisetzungsrate kontrollierenden Membran beschichtet ist, sind mehrere solcher beschichteten Kerne vorhanden (d.h., die Formulierung ist multipartikulär). Z.B. können 100 oder mehr beschichtete Kerne in eine Kapsel gefüllt werden. Vorzugsweise schließt der Kern auch ein Puffermittel (wie Bernsteinsäure) ein. Die die Freisetzungsrate kontrollierende Membran kann ein Ammoniummethacrylat-Copolymer und einen Weichmacher umfassen.
Vorzugsweise macht der cGMP-PDE-S-Inhibitor 5–50 Gew.-% der Formulierung in Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung aus.
Vorzugsweise ist in den Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung die Rate, mit der der cGMP-PDE-S-Inhibitor daraus freigesetzt wird, im Wesentlichen unabhängig von dem pH der Umgebung.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Produktion der pharmazeutischen Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, dargelegt in (a) und (b) oben, bereit, welche die Stufe einschließen:

(a) Bilden eines Kerns, umfassend den cGMP-PDE-S-Inhibitor, und anschließend Beschichten des Kerns mit einer die Freisetzungsrate kontrollierenden Membran; bzw.
(b) Bilden eines Kerns, enthaltend den cGMP-PDE-S-Inhibitor, und anschließend Beschichten des Kerns mit einer Beschichtung, die für den cGMP-PDE-5-Inhibitor undurchlässig ist.

Gewöhnlich wird der Säuger ein Mensch sein, aber die Verabreichung an andere Säuger, wie Pferde, ist angedacht.
Es wird durch die Fachleute auf dem Gebiet anerkannt werden, dass die Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch an Patienten verabreicht werden können, die an Störungen außer sexueller Dysfunktion leiden oder bei denen das Risiko besteht, dass sie daran leiden, bei denen aber cGMP-PDE-S-Inhibitoren therapeutisch zweckmäßig sein können.
Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Erhöhen der Wahrscheinlichkeit einer nächtlichen Erektion bei einem männlichen Säuger bereit, welches das Verabreichen einer Formulierung mit kontrollierter Freisetzung, wie oben definiert, aber ohne die Maßgabe, an den männlichen Säuger umfasst.
Formulierungen gemäß der Erfindung werden gewöhnlich einmal täglich verabreicht werden oder möglicherweise zweimal täglich. Die tägliche Gesamtdosierung eines cGMP-PDE-5-Inhibitors (wie Sildenafilcitrat) liegt gewöhnlich in dem Bereich von 25–400 mg, vorzugsweise 50–200 mg. Somit wird eine Einmal-täglich-Formulierung gemäß der Erfindung gewöhnlich 25–400 mg der Wirkstoffsubstanz (wie Sildenafilcitrat), vorzugsweise 50–200 mg, enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele unter Bezugnahme auf die begleitende Zeichnung veranschaulicht, in der 1 den Prozentsatz der freigesetzten Wirkstoffkomponente gegen die Zeit aus einer Formulierung, hergestellt gemäß Arbeitsbeispiel 1, unter drei verschiedenen pH-Bedingungen zeigt. Arbeitsbeispiel 1 (nicht innerhalb des Rahmens der Ansprüche) Matrixformulierung mit verzögerter Freisetzung von Sildenafilcitrat

^a Wirkstoffäquivalent zu 100 mg aktiver Substanz, basierend auf der tatsächlichen Aktivität von 69,1 %.
^b Methocel^TM K4M-Grad
^c Lactose FastFlo

Verfahren

1. Mischen der Komponenten ohne Magnesiumstearat für 10 Minuten in einem Turbula-Mischer
2. Sieben durch ein 500 μm-Sieb
3. Hinzufügen von 26% Wasser (Gewichtsprozent) unter Mischen
4. Sieben durch ein 1,7 mm-Sieb
5. Trocknen der resultierenden Körnchen in einem Vakuumofen bei 40°C, 2070 kPa (300 psi), bis der Feuchtigkeitsgehalt auf den ursprünglichen Wert zurückgegangen ist.
6. Sieben durch ein 1,0 mm-Sieb
7. Hinzufügen von Magnesiumstearat und Mischen für 5 Minuten
8. Verpressen in Tabletten unter Verwendung eines normalen konkaven 11 mm-Tablettenwerkzeugs

Arbeitsbeispiel 2
Auflösungsuntersuchungen
Die in Arbeitsbeispiel 1 hergestellten Formulierungen wurden unter Verwendung von Apparat 1 (Körbchen), beschrieben in United States Pharmacopeia 23 (1995), Seite 1791, in einem wässrigen Puffer von pH 2 (Zusammensetzung 0,01 M HCl und 0,12M NaCl), einem wässrigen Puffer von pH 4,5 (Zusammensetzung 0,06M KCl, 0,03M NaCl und 0,006M KH₂PO₄) und in einem wässrigen Puffer von pH 7,5 (Zusammensetzung 0,06M KCl, 0,03M NaCl, 0,006M KH₂PO₄ und 0,005M NaOH) aufgelöst. Das Volumen der Lösungsflüssigkeit war 1 1 im Fall von pH 2 und pH 4,5, aber 5 1 im Fall von pH 7,5 (ebenfalls periodisch ersetzt), die Temperatur war 37°C, die Rotationsgeschwindigkeit der Körbchen war 100 UpM, und die freigesetzte Wirkstoffverbindung wurde mittels UV-Spektroskopie detektiert; der Prozentsatz der freigesetzten Wirkstoffverbindung gegen die Zeit ist in 1 gezeigt.
Es kann gesehen werden, dass die Freisetzungsprofile bei den drei pH-Werten nahezu identisch sind, was darauf hindeutet, dass es wahrscheinlich ist, dass die Formulierung eine stetige, anhaltende Freisetzungsrate des Wirkstoffs über eine anhaltende Zeitdauer ergibt, wenn sie oral an einen Patienten verabreicht wird.
Beispiel 1
Formulierung von Sildenafilcitrat als multipartikulärer Kern, beschichtet für verzögerte Freisetzung
Die Formulierung wird hergestellt, indem ein Polymerüberzug auf die Kernkügelchen aufgebracht wird. Diese werden dann verkapselt. Stufe 1: Herstellung der multipartikulären Kerne

^a Wirkstoffäquivalent zu 50 mg aktiver Substanz, basierend auf der theoretischen Aktivität von 69,5%.
^b Avicel^TM PH101.
^c Lactose FastFlo.
^d Während des Trocknens entfernt. Menge variiert mit Chargengröße.

Alle trockenen Inhaltsstoffe werden zusammen in einem Turbula-Mischer 20 Minuten lang gemischt. Das Gemisch wird dann unter Verwendung eines 500 μm (30 Mesh)-Siebes gesiebt, gefolgt von erneutem Mischen für weitere 20 Minuten. Eine Feuchtgranulierung wird in einem Planetenmischer durchgeführt, in dem vorsichtig Wasser zu dem Gemisch hinzugefügt wird, während fortgesetzt bei einer geringen Geschwindigkeit gemischt wird. Die Kerne werden aus den nassen Körnchen mittels eines konventionellen Extrusions- und Sphäronisierungsverfahrens hergestellt. Die gebildeten Kerne werden dann in einem Standard-Wirbelschichttrockner getrocknet. Stufe 2: Beschichtung der multipartikulären Kerne

^a Eudragit^TM RS 30 D
^b Eudragit^TM RL 30 D

Um die Beschichtung herzustellen, werden alle Inhaltsstoffe, außer den aktiven Kernen, unter Bildung einer gleichförmigen Dispersion zusammengemischt. Das Gemisch wird auf die Kerne mittels einer konventionellen Wirbelschicht-Sprühbeschichtungstechnik unter Erhalt der letztendlichen beschichteten Kerne aufgebracht. Typischerweise können diese beschichteten Kerne dann bei 40°C 18 Stunden lang ausgehärtet werden. Sie werden dann unter Verwendung einer konventionellen Verkapselungsausrüstung in Gelatinekapselschalen gefüllt.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung für orale Verabreichung zur Behandlung oder Verhinderung von sexueller Dysfunktion, enthaltend einen cGMP-PDE-S-Inhibitor, wobei der cGMP-PDE-S-Inhibitor 5–50 Gew.-% der Formulierung darstellt, wobei bis zu 75 Gew.-% des cGMP-PDE-5-Inhibitors nach einer Zeitdauer im Bereich von 1–24 Stunden nach der Verabreichung aus der Formulierung in den Gastrointestinaltrakt abgegeben werden und: (a) wobei der cGMP-PDE-5-Inhibitor in einem multipartikulären Kern, beschichtet mit einer die Freisetzungsrate kontrollierenden Membran, vorhanden ist, oder (b) wobei der cGMP-PDE-5-Inhibitor in einem multipartikulären Kern vorhanden ist, der mit einer äußeren Beschichtung, die für den cGMP-PDE-5-Inhibitor undurchlässig ist, versehen ist, wobei die äußere Beschichtung eine Öffnung für die Freisetzung des cGMP-PDE-5-Inhibitors hat; mit der Maßgabe, dass die Zusammensetzung nicht im Wesentlichen aus Sildenafil, Polyethylenoxid mit niedrigem Molekulargewicht, Hydroxypropylmethylcellulose, Tablettierungsexzipientien und gegebenenfalls einem oder mehreren magensaftresistenten bzw. darmlöslichen Polymeren besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Kern auch ein Puffermittel enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die die Freisetzungsrate kontrollierende Membran ein Ammoniummethacrylat-Copolymer und einen Weichmacher umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der cGMP-PDE-S-Inhibitor Sildenafil oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei der cGMP-PDE-5-Inhibitor Sildenafilcitrat ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Rate, mit der der cGMP-PDE-5-Inhibitor freigesetzt wird, im Wesentlichen von dem pH der Umgebung unabhängig ist.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, welches die Stufe umfasst: (a) Bilden eines Kerns, umfassend den cGMP-PDE-5-Inhibitor, und anschließend Beschichten des Kerns mit einer die Freisetzungsrate kontrollierenden Membran; oder (b) Bilden eines Kerns, enthaltend den cGMP-PDE-5-Inhibitor, und anschließend Beschichten des Kerns mit einer Beschichtung, die für den cGMP-PDE-5-Inhibitor undurchlässig ist, und Bilden einer Öffnung in der Beschichtung.
Dual-Release-Formulierung für orale Verabreichung mit einem ersten Teil, umfassend eine Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung gemäß Anspruch 1, und einem zweiten Teil, umfassend einen cGMP-PDE-5-Inhibitor in einer Form mit sofortiger Freisetzung.
Verwendung eines cGMP-PDE-5-Inhibitors bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie in Anspruch 1 definiert, zum Erhöhen der Wahrscheinlichkeit einer nächtlichen Erektion bei einem männlichen Säuger.