MXPA01004011A - Formulaciones farmaceuticas de liberacion controlada. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona formulaciones farmaceuticas de liberacion controlada para administracion oral que contienen un inhibidor GMPc PDE-5; las formulaciones son utiles, entre otros, en el tratamiento o prevencion de la disfuncion sexual.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA Esta ¡nvención se refiere a formulaciones farmacéuticas orales de liberación controlada de inhibidores de la GMPc PDE-5 y a procedimientos de tratamiento que las implica. Se conocen formulaciones farmacéuticas orales de liberación controlada. Su objetivo es modificar la velocidad de liberación de un fármaco, por ejemplo, para producir una velocidad de liberación constante de un fármaco en el tracto gastrointestinal de un paciente, o para retrasar la liberación de un fármaco en el tracto gastrointestinal de un paciente (véase "Sustained and Controlled Reléase Drug Delivery Systems", págs. 3-6, editado por J. R. Robinson, publicado por Marcel Dekker Inc.). Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) son una familia de enzimas que catalizan la degradación de nucleótidos cíclicos. Los nucleótidos cíclicos particularmente el AMPc (es decir, adenosina 3', 5'-monofosfato cíclico), son segundos mensajeros intracelulares importantes. Las PDE son un componente celular que regula la concentración de nucleótidos cíclicos. En los últimos años se han definido al menos 7 enzimas PDE (tales como PDE-1-PDE-7), así como muchos subtipos de estas enzimas basándose en la afinidad por el substrato y en los requisitos de cofactores (J A Beavo and D H Reifsnyder, Trends Pharmacol Sci 11 :150

[1990]; y J Beavo, en 'Ciclic Nucleotide Phosphodiesterases:Structure, Regulation and Drug Action', (Editors J Beavo and M D Housley), Wiley, Chichester, págs. 3-15

[1990]). La PDE-5 es una PDE específica del GMPc (es decir, de guanosina 3', 5'-monofosfato cíclico). Se ha demostrado que la PDE-5 es una enzima importante en la regulación de la respuesta fisiológica a la estimulación sexual y que los inhibidores de la enzima son útiles en el tratamiento de la disfunción sexual. En los machos, la disfunción sexual puede definirse como la incapacidad de obtener o mantener una erección peneal adecuada para una relación sexual satisfactoria. En las hembras, la disfunción sexual puede definirse como una respuesta fisiológica deficiente a la estimulación sexual y/o una sensación subjetiva deficiente de excitación. Un inhibidor de la GMPc PDE-5 de interés particular es el sildenafil {5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfoniI)fenil]-1 ,6-dihidro-1-metil-3-propilpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona}, que tiene la siguiente estructura: El compuesto se describió por primera vez en la solicitud de patente europea 463756, y su uso en el tratamiento de la disfunción sexual se describió en la solicitud de patente internacional WO 94/28902. En 1998 se proporcionó una formulación de la sal citrato (VIAGRA™) para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina _en varios países incluyendo los Estados Unidos. El VIAGRA™ es un comprimido de liberación inmediata que se administra aproximadamente 1 hora antes de que se requiera el efecto, y la vida media del fármaco en plasma humano es de aproximadamente 4 horas desde la administración. Hasta ahora, el interés principal de la técnica ha sido proporcionar un tratamiento actuación rápida de la disfunción sexual, que pueda proporcionar un efecto tan pronto como sea posible después de la administración. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 98/30209 describe una formulación de liberación rápida de citrato de sildenafil. La solicitud de patente internacional WO 97/18814 describe formulaciones farmacéuticas de liberación controlada para administración oral que constan esencialmente de un ingrediente activo, óxido de polietileno de bajo peso molecular, hidroxipropil hipromelosa, excipientes para formar comprimidos y, opcionalmente, uno o más polímeros entéricos. En este documento se sugiere que el siidenafil podría liberarse usando las formulaciones descritas. Sin embargo, no se mencionaron las ventajas indicadas más adelante para las formulaciones de liberación controlada de inhibidores de GMPc PDE-5. La solicitud de patente internacional WO 98/48781 (publicada el 5 de noviembre de 1998, después de la fecha de prioridad de la presente solicitud) describe composiciones que proporcionan la "liberación relativamente lenta" de compuestos incluyendo apomorfina (que no es un inhibidor de la GMPc PDE-5). Las formulaciones están indicadas en el tratamiento de la disfunción sexual. De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición de liberación controlada para administración oral que contiene un inhibidor de la GMPc PDE-5; con la condición de que la formulación no conste esencialmente de sildenafil, óxido de polietileno de bajo peso molecular, hidroxipropil hipromelosa, excipientes para formar comprimidos y, opcionalmente, uno o más polímeros entéricos. Normalmente, las formulaciones de acuerdo con la invención serán comprimidos o cápsulas que se tragan. Sin embargo, la ¡nvención también incluye formulaciones bucales (que pueden ser comprimidos, pomadas, geles o parches). Las formulaciones de liberación controlada pueden dividirse en formulaciones de liberación sostenida y de liberación pulsátil (también conocidas como formulaciones de liberación retrasada). En general, tales formulaciones son conocidas para los expertos en la técnica o se pueden adquirir usando procedimientos convencionales. Las formas de dosificación de liberación sostenida liberan su ingrediente activo en el tracto gastrointestinal de un paciente durante un período de tiempo sostenido, después de la administración de la forma de dosificación al paciente. Las formas de dosificación particulares incluyen: (a) aquellas en las que el ingrediente activo se incluye en una matriz desde la cual se libera por difusión o erosión (véase el ejemplo 1 mostrado más adelante); (b) aquellas en las que el ingrediente activo está presente en un núcleo que se recubre con una membrana controladora de la velocidad de liberación (véase el ejemplo 3 mostrado más adelante); (c) aquellas en las que el ingrediente activo está presente en un núcleo que dispone de un recubrimiento externo impermeable al ingrediente activo, teniendo el recubrimiento externo una abertura (que puede estar perforada) para liberar el ingrediente activo; (d) aquellas en las que el ingrediente activo se libera a través de una membrana semipermeable, permitiendo que el fármaco difunda a través de la membrana o a través de poros rellenos de líquido dentro de la membrana; y (e) aquellas en las que el ingrediente activo está presente como un complejo de intercambio iónico. Las formas de dosificación mencionadas en los puntos (a), (b) y (c) anteriores son de un interés particular. Cuando están presentes varios núcleos, por ejemplo, núcleos recubiertos en las formas de dosificación mencionadas en (b) y (c), tales formulaciones algunas veces se denominan "multiparticulados". Será evidente para los expertos en la técnica que pueden combinarse algunos de los medios anteriores para conseguir la liberación sostenida, por ejemplo, una matriz que contiene el compuesto activo puede transformarse en un multiparticulado y/o recubrirse con un recubrimiento impermeable que dispone de una abertura. Las formulaciones de liberación pulsátil liberan el compuesto activo después de un período de tiempo sostenido desde la administración de la forma de dosificación al paciente. La liberación entonces puede realizarse en forma de liberación inmediata o sostenida. Este retraso puede conseguirse liberando e! fármaco en puntos particulares del "tracto gastrointestinal o liberando el fármaco después de un tiempo predeterminado. Las formulaciones de liberación por impulsos pueden estar en forma de comprimidos o multiparticulados, o como una combinación de ambos. Las formas de dosificación particulares incluyen: 1. liberación osmótica potencial activada (véase la patente de Estados Unidos No. 3,952,741 ); 2. comprimidos de compresión recubiertos con dos capas (véase la patente de Estados Unidos No. 5,464,633); 3. cápsulas que contienen un tapón erosionable (véase la patente de Estados Unidos No. 5,474,784); 4. granulos de liberación sigmoidea (mencionados en la patente de Estados Unidos No. 5,112,621 ); y 5. formulaciones recubiertas o que contienen polímeros dependientes del pH, incluyendo goma laca, derivados de ftalato, derivados de ácido poliacrílico y copolímeros de ácido crotónico.

Las formulaciones de liberación dual pueden combinar el ingrediente activo en una forma de liberación inmediata con un ingrediente activo adicional en una forma de liberación controlada. Por ejemplo, puede formarse un comprimido de dos capas, conteniendo una capa el ingrediente activo de liberación inmediata y conteniendo la otra capa el ingrediente activo incluido en una matriz de la cual se libera por difusión o erosión. Alternativamente, pueden combinarse una o más perlas de liberación inmediata con una o más perlas que están recubiertas con una membrana controladora de la velocidad de liberación en una cápsula, para proporcionar una formulación de liberación dual. Las formulaciones de liberación sostenida en las que el ingrediente activo está presente en un núcleo que dispone de un recubrimiento externo impermeable al ingrediente activo, teniendo el recubrimiento externo una abertura (que puede estar perforada) para la liberación del ingrediente activo, pueden recubrirse con fármaco en forma de liberación inmediata para dar una formulación de liberación dual. Las formulaciones de liberación dual también pueden combinar un fármaco en una forma de liberación inmediata con más fármaco en forma de liberación por impulsos. Por ejemplo, una cápsula que contiene un tapón erosionable podría liberar fármaco inicialmente y, después de un período de tiempo predeterminado, podría liberar más fármaco en forma de liberación inmediata o sostenida. Así pues, de acuerdo con la invención, se proporciona además una formulación de liberación dual para administración oral, que tiene una primera porción que comprende una formulación de liberación controlada como se ha definido anteriormente, pero sin la condición, y una segunda porción que comprende un inhibidor de la GMPc PDE-5 en forma de liberación inmediata. La invención también proporciona productos que contienen una formulación de liberación controlada como se ha definido anteriormente, pero sin la condición, y un inhibidor de la GMPc PDE-5 en una forma de liberación inmediata, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de la disfunción sexual. Preferiblemente, las formulaciones de acuerdo con la presente invención son formulaciones de liberación sostenida, por ejemplo, se prefiere que hasta un 75% en peso del ingrediente activo se libere de la formulación en el tracto gastrointestinal (o en un modelo del tracto Gl) después de un período de tiempo en el intervalo de 1-24 horas desde la administración, por ejemplo, de 6-18 horas. En el ejemplo 2, mostrado más adelante, se describe un modelo adecuado del tracto Gl. Las formulaciones de liberación dual, como se han definido anteriormente, también son de un interés particular. Se prefiere que la primera porción de tales formulaciones sea una formulación de liberación sostenida. Una ventaja de la liberación controlada, particularmente de las formulaciones de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención, es que un paciente que las recibe notará mejoría en la función sexual durante un período de tiempo sostenido desde la administración (tal como de 6 a 24 horas, por ejemplo, de 12 a 18 horas), y estará listo para la actividad sexual casi en cualquier momento. Esto permitiría aspirar a una vida sexual más espontánea. Además, se cree que en pacientes masculinos con riesgo de desarrollar una disfunción sexual (por ejemplo, pacientes diabéticos o pacientes que han sufrido una postatectomía radical de recambio de nervio), se reduce la prevalencia de erecciones nocturnas. Las erecciones nocturnas pueden jugar un papel importante en la conservación de la función eréctil normal, proporcionando una oxigenación regular del tejido y previniendo así la fibrosis del tejido y la degeneración eréctil. Así pues, un inhibidor de la GMPc PDE-5 administrado a un paciente durante el sueño aumentará la capacidad * ?e los individuos con riesgo de tener erecciones nocturnas, aumentará la oxigenación del tejido, prevendrá la fibrosis peneal y, por lo tanto, conservará la función eréctil o ralentizará su decaimiento. Las formulaciones de liberación controlada pueden ser de uso particular en este caso, proporcionando la inhibición de la GMPc PDE-5 a lo largo de todo el período de sueño. Otra ventaja de las formulaciones de acuerdo con la presente invención es que pueden reducirse los efectos secundarios. Por ejemplo, aunque el sildenafil ofrece un tratamiento oral seguro, eficaz y generalmente muy bien tolerado para la disfunción eréctil masculina, los efectos secundarios reversibles relacionados con la dosis, tales como cefaleas o trastornos visuales a altas dosis, pueden limitar su uso en una minoría de los pacientes. Tales efectos están medidos por la exposición sistémica al sildenafil después de la administración oral: así pues, una formulación con un perfil de liberación sostenida, que evita las concentraciones en plasma altas iniciales, sería de gran valor para estos pacientes. Preferiblemente, el inhibidor de la GMPc PDE-5 es sildenafil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (tal como la sal citrato). Otros inhibidores de la GMPc PDE-5 (previamente mencionados en el documento WO 94/28902) que pueden mencionarse incluyen: 5-(2-etoxi-5-morfol¡noacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-aliloxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]--1-metil-3-n-propil-1,6-dihiro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-{2-etoxi-5-[4-(2-propil)-1-piperazinilsulfonil]íenil}-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡rim¡din-7-ona; 5-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinilsulfonil]fenil}-1 -metil-3-n-propiI-1 ,6-dih¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-{5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilsulfonil]-2-n-propoxifenil}-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din-7-ona; 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperaz¡nilcarbon¡l)fenil]-1-met¡l-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-7-ona; y 5-[2-etoxi-5-(1-metil-2-imidazolil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.

También pueden mencionarse los siguientes ¡nhibidores de GMPc PDE-5 (mencionados previamente en el documento WO 97/03675 de Laboratoire Glaxo Wellcome SA): (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)-pierazino[2',1':6,1]pir¡do[3,4-b]indol-1 ,4-diona; y (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2,3-dimetil-6-(3,4-metilenodioxifeni -pirazino^'.l'^.ljpiridotS^-bjindoI-l ^-diona. Cuando la formulación ¡ncluye una matriz en la que está incrustado el ingrediente activo (tal como un comprimido de matriz), ésta preferiblemente contiene hidroxipropil hipromelosa. Preferiblemente, la hidroxipropil hipromelosa tiene un peso molecular medio en número en el intervalo de 80,000 a 250,000. Preferiblemente, la hidroxipropil hipromelosa tiene un grado de sustitución metilo en el intervalo del 19 al 30%. Preferiblemente, la hidroxipropil hipromelosa tiene un grado de sustitución hidroxi en el intervalo del 7 al 12%. Varios polímeros de hidroxipropil hipromelosa están disponibles en el mercado bajo el hombre comercial Methocel™, y en el siguiente cuadro se proporcionan algunos de ellos que son adecuados para uso en formulaciones de acuerdo con la invención: Será evidente para los expertos en la técnica que la hidroxipropil hipromelosa puede constar de moléculas de diferentes longitudes de cadena, siempre que la longitud media de la cadena proporcione un peso molecular en el intervalo indicado. Las formulaciones de matriz de acuerdo con la presente invención pueden contener un agente tamponante. Este es particularmente útil cuando la formulación contiene citrato de sildenafil. Un agente tamponante de un interés particular es el ácido aspártico. Cuando forma parte de un comprimido de matriz, el ácido aspártico actúa como agente tamponante 1 manteniendo un pH bajo en la superficie del comprimido. Como el citrato de sildenafil tiene una baja solubilidad a valores de pH mayores de 6, el ácido mantiene al fármaco relativamente soluble durante el tránsito del comprimido a lo largo del tracto Gl. Cuando está presente, el ácido aspártico típicamente constituye del 15 al 30% en peso de la formulación. Las formulaciones de la presente invención pueden incluir excipientes para formar comprimidos, por ejemplo, sílice coloidal anhidra, polivinilpirrolidona, lactosa y estearato de magnesio. La lactosa tiene un interés particular y, cuando está presente, típicamente constituye hasta un 10-40% en peso de la formulación. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden disponer adicionalmente de un recubrimiento cosmético, por ejemplo, un recubrimiento que comprende un pigmento, un plastificante y un polímero, tal como OPADRY™ (fabricado por Colorcon), o un recubrimiento de azúcar. Tales recubrimientos no afectan sustancialmente al comportamiento de la formulación, pero mejoran su presentación. Tales recubrimientos pueden aplicarse pulverizando los núcleos de comprimidos con una solución de los componentes, usando técnicas convencionales. Preferiblemente, en formulaciones de matriz de acuerdo con la presente invención, la hidroxipropil hipromelosa constituye de un 10 a un 50% en peso de ia formulación. Cuando la formulación tiene un núcleo que comprende el ingrediente activo recubierto con una membrana para controlar la velocidad de liberación, se prefiere que estén presentes varios de tales núcleos recubiertos (es decir, que la formulación sea multiparticulada). Por ejemplo, pueden introducirse en una cápsula 100 o más núcleos recubiertos. Preferiblemente, el núcleo también incluye un agente tamponante (tal como el ácido succínico). La membrana controladora de la, velocidad de liberación puede comprender un copolímero de metacrilato de amonio y un plastificante.

Preferiblemente, en formulaciones de acuerdo con la presente invención, el inhibidor de GMPc PDE-5 constituye de un 5 a un 50% en peso de la formulación. Preferiblemente, en formulaciones de acuerdo con la presente invención, la velocidad a la que se libera el inhibidor de GMPc PDE-5 es sustancialmente independiente del pH del medio. La presente invención también proporciona procedimientos para la producción de formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida indicadas en los puntos (a), (b) y (c) anteriores, que incluyen las etapas de: (a) mezclar el inhibidor de GMPc PDE-5 con un material de matriz y prensar para formar comprimidos, (b) formar un núcleo que comprende el inhibidor de GMPc PDE-5 y después recubrir el núcleo con una membrana controladora de la velocidad de liberación, o (c) formar un núcleo que contiene el inhibidor de GMPc PDE-5 y después recubrir el núcleo con un recubrimiento impermeable al inhibidor de GMPc PDE-5, respectivamente. La invención además proporciona el uso de un inhibidor de GMPc PDE-5 en la fabricación de una formulación para el tratamiento o prevención de la disfunción sexual, caracterizado porque, después de la administración, la formulación libera el inhibidor durante o después de un período de tiempo sostenido. Por consiguiente, después de la administración, la función sexual del mamífero estará sustancialmente mejorada durante o después de un periodo de tiempo sostenido. Normalmente el mamífero será un ser humano, pero se contempla la administración a otros, tales como caballos. Un "período de tiempo sostenido" en relación con la mejora de la función sexual es un período de tiempo tal como de 6 a 24 horas, por ejemplo, de 12 a 18 horas. Los expertos en la técnica apreciarán que las formulaciones de la presente solicitud también pueden administrarse a pacientes que sufren o con riesgo de sufrir trastornos distintos de la disfunción sexual, pero en los que puede usarse terapéuticamente inhibidores de GMPc PDE-5. La invención además proporciona un procedimiento de tratamiento o prevención de la disfunción sexual, que comprende administrar una formulación de liberación controlada de un inhibidor de GMPc PDE-5, como se ha definido anteriormente, pero sin la condición, a un mamífero en necesidad de tal tratamiento o prevención. Por consiguiente, la función sexual del mamífero se mejora sustancialmente durante o después de un período de tiempo sostenido. La invención además proporciona un procedimiento para mejorar la función sexual en un mamífero (que no sufre disfunción sexual), que comprende administrar una formulación de liberación controlada de un inhibidor de GMPc PDE-5, como se ha definido anteriormente, pero sin la condición, al mamífero. Por consiguiente, la función sexual del mamífero se mejora sustancialmente durante o después de un pepodo de tiempo sostenido. La invención además proporciona un procedimiento para aumentar la probabilidad de erección nocturna en un mamífero macho, que comprende administrar una formulación de liberación controlada, como se ha definido anteriormente pero sin la condición, al mamífero macho. Las formulaciones de acuerdo con la invención normalmente se administrarán una vez al día o, posiblemente, dos veces al día. La dosis diaria total de un inhibidor de GMPc PDE-5 (tal como citrato de sildenafil) está normalmente en el intervalo de 25 a 400 mg, preferiblemente de 50 a 200 mg. Así pues, una formulación de una vez al día de acuerdo con la invención normalmente contendrá de 25 a 400 mg de sustancia fármaco (tal como citrato de sildenafil), preferiblemente de 50 a 200 mg. La invención se ilustra por los siguientes ejemplos, haciendo referencia a los dibujos adjuntos en los que la figura 1 muestra el porcentaje del compuesto fármaco liberado frente al tiempo, desde una formulación preparada de acuerdo con el ejemplol , bajo tres condiciones de pH diferentes. 7 EJEMPLO 1 Formulación de matriz de liberación sostenida de citrato de sildenafil a Fármaco equivalente a 100 mg de sustancia activa basándose en la actividad real del 69.1 %. b Methocel™ calidad K4M 0 Lactosa fastflo Procedimiento 1.- Mezclar los componentes, menos el estearato de magnesio, durante 10 minutos en un mezclador Turbula. 2.- Cribar a través de un tamiz de 500 µm. 3.- Añadir un 26% de agua (en peso) con mezcla. 4.- Cribar a través de un tamiz de 1.7 mm. 5.- Secar los granulos resultantes en una estufa al vacío a 40°C, 2070 kPa (300 psi) hasta que el nivel de humedad vuelva al valor original. 6.- Cribar a través de un tamiz de 1.Omm. 7.- Añadir el estearato de magnesio y mezclar durante 5 minutos. 8.- Formar comprimidos usando una herramienta de comprimidos cóncava normal de 11 mm.

EJEMPLO 2 Estudios de disolución Las formulaciones preparadas en el ejemplo 1 se disolvieron usando el aparato 1 (cestas) descrito en la Farmacopea de Estados Unidos 23 (1995), página 1791 , en un tampón acuoso de pH 2 (composición HC1 0.01 M y NaCI 0.12 M), un tampón acuoso de pH 4.5 (composición KCl 0.06 M, NaCI 0.03 M y KH2PO 0.006 M) y en un tampón acuoso de pH 7.5 (composición KCl 0.06 M, NaCI 0.03 M, KH2PO4 0.006 M y NaOH 0.005 M). El volumen de fluido de disolución fue de 1 litro en el caso de pH 2 y pH 4.5, pero de 5 litros en el caso de pH 7.5 (también se reemplazó periódicamente), la temperatura fue de 37°C, la velocidad de rotación de las cestas fue de 100 rpm y el compuesto fármaco liberado se detectó por espectroscopia UV. El porcentaje de compuesto fármaco liberado frente al tiempo se muestra en la figura 1. Puede verse que en los perfiles de liberación a los tres valores de pH son casi idénticos, indicando que es probable que la formulación proporcione una velocidad sostenida y estacionaria de liberación del fármaco durante un período de tiempo sostenido cuando se administre por vía oral a un paciente.

Formulación de un núcleo multiparticulado recubierto con liberación sostenida de citrato de sildenafil La formulación se prepara aplicando un recubrimiento polimérico sobre perlas de núcleo. Estas después se encapsulan.

ETAPA 1 PREPARACIÓN DE NÚCLEOS MULTIPARTICULADOS Composición Ingrediente mg/dosis de 50 mg Citrato de sildenafil 71 ,9a Celulosa microcristalinab 73,5 Lactosa0 73,5 Acido succínico 93,8 (Agua) (109,5) Total 312,7 aFármaco equivalente a 50 mg de sustancia activa basándose en la actividad teórica del 69,5%. b Avicel™ PH101 c Lactosa fastflo d Retirado durante el secado. Cantidad variada con el tamaño del lote.

Todos los ingredientes secos se mezclan conjuntamente en un mezclador Turbula durante 20 minutos. Después la mezcla se criba usando un tamiz de 500 µm (malla 30) seguido por una segunda mezcla durante 20 minutos más. La granulación en húmedo se realiza en un mezclador planetario añadiendo cuidadosamente agua a la mezcla mientras que se mezcla cuidadosamente a baja velocidad. Los núcleos se producen a partir de los granulos húmedos por un procedimiento de extrusión y esferonización convencional. Los núcleos formados después se secan en un secador de lecho fluidizado convencional.

ETAPA 2 RECUBRIMIENTO DE NÚCLEOS MULTIPARTICULADOS Composición Ingrediente mg/dos?s de ü mg Núcleos de la etapa 1 312.7 Metacrilato de amonio 31.27 Copolímero de tipo Ba Metacrilato de amonio 7.82 Copolímero de tipo A Citrato de trietilo 7.82 Talco 19.55 (Agua)d (332,3) Total 379,16 aEudragit1 M RS 30 D. bEudragit™ RL 30 D.

Para preparar el recubrimiento, todos los ingredientes excepto los núcleos activos se mezclan entre sí para formar una dispersión uniforme. La mezcla se aplica a los núcleos mediante una técnica de recubrimiento de pulverización de lecho fluidizado convencional para dar los núcleos recubiertos finales. Típicamente, estos núcleos recubiertos después pueden curarse a 40°C durante 18 horas. Después se introducen en cápsulas de gelatina usando un equipo de encapsulación convencional.

Claims (30)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una formulación de liberación controlada para la administración oral que contiene un inhibidor de GMPc PDE-5; con la condición de que la formulación no conste esencialmente de sildenafil, óxido de polietileno de bajo peso molecular, hidroxipropil hipromelosa, excipientes para formar comprimidos y, opcionalmente, uno o más polímeros entéricos.

2.- La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que es una formulación de liberación sostenida.

3.-La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que hasta el 75% en peso del inhibidor de GMPc PDE-5 se libera de la formulación en el tracto gastrointestinal después de un período de tiempo en el intervalo de 1 a 24 horas desde la administración.

4.- La formulación de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en la que el inhibidor de GMPc PDE-5 está incrustado en una matriz de la cual se libera por difusión o erosión.

5.- La formulación de acuerdo con una cualquier de las reivindicaciones 2 a 4, en la que el inhibidor de GMPc PDE-5 está presente en un núcleo que se recubre co una membrana controladora de la velocidad de liberación.

6.- La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, que comprende un núcleo que contiene el inhibidor de

GMPc PDE-5 y un recubrimiento externo impermeable al inhibidor de GMPc

PDE-5, teniendo el recubrimiento externo una abertura para liberar el inhibidor de GMPc PDE-5. 7.- La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el inhibidor de GMPc PDE-5 es sildenafil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8.- La formulación de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el inhibidor de GMPc PDE-5 es citrato de sildenafil.

9.- La formulación de acuerdo con la reivindicación 4, que también contiene hidroxipropil hipromelosa.

10.- La formulación de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 9, que también contiene un agente tamponante.

11.- La formulación de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en la que la hidroxipropil hipromelosa tiene un peso molecular medio en número en el intervalo de 80.000 a 250.000.

12.- La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 , en la que la hidroxipropil hipromelosa tiene un grado de sustitución metilo en el intervalo del 19 al 30%.

13.- La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en la que la hidroxipropil hipromelosa tiene un grado de sustitución hidroxi en el intervalo del 7 al 12%.

14.- La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en la que la hidroxipropil hipromelosa constituye del 10 al 50% en peso de la formulación.

15.- La formulación de acuerdo con la reivindicación 5, en la que está presente una multiplicidad de núcleos recubiertos.

16.- La formulación de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el núcleo también incluye una agente tamponante.

17.- La formulación de acuerdo con la reivindicación 5, la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en la que la membrana controladora de la velocidad de liberación comprende un copolímero de metacrilato de amonio y un plastificante.

18.- La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se proporciona con un recubrimiento cosmético.

19.- La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el inhibidor de GMPc PDE-5 constituye del 5 al 50% en peso de la formulación.

20.- La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la velocidad a la que se libera el inhibidor de GMPc PDE-5 es sustancialmente independiente del pH del medio.

21.- Un procedimiento para la producción de una formulación según se define en la reivindicación 4, en la reivindicación 5 o en la reivindicación 6, que incluye las etapas de: (a) mezclar el inhibidor de GMPc PDE-5 con un material de matriz y prensar para formar comprimidos; (b) formar un núcleo que comprende el inhibidor de GMPc PDE-5 y después recubrir el núcleo con una membrana controladora de la velocidad de liberación; (c) formar un núcleo que contiene el inhibidor de GMPc PDE-5 y después recubrir el núcleo con un recubrimiento impermeable al inhibidor de GMPc PDE-5; respectivamente.

22.- Uso de un inhibidor de GMPc PDE-5 en la fabricación de una formulación para el tratamiento o prevención de la disfunción sexual; en donde después de la administración, la formulación libera el inhibidor durante o después de un período de tiempo sostenido.

23.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde después de la administración, la función sexual del mamífero se mejora sustancialmente durante o después de un periodo de tiempo sostenido.

24.- Un procedimiento de tratamiento o prevención de la disfunción sexual, que comprende administrar una formulación de liberación controlada, como se define en la reivindicación 1 pero sin la condición, a un mamífero en necesidad de tal tratamiento o prevención.

25.- El procedimiento de la reivindicación 24, caracterizado porque, después de la administración, la función sexual del mamífero se mejora _ sustancialmente durante o después de un período de tiempo sostenido.

26.- Un procedimiento para mejorar la función sexual en un mamífero, que comprende administrar una formulación de liberación controlada, como se define en la reivindicación 1 pero sin condición, al mamífero.

27.- El procedimiento de la reivindicación 26, caracterizado porque después de la administración, la función sexual del mamífero se mejora sustancialmente durante o después de un período de tiempo sostenido.

28.- Un procedimiento para aumentar la probabilidad de erección nocturna en un mamífero macho, que comprende administrar una formulación de liberación controlada según se define en la reivindicación 1 pero sin condición, al mamífero macho.

29.- Una formulación de liberación dual para la administración oral, que tiene una primera porción que comprende una formulación de liberación controlada según se define en la reivindicación 1 pero sin la condición, y una segunda porción que comprende un inhibidor de GMPc PDE- 5 en una forma de liberación inmediata.

30.- Productos que contienen una formulación de liberación controlada según se define en la reivindicación 1 pero sin la condición, y un inhibidor de GMPc PDE-5 en forma de liberación inmediata, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de la disfunción sexual.