[go: up one dir, main page]

DE69903953T2 - 2-substituierte-1-piperidyl-benzimidazolverbindungen als orl1 rezeptor agonisten - Google Patents

2-substituierte-1-piperidyl-benzimidazolverbindungen als orl1 rezeptor agonisten

Info

Publication number
DE69903953T2
DE69903953T2 DE69903953T DE69903953T DE69903953T2 DE 69903953 T2 DE69903953 T2 DE 69903953T2 DE 69903953 T DE69903953 T DE 69903953T DE 69903953 T DE69903953 T DE 69903953T DE 69903953 T2 DE69903953 T2 DE 69903953T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
group
halogen
piperidinyl
independently selected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69903953T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69903953D1 (de
Inventor
Fumitaka Ito
Hiroshi Kondo
Hirohide Noguchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium filed Critical Pfizer Corp Belgium
Application granted granted Critical
Publication of DE69903953D1 publication Critical patent/DE69903953D1/de
Publication of DE69903953T2 publication Critical patent/DE69903953T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

    Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft neue 1-substituierte Piperidin-4-yl-2-substituierte Benzimidazolverbindungen und deren Salze, pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten, deren medizinische Verwendungen, Verfahren zur Herstellung jener Verbindungen und Zwischenproduktverbindungen, die in den Verfahren verwendbar sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben Aktivität als selektive ORL1-Rezeptoragonisten und sind als solche beim Behandeln oder Verhindern von Störungen oder medizinischen Zuständen, ausgewählt aus Schmerz, entzündlichen Erkrankungen und dergleichen, verwendbar.
    • Technischer Hintergrund
  • Trotz ihrer Anwendbarkeit als Analgetika ist die Verwendung von Opioiden, wie Morphin und Heroin, streng begrenzt. Dies ist darauf zurückzuführen, dass diese Arzneistoffe Nebenwirkungen, wie Euphorie, respiratorische Depression oder Konstipation, induzieren. Weiterhin verursachen Mehrfachdosierungen der Arzneistoffe Sucht. Somit gab es einen lange bestehenden Bedarf, um Analgetika mit verminderten Nebenwirkungen bereitzustellen.
  • Aus dieser Sicht wurden umfangreiche pharmakologische und biochemische Untersuchungen ausgeführt, um Opioidrezeptoren und deren endogene Liganden zum Herstellen von Peptid- und Nichtpeptid-Opioidliganden für die Rezeptoren zu identifizieren. In der jüngsten Vergangenheit wurden Aminosäurensequenzen von My- (u-), Delta- (δ-) und Kappa- (κ-)Opioidrezeptoruntertypen identifiziert und mitgeteilt. Anschließend wurde ein neuer Rezeptoruntertyp identifiziert und ORL1- Rezeptor genannt, und Meunier, J.-C. et al. berichteten über die Isolierung und Struktur des endogenen Agonisten des Rezeptors (Nature, Band 377, Seiten 532-535, 12. Oktober 1995). Es wird vermutet, dass die Agonistenverbindungen für einen ORL1-Rezeptor bei neurogener Entzündung wirksam sind (Tips, Band 18, Seiten 293-300, August 1997). Es wurde auch vermutet, dass die Agonistenverbindungen wirksame Analgetika mit weniger psychologischen Nebenwirkungen und Sucht sind (D. Julius, Nature, Band 377, S. 476, 12. Oktober 1995).
  • In US-3318900 wird auch vermutet, dass bestimmte Benzimidazolinylpiperidine morphinähnliche Aktivitäten aufweisen.
  • WO 97/40035 offenbart eine 2-substituierte 1- Piperidylbenzimidazolylverbindung, substituiert mit einer Cycloalkylgruppe am Stickstoffatom der Piperidingruppe.
    • Kurzoffenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der nachstehenden Formel:
  • oder ein Salz davon bereit, worin
  • R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub6;)-Bicycloalkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub6;) -Tricycloalkyl und (C&sub8;-C&sub1;&sub6;)-Tetracycloalkyl, worin die Gruppen teilweise gesättigt, vollständig gesättigt oder vollständig ungesättigt sind und gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl und (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, substituiert sind;
  • A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen(C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, (C&sub2;- C&sub5;)-Alkinyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub5;)alkyl, Aryl und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, umfassend vier bis zehn Ringatome, wobei ein bis vier Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen (d. h. O, S und N), und die Phenyl- Einheit in Phenyl-(C&sub1;-C&sub5;)alkyl, Aryl oder aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Phenyl, Benzyl, -CHO, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, NH&sub2;-CO-, NH&sub2;-CH&sub2;-, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)-N-, (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-CO-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, Oxo und =N-OH, substituiert ist;
  • Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Amino, Mercapto, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl-M-, (C&sub3;- C&sub7;)-Cycloalkyl-M-, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl-M-, Aryl-M-, aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-M-, Aryl-(C&sub1;-C&sub5;)alkyl-M-, aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub5;)- alkyl-M-, wobei die aromatische oder nichtaromatische Heterocyclus-Einheit der Gruppen 4 bis 10 Ringatome umfasst, worin 1 bis 4 Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen (d. h. O, S und N), und M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Bindung, O, S, SO, SO&sub2;, CO (d. h. C(=O)), NQ (d. h. N(Q)), NQCO (d. h. N(Q)C=O)) und CONQ, (d. h. C(=O)N(Q)), worin Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, wobei die (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl- oder (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl-Einheit in den Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten (vorzugsweise 0 bis 2), unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-, Di-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-N-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, (C&sub1;- C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-S-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO- und (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-SO&sub2;-, substituiert ist und die Aryl- oder aromatische oder nichtaromatische Heterocyclus-Einheit der Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten (vorzugsweise 0 bis 2), unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Phenyl, Benzyl, -CHO, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, NH&sub2;-CO-, NH&sub2;-CH&sub2;-, Amino, (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl-NH-, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl-NH-CO-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, Oxo und =N-OH, substituiert ist, und
  • Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfonyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Carboxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-COO-, Amino, NH&sub2;CO-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO&sub2;-NH-, Phenyl und Naphthyl.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen der wie vorstehend definierten Verbindungen der Formel (I),
  • das umfasst
  • (a) Kuppeln der Verbindungen der Formeln
  • und
  • worin R, A und Z¹ bis Z&sup4; wie vorstehend definiert sind und L Halogen darstellt, unter Gewinnung der Verbindung der Formel
  • (b) Reduzieren der Verbindung der Formel (IX) zu der Verbindung der Formel (X)
  • durch entweder Reduktion oder Hydrierung; und
  • (c) Unterziehen der erhaltenen Verbindung der Formel (X) Benzimidazolbildung unter Gewinnung der Verbindung der Formel (I).
  • Die Erfindung betrifft auch eine Zwischenproduktverbindung der Formel
  • die in den vorstehend erwähnten Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) verwendbar ist, worin
  • R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub6;)-Bicycloalkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub6;)-Tricycloalkyl und (C&sub8;-C&sub1;&sub6;)-Tetracycloalkyl, worin die Gruppen teilweise gesättigt, vollständig gesättigt oder vollständig ungesättigt sind und gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl und (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, substituiert sind;
  • A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen(C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, (C&sub2;- C&sub5;)-Alkinyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub5;)alkyl, Aryl, aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, umfassend vier bis zehn Ringatome, worin ein bis vier Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen und die Phenyl-Einheit in Phenyl-(C&sub1;- C&sub5;)alkyl, Aryl oder aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Phenyl, Benzyl, -CHO, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, NH&sub2;-CO-, NH&sub2;-CH&sub2;-, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)-N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-CO-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, Oxo und =N-OH, substituiert sind; und
  • Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen- (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfonyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Carboxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-COO-, Amino, NH&sub2;CO-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO&sub2;-NH-, Phenyl und Naphthyl.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Zwischenproduktverbindung der Formel
  • die in den vorstehend erwähnten Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) verwendbar ist, worin
  • R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub6;)-Bicycloalkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub6;)-Tricycloalkyl und (C&sub8;-C&sub1;&sub6;)-Tetracycloalkyl, worin die Gruppen teilweise gesättigt, vollständig gesättigt oder vollständig ungesättigt sind und gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl und (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, substituiert sind;
  • A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen (C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, (C&sub2;- C&sub5;)-Alkinyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub5;)alkyl, Aryl und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, umfassend vier bis zehn Ringatome, worin ein bis vier Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen und wobei die Phenyl-Einheit in Phenyl- (C&sub1;-C&sub5;)alkyl, Aryl oder aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Phenyl, Benzyl, -CHO, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, NH&sub2;-CO-, NH&sub2;-CH&sub2;-, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)-N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-CO-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, Oxo und =N-OH, substituiert sind; und
  • Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen- (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfonyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Carboxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-COO-, Amino, NH&sub2;CO-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO&sub2;-NH-, Phenyl und Naphthyl.
    • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Alkyl" bedeutet einen geraden oder verzweigten, gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert- Butyl und dergleichen.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten carbocylischen Rest einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl und dergleichen.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "C&sub5;-C&sub9;-Alkenylring" bedeutet einen carbocyclischen Rest mit mindestens einer Doppelbindung einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononeyl, Cyclodecenyl und dergleichen.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Alkenyl" bedeutet einen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Doppelbindung einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Ethenyl, Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dergleichen.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Alkinyl" bedeutet einen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Dreifachbindung einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl und dergleichen.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Alkoxy" bedeutet eine O-Alkylgruppe, worin "Alkyl" wie vorstehend definiert ist.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Halogen" bezieht sich auf F, Cl, Br oder I, vorzugsweise F oder Cl.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Aryl" bedeutet ein monocyclisches oder bicyclisches, aromatisches, carbocyclisches Ringsystem von 6 bis 11 Kohlenstoffatomen, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Phenyl, Naphthyl, Indanyl, (1,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Isoindenyl und dergleichen.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "aromatischer oder nichtaromatischer Heterocyclus" oder "Heterocyclus" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, aromatische und nichtaromatische Heterocyclus-Gruppen mit 4 bis 10 Atomen, umfassend 1 bis 4 Heteroatome, jeweils ausgewählt aus O, S und N, ein. Solche Heterocyclus-Gruppen schließen jene mit einem kondensierten Benzolring, gegebenenfalls substituiert mit einer Oxoeinheit, ein. Beispiele für den aromatischen und nichtaromatischen Heterocyclus sind Azetidinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Furazanyl, Tetrazolyl, Pyranyl, Thiinyl, Pyridyl, Piperidyl (oder Piperidinyl), Piperidino, Oxazinyl, Morpholinyl, Morpholino, Thiamorpholino, Thiazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Piperazino, Triazinyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Isochromanyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl und Chinoxalinyl.
  • Bevorzugte Heterocyclen für 4- bis 6-gliedrige Heterocyclen umfassen 1 bis 2 Heteroatome. Beispiele für den 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus schließen Piperidyl, Piperidino, Piperazinyl, Piperazino ein.
  • Der Begriff "bi-, tri- oder tetracyclischer Ring" bedeutet cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen mit 2 bis 4 Ringen darin einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Decahydronaphthalin, Bicyclo[2.2.1.]- heptan, Bicyclo[3.2.1]octan, Bicyclo[3.3.1]nonan, Adamantan und Tricyclo [5.2.1.02,6] decan.
  • Die Definition "A ist an das Kohlenstoffatom von R gebunden, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist" bedeutet die chemische Formulierung, beschrieben mit der nachstehenden chemischen Formel, worin der Kreis R wiedergibt.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "behandeln" bezieht sich auf Umkehren, Lindern, Inhibieren des Fortschreitens vor oder Verhindern der Störung oder Zustands, auf den sich dieser Begriff bezieht, oder ein oder mehrere Symptome von solcher Störung oder solchem Zustand. Der wie hierin verwendete Begriff "Behandlung" bezieht sich auf die Wirkung des Behandelns, wie "Behandeln" unmittelbar vorstehend definiert ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen schließt Verbindungen der Formel (I) ein, worin
  • R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl und (C&sub3;-C&sub1;&sub1;)-Cycloalkenyl, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;- C&sub5;)-Alkyl und (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, substituiert sind;
  • bevorzugter ist R ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;-C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub1;&sub1;)-Cycloalkenyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen-(C&sub3;-C&sub1;&sub1;)cycloalkyl, Mono-, Di- oder Tri- Halogen-(C&sub3;-C&sub1;&sub1;)cycloalkenyl;
  • bevorzugter ist R C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl und
  • bevorzugter ist R (C&sub7;-C&sub9;)-Cycloalkyl.
  • Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen schließt Verbindungen der Formel (I) ein, worin
  • A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Mono-, Di- und Tri-Halogen-(C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, (C&sub2;- C&sub5;)-Alkinyl, Aryl und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, umfassend 4 bis 6 Ringatome, worin ein bis zwei Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen und Aryl oder aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;- C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, -CHO, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, NH&sub2;- CO-, NH&sub2;-CH&sub2;-, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH- und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-CO-;
  • bevorzugter ist A gebunden an das Kohlenstoffatom von R, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)- Alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Naphthyl, und aromatischem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Furazanyl, Tetrazolyl, Pyranyl, Thiinyl, Pyridyl, Oxazinyl, Thiazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl, wobei das Aryl oder aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy;
  • bevorzugter ist A an das Kohlenstoffatom von R gebunden, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;- C&sub7;)-Alkyl und (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, Phenyl und Naphthyl, und
  • bevorzugter ist A an das Kohlenstoffatom von R gebunden, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Phenyl.
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen schließt Verbindungen der Formel (I) ein, worin
  • Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Amino, Mercapto, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-M-, (C&sub3;- C&sub7;)-Cycloalkyl-M-, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl-M-, Aryl-M-, aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-M-, Aryl-(C&sub1;-C&sub5;)alkyl-M- und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub5;)- alkyl-M-, wobei die aromatische oder nichtaromatische Heterocyclus-Einheit dieser Gruppen 4 bis 6 Ringatome umfasst, worin ein bis zwei Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen, M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Bindung, O, S, SO, SO&sub2;, CO, NH, N((C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl), CONH und NHCO,
  • die (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl- und (C&sub2;-C&sub6;)- Alkenyleinheit der Gruppen ist gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl- NH-, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-N-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-S-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO- und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO&sub2;, und
  • die Aryl- oder aromatische oder nichtaromatische heterocyclische Einheit der Gruppen, gegebenenfalls mit Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen- (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Phenyl, Benzyl, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl-N-, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-CO-NH-, NH&sub2;-CO-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-CO-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, Oxo und =NOH;
  • bevorzugter ist Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Amino, Mercapto, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkyl-M-, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl-M-, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl-M-, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)-M-, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-N-((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)-M-, Aryl-M-, aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-M-, Aryl-(C&sub1;-C&sub5;)alkyl-M- und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub5;)-alkyl-M-, wobei die Aryleinheit der Gruppen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Naphthyl, wobei die aromatische oder nichtaromatische heterocyclische Einheit der Gruppen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Azetidinyl, Furyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Pyridyl, Piperidyl, Piperidino, Morpholinyl, Morpholino, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Thiamorpholino, M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Bindung, O, S, SO, SO&sub2;, CO, NH, CONH, N((C&sub1;-C&sub6;)Alkyl) und NHCO,
  • die (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl- und (C&sub2;-C&sub6;)- Alkenyleinheit der Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl- NH-, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-N-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-S-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO- und (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-SO&sub2;- und
  • die Aryl-, aromatische oder nichtaromatische Heterocyclus-Einheit der Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;- C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Phenyl, Benzyl, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)-N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl- CO-NH-, NH&sub2;-CO-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-CO-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, Oxo und =NOH,
  • bevorzugter ist Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-M-, Piperidyl, Piperidino und Piperazinyl, M ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Bindung, O, SO&sub2;, CO, NH, CONH und NHCO,
  • die Alkyleinheit von C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-M- ist gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Amino und Guanidino, und
  • das Piperidinyl, Piperidino oder Piperazinyl ist gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert, unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl und
  • bevorzugter ist Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-NH-, Amino-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-O-, Amino-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-CONH-, Amino-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-SO&sub2;- und Piperazinyl, substituiert mit (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl.
  • Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen schließt Verbindungen der Formel (I) ein, worin
  • Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Halogen;
  • bevorzugter sind Z¹ und Z² unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Halogen, und Z³ und Z&sup4; sind beide Wasserstoff;
  • bevorzugter sind Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; alle Wasserstoff und
  • bevorzugter sind Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; alle Wasserstoff.
  • Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen schließt die Verbindung der Formel (I) ein,
  • worin
  • R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl und (C&sub3;-C&sub1;&sub1;)-Cycloalkenyl, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;- C&sub5;)-Alkyl und (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, substituiert sind;
  • A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Mono-, Di- und Tri-Halogen- (C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, (C&sub2;- C&sub5;)-Alkinyl, Aryl und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, umfassend 4 bis 6 Ringatome, worin ein bis zwei Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen und Aryl, oder aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, wobei jede der vorstehend genannten Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, -CHO, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, NH&sub2;-CO-, NH&sub2;-CH&sub2;-, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH- und (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl-NH-CO-, substituiert ist;
  • Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Amino, Mercapto, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-M-, (C&sub3;- C&sub7;)-Cycloalkyl-M-, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl-M-, Aryl-M-, aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-M-, Aryl-(C&sub1;-C&sub5;)alkyl-M-, und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub5;)- alkyl-M-, wobei die aromatische oder nichtaromatische Heterocyclus-Einheit der Gruppen 4 bis 6 Ringatome umfasst, worin ein bis zwei Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen, M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Bindung, O, S, SO, SO&sub2;, CO, NH, N((C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl), CONH und NHCO,
  • die (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl- und (C&sub2;-C&sub6;)- Alkenyl-Einheit der Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-N-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl-S-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO- und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO&sub2;-, substituiert ist und
  • die Aryl- oder aromatische oder nichtaromatische Heterocyclus-Einheit der Gruppen, gegebenenfalls mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Phenyl, Benzyl, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)-N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, NH&sub2;-CO-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-CO-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, Oxo und =NOH, substituiert ist;
  • Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Halogen.
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin
  • R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub1;&sub1;)-Cycloalkenyl, Mono-, Di- oder Tri- Halogen-(C&sub3;-C&sub1;&sub1;)cycloalkyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen- (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)cycloalkenyl;
  • A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Naphthyl, und aromatischem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Furazanyl, Tetrazolyl, Pyranyl, Thiinyl, Pyridyl, Oxazinyl, Thiazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl, wobei das Aryl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, substituiert ist;
  • Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Amino, Mercapto, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-M-, (C&sub3;-C&sub7;)- Cycloalkyl-M-, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl-M-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)-M-, Di(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl-NH-((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)-M-, Aryl-M-, aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-M-, Aryl-(C&sub1;- C&sub5;)alkyl-M- und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub5;)-alkyl-M-, wobei die Aryl-Einheit der Gruppen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Naphthyl, wobei die aromatische oder nichtaromatische Heterocyclus-Einheit der Gruppen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Azetidinyl, Furyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Pyridyl, Piperidyl, Piperidino, Morpholinyl, Morpholino, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Thiamorpholino, M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Bindung, O, S, SO, SO&sub2;, CO, NH, CONH, N((C&sub1;-C&sub6;)Alkyl) und NHCO,
  • die (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl- und (C&sub2;-C&sub6;)- Alkenyl-Einheit der Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-N-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl-S-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO- und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO&sub2;-, substituiert ist;
  • die Aryl- oder aromatische oder nichtaromatische Heterocyclus-Einheit der Gruppen, gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Phenyl, Benzyl, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)-N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, NH&sub2;-CO-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-CO-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, Oxo und =NOH, substituiert ist;
  • Z¹ und Z² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Halogen, und Z³ und Z&sup4; beide Wasserstoff darstellen.
  • Eine bevorzugtere Gruppe der vorangehenden erfindungsgemäßen Verbindungen ist jene der Formel (I), worin
  • R (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Cycloalkyl darstellt;
  • A gebunden ist an das Kohlenstoffatom von R, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl und (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, Phenyl und Naphthyl;
  • Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-M-, Piperidyl, Piperidino und Piperazinyl, M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Bindung, O, SO&sub2;, CO, NH, CONH und NHCO,
  • wobei die Alkyl-Einheit von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-M- gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Amino und Guanidino, substituiert ist und
  • das Piperidyl, Piperidino oder Piperazinyl gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, substituiert ist und
  • Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; alle Wasserstoff darstellen.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe der vorangehenden erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch Verbindungen der Gruppe B gekennzeichnet sind, sind Verbindungen der Formel (I), worin
  • R (C&sub7;-C&sub9;)-Cycloalkyl darstellt;
  • A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Phenyl;
  • Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;- C&sub6;)-Alkyl-NH-, Amino-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-O-, Amino- (C&sub1;-C&sub6;)alkyl- CONH-, Amino-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-SO&sub2;- und Piperazinyl, substituiert mit (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl; und
  • Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; alle Wasserstoff darstellen.
  • Eine Gruppe von bevorzugten erfindungsgemäßen einzelnen Verbindungen ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
  • N-Methyl-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]- 1H-benzimidazol-2-amin;
  • 2-(4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol;
  • 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol;
  • 2-(4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-phenylcyclooctyl)-4- piperidinyl)-1H-benzimidazol;
  • 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-2-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol;
  • N-Methyl-1-[1-(1-methylcyclononyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin;
  • 1-[1-(1-Phenylcyclononyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin;
  • N-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}acetamid;
  • 2-(4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol;
  • 3-Amino-1-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]- 1H-benzimidazol-2-yl}-1-propanon;
  • N-Methyl-1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin;
  • 4-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-1-piperidincarboximidamid;
  • 4-{1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-1-piperazincarboximidamid;
  • 2-Amino-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]- 1H-benzimidazol-2-yl}acetamid;
  • 2-({1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}oxy)-1-ethanamin;
  • 3-({1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}sulfonyl)-1-propanamin;
  • 1-[1-(1-Phenylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin;
  • 2-Amino-N-{1-[1-(1-phenylcyclooctyl)-4-piperidinyl]- 1H-benzimidazol-2-yl}acetamid und
  • (2S)-2-Amino-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}propanamid oder einem Salz davon.
  • Eine Gruppe von bevorzugteren erfindungsgemäßen einzelnen Verbindungen ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
  • 2-(4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol;
  • 1-[1-(1-Phenylcyclononyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin;
  • N-Methyl-1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin;
  • 2-Amino-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]- 1H-benzimidazol-2-yl}acetamid;
  • 2-({1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}oxy)-1-ethanamin;
  • 3-({1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}sulfonyl)-1-propanamin und
  • 2-Amino-N-{1-[1-(1-phenylcyclooctyl)-4-piperidinyl]- 1H-benzimidazol-2-yl}acetamid oder einem Salz davon.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, vermittelt durch ORL1-Rezeptor und seinen endogenen Liganden bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, oder zum Anästhesieren eines Säugers, einschließlich eines Menschen, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Insbesondere betrifft diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen, entzündungsvermittelter Hyperalgesie, Essstörungen (beispielsweise Fettsucht), arteriellen Blutdruckstörungen (d. h. Hypertension oder Hypotension), Toleranz auf narkotische Analgetika, wie Morphin, Abhängigkeit von narkotischen Analgetika, wie Morphin, Angstzustand, Stressstörungen, psychotisches Trauma, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit, Chorea, Depression, Alzheimer-Krankheit, Demenz, Epilepsie und Konvulsionen, verwendbar als Analgetika (für akuten, chronischen oder neuropathischen Schmerz), Anästhetika, neuroprotektives Mittel oder analgetische Verstärker oder verwendbar zum Steuern des Wasserhaushalts (beispielsweise bei Diabetes insipidus und Polyurie), Gehörregulierung, Steuern der Natriumionenausscheidung, Verbesserung der Hirnfunktion, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die bei der Behandlung einer solchen Störung oder eines solchen Zustands bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, wirksam ist und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln einer Störung oder einen Zustands oder zum Anästhesieren eines Säugers, einschließlich eines Menschen, wobei die Behandlung oder Anästhesierung davon durch Aktivieren des ORL1-Rezeptors bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, bewirkt oder erleichtert werden kann, umfassend Verabreichen an einen Säuger bei Bedarf einer solchen Behandlung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Insbesondere betrifft diese Erfindung ein Verfahren zum Behandeln einer Störung oder eines Zustands bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, worin die Störung oder Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen, entzündungsvermittelter Hyperalgesie, Essstörung (beispielsweise Fettsucht), arteriellen Blutdruckstörungen (d. h. Hypertension oder Hypotension), Toleranz auf narkotische Analgetika, wie Morphin, Abhängigkeit von narkotischen Analgetika, wie Morphin, Angstzustand, Stressstörungen, psychotisches Trauma, Schizophrenie, Parkinson- Krankheit, Chorea, Depression, Alzheimer-Krankheit, Demenzen, Epilepsie und Konvulsionen und zum Anästhesieren eines Säugers, einschließlich eines Menschen, oder zum Lindern von Schmerz (beispielsweise akutem chronischen und neuropathischen Schmerz) unter Erzeugen einer neuroprotektiven Wirkung, Verstärken von Analgesie, Steuerung des Wasserhaushalts (beispielsweise bei Diabetes insipidus, Polyurie), Gehörregulierung, Steuerung von Natriumionausscheidung oder Verbessern der Hirnfunktion bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen an den Säuger einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Unter den vorangehenden Verfahren dieser Erfindung zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) sind jene Verfahren bevorzugt, wobei
  • in Schritt (a) die Kupplungsreaktion in Gegenwart einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches für 0,5 bis 48 Stunden ausgeführt wird;
  • in Schritt (b) die Reduktion in Gegenwart eines Reduktionsmittels in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches für 0,5 bis 48 Stunden ausgeführt wird und die Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators bei einer Temperatur im Bereich von 0º bis 100ºC unter Wasserstoffatmosphäre in einem reaktionsinerten Lösungsmittel für 0,5 bis 48 Stunden ausgeführt wird, und
  • in Schritt (c) Benzimidazolbildung mit einem Kupplungsreagenz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carbonsäuren, Aminocarbonsäuren, Säureanhydriden, Formamiden, Alkylcarbonylhalogeniden, Arylcarbonylhalogeniden, Arylalkylcarbonylhalogeniden, Heteroarylcarbonsäuren, Schwefelkohlenstoffen, Cyanogenhalogeniden, Cyanamid und Orthoameisensäuretrialkylester in Gegenwart eines Peptidkupplungsmittels in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches für eine Minute bis 120 Stunden ausgeführt wird.
  • Bevorzugtere erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) umfassen
  • in Schritt (a) ist die Base aus der Gruppe, bestehend aus K&sub2;CO&sub3; und Aminen ausgewählt,
  • in Schritt (b) ist das Reduktionsmittel aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus SnCl&sub2;, Zinkkatalysatoren und Eisenkatalysatoren, und der bei der Hydrierung verwendete Metallkatalysator ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Raney-Nickel-Katalysatoren, Palladiumkatalysatoren und Platinkatalysatoren, und
  • in Schritt (c) ist das bei der Benzimidazolbildung verwendete Peptidkupplungsmittel aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIPC), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (WSC), Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) und Diphenylphosphorylazid (DPPA).
  • Bevorzugte Zwischenproduktverbindungen der Formel (IX) sind jene, worin
  • R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl und (C&sub3;-C&sub1;&sub1;)-Cycloalkenyl, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;- C&sub5;)-Alkyl und (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, substituiert sind;
  • A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen-(C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkinyl, Aryl und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, umfassend 4 bis 6 Ringatome, worin ein bis zwei Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen und Aryl oder aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, worin jede der vorstehend genannten Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, -CHO, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, NH&sub2;-CO-, NH&sub2;-CH&sub2;-, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH- und (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl-NH-CO-, substituiert ist; und
  • Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Halogen.
  • Bevorzugtere Zwischenproduktverbindungen der Formel (IX) sind jene, worin
  • R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub1;&sub1;)-Cycloalkenyl, Mono-, Di- oder Tri- Halogen- (C&sub3;-C&sub1;&sub1;)cycloalkyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen-(C&sub3;- C&sub1;&sub1;)cycloalkenyl;
  • A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Naphthyl, und aromatischem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Furazanyl, Tetrazolyl, Pyranyl, Thiinyl, Pyridyl, Oxazinyl, Thiazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl, wobei das Aryl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, substituiert ist; und
  • Z¹ und Z² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Halogen, und Z³ und Z&sup4; beide Wasserstoff darstellen.
  • Bevorzugtere Zwischenproduktverbindungen der Formel (IX) sind jene, worin
  • R (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Cycloalkyl darstellt;
  • A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl und (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, Phenyl und Naphthyl; und
  • Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; alle Wasserstoff darstellen.
  • Unter den vorangehenden Zwischenproduktverbindungen der Formel (IX) sind insbesondere jene Verbindungen bevorzugt, worin
  • R (C&sub7;-C&sub9;)-Cycloalkyl darstellt;
  • A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Phenyl; und
  • Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; alle Wasserstoff darstellen.
  • Bevorzugte Zwischenproduktverbindungen der Formel (X) sind jene, worin
  • R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl und (C&sub3;-C&sub1;&sub1;)-Cycloalkenyl, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;- C&sub5;)-Alkyl und (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, substituiert sind;
  • A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Mono-, Di- und Tri-Halogen-(C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, (C&sub2;- C&sub5;)-Alkinyl, Aryl und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, umfassend 4 bis 6 Ringatome, worin ein bis zwei Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen und Aryl oder aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, worin jede der vorstehend genannten Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, -CHO, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, NH&sub2;-CO-, NH&sub2;-CH&sub2;-, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH- und (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl-NH-CO-, substituiert ist; und
  • Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Halogen.
  • Bevorzugtere Zwischenproduktverbindungen der Formel (X) sind jene, worin
  • R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub1;&sub1;)-Cycloalkenyl, Mono-, Di- oder Tri- Halogen-(C&sub3;-C&sub1;&sub1;)cycloalkyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen-(C&sub3;- C&sub1;&sub1;)cycloalkenyl;
  • A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Naphthyl, und aromatischem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Furazanyl, Tetrazolyl, Pyranyl, Thiinyl, Pyridyl, Oxazinyl, Thiazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl, wobei das Aryl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, substituiert ist; und
  • Z¹ und Z² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Halogen, und Z³ und Z&sup4; beide Wasserstoff darstellen.
  • Unter den vorangehenden Zwischenproduktverbindungen der Formel (X) sind jene Verbindungen bevorzugter, worin
  • R (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Cycloalkyl darstellt;
  • A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl und (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, Phenyl und Naphthyl; und
  • Z¹, Z² und Z&sup4; alle Wasserstoff darstellen.
  • Besonders bevorzugte Zwischenproduktverbindungen der Formel (X) sind jene Verbindungen, worin
  • R (C&sub7;-C&sub9;)-Cycloalkyl darstellt;
  • A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Phenyl; und
  • Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; alle Wasserstoff darstellen.
    • Allgemeine Synthese
  • Die nachstehenden Reaktionsschemata erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sofern nicht anders ausgewiesen, sind R, A, Y und Z¹ bis Z&sup4; in den folgenden Schemata und der Erörterung wie vorstehend definiert.
  • Die ORL1-Agonistenverbindungen der Formel (I) dieser Erfindung können gemäß den nachstehenden Verfahren hergestellt werden.
  • In den nachstehend erscheinenden Reaktionsschemata ist der als A der Verbindungen der Formeln (V), (Ia), (VI), (VII), (IX), (X), (XIII), (XIV) und (XVI) wiedergegebene Substituent an das Kohlenstoffatom in R, gebunden an das Stickstoffatom in dem Piperidinring, gebunden. In Verbindungen der Formeln (IV), (XII) und (XVIII) ist die Cyanogruppe auch an das Kohlenstoffatom in R gebunden, das an das Stickstoffatom in dem Piperidinring gebunden ist. In Verbindungen der Formel (XIV) ist A an das gleiche Kohlenstoffatom von R gebunden, wo die Aminogruppe gebunden ist.
  • In einem gewünschten Reaktionsschritt der nachstehend beschriebenen Verfahren kann Aminoschutz und Entfernung der Aminoschutzgruppen mit Reaktanten und verwendeten Reagenzien gemäß bekannten Verfahren ausgeführt werden, wie jenen, beschrieben in Protective Groups in Organic Synthesis, herausgegeben von T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991).
  • Typische Aminoschutzgruppen schließen Benzyl, C&sub2;H&sub5;CO&sub2;- und t- ButCO&sub2;-, wiedergegeben als t-Boc oder Boc, ein.
  • Schema I erläutert eine Ausführungsform des Herstellungsverfahrens für eine Verbindung der Formel (I), worin Y eine Abgangsgruppe, wiedergegeben durch L in dem Schema, wie Halogen, nachstehend wiedergegeben durch Formel (Ia), darstellt. Schema 1
  • Wie in Schema 1 gezeigt, kann eine Verbindung der Formel (Ia), worin L eine Abgangsgruppe, wie Halogen, wiedergibt, aus einer bekannten Benzimidazolylpiperidinverbindung der Formel (II) über Zwischenproduktverbindungen der Formeln (IV) und (V) erhalten werden.
  • Zuerst kann eine Verbindung der Formel (II) der Streckersynthese mit der stöchiometrischen Menge einer cyclischen Ketonverbindung der Formel (III) unterzogen werden unter Gewinnung der Verbindung der Formel (IV). Zweitens kann die erhaltene Verbindung der Formel (IV) mit einem Grignard-Reagenz der Formel AMgX (X = Halogen) unter Gewinnung der Verbindung der Formel (V) umgesetzt werden. Dann kann die Verbindung der Formel (V) mit einem geeigneten nucleophilen Reagenz umgesetzt werden unter Gewinnung der Verbindung der Formel (Ia) durch Einführen einer Abgangsgruppe zu der Verbindung der Formel (V) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators.
  • Die Streckersynthese kann unter Verwendung eines geeigneten Cyanisierungsmittels gemäß bekannten Verfahren, berichtet von A. Kalir et al. (J. Med. Chem. Band 12, S. 473, 1969), ausgeführt werden. Geeignete Cyanierungsmittel schließen Cyanid, wie Kaliumcyanid (KCN), ein. Diese Reaktion kann bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 3-11 bei etwa 0ºC, wie in eiskaltem Wasser, ausgeführt werden.
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (IV) mit einem Grignard-Reagenz kann unter wasserfreier Bedingung gemäß bekannter Verfahren (beispielsweise O. A. Al-Deeb, Arzneim.- Forsch./Drug Res., Band 44 (11), Nr. 10, 1994) ausgeführt werden. Insbesondere kann diese Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) oder Ether, bei 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches für etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden ausgeführt werden. Vorzugsweise kann das Grignard-Reagenz zu dem Reaktionsgemisch bei etwa 0ºC gegeben werden und das Reaktionsgemisch kann zur weiteren Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt werden.
  • Die so erhaltene Verbindung der Formel (V) kann mit einem geeigneten nucleophilen Reagenz unter Rückfluss erhitzt werden unter Gewinnung der Verbindung der Formel (Ia). Im Fall von L ist Cl, ist ein geeignetes Chlorierungsmittel beispielsweise Phosphorylchlorid. Diese Reaktion kann unter Bedingungen, beispielsweise berichtet von R. Iemura et al. J. Med. Chem. Band 29, Seiten 1178-1183, 1986, ausgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (Ia), worin L Halogen darstellt (d. h. eine Verbindung der Formel (I), worin Y Halogen darstellt), kann eine Reaktion mit einem nucleophilen Reagenz unter bekannten Reaktionsbedingungen unterzogen werden unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (I), worin Y von Halogen verschieden ist. Die nucleophilen Reagenzien schließen Amin und Iminverbindungen, wie Mono- oder Dialkylamine, Cycloalkylamine, Alkenylamine und aromatische Amine, wie Anilin, Stickstoff-enthaltende heterocyclische Verbindungen, wie Aminoazetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin- und Azabicycloverbindungen, Alkoxide und Thioalkoxide, wie Natriumalkoxid und Natriumthioalkoxid, Alkohole, einschließlich cyclische Alkohole und Diole, und dergleichen ein. Diese Reaktion kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa 0º bis etwa 200ºC (vorzugsweise 0º bis 150ºC) für etwa 1 bis etwa 24 Stunden (vorzugsweise etwa 2 bis etwa 12 Stunden) ausgeführt werden. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, tert-Butylalkohol und N,N-Dimethylformamid (DMF) und dergleichen, ein. Falls geeignet, kann diese Reaktion in einer geeigneten Reaktionskammer, wie einem Autoklaven, ausgeführt werden.
  • Eine Substitutionsreaktion einer Verbindung der Formel (I), worin Y Cl darstellt, mit einem Imid kann unter Verwendung gemäß den Verfahren, berichtet von C. H. Senanayake et al., Tetrahedron Lett., Band 38, Seiten 5607-5610, 1997, ausgeführt werden. In dem Bericht wird Pd-Katalysator in Gegenwart einer Base in Toluol unter Erhitzen verwendet.
  • Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y an den Benzimidazolring durch S gebunden ist, zu einer entsprechenden Sulfonylverbindung unter herkömmlichen Oxidationsbedingungen mit Thioethern unter Verwendung von Oxidationsreagenzien, wie Kaliumpermanganat, oxidiert werden.
  • Eine Verbindung der Formel (II) kann durch Carbonylierung einer Diaminverbindung der Formel (X) hergestellt werden.
  • Die Carbonylierung kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (X) mit einem geeigneten Carbonylierungsmittel, wie Carbonyldiimidazol, Ameisensäuretrichlormethylester, Thiophosphen oder Harnstoff, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie THF, Benzol, Toluol oder Chloroform, bei der Temperatur im Bereich von etwa 0º bis etwa 120ºC für etwa 0,5 bis etwa 24 Stunden ausgeführt werden. Die Reaktion kann gemäß den Verfahren beschrieben in WO 98/54168 durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin Y von Halogen verschieden ist, können auch durch in Schema 2 erläuterte Verfahren hergestellt werden. Schema 2
  • Wie in Schema 2 gezeigt, können die Verbindungen der Formel (I), worin Y von Halogen verschieden ist, auch durch das Verfahren hergestellt werden, umfassend:
  • (a) reduktive Aminierung einer Piperidin-4-onverbindung der Formel (VI) unter Gewinnung der 4-Aminopiperidinverbindung der Formel (VII);
  • (b) Kupplungsreaktion der Verbindung der Formel (VII) mit einer Nitrobenzolverbindung der Formel (VIII), worin L eine Abgangsgruppe, wie Halogen, darstellt unter Gewinnung der Nitroanilinverbindung der Formel (IX);
  • (c) Reduktion der erhaltenen Nitroanilinverbindung der Formel (IX) unter Gewinnung der Diaminverbindung der Formel (X) und
  • (d) Benzimidazolringbildung mit der Verbindung der Formel (X) unter Gewinnung der Verbindung der Formel (I).
  • Jeder Reaktionsschritt wird nachstehend genauer beschrieben.
  • (a) Die reduktive Aminierung kann durch eine Oximierung der Piperidin-4-onverbindung der Formel (VI), gefolgt von Reduktion, durchgeführt werden. Beide Reaktionen können unter Bedingungen für Oximierung von Carbonylverbindungen, die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Oximierung durch Umsetzen der Piperidinverbindung mit Hydroxylamin in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Alkohol, bei etwa Raumtemperatur für etwa 0,5 bis 48 Stunden ausgeführt werden. Die erhaltene Oximverbindung kann extrahiert und Reduktion unter bekannten Bedingungen unterzogen werden, um die Verbindung der Formel (VII) zu ergeben. Die Reduktion kann in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie THF, bei etwa 0ºC bis Raumtemperatur für etwa 0,5 bis 48 Stunden ausgeführt werden.
  • (b)-(c) Schritte (b) und (c) können unter Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind (beispielsweise B. de Costa et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans., Band 1, Seiten 1671- 1680, 1992 und N. A. Meanwell et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Band 6, Nr. 14, Seiten 1641-1646, 1996) ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Kupplungsreaktion (b) in Gegenwart einer Base, wie K&sub2;CO&sub3; und Triethylamin (NEt&sub3;), in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, unter Rückfluss für etwa 0,5 bis 48 Stunden ausgeführt werden. Dann kann die erhaltene Verbindung der Formel (IX) extrahiert und Reduktion unterzogen werden unter Gewinnung der Verbindung der Formel (X). Die Reduktion kann in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie SnCl&sub2;, Zinkkatalysatoren und Eisenkatalysatoren in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches (vorzugsweise unter Rückfluss) für etwa 0,5 bis etwa 48 Stunden ausgeführt werden. Die Reduktion kann auch unter bekannten Hydrierungsbedingungen, wie in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Raney-Nickel-Katalysatoren, Palladiumkatalysatoren und Platinkatalysatoren, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0º bis 100ºC (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) unter Wasserstoffatmosphäre in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Ethanol oder THF, für etwa 0,5 Stunden bis 2 Tage ausgeführt werden.
  • (d) Eine Verbindung der Formel (X) kann unter Bildung eines Benzimidazolrings durch Reaktion mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel unter Gewinnung der Verbindung (I) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kupplungsmittels cyclisiert werden. Geeignete Cyclisierungsmittel schließen eine Carbonsäure, eine Aminocarbonsäure, ein Säureanhydrid (beispielsweise Acetanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Isonikotinsäureanhydrid und dergleichen), ein Formamidin (beispielsweise Formamidinalkylat wie Formamidinacetat), ein Alkylcarbonylhalogenid (beispielsweise ein Cycloalkylcarbonylhalogenid), ein Aryl- oder ein Arylalkylcarbonylhalogenid (beispielsweise Phenylacetylhalogenid), eine Heteroarylcarbonsäure (beispielsweise eine Piperidinylcarbonsäureverbindung), Schwefelkohlenstoff, Cyanogenhalogenid (beispielsweise Cyanogenbromid), Cyanamid, Orthoameisensäuretrialkylester (beispielsweise Orthoameisensäuretriethylester) und dergleichen ein. Geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran (THF), Xylol, Ethoxyethanol und dergleichen. Geeignete Kupplungsreagenzien sind jene, die typischerweise bei der Peptidsynthese verwendet werden, einschließlich Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIPC), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (WSC), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), Diphenylphosphorylazid (DPPA) und dergleichen. Die Reaktion kann bei etwa 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur für etwa eine Minute bis etwa 120 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 72 Stunden, ausgeführt werden. Eine Ausführungsform der 2-Aminobenzimidazolringbildung wird auch von N. A. Meanwell et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Band 6, Nr. 14, Seiten 1641-1646, 1996, mitgeteilt. Diese Reaktionen werden auch von A. F. Pozharskii et al., Russ. Chem. Rev. (englische Übersetzung), Band 35 S. 122 f., 1996 mitgeteilt.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel (X) einer Kupplungsreaktion mit einer Isothiocyanatverbindung und anschließender Entschwefelung unter bekannten Bedingungen unterzogen werden unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (I), worin Y an den Benzimidazolring durch NH gebunden ist. Beispielsweise kann die erste Kupplungsreaktion in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (beispielsweise Ethanol), bei etwa Raumtemperatur bis 100ºC für 30 Minuten bis 48 Stunden unter Rühren ausgeführt werden. Die Entschwefelung kann in Gegenwart eines Alkylhalogenids unter Rückfluss für etwa 30 Minuten bis 48 Stunden ausgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin Y an den Benzimidazolring durch Carbonyl (C=O) gebunden ist, kann gemäß bekannter Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y Wasserstoff darstellt, mit einem Lithiierungsreagenz, wie N-BuLi, unter bekannten Bedingungen, gefolgt von der Reaktion mit einer geeigneten Amidverbindung, wie N,N-Alkylalkoxyamid, unter bekannten Bedingungen umgesetzt werden. Die vorangehende Reaktion kann bei etwa -78ºC in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie THF, von etwa 30 Minuten bis 48 Stunden ausgeführt werden. Die letztere Reaktion kann bei etwa -78ºC bis Umgebungstemperatur in THF für etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden gemäß bekannten Verfahren, berichtet von G. Bitan et al., J. Chem. Soc., Perkin. Trans. Band 1, Seiten 1501-1510, 1997, ausgeführt werden.
  • Weiterhin können die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in der Y-Gruppe wie nachstehend beschrieben modifiziert werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin Y eine Amino- oder eine Imingruppe (beispielsweise Piperidinyl, Piperazinyl und dergleichen) an ihrer endständigen Position aufweist, kann mit einem gewünschten Reaktanten unter bekannten Bedingungen zum Modifizieren des Y weiter umgesetzt werden. Beispielsweise können diese Amin- oder Iminverbindungen mit einem Alkylcarbonylhalogenid bei etwa Raumtemperatur in einem basischen Lösungsmittel umgesetzt werden unter Gewinnung einer Amidverbindung. Die Amin- oder Iminverbindungen können mit einer Aminosäure oder einem Aminosäuresulfon oder Sulfoxid in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kupplungsreagenz, das dem Fachmann der Peptidsynthese bekannt ist, umgesetzt werden. Geeignete Kupplungsreagenzien schließen WSC und dergleichen ein. Die Amino- oder Iminoverbindung kann mit einer Aminosäure, einem Aminosäuresulfon oder -sulfoxid oder einem Phthalimidoalkylsulfonylhalogenid unter herkömmlichen Amidbildungsbedingungen in Gegenwart eines Kupplungsreagenz in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei etwa Raumtemperatur gekuppelt werden. Diese Aminosäuren schließen Isoleucin, Alanin, Methionin, Prolin, Phenylalanin, Valin und dergleichen ein. Geeignete Kupplungsmittel sind jene, die typischerweise bei der Peptidsynthese verwendet werden, einschließlich WSC, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N,N'- Carbonyldiimidazol (CDI), POCl&sub3;, TiCl&sub4;, SO&sub2;ClF, Benzotriazol- 1-yldiethylphosphat, Ti(OBu)&sub4;, Molekularsiebe, N,N,N',N'-Tetramethyl(succinimido)uroniumtetrafluoroborat, CBMIT, Lawesson's Reagenz, Chlorsulfonylisocyanat, P&sub2;I&sub4;, Pyridiniumsalze- Bu&sub3;N und ein Gemisch von Bu&sub3;P und PhCNO. Die Amino- oder Iminoverbindungen können auch mit einer Guanidinverbindung unter bekannten Bedingungen umgesetzt werden. Eine geeignete Reaktionsbedingung umfasst Reaktion mit einer Amino-geschützten Guanidinverbindung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie THF, bei etwa Raumtemperatur (siehe M. S. Bernatowicz, et al., Tetrahedron Lett., Bd. 34).
  • Die Zwischenproduktverbindungen (VI) können durch die in Schema 3 erläuterten Verfahren hergestellt werden. Schema 3
  • Weg 1 in Schema 3 erläutert die Herstellungsverfahren einer Verbindung der Formel (VI) aus 4-Piperidinol der Formel (XI) gemäß den von A. Kalir et al., J. Med. Chem., Band 2, Seiten 473-477, Mai 1996, berichteten Verfahren. Erstens kann eine Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (III) kondensiert und cyanisiert werden unter Gewinnung der Verbindung der Formel (XII). Zweitens kann die erhaltene Verbindung der Formel (XII) mit einem Grignard-Reagenz AMgX, worin X Halogen darstellt, umgesetzt werden unter Gewinnung der Verbindung der Formel (XIII). Anschließend kann die erhaltene Verbindung der Formel (XIII) oxidiert werden unter Gewinnung der Verbindung der Formel (VI). Die Kondensation und Cyanisierung kann unter Verwendung von 4-Piperidinol-HCl- Salz in Wasser bei etwa Raumtemperatur ausgeführt werden.
  • Weg 2 erläutert ein Herstellungsverfahren für eine Verbindung der Formel (VI) aus einem Ausgangsamin (XIV), umfassend Kondensation einer Verbindung der Formel (XIV) mit 3,3-Ethylendioxypentan-1,5-dioldimethansulfonat (XV), gefolgt von Schutzgruppenentfernung. Diese Reaktionen können unter bekannten Bedingungen ausgeführt werden (beispielsweise B. de Costa et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans., Band 1, S. 1671, 1992 und R. L. McQuinn et al., J. Med. Chem. Band 24, Seiten 1429-1432, 1981).
  • Weg 3 erläutert ein Herstellungsverfahren für eine Verbindung der Formel (VI) aus einem bekannten 4- Piperidonethylenketal (XVII). Diese Herstellung umfasst (a) Kondensation einer Verbindung der Formel (XVII) mit einer Ketonverbindung der Formel (III), (b) Cyanisierung, (c) Umsetzung der Verbindung der Formel (XVIII) mit einem Grignard- Reagenz und (d) Schutzgruppenentfernung der Verbindung der Formel (XVI). Diese Reaktionen können unter ähnlichen Bedingungen wie jene, beschrieben in Schema 1, ausgeführt werden.
  • Die Ausgangsaminverbindungen der Formel (XIV) können leicht durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden (beispielsweise J. Weinstock et al., OS IV 910, E. J. Cone, et al., J. Med. Chem., Band 24, Seiten 1429-1432, 1981, und Ritter-Reaktion, beschrieben in Org. React. Band 17, Seiten 313-325, 1969).
  • Zusätzlich können Verbindungen der Formel (I), worin Y substituiertes oder nichtsubstituiertes Alkylcarbonyl darstellt, unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich zu jenem berichtet in P. D. Edwards et al., J. Med. Chem., Band 38, Seiten 76-85, 1995 hergestellt werden. Beispielsweise kann 2- Lithiumbenzimidazol, hergestellt durch Addition von n-Butyllithium an Benzimidazol in Tetrahydrofuran, mit 3-t-Butoxycarbonylamino-N-methoxy-N-methylpropionamid acyliert werden unter Gewinnung des acylierten Produkts. Dann kann die Schutzgruppe (beispielsweise Boc) durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Methanol entfernt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien (III), (XI), (XIV), (XVII) und die anderen Reaktanten sind bekannt oder kommerziell erhältliche Verbindungen oder können gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • In jeder vorstehend beschriebenen Reaktion ist, sofern nicht anders ausgewiesen, der Reaktionsdruck nicht kritisch. Im Allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 3 Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa 1 Atmosphäre) durchgeführt.
  • Der Gegenstand der Erfindung schließt auch mit Isotopen markierte Verbindungen, die mit jenen identisch sind, die in Formel (I) angeführt wurden, ein, ausgenommen die Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl ersetzt werden, die von der Atommasse oder Massenzahl, die gewöhnlich in der Natur gefunden wird, verschieden ist. Beispiele für Isotope, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingebaut werden können, schließen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie ²H, ³H, ¹³C, ¹&sup4;C, ¹&sup5;N, ¹&sup8;O, ¹&sup7;O, ³¹P, ³²P, ³&sup5;S, ¹&sup8;F bzw. ³&sup6;Cl, ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Prodrugs davon und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen oder von den Prodrugs, die die vorstehenden Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthalten, liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Bestimmte isotopisch markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise jene, in denen radioaktive Isotope, wie ³H oder ¹&sup9;C, eingearbeitet sind, sind als Arzneimittel und/oder Substratgewebsverteilungsassay verwendbar. Tritiierte, d. h. ³H, und Kohlenstoff-14, d. h. ¹&sup4;C, Isotope sind besonders bevorzugt aufgrund von bequemer Darreichung und Nachweisbarkeit. Weiterhin kann Austausch mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d. h. 2H, therapeutischen Vorteil, der sich aus größerer metabolischer Stabilität ergibt, beispielsweise erhöhter In-vivo-Halbwertszeit oder vermindertes Dosierungserfordernis, liefern und kann folglich unter gewissen Umständen bevorzugt sein. Isotopisch markierte Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung und Prodrugs davon können im Allgemeinen durch Ausführen des in vorstehend offenbarten Schematas und/oder nachstehenden Beispielen und Zubereitungen offenbarten Herstellungsverfahren durch Unterziehen eines leicht erhältlichen isotopisch markierten Reagenz für ein nicht isotopisch markiertes Reagenz hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung sind basisch, deshalb werden sie Säureadditionssalze bilden. Alle solche Salze liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Jedoch ist es notwendig, Säureadditionssalze anzuwenden, die zur Verabreichung an einen Säuger pharmazeutisch verträglich sind. Die Säureadditionssalze können durch Standardverfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Salze durch In- Kontakt-Bringen der basischen Verbindungen mit Säure in im Wesentlichen gleichen Teilen in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol oder einem Gemisch davon, hergestellt werden. Die Salze können durch Kristallisation aus oder Eindampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Typische Salze, die gebildet werden können, sind die Hydrochlorid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Zitrat-, Tartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat-, Oxalat- und Pamoat- (1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat))salze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und somit können sie als Diastereomere vorliegen. Die Erfindung schließt sowohl Gemische davon als auch die getrennten einzelnen Diastereomere ein.
  • Wenn zusätzlich die erfindungsgemäßen Verbindungen Hydrate oder Solvate bilden, liegen sie auch innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Von den Verbindungen der Formel (I) wurde gefunden, dass sie selektive Affinität für ORL1-Rezeptoren und ORL1- Rezeptoragonistenaktivität besitzen. Somit sind diese Verbindungen als analgetische, entzündungshemmende, diuretische, anästhetische, neuroprotektive, antihypertensive und Antiangstmittel und dergleichen bei Säugern, insbesondere Menschen, bei Bedarf für solche Mittel verwendbar. Die Affinität, Agonistenaktivitäten bzw. analgetische Aktivität kann durch die nachstehenden Tests gezeigt werden.
    • Selektive Affinität für ORL1-Rezeptoren: ORL1-Rezeptoraffinität:
  • Die ORL1-Rezeptorbindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die nachstehenden Verfahren bestimmt. Human-ORL1-Rezeptortransfizierte HEK-293-Zellmembranen und Weizenkeimaglutinin-beschichtete SPA-Kugeln werden mit 0,4 nM[³H]Nociceptin und unmarkierten Testverbindungen in 200 ul 50 mM Hepes-Puffer, pH 7,4, enthaltend 10 mM MgCl&sub2; und 1 mM EDTA, vereinigt. Dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur (abgekürzt als RT) für 30 min bis 60 min inkubiert. Unspezifisches Binden wird durch die Zugabe von 1 mM Nociceptin bestimmt. Die Radioaktivität wird durch Wallac 1450 MicroBeta gezählt.
    • u-Rezeptoraffinität:
  • Die My (u) Opioidrezeptorbindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachstehenden Verfahren bestimmt. Human-My-Opioidrezeptor-transfizierte CHO- K1-Zellmembranen und Weizenkeimaglutinin-beschichtete SPA- Kugeln werden mit 1,0 nM[³H]DAMGO und unmarkierten Testverbindungen in 200 ul 50 mM Hepespuffer, pH 7,4, enthaltend 10 mM MgCl&sub2; und 1 mM EDTA, vereinigt. Dieses Gemisch wird bei RT 30 min bis 60 min inkubiert. Das unspezifische Binden wird durch die Zugabe von 1 uM DAMGO bestimmt. Die Radioaktivität wurde durch Wallac 1450 MicroBeta gezählt.
    • κ-Rezeptoraffinität
  • Die Kappa (κ) Opioidrezeptorbindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachstehenden Verfahren bestimmt. Human-Kappa-Opioidrezeptor-transfizierte CHO-K1-Zellmembranen und Weizenkeimaglutinin-beschichtete SPA-Kugeln werden mit 0,5 nM[³H]CI-977 und unmarkierten Testverbindungen in 200 ul 50 mM Hepespuffer, pH 7,4, enthaltend 10 mM MgCl&sub2; und 1 mM EDTA, vereinigt. Dieses Gemisch wird bei RT 30 min bis 60 min inkubiert. Unspezifisches Binden wird durch die Zugabe von 1 uM CI-977 bestimmt. Die Radioaktivität wird durch Wallac 1450 MicroBeta gezählt.
    • δ-Rezeptoraffinität
  • Die Delta (δ) Opioidrezeptorbindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachstehenden Verfahren bestimmt. Human-Delta-Opioidrezeptor-transfizierte CHO-K1-Zellmembranen und Weizenkeimaglutinin-beschichtete SPA-Kugeln werden mit 2,0 nM[³H]DPDPE und unmarkierten Testverbindungen in 200 ul 50 mM Hepespuffer, pH 7,4, enthaltend 10 mM MgCl&sub2; und 1 mM EDTA, kombiniert. Das Assay wird bei RT 30 min bis 60 min inkubiert. Unspezifisches Binden wird durch die Zugabe von 1 uM von jeweils nicht markierten Liganden bestimmt. Die Radioaktivität wird durch Wallac 1450 MicroBeta gezählt.
  • Jedes Prozent von so erhaltenem nicht spezifischem Binden wird als eine Funktion der Verbindungskonzentration grafisch aufgetragen. Eine sigmoide Kurve wird verwendet, um 50% Binden (d. h. IC&sub5;&sub0;-Werte) zu bestimmen.
  • Bei diesem Testen zeigten die meisten der in den nachfolgenden Arbeitsbeispielen hergestellten Verbindungen höherer Aktivität für ORL1-Rezeptoren als für My-Rezeptoren.
  • IC&sub5;&sub0; (ORL1-Rezeptoren) nM/IC&sub5;&sub0; (My-Rezeptoren) nM < 1,0
    • Funktionelles Assay:
  • Die funktionelle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in jedem Opioidrezeptor kann in 35S-GTP&gamma;S-Bindungssystem gemäß den Verfahren, berichtet in L. J. Sim, R. Xiao und S. Childers Neuroreort Band 7, Seiten 729-733, 1996, bestimmt werden. Human-ORL-1-, My-, Kappa- und Delta-Rezeptortransfizierte CHO-K1- oder HEK-Zellmembranen werden jeweils verwendet. Die Membranen werden in eiskaltem 20 mM Hepespuffer, pH 7,4, enthaltend 100 mM NaCl, 10 mM MgCl&sub2; und 1 mM EDTA, suspendiert. 0,17 mg/ml Dithiothreitol (DTT) wird zu diesem Puffer vor der Verwendung gegeben. Die Membranen werden bei 25ºC für 30 Minuten mit der geeigneten Konzentration an Testverbindungen in Gegenwart von 5 uM GDP, 0,4 nM 355- GTP&gamma;S und Weizenkeimaglutinin (WGA)-beschichteter SPA-Kugel (1,5 mg) in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml inkubiert. Basales Binden wird in Abwesenheit von Agonisten bewertet und unspezifisches Binden wird mit 10 uM GTP&gamma;S bestimmt. Die Radioaktivität wird durch Wallac 1450 MicroBeta gezählt. Einige Verbindungen dieser Erfindung, hergestellt in Beispielen, zeigten gute ORL1-Agonistenaktivität in diesem Assay.
    • Analgetische Tests: Schwanzschlagtest:
  • Männliche ICR-Mäuse, 4 Wochen alt und mit dem Gewicht von 19-25 g, werden verwendet. Die Trainingszeiträume werden durchgeführt, bis die Maus ihren Schwanz innerhalb 4,0 s unter Verwendung von Analgesia Meter MK-330A (Muromachi Kikai, Japan) schlagen kann. Eine ausgewählte Maus wird in diesem Versuch verwendet. Die Latenzzeit wird zweimal bei 0,5, 1,0 und 2,0 Stunden nach Verabreichung der Verbindung aufgezeichnet. Die Intensität des Strahls wird auf 80 eingestellt. Die Abstellzeit wird auf 8,0 s eingestellt. Eine erfindungsgemäße Verbindung wird subkutan 30 Minuten vor dem Test verabreicht. Der ED&sub5;&sub0;-Wert wird als die Dosis einer getesteten Verbindung, die das Schwanzschlagen, beobachtet in einer Kontrollgruppe, halbiert, definiert.
    • Essigsäurekrümmungstest:
  • Männliche ICR-Mäuse, 4 Wochen alt und im Gewicht von 21-26 g, werden verwendet. Sie werden einen Tag vor der Verwendung fasten lassen. Essigsäure wird mit Salzlösung auf die Konzentration von 0,7% (Volumen/Volumen) verdünnt und intraperitoneal (0,2 ml/10 g Körpergewicht) zu einer Maus mit einer 26-Kaliber-Nadel injiziert. Eine erfindungsgemäße Verbindung wird in 0,1% Methylzellulose (MC)-Salzlösung gelöst und subkutan an eine Maus 0,5 Stunden vor der Essisäureinjektion verabreicht. Nach der Essigsäureinjektion wird jedes Tier in einem 1-Liter-Becherglas angeordnet und durch einen Videobandrekorder aufgezeichnet. Die Anzahl der Krümmungen wird von 5 bis 15 Minuten nach der Essigsäureinjektion gezählt. Der ED&sub5;&sub0;-Wert, definiert als die Dosis der getesteten Verbindungen, die das Krümmen halbiert, wird in der Kontrollgruppe beobachtet. Einige erfindungsgemäße Verbindungen zeigten gute analgetische Aktivität in diesem Test.
    • Formalinlecktest:
  • Männlichen SD-Ratten (80-100 g) werden subkutan mit einer Testverbindung, gelöst in 0,1% Methylzellulose (MC)- Salzlösung oder Träger, injiziert. Nach 30 Minuten werden 50 ul von 2%igem Formalin in eine Hinterpfote injiziert. Die Anzahl des Leckens der Hinterpfote pro Beobachtungszeitraum wird von 15 bis 30 Minuten nach der Formalininjektion gemessen und wird als % Inhibierung, verglichen mit der entsprechenden Trägergruppe, ausgedrückt. Dieses Testverfahren wird in beispielsweise (I) R. L. Follenfant, et al., Br. J. Pharmacol. 93, 85-92 (1988); (2) H. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. 106, 783-789 (1992) und (3) H. Wheeler-Aceto, et al., Psychopharmacology, 104, 35-44 (1991) beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können durch herkömmliche pharmazeutische Praxis über entweder die oralen, parenteralen oder örtlichen Wege an Säuger zur Behandlung der ausgewiesenen Erkrankungen verabreicht werden. Zur Verabreichung an menschliche Patienten durch jeden Weg liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 3000 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise etwa 0,01 mg/kg bis etwa 1000 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht einzeln oder als eine geteilte Dosis. Jedoch werden notwendigerweise in Abhängigkeit von dem Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten der angewendeten Verbindung dem zu behandelnden Erkrankungszustand und dem besonderen ausgewählten Verabreichungsweg Variationen auftreten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern durch jeden der vorstehend ausgewiesenen Wege verabreicht werden und solche Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen ausgeführt werden. Im Allgemeinen können die Verbindungen mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Trägern in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pastillen (Lozenges), Pastillen (Trochees), Hartzuckern, Pulvern, Sprühungen, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (Ointments), Suspensionen, Lösungen, Elixieren, Sirupen oder dergleichen kombiniert werden. Solche pharmazeutischen Träger schließen Lösungsmittel, Exzipienten, Beschichtungsmittel, Basen, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, solubilisierende Mittel, suspendierende Mittel, emulgierende Mittel, Stabilisatoren, Puffermittel, Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Geschmacksmittel, aromatische Stoffe, Färbemittel und dergleichen ein.
  • Beispielsweise kann die Tablette verschiedene Exzipienten, wie Stärke, Lactose, Glucose, mikrokristalline Zellulose, Calciumsulfat, Calciumcarbonat, Talkum, Titanoxid und dergleichen, Beschichtungsmittel, wie Gelatine, Hydroxypropylzellulose und dergleichen, Bindemittel, wie Gelatine, Gummi arabicum, Methylzellulose und dergleichen, und die Sprengmittel, wie Stärke, Agar, Gelatine, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen, enthalten. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat und Talkum, häufig sehr für Tablettierungszwecke verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden, wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Lactose sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur Oralverabreichung erwünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Mitteln oder Farbstoffen und, falls so gewünscht, auch emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin in verschiedenen Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Im Allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in solchen oralen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von 5% bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 10% bis 50 Gew.-%, vor.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form einer Lösung können parenteral, wie intradermal, subkutan, intravenös oder intramuskulär injiziert werden. Beispielsweise sind die Lösungen sterile wässrige Lösungen, wässrige Suspensionen und Lösungen von essbarem Öl. Die wässrigen Lösungen können geeigneterweise gepuffert sein (vorzugsweise pH > 8) und können ausreichend Salze oder Glucose enthalten, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen. Die wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die wässrigen Suspensionen können geeignete dispergierende oder suspendierende Mittel, wie Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine, enthalten. Die wässrigen Suspensionen können für subkutane oder intramuskuläre Injektionen verwendet werden. Das essbare Öl, wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl oder Erdnussöl, kann für die Lösungen von essbarem Öl verwendet werden. Die Öllösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektion geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, ausgeführt.
  • Es ist ebenfalls möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Behandeln von entzündlichen Zuständen der Haut zu verabreichen, und dies kann vorzugsweise durch Cremes, Gelees, Gele, Pasten, Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis ausgeführt werden.
    • Beispiele und Herstellungen
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele und Herstellung erläutert. Jedoch sollte es selbstverständlich sein, dass die Erfindung nicht durch die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele und Herstellungen begrenzt ist. Die Schmelzpunkte wurden mit einer Büchi- Schmelzpunktapparatur genommen und sind nicht korrigiert. Die Infrarotabsorptionsspektren (IR) wurden durch ein Shimadzu- Infrarotspektrometer (IR-470) gemessen. ¹H- und ¹³C-kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden in CDCl&sub3; durch ein JEOL- NMR-Spektrometer (JNM-GX270, 270 MHz) gemessen, sofern nicht anders ausgewiesen, und die Peak-Positionen werden in parts per million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan ausgedrückt. Die Peakformen werden wie nachstehend bezeichnet: s, Singulett, d, Duplett, t, Triplett, m, Multiplett, br, breit.
    • Beispiele und Herstellungen Beispiel 1 2-Chlor-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol
  • Ein Gemisch von 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)piperidin (5,10 g, 23,5 mMol) und HCl-Lösung in MeOH (20 ml) wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Et&sub2;O verrieben unter Gewinnung von HCl-Salz als weißliches Pulver. Zu diesem HCl- Salz wurde Cycloheptanon (3,33 ml, 28,2 mMol) gegeben, gefolgt von der Zugabe von wässriger Lösung von KCN (1,92 g, 29,5 mMol) in Wasser (7 ml) bei Raumtemperatur. Nach 18 Stunden Rühren wurde der erhaltene Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Gewinnung von 6,81 g (85,7%) Nitrilderivat als weißes Pulver. Zu einer Lösung dieses Nitrilderivats (5,12 g, 15,1 mMol) in THF (40 ml) wurde eine Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Et&sub2;O (3,0 M Lösung, 25 ml) bei 0ºC gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die wässrige NH&sub4;Cl-Lösung wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und der erscheinende erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Et&sub2;O gewaschen und im Vakuum bei 70ºC getrocknet unter Gewinnung von 4,88 g (82,8%) 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-1,3-benzimidazol-2-on als weißes Pulver. Ein Gemisch von 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H- 1,3-benzimidazol-2-on (2,3216 g, 5,95 mMol) und Phosphorylchlorid (15 ml, 165,5 mMol) wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in eisgekühlte, 25%ige Ammoniaklösung gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 200 g, Hexan/Essigsäureethylester: 4/1) gereinigt unter Gewinnung von 1,42 g (58,7%) farblosem amorphem Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,70-7,63 (1H, m), 7,61-7,49 (3H, m), 7,38-7,31 (2H, m), 7,30-7,20 (3H, m), 4,40-4,29 (1H, m), 3,05-3,00 (2H, m), 2,52-2,22 (4H, m), 2,13-2,09 (4H, m) 1,81-1,72 (5H, m), 1,60-1,49 (5H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz durch Behandeln der erhaltenen Verbindung mit HCl-Lösung in MeOH umgewandelt. Abdampfen des Lösungsmittels lieferte Feststoff, Fp. 153-156ºC.
  • MS (ESI positiv) m/z: 408 (M + H)&spplus;.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub3;Cl·HCl·2,1H&sub2;O: C, 62,26; H, 7,36; N, 8,71. Gefunden: C, 62,06; H, 7,26; N, 8,51.
    • Beispiel 2 N-Methyl-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin
  • Eine Lösung von 2-Chlor-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4- piperidinyl]benzimidazol (Beispiel 1, 69,3 mg, 0,17 mMol) in 40% MeNH&sub2;-Lösung in MeOH (5 ml) wurde in einem Autoklaven bei 110ºC 6 Stunden gerührt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde durch präparative DC (0,5 mm Platte · 3, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 10/1) gereinigt unter Gewinnung von 56,9 mg (83%) der Titelverbindung als ein schwachbrauner amorpher Feststoff.
  • MS m/z (EI): 402 (M&spplus;), 345, 317, 230, 173, 147, 91.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,52-7,46 (3H, m), 7,38-7,18 (4H, m), 7,12-6,98 (2H, m), 4,16-4,06 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 3,14 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,05-2,96 (2H, m), 2,34-2,05 (8H, m), 1,84-1,44 (10H, m).
  • Dieses freie Amin (56,9 mg, 0,142 mMol) wurde zu dem HCl-Salz durch Behandeln mit HCl-Lösung in MeOH (3 ml) umgewandelt. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte einen schwachbraunen amorphen Feststoff.
  • IR (KBr) 3412, 1660 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub4;·2HCl·H&sub2;O: C, 63,28; H, 7,76; N, 11,35. Gefunden: C, 63,09; H, 7,78; N, 11,50.
  • Das freie Amin wurde in das Ethansulfonsäuresalz umgewandelt.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub4;·2C&sub2;H&sub5;SO&sub3;H·1,1H&sub2;O: C, 56,07; H, 7,86; N, 8,72. Gefunden: C, 56,26; H, 7,96; N, 8,80.
    • Beispiel 3 N-Phenyl-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Anilin (10 Äquiv., 120ºC, 4 Stunden) anstelle von Methylamin und MeOH hergestellt. Die Ausbeute war 26%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl) &delta; 7,60-6,96 (15H, m), 4,10- 3,94 (1H, m), 3,05-2,93 (2H, m), 2,45-2,00 (8H, m), 1,90-1,6 (4H, m), 1,65-1,40 (6H, m).
  • MS (EI) m/z: 464 (M&spplus;), 292, 210, 91.
  • Dieses freie Amine wurde in das Hydrochloridsalz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von schwachbraunem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • IR (KBr): 3389, 1636, 1589 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub4;·2HCl·H&sub2;O: C, 67,02; H, 7,26; N, 10,08. Gefunden: C, 67,19; H, 7,31; N, 9,96.
    • Beispiel 4 2-(4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-Methylpiperazin (2 Äquiv., 120ºC, 10 h) anstelle von Methylamin in MeOH hergestellt. Die Ausbeute war 96%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,64-7,44 (4H, m), 7,39-7,30 (2H, m), 7,27-7,10 (3H, m), 4,13-3,98 (1H, m), 3,28-3,21 (4H, m), 3,06-2,95 (2H, m), 2,64-2,58 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,45- 1,90 (8H, m), 1,85-1,45 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem Hydrochloridsalz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von schwachgelbem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (ESI positiv) m/z: 472 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3410, 1612 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub1;N&sub5;·3HCl·H&sub2;O: C, 60,15; H, 7,74; N, 11,69. Gefunden: C, 59,85 H, 7,86; N, 11,64.
    • Beispiel 5 2-N,N-Dimethyl-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin
  • Dies wurde gemäß den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Dimethylaminlösung in MeOH (120ºC, 16 h im Autoklaven) anstelle von Methylaminlösung in MeOH hergestellt. Die Ausbeute war 97%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,62-7,42 (4H, m), 7,38-7,30 (2H, m), 7,27-7,08 (3H, m), 4,20-4,04 (1H, m), 3,06-2,94 (2H, m), 2,88 (6H, s), 2,46-2,00 (8H, m), 1,84-1,40 (10H, m).
  • Diese freie Base wurde in das Hydrochloridsalz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von schwachgelbem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (ESI positiv) m/z: 417 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3400, 1647 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub4;·2HCl·H&sub2;O: C, 63,90; H, 7,94; N, 11,04. Gefunden: C, 64,03; H, 7,78; N, 10,92.
    • Beispiel 6 2-Methoxy-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol
  • Dies wurde gemäß den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Natriummethoxid (10 Äquiv., Rückfluss, 10 h) und MeOH anstelle von Methylaminlösung in MeOH hergestellt. Die Ausbeute war 96%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,57-7,48 (3H, m), 7,38-7,30 (3H, m), 7,27-7,07 (3H, m), 4,17 (3H, s), 4,20-4,00 (1H, m), 3,05-2,90 (2H, m), 2,35-2,00 (8H, m), 1,86-1,42 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem Fumarsäuresalz unter Verwendung von Fumarsäure (1 Äquiv.) unter Gewinnung von schwachgelbem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (ESI positive) m/z: 404 (M + H)&spplus;
  • IR (KBr): 3400, 1703 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;N&sub3;O·C&sub4;H&sub4;O&sub4;·H&sub2;O: C, 67,02; H, 7,31; N, 7,82. Gefunden: C, 67,16; H, 6,95; N, 7,52.
    • Beispiel 7 2-(Methylsulfanyl)-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]- 1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 15%iger Lösung NaSMe in Wasser und DMF (Raumtemperatur, 2 h) anstelle von Methylaminlösung in MeOH hergestellt. Die Ausbeute war 81%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,70-7,62 (1H, m), 7,55-7,45 (3H, m), 7,40-7,30 (2H, m), 7,25-7,12 (3H, m), 4,16-4,03 (1H, m), 3,05-2,95 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,43-2,00 (8H, m), 1,90- 1,1,42 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH, Fp. 168-171ºC, umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 419 (M)&spplus;, 372, 362, 183, 149, 73.
  • IR (KBr): 3377 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;N&sub3;S·2HCl·2,1H&sub2;O: C, 58,88; H, 7,45; N, 7,92. Gefunden: C, 58,62; H, 7,16; N, 7,80.
    • Beispiel 8 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-2-(1-pyrrolidinyl)- 1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Pyrrolidin anstelle von Me-thylaminlösung in MeOH hergestellt. Die Ausbeute war 90%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,55-7,03 (9H, m), 4,17-4,03 (1H, m), 3,55-3,45 (4H, m), 3,05-2,95 (2H, m), 2,50-2,30 (2H, m), 2,30-1,90 (10H, m), 1,85-1,43 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH, Fp. 178-181ºC, umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 442 (M)&spplus;, 385, 269, 172, 129, 91.
  • IR (KBr): 3366, 1620 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub4;·2HCl·2H&sub2;O: C, 63,15; H, 8,04; N, 10,16. Gefunden: C, 63,31; H, 7,99; N, 9,89.
    • Beispiel 9 2-Morpholino-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol
  • Dies wurde gemäß den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Morpholin anstelle von Methylaminlösung in MeOH hergestellt. Die Ausbeute war 44%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,70-7,58 (1H, m), 7,56-7,46 (3H, m), 7,40-7,30 (2H, m), 7,25-7,13 (3H, m), 4,16-4,03 (1H, m), 3,88 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,20 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,06-2,95 (2H, m), 2,47-2,00 (8H, m), 1,90-1,45 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH, Fp. 172-176ºC, umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 458 (M&spplus;), 402, 373, 181, 124.
  • IR (KBr): 3396, 1612 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub4;O·2HCl·2,1H&sub2;O: C, 63,17; H, 7,71; N, 10,16. Gefunden: C, 62,80; H, 7,79; N, 9,76.
    • Herstellung 1 N-1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1,2-benzoldiamin
  • Ein Gemisch von dem HCl-Salz von 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (dies wurde durch Vermischen von 1,4-Dioxa-8- azaspiro[4.5]decan (11,41 g, 79,562 mMol) und 4 N HCl-Lösung in EtOAc (40 ml), gefolgt von Verfestigung unter Verwendung von Et&sub2;O hergestellt), Cycloheptanon (14,1 ml, 119,5 mMol) und wässriger Lösung von KCN (7,8 g, 119,8 mMol) in Wasser (40 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung von 22,11 g schwachgelbem Öl. Zu einer gerührten Lösung dieses rohen Nitrilderivats (22,11 g) in Et&sub2;O (260 ml) wurde 3M Et&sub2;O-Lösung von Phenylmagnesiumbromid (133 ml, 397,81 mMol) bei 0ºC gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in wässrige NH&sub4;Cl-Lösung gegossen und mit Et&sub2;O extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung eines gelben Öls. Ein Gemisch dieses Öls und 6N HCl-Lösung wurde 2 h bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Et&sub2;O gewaschen. Dann wurde die wässrige Schicht mit 25%igem NH&sub4;OH basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung eines gelben Öls. Dieses wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 80 g, EtOAc/n-Hexan: 1/7) gereinigt unter Gewinnung von 11,42 g (53%) des gewünschten Ketonderivats als ein farbloses Öl.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,52-7,46 (2H, m), 7,35-7,18 (3H, m), 2,74 (4H, t, J = 5,9 Hz), 2,30 (4H, t, J = 5,9 Hz), 2,11-2,06 (4H, m), 1,78-1,47 (8H, m). MS m/z (EI direkt): 271 (M&spplus;).
  • Ein Gemisch des vorstehenden Ketonderivats (11,42 g, 42,078 mMol), NH&sub2;OH-HCl (3,5 g, 50,494 mMol), NaOAc (5,24 g, 63,117 mMol) und EtOH (150 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässriger NaHCO&sub3;- Lösung verdünnt, mit EtOAc extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung von 10,41 g Oximderivat als farbloser Feststoff. Zu einer gerührten Lösung dieses Oxims (10,41 g, 36,35 mMol) in THF (300 ml) wurde LiAlH&sub4; (8,3 g, 218,08 mMol) bei 0ºC gegeben. Nach 10 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Na&sub2;SO&sub4;·10H&sub2;O gestoppt und mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt. Der erscheinende Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde aufkonzentriert unter Gewinnung von 9,94 g (100%) 4-Amino-1-(1-phenylcycloheptyl)piperidin als ein farbloses Pulver.
  • Ein Gemisch von 4-Amino-1-(1-phenylcycloheptyl)- piperidin (446 mg, 1,64 mMol), 2-Fluornitrobenzol (231 mg, 1,64 mMol) und K&sub2;CO&sub3; (227 mg, 1,64 mMol) in MeCN (5 ml) wurde 8 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung eines gelben Öls, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel 30 g, Hexan/Essigsäureethylester: 10/1) gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 557 mg (86%) gelbem Öl.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 8,15 (1H, dd, J = 1,6, 8,7 Hz), 8,08 (1H, br.d, J = 7,1 Hz), 7,48-7,11 (6H, m), 6,81 (1H, br.d, J = 8,4 Hz), 6,58 (1H, ddd, J = 1,3, 6,9, 8,6 Hz), 3,50- 3,36 (1H, m), 2,86-2,74 (2H, m), 2,33-2,22 (2H, m), 2,10-1,90 (6H, m), 1,85-1,68 (2H, m), 1,65-1,40 (8H, m).
  • MS (EI) m/z: 393 (M&spplus;), 358, 336, 316, 91.
  • Ein Gemisch dieses Öls (827 mg, 2,1 mMol) und SnCl&sub2;·2H&sub2;O (2,37 g, 10,52 mMol) in EtOH (35 ml) wurde 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung und CH&sub2;Cl&sub2; zu dem Rückstand gegeben. Der gebildete gelbe Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Die organische Schicht des Filtrats wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und zu einem braunen Feststoff aufkonzentriert, welcher durch Säulenchromatographie (Kieselgel 40 g, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 25/1 bis 10/1) gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 484 mg (63%) der Titelverbindung als ein schwachbrauner Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,56-7,42 (2H, m), 7,38-7,15 (3H, m), 6,84-6,58 (4H, m), 3,30-3,08 (1H, m), 2,90-2,72 (2H, m), 2,35-1,90 (9H, m), 1,85-1,65 (2H, m), 1,65-1,25 (10H, m).
    • Beispiel 10 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2- ylamin
  • Zu einer Lösung von BrCN (338 mg, 3, 19 mMol) in Wasser (2,9 ml) wurde eine Lösung von 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]phenylen-1,2-diamin (200 mg, 0,551 mMol) in THF (2,9 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 18 h Rühren wurde 25%ige NH&sub3;-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung eines schwachbraunen Feststoffs, der durch präparative DC (1 mm Platte · 3, CH&sub2;Cl&sub2;/ MeOH: 10/1, dann 0,5 mm Platte · 3, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 10/1) gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 77,3 mg (36%) weißem amorphem Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,73-7,07 (11H, m), 4,62- 4,42 (1H, m), 3,10-2,95 (2H, m), 2,65-2,40 (4H, m), 2,30-2,07 (4H, m), 1,90-1,65 (4H, m), 1,65-1,40 (6H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von elfenbeinfarbenem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (ESI positiv) m/z: 389 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3398, 1670 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub4;·2HCl·H&sub2;O: C, 62,62; H, 7,57; N, 11,68. Gefunden: C, 62,66; H, 7,51; N, 11,53.
    • Beispiel 11 2-Methyl-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol
  • Ein Gemisch von 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]phenylen-1,2-diamin (50 mg, 0,138 mMol) und Acetanhydrid (19,6 ul, 0,207 mMol) in Xylol (1,5 ml) wurde 60 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 25%iger NH&sub3;-Lösung basisch gemacht, mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung eines schwachbraunen Öls, welches durch präparative DC (0,5 mm Platte · 3, n- Hexan/Essigsäureethylester: 2/1, dreimal entwickelt, dann 0,5 mm Platte · 2, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 10/1) gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 18,1 mg (34%) schwachbraunem amorphem Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,70-7,62 (1H, m), 7,58-7,48 (3H, m), 7,39-7,30 (2H, m), 7,27-7,17 (3H, m), 4,16-3,98 (1H, m), 3,10-2,98 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,45-2,00 (8H, m), 1,85- 1,70 (4H, m), 1,65-1,43 (6H, m).
  • MS (EI) m/z: 387 (M&spplus;), 330, 215, 172, 129, 91.
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von schwachbraunem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • IR (KBr): 3369 cm&supmin;¹
    • Beispiel 12 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Ein Gemisch von 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]phenylen-1,2-diamin (60 mg, 0,165 mMol) und Formamidinacetat (35,6 mg, 0,342 mMol) in Ethoxyethanol (0,3 ml) wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 25%iger NH&sub3;-Lösung basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung eines schwachbraunen Öls, das durch präparative DC (1 mm Platte · 3, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 10/1, dann 0,5 mm Platte · 2, n-Hexan/Essigsäureethylester: 2/1, zweimal entwickelt) gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 29,8 mg (48%) schwachbraunem amorphem Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,97 (1H, s), 7,82-7,76 (1H, m), 7,51-7,45 (2H, m), 7,42-7,19 (6H, m), 4,15-4,01 (1H, m), 3,06-2,96 (2H, m), 2,37-2,25 (2H, m), 2,17-1,85 (8H, m), 1,85-1,70 (2H, m), 1,65-1,43 (6H, m).
  • MS m/z (EI): 373 (M&spplus;), 316, 296, 201, 172, 91.
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von gelbem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • IR (KBr): 3400 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub3;·HCl·2,5H&sub2;O: C, 65,99; H, 8,20; N, 9,23. Gefunden: C, 66,28; H, 8,20; N, 9,22.
    • Beispiel 13 2-Isopropyl-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Isobuttersäureanhydrid anstelle von Acetanhydrid hergestellt. Die Ausbeute war 69%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,76-7,70 (1H, m), 7,62-7,49 (3H, m), 7,39-7,31 (2H, m), 7,25-7,15 (3H, m), 4,20-4,05 (1H, m), 3,18 (1H, qq, J = 6,8, 6,9 Hz), 3,09-2,99 (2H, m), 2,53- 2,36 (2H, m), 2,32-2,18 (2H, m), 2,16-2,03 (4H, m), 1,85-1,45 (10H, m), 1,41 (6H, d, J = 6,8 Hz).
  • MS m/z (EI): 415 (M&spplus;), 372 (M&spplus;-CH(CH&sub3;)&sub2;), 358, 243, 172.
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von schwachbraunem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • IR (KBr): 3422 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub9;N&sub3;·2HCl·0,5H&sub2;O: C, 67,59; H, 8,10; N, 8,45. Gefunden: C, 67,39; H, 8,30; N, 8,18.
    • Beispiel 14 2-Phenyl-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Benzoesäureanhydrid anstelle von Acetanhydrid hergestellt. Die Ausbeute war 63%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,84-7,77 (1H, m), 7,75-7,68 (1H, m), 7,64-7,56 (2H, m), 7,54-7,47 (5H, m), 7,38-7,18 (5H, m), 4,35-4,19 (1H, m), 3,04-2,90 (2H, m), 2,58-2,40 (2H, m), 2,18-1,98 (6H, m), 1,83-1,66 (4H, m), 1,64-1,40 (6H, m).
  • MS m/z (EI): 449 (M&spplus;), 392, 372, 364, 277, 194, 172.
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von schwachbraunem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • IR (KBr): 3400 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;N&sub3;·2HCl·0,5H&sub2;O: C, 70,05; H, 7,21; N, 7,90. Gefunden: C, 70,45; H, 7,51; N, 7,80.
    • Beispiel 15 2-Benzyl-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol
  • Ein Gemisch von 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]phenylen-1,2-diamin (50 mg, 0,138 mMol) und Phenylacetylchlorid (21,9 ul, 0,165 mMol) in Xylol (1,5 ml) wurde 15 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 25%iger NH&sub3;-Lösung basisch gemacht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung eines braunen Öls, das durch präparative DC (1 mm Platte · 3, n-Hexan/Essigsäureethylester: 2/1) gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 62,2 mg (94%) weißem Feststoff als Amidderivat.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 9,34 (1H, br. s), 7,46-7,15 (10H, m), 7,12-7,06 (1H, m), 7,02-6,93 (1H, m), 6,68-6,48 (2H, m), 4,33 (1H, br.d, J = 7,6 Hz), 3,64 (2H, s), 3,22-3,05 (1H, m), 2,77-2,60 (2H, m), 2,20-1,10 (18H, m).
  • MS (EI) m/z: 481 (M&spplus;), 424, 390, 308, 279, 218, 172, 91.
  • Dieses Amid (62,2 mg, 0,129 mMol) wurde in Xylol (2 ml) 38 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch durch präparative DC (1 mm Platte · 3, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 10/1) unter Bereitstellung von 15,4 mg (26%) schwachbraunem Feststoff gereinigt.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,80-7,72 (1H, m), 7,60-7,43 (3H, m), 7,39-7,14 (10H, m), 4,31 (2H, s), 4,08-3,92 (1H, m), 2,92-2,78 (2H, m), 2,40-1,93 (8H, m), 1,80-1,25 (10H, m).
  • MS m/z (EI): 463 (M&spplus;), 406, 372, 291, 207, 172.
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von braunem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • IR (KBr): 3356 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;N&sub3;·2HCl·2,5H&sub2;O: C, 66,08; H, 7,63; N, 7,22. Gefunden: C, 66,08 H, 7,30; N, 6,93.
    • Beispiel 16 2-Cyclohexyl-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Cyclohexancarbonylchlorid anstelle von Phenylacetylchlorid und Phosphorylchlorid anstelle von Xylol hergestellt. Die Ausbaute war 53,9% für zwei Schritte.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,76-7,69 (1H, m), 7,62-7,50 (3H, m), 7,40-7,32 (2H, m); 7,30-7,15 (3H, m), 4,18-4,02 (1H, m), 3,10-2,98 (2H, m), 2,88-2,72 (1H, m), 2,53-1,25 (28H, m).
  • MS m/z (EI direkt): 455 (M&spplus;), 398, 370, 283, 201, 172, 91.
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von braunem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • IR (KBr): 3414 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub1;N&sub3;·2HCl·H&sub2;O: C, 68,12; H, 8,30; N, 7,69. Gefunden: C, 68,29; H, 8,33; N, 7,45.
    • Beispiel 17 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-2-piperidino-1H- benzimidazol
  • Dies wurde gemäß den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Piperidin anstelle von Methylamin in MeOH hergestellt. Die Ausbeute war 81%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,64-7,44 (4H, m), 7,40-7,30 (2H, m), 7,25-7,10 (3H, m), 4,17-4,00 (1H, m), 3,20-3,10 (4H, m), 3,05-2,95 (2H, m), 2,45-2,02 (8H, m), 1,90-1,45 (16H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH, Fp. 177-180ºC, umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 456 (M&spplus;), 399, 372, 283, 255, 202, 91.
  • IR (KBr): 3383, 1612 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub0;N&sub4;·2HCl·1,1H&sub2;O: C, 65,58; H, 8,11; N, 10,20. Gefunden: C, 65,23; H, 8,12; N, 9,89.
    • Beispiel 18 2-(4-Benzylpiperazino)-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Benzylpiperazin anstelle von Methylamin in MeOH hergestellt. Die Ausbeute war 68%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,64-7,44 (4H, m), 7,40-7,10 (10H, m), 4,13-4,00 (1H, m), 3,60 (2H, s), 3,30-3,18 (4H, m), 3,05-2,95 (2H, m), 2,70-2,60 (4H, m), 2,45-2,00 (8H, m), 1,90-1,45 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH, Fp. 139-143ºC, umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 374 (M&spplus;-Benzylpiperazinyl), 293, 254, 172, 129, 91.
  • IR (KBr): 3387, 1611 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub5;N&sub5;·3HCl·1,6H&sub2;O: C, 63,03; H, 7,52; N, 10,21. Gefunden: C, 62,74; H, 7,62; N, 10,00.
    • Beispiel 19 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-2-piperazino-1H- benzimidazol
  • Ein Gemisch von 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-1-[1-(1- phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-benzimidazol (Beispiel 18, 42,5 mg, 0,07 mMol), Palladium-Schwarz (12 mg), HCl-Lösung in MeOH (0,2 M, 1,5 ml) und MeOH (8,5 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 22,5 h gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung basisch gemacht und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (0,5 mm Platte · 1, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH: 90/10/1) gereinigt unter Gewinnung von 29 mg (81,7%) amorphem Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,65-7,58 (1H, m), 7,54-7,48 (3H, m), 7,38-7,32 (2H, m), 7,24-7,12 (3H, m), 4,16-4,04 (1H, m), 3,25-3,13 (4H, m), 3,13-2,95 (6H, m), 2,48-2,03 (4H, m), 1,90-1,40 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz, Fp. 159- 163ºC, umgewandelt.
  • MS m/z (EI): 457 (M&spplus;), 401, 284, 254, 204, 173, 146, 82.
  • IR (KBr): 3348, 1591 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub9;N&sub5;·3HCl·3H&sub2;O: C, 56,08; H, 7,79; N, 11,28. Gefunden: C, 56,07; H, 7,71; N, 10,92.
    • Beispiel 20 N-Pentyl-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von n-Amylamin anstelle von Methylamin in MeOH hergestellt. Die Ausbeute war 37,3%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,55-7,43 (3H, m), 7,40-7,30 (2H, m), 7,28-7,18 (2H, m), 7,11-6,96 (2H, m), 4,13-4,00 (1H, m), 3,85-3,70 (1H, m), 3,60-3,45 (2H, m), 3,10-2,93 (2H, m), 2,35-2,00 (8H, m), 1,90-1,20 (16H, m), 1,00-0,85 (3H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz, Fp. 156- 159ºC, umgewandelt.
  • MS m/z (EI): 458 (M&spplus;), 401, 286, 204, 172, 129, 91.
  • IR (KBr): 3400, 1655 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub2;N&sub4;·2HCl·H&sub2;O: C, 65,56; H, 8,44; N, 10,19. Gefunden: C, 65,25 H, 8,35 N, 10,21.
    • Beispiel 21 N-Cyclohexyl-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin
  • Dies wurde gemäß den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Cyclohexylamin anstelle von Methylamin in MeOH hergestellt. Die Ausbeute war 23%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,55-7,43 (3H, m), 7,40-7,30 (2H, m), 7,30-7,20 (2H, m), 7,10-6,96 (2H, m), 4,05-3,87 (2H, m), 3,85-3,67 (1H, m), 3,10-2,95 (2H, m), 2,40-2,00 (8H, m), 1,90-1,10 (20H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH umgewandelt.
  • MS m/z (EI): 470 (M&spplus;), 413, 298, 216, 173, 134, 91.
    • Beispiel 22 N-Allyl-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin
  • Dies wurde gemäß den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Allylamin anstelle von Methylamin in MeOH hergestellt. Die Ausbeute war 15%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,55-7,43 (3H, m), 7,40-7,20 (4H, m), 7,13-6,98 (2H, m), 6,15-6,00 (1H, m), 5,29 (1H, dd, J = 1,1, 17 Hz), 5,20 (1H, br. d, J = 10,3 Hz), 4,25-4,10 (3H, m), 3,87-3,72 (1H, m), 3,10-2,95 (2H, m), 2,38-1,95 (8H, m), 1,90-1,43 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH umgewandelt.
  • MS m/z (EI) 428 (M&spplus;), 371, 351, 343, 256, 200, 173, 144, 118, 82.
    • Beispiel 23 1-{1-[1-(4-Fluorphenyl)cycloheptyl]-4-piperidinyl}-2-(4-N- methylpiperazino)-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 1 und 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid anstelle von Phenylmagnesiumbromid hergestellt. Die Gesamtausbeute war 27,2%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,64-7,59 (1H, m), 7,52-7,44 (3H, m), 7,19-7,12 (2H, m), 7,02 (2H, dd, J = 8,7, 8,7 Hz), 4,13-3,98 (1H, m), 3,28-3,22 (4H, m), 3,04-2,93 (2H, m), 2,66-2,58 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,40-2,00 (8H, m), 1,85-1,40 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH umgewandelt.
  • MS m/z (EI): 490 (M + 1)&spplus;, 404, 299, 272, 218, 191, 160, 134, 109, 84.
  • IR (KBr): 3368, 1609 cm&supmin;¹
    • Herstellung 2 1-(Phenylcyclooctyl)piperidin-4-on
  • Dies wurde gemäß dem Verfahren von B. de Costa et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 1671-1680) unter Verwendung von 1-Phenylcyclooctylamin (R. L. McQuinn et al., J. Med. Chem., 1981, 24, 1429-1432) anstelle von 1-(2-Benzo[b]- thienyl)cyclohexylamin hergestellt. Die Gesamtausbeute war 39 %.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,46-7,40 (2H, m), 7,35-7,18 (3H, m), 2,74 (4H, br.t, J = 6,0 Hz), 2,32 (4H, br.t, J = 6,0 Hz), 2,27-2,05 (4H, m), 1,80-1,30 (10H, m).
    • Herstellung 3 N-(2-Nitrophenyl)-N-[1-(1-phenylcyclononyl)-4- piperidinyl]amin
  • Dies wurde gemäß dem Verfahren von B. de Costa et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 1671-1680) unter Verwendung von 1-(1-Phenylcyclooctyl)piperidin-4-on anstelle 1- [1-(2-Benzo[b]thienyl)cyclohexyl]piperidin-4-on und dem Verfahren von N. A. Meanwell et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1641) hergestellt. Die Gesamtausbeute war 76%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 8,14 (1H, dd, J = 1,6, 8,6 Hz), 8,05 (1H, br.d, J = 7,3 Hz),7,44-7,38 (2H, m), 7,38-7,28 (3H, m), 7,26-7,18 (1H, m), 6,78 (1H, br.d, J = 8,7 Hz), 6,61- 6,53 (1H, m), 3,46-3,30 (1H, m), 2,96 (2H, br.d, J = 12,2 Hz), 2,30-1,90 (8H, m), 1,70-1,25 (12H, m).
  • MS (EI) m/z: 407 (M&spplus;), 372, 336, 306, 286.
    • Herstellung 4 1-[1-(1-Phenylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-1,3- benzimidazol-2-on
  • Ein Gemisch von N-(2-Nitrophenyl)-N-[1-(1-phenylcyclooctyl)-4-piperidinyl]amin (140 mg, 0,344 mMol), Raney-Ni (300 m g) in EtOH (2 ml) und THF (4 ml) wurde 3 Tage unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das Filtrat aufkonzentriert unter Gewinnung von 133 mg Öl, das in THF (3 ml) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (67 mg, 0,413 mMol) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung verdünnt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 40 g, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 25/1) gereinigt unter Gewinnung von 74 mg schwachbraunem Pulver. Die Gesamtausbeute war 53%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,50-7,20 (7H, m), 7,15-7,00 (3H, m), 4,23-4,08 (1H, m), 3,20-3,10 (2H, m), 2,40-2,00 (8H, m), 2,00-1,30 (12H, m).
  • MS m/z (EI direkt): 403 (M&spplus;), 332, 304, 268, 216, 184, 82.
    • Beispiel 24 2-(4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-phenylcyclooctyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 1 und 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-[1-(1-Phenylcyclooctyl)- 4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-1,3-benzimidazol-2-on als Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 7,8%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,63-7,59 (1H, m), 7,54-7,44 (3H, m), 7,40-7,33 (2H, m), 7,28-7,21 (1H, m), 7,19-7,12 (2H, m), 4,10-3,94 (1H, m), 3,28-3,15 (6H, m), 2,64-2,55 (4H, m), 2,50-1,96 (11H, m, einschließlich 3H, s, bei 2,36 ppm), 1,85- 1,34 (12H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH umgewandelt.
  • MS m/z (EI): 486 (M&spplus; + 1), 415, 400, 299, 268, 217, 184, 160, 134.
    • Beispiel 25 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-2-(4-piperidinyl)- 1H-benzimidazol
  • Ein Gemisch von 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]phenylen-1,2-diamin (100 mg, 0,275 mMol) und 1-Benzylpiperidin-4-carbonsäure (500 mg, 0,5 mMol, diese Säure wurde aus 4-Piperidincarbonsäure gemäß dem Verfahren von F. I. Carroll et al. J. Org. Chem., 1966, 31, 2957 hergestellt), N-Ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimidhydrochlorid (106 mg, 0, 551 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 15 g, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 30/1, 1% NH&sub4;OH) gereinigt unter Gewinnung von 125 mg (80%) schwachbraunem amorphem Feststoff als Amidderivat.
  • MS (EI) m/z: 564 (M&spplus;), 507, 473, 362, 310.
  • Ein Gemisch des vorstehenden Amidderivats (125 mg, 0,222 mMol) und Phosphorylchlorid (3 ml) wurde 2 h bei 100ºC gerührt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in NH&sub4;OH-Lösung gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Gewinnung von braunem Öl aufkonzentriert, das durch präparative DC (1 mm Platte · 3, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 10/1) gereinigt wurde, unter Gewinnung von 68,2 mg (56%) schwachbraunem Wachs.
  • MS m/z (EI): 546 (M&spplus;), 455, 400, 373, 292, 240, 173, 91.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,80-7,15 (14H, m), 4,20- 4,00 (1H, m), 3,60 (2H, br.s), 3,20-3,00 (4H, m), 2,95-2,75 (1H, m) 3,14 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,55-1,45 (24H, m).,
  • Ein Gemisch des vorstehenden Wachses (68,2 mg, 0,125 mMol), Palladium-Schwarz (26 mg) und 0,2 M HCl-Lösung in MeOH (0,81 ml) in MeOH (4,5 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Dann wurden 30 mg Palladium- Schwarz zu dem Gemisch gegeben und das Rühren wurde für 20 h fortgesetzt. Anschließend wurden 20 mg Palladium-Schwarz zu dem Gemisch gegeben und das Rühren wurde 14 h fortgesetzt. Nach Entfernen des Katalysators durch Celite-Filtration wurde das Filtrat mit NH&sub4;OH basisch gemacht und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (0,5 mm Platte · 4, CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH: 5/1, 1% NH&sub4;OH) gereinigt unter Gewinnung von 34 mg (60%) schwachgelbem amorphem Feststoff.
  • MS m/z (EI): 456 (M&spplus;), 439, 400, 348, 286, 202, 172, 145, 91.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,76-7,70 (1H, m), 7,66-7,58 (1H, m), 7,56-7,50 (2H, m), 7,40-7,32 (2H, m), 7,27-7,18 (3H, m), 4,18-4,02 (1H, m), 3,30-3,21 (2H, m), 3,10-2,90 (3H, m), 2,87-2,75 (2H, m), 2,53-1,67 (17H, m), 1,68-1,45 (6H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz durch Behandeln mit HCl-Lösung in MeOH umgewandelt. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte gelben amorphen Feststoff.
  • IR (KBr): 3400 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub0;N&sub4;·3HCl·1,5H&sub2;O: C, 60,76; H, 7,82; N, 9,45. Gefunden: C, 61,13; H, 8,18; N, 9,33.
    • Beispiel 26 N-Methyl-1-[1-(1-phenylcyclohexyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Cyclohexanon anstelle von Cycloheptanon hergestellt. Die Zwei-Schritt-Ausbeute war 38 %.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,49-7,18 (7H, m), 7,10-6,95 (2H, m), 4,36-4,18 (1H, m), 3,08 (3H, d, J = 4,3 Hz), 2,50-2,00 (6H, m), 1,83-1,60 (6H, m), 1,56-1,20 (4H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem Hydrochlorid-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von schwachgelbem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • IR (KBr): 3400, 1660 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub4;·2HCl·0,7H&sub2;O: C, 63,34; H, 7,53; N, 11,82. Gefunden: C, 63,19; H, 7,77; N, 11,87.
    • Beispiel 27 N-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol- 2-yl}-1,2-ethandiamin
  • Ein Gemisch von 2-Chlor-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4- piperidinyl]benzimidazol (Beispiel 1, 202 mg, 0,496 mMol) und N-(2-Aminoethyl)carbaminsäure-t-butylester (1 ml, 6,34 mMol) wurde 16 h bei 120ºC und 3 h bei 140ºC gerührt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zu dem Gemisch gegeben und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 50 g, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 40/1 bis 20/1) gereinigt unter Gewinnung von 194 mg (73,6%) farblosem amorphem Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,53-7,41 (2H, m), 7,37-7,19 (5H, m), 7,10-6,97 (2H, m), 5,72-5,61 (1H, m), 3,86-3,72 (1H, m), 3,62-3,60 (2H, m), 3,49-3,41 (2H, m), 3,00-2,96 (2H, m), 2,35-2,16 (4H, m), 2,11-2,04 (4H, m), 1,76-1,71 (5H, m), 1,54-1,47 (5H, m), 1,42 (9H, s).
  • MS (EI) m/z: 531 (M&spplus;).
  • Eine Lösung des vorstehenden Boc-Derivats (95,3 mg, 0,179 mMol) in HCl-Lösung in MeOH (2 ml) wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung basisch gemacht, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (1 mm Platte · 1, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH: 100/10/1) gereinigt unter Gewinnung von 38 mg (49,1%) farblosem amorphem Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MH, CDCl&sub3;) &delta; 7,50-7,46 (2H, m), 7,41-7,17 (6H, m), 7,07-6,97 (2H, m), 3,98-3,86 (1H, m), 3,61-3,56 (2H, m), 3,11-3,06 (2H, m), 2,96-2,92 (2H, m), 2,33-2,13 (4H, m), 2,10-2,04 (4H, m), 1,73-1,68 (5H, m), 1,52-1,44 (5H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem Feststoff, Fp. 228-232ºC, umgewandelt.
  • IR (KBr): 2930, 2860, 1650, 1480 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;N&sub5;·3HCl·1,5MeOH: C, 58,11; H, 7,87; N, 11,89. Gefunden: C, 57,97; H, 7,68; N, 11,49.
    • Beispiel 28 N-Methyl-1-[1-(1-methylcyclononyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Cyclononanon anstelle von Cycloheptanon und Methylmagnesiumbromid anstelle von Phenylmagnesiumbromid hergestellt. Die Gesamtausbeute war 22,9%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,50 (1H, br.d, J = 7,9 Hz), 7,35-7,15 (1H, m), 7,13-6,98 (2H, m), 4,40-4,20 (1H, m), 3,95-3,70 (1H, m), 3,30-3,00 (2H, m), 3,15 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,45-2,10 (4H, m), 2,00-1,30 (18H, m), 0,85 (3H, br.s).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 368 (M&spplus;), 354, 338, 283, 222, 147, 82.
  • IR (KBr): 3406, 1661 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub4;·2HCl·1,8H&sub2;O: C, 58,29; H, 8,85; N, 11,82. Gefunden: C, 58, 58; H, 9,00; N, 11,83.
    • Beispiel 29 1-[1-(1-Ethylcyclononyl)-4-piperidinyl]-N-methyl-1H- benzimidazol-2-amin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Cyclononanon anstelle von Cycloheptanon und Ethylmagnesiumbromid anstelle von Phenylmagnesiumbromid hergestellt. Die Gesamtausbeute war 17,3%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,50 (1H. br.d, J = 7,8 Hz), 7,35-7,25 (1H, m), 7,14-6,98 (2H, m), 4,42-4,30 (1H, m), 3,94-3,80 (1H, m), 3,35-3,16 (2H, m), 3,15 (3H, d, J = 4,1 Hz), 2,50-2,15 (4H, m), 2,00-1,30 (20H, m), 0,86 (3H, br.t).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 382 (M&spplus;), 353, 338, 297, 206.
  • IR (KBr): 3416, 1661 cm&supmin;¹
    • Beispiel 30 1-[1-(1-Phenylcyclononyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2- amin
  • Dies wurde gemäß dem in Herstellung 1, 2, 3 und Beispiel 10 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1- Phenylcyclononylamin als Ausgangsmaterial, das von R. L. McQuinn et al., J. Med. Chem., 1981, 24, 1429-1432, berichtet wurde, hergestellt. Die Gesamtausbeute war 22,3%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,50-7,20 (7H, m), 7,13-7,01 (2H, m), 3,92-3,74 (1H, m), 3,30-3,18 (2H, m), 2,40-2,20 (2H, m), 2,18-1,93 (6H, m), 1,84-1,73 (2H, m), 1,70-1,24 (12H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 416 (M&spplus;), 331, 303, 216, 134, 91.
  • IR (KBr): 3350, 1668 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub4;·2HCl·1,7H&sub2;O: C, 62,35; H, 8,02; N, 10,77. Gefunden: C, 62,53; H, 7,94; N, 10,46.
    • Herstellung 5 1-(4-Fluorphenyl)cyclononylamin
  • Dies wurde gemäß dem Verfahren von R. L. McQuinn et al., (J. Med. Chem., 1981, 24, 1429-1432) unter Verwendung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid anstelle von Phenylmagnesiumbromid hergestellt. Die Gesamtausbeute war 28%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,54-7,46 (2H, m), 7,05-6,95 (2H, m), 2,10-1,72 (4H, m), 1,70-1,35 (14H, m).
    • Beispiel 31 1-{1-[1-(4-Fluorphenyl)cyclononyl]-4-piperidinyl}-1H- benzimidazol-2-amin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-(4-Fluorphenyl)cyclononylamin als Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 29,7%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,48-7,26 (4H, m), 7,15-6,98 (4H, m), 3,92-3,77 (1H, m), 3,28-3,15 (2H, m), 2,37-2,20 (2H, m), 2,18-1,92 (6H, m), 1,86-1,75 (2H, m), 1,66-1,24 (12H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 434 (M&spplus;), 349, 321, 216, 134, 109, 82.
  • IR (KBr): 3350, 1670 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;FN&sub4;·2HCl·1,7H&sub2;O: C, 60,26; H,7,57; N, 10,41. Gefunden: C, 60,29; H, 7,62; N, 10,19.
    • Beispiel 32 N-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol- 2-yl}acetamid
  • Ein Gemisch von 2-Amino-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4- piperidinyl]benzimidazol (Beispiel 10, 85,4 mg, 0,22 mMol) und Acetylchlorid (17,2 ul, 0,242 mMol) in Pyridin (1 ml) wurde 144 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch präparative DC (1 mm Platte · 2, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 40/1) gereinigt unter Gewinnung von 20 mg (21%) schwachbraunem amorphem Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,56-7,48 (3H, m), 7,38-7,14 (6H, m), 4,80-4,62 (1H, m), 3,06-2,90 (2H, m), 2,40-2,25 (4H, m), 2,23 (3H, s), 2,20-2,00 (4H, m), 1,90-1,45 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von schwachbraunem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • IR (KBr): 3400, 1728 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub4;O·2HCl·3,9H&sub2;O: C, 60,56; H, 8,02; N, 10,46. Gefunden: C, 60,27; H, 7,62; N, 10,48.
    • Beispiel 33 N-[2-({1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidiny]-1H- benzimidazol-2-yl}amino)ethyl]guanidin
  • Ein Gemisch von 2-Aminoethylamino-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]benzimidazol (Beispiel 27, 85,6 mg, 0,199 mMol) und N,N'-Bis-Boc-guanylpyrazol (117 mg, 0,377 mMol, dies wurde gemäß dem nachstehend berichteten Verfahren: M. S. Bernatowicz, et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3389- 3392 hergestellt) in THF (3 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 30 g, Hexan/Aceton: 4/1 bis 3/1) gereinigt unter Gewinnung von 95,5 mg (71,4%) farblosem amorphem Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 11,46 (1H, br.s), 8,70 (1H, br.s), 7,51-7,45 (2H, m), 7,37-7,19 (5H, m), 7,11-6,99 (2H, m), 4,71-4,58 (1H, m), 3,78-3,74 (4H, m), 3,02-2,98 (2H, m), 2,30-2,09 (8H, m), 1,78-1,74 (5H, m), 1,42-1,51 (24H, m).
  • Eine Lösung des vorstehenden Boc-Derivats (95,5 mg, 0,144 mMol) in Trifluoressigsäure (1 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde HCl-Lösung in MeOH (3 ml) zu dem Rückstand gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kratzen in Ether verfestigt unter Gewinnung von 60 mg (71,4%) Feststoff, Fp. 215-218ºC.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 13,56 (1H, br.s), 10,83 (1H, br.s), 9,24 (1H, br.s), 8,20 (1H, br.s), 7,91 (1H, br.s), 7,80-7,65 (2H, m), 7,50-7,00 (10H, m), 5,05-4,85 (1H, m), 3,60-2,60 (10H, m), 2,00-1,00 (14H, m).
  • MS (ESI positiv) m/z: 474 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr) 3329, 1660 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub9;N&sub7;·3HCl·4H&sub2;O: C, 51,34; H, 7,69; N, 14,97. Gefunden: C, 51,58; H, 7,69; N, 15,07.
    • Beispiel 34 N-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol- 2-yl}-N-(4-piperidinyl)amin
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]phenylen-1,2-diamin (253 mg, 0,697 mMol) in EtOH (4 ml) wurde eine Lösung von 4-Isothiocyanato-1- piperidincarbonsäureethylester (478 mg, 2,23 mMol, dies wurde gemäß dem Verfahren von F. Janssens et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 1925-1933 hergestellt) in EtOH (3 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h bei 70ºC gerührt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 100 g, Hexan/Ether: 3/7 bis nur Ether) gereinigt unter Bereitstellung von 338 mg (84%) Thioharnstoffderivat als farbloser amorpher Feststoff.
  • Eine Lösung des vorstehenden Thioharnstoffderivats (321 mg, 0,556 mMol) und Jodmethan (0,346 ml) in EtOH (5 ml) wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur heruntergekühlt, mit 25%iger NH&sub4;OH-Lösung basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff. Ein Gemisch dieses Feststoffes, 2M KOH (2 ml) und THF (4 ml) wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 40 g, Hexan/Aceton: 7/3) gereinigt unter Gewinnung von 156 mg (51,6%) Carbamatderivat als farblosen amorphen Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,51-7,44 (3H, m), 7,38-7,20 (4H, m), 7,12-6,99 (2H, m), 4,19-4,07 (4H, m), 3,96-3,93 (1H, m), 3,79-3,69 (1H, m), 3,09-2,99 (4H, m), 2,32-2,04 (10H, m), 1,80-1,71 (5H, m), 1,55-1,36 (5H, m), 1,31-1,21 (3H, m).
  • Eine Lösung des vorstehenden Carbamatderivats (120 mg, 0,22 mMol) in 25%iger HBr-Lösung in AcOH (2 ml) wurde 14 h bei 70ºC gerührt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 20 g, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH: 100/10/1) gereinigt unter Bereitstellung von 81,2 mg des gewünschten Produkts als farblosen Feststoff, der jedoch etwas Verunreinigung einschloss. Reinigung unter Verwendung von präparativer DC war nicht erfolgreich. Dieses freie Amin wurde zu dem Boc-Derivat umgewandelt und gereinigt, dann von den Schutzgruppen befreit unter Gewinnung des reinen gewünschten Produkts wie nachstehend.
  • Zu einer Lösung des vorstehenden Amins mit Verunreinigung (43,7 mg, 0, 0928 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) wurde eine Lösung von Di-t-butyldicarbonat (24,3 mg, 0,111 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (0,5 ml) gegeben und das Gemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (0,5 mm Platte · 2, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 9/1) gereinigt unter Gewinnung von 40,4 mg (76,3 %) farblosem amorphem Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,51-7,44 (3H, m), 7,38-7,20 (4H, m), 7,11-6,99 (2H, m), 4,17-3,93 (4H, m), 3,80-3,68 (1H, m), 3,04-2,94 (4H, m), 2,28-2,10 (1014, m), 1,78-1,73 (5H, m), 1,48-1,34 (14H, m).
  • Ein Gemisch des vorstehenden Boc-Derivats (40,4 mg, 0,0708 mMol) und HCl-Lösung in MeOH (2 ml) wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels ergab 25 mg HCl-Salz des gewünschten Produkts, Fp. 231-235ºC.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 10,79 (1H, br.s), 9,25-8,75 (2H, m), 8,21 (1H, br.s), 7,80-7,70 (2H, m), 7,50-7,30 (4H, m), 7,25-7,05 (3H, m), 5,05-4,85 (1H, m), 4,00-3,85 (1H, m), 3,55-3,20 (4H, m), 3,15-2,60 (8H, m), 2,50-2,30 (2H, m), 2,10-1,70 (9H, m), 1,55-1,05 (6H, m).
  • MS (ESI positiv) m/z: 472 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3389, 1645 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub1;N&sub5;·3HCl·3H&sub2;O: C, 57,36; H, 8,07; N, 10,79. Gefunden: C, 57,35; H, 8,30; N, 10,88.
    • Beispiel 35 N-Methyl-N'-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}-1,2-ethandiamin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 1 und Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-Methylethylendiamin (140ºC, 4,5 h) anstelle von Anilin hergestellt. Die Ausbeute war 31%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,52-7,42 (3H, m), 7,37-7,18 (4H, m), 7,11-6,96 (2H, m), 5,23-5,00 (1H, fast flaches br.s), 3,90-3,75 (1H, m), 3,65-3,50 (2H, m), 3,10-2,90 (4H, m), 2,47 (3H, s), 2,35-2,00 (8H, m), 1,85-1,43 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH, Fp. 173-177ºC, umgewandelt.
  • MS (ESI positiv) m/z: 446 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3383, 1649 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub9;N&sub5;·3HCl·2,7H&sub2;O: C, 55,71; H,7,91; N, 11,60. Gefunden: C, 56,09; H, 8,22; N, 11,20.
    • Beispiel 36 N,N-Dimethyl-N'-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]- 1H-benzimidazol-2-yl}-1,2-ethandiamin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 1 und Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N,N-Dimethylethylendiamin (120ºC, 16,5 h) anstelle von Anilin hergestellt. Die Ausbeute war 62%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,55-7,42 (3H, m), 7,40-7,19 (4H, m), 7,13-6,98 (2H, m), 5,39 (1H, br.s), 4,00-3,83 (1H, m), 3,59 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,10-2,90 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,35 (6H, s), 2,36-2,00 (8H, m), 1,90-1,43 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH, Fp. 188-192ºC, umgewandelt.
  • MS (ESI positiv) m/z: 460 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3383, 1649 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;N&sub5;·3HCl·2H&sub2;O: C, 57,56; H,8,00; N, 11,57. Gefunden: C, 57,47; H, 8,31; N, 11,18.
    • Beispiel 37 1-(4-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}-piperazino)-1-ethanon
  • Ein Gemisch von 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-2-piperazinobenzimidazol (Beispiel 19, 45,8 mg, 0,1 mMol), Acetylchlorid (0,03 ml) und Pyridin (0,1 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (1 mm Platte · 1, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 9/1) gereinigt unter Bereitstellung von 35,3 mg (70,6%) als farbloser Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,64-7,57 (1H, m), 7,53-7,50 (3H, m), 7,38-7,32 (2H, m), 7,27-7,14 (3H, m), 4,16-4,03 (1H, m), 3,82-3,77 (2H, m), 3,68-3,63 (2H, m), 3,28-3,23 (2H, m), 3,05-2,97 (2H, m), 2,50-2,17 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,13-2,09 (4H, m), 1,79-1,68 (5H, m), 1,57-1,54 (5H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH, Fp. 188-192ºC, umgewandelt.
  • MS (ESI positiv) m/z: 460 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3383, 1649 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;N&sub5;·3HCl·2H&sub2;O: C, 57,56; H,8,00; N, 11,57. Gefunden: C, 57,47; H, 8,31; N, 11,18.
    • Beispiel 38 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-2-(4- phenylpiperazino)-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 1 und Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-Phenylpiperazin (140ºC, 7,5 h) anstelle von 1-Methylpiperazin hergestellt. Die Ausbeute war 81%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,67-7,60 (1H, m), 7,55-7,48 (3H, m), 7,38-7,13 (7H, m), 7,03-6,87 (3H, m), 4,20-4,06 (1H, m), 3,37 (8H, s), 3,07-2,97 (2H, m), 2,50-2,00 (8H, m), 1,90- 1,40 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH, Fp. 188-192ºC, umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 533 (M&spplus;), 360, 279, 172, 146.
  • IR (KBr): 3396, 1595 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub3;N&sub5;·3HCl·1,5MeOH: C, 63,43; H,7,58; N, 10,13. Gefunden: C, 63,23; H, 7,84; N, 10,20.
    • Beispiel 39 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-2-(4-pyridinyl)-1H- benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Herstellung 1 und Beispiel 11 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Isonicotinsäureanhydrid (120ºC, 16 h) anstelle von Acetanhydrid hergestellt. Die Ausbeute war 82%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 8,81-8,77 (2H, m), 7,86-7,70 (2H, m), 7,55-7,47 (4H, m), 7,38-7,19 (5H, m), 4,30-4,18 (1H, m), 3,05-2,94 (2H, m), 2,58-2,42 (2H, m), 2,20-2,03 (5H, m), 1,86-1,42 (11H, m).
  • MS (EI) m/z: 450 (M&spplus;), 393, 278, 172, 129, 91.
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH umgewandelt.
  • IR (KBr): 3395, 1637 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;R&sub3;&sub4;N&sub4;·3HCl·H&sub2;O·0,3MeOH: C, 61,93; H,6,90; N, 9,53. Gefunden: C, 62,11; H, 7,27; N, 9,33.
    • Beispiel 40 2-Methylsulfonyl-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]- 1H-benzimidazol
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Methylthio-1-[1-(1- phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol (Beispiel 7,74, 6 mg, 0,178 mMol) in Essigsäure (1 ml) wurde eine Lösung von Kaliumpermanganat (62,6 mg) in Wasser (2 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 1 Stunde Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Na&sub2;SO&sub4;-Lösung gestoppt, mit 25% NH&sub4;OH basisch gemacht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung von 67 mg farblosem Feststoff. Dieser wurde durch präparative DC (1 mm Platte · 1, Hexan/Aceton: 4/1, dreimal entwickelt) gereinigt unter Gewinnung von 25,6 mg (32%) farblosem, amorphem Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,82-7,72 (2H, m), 7,54-7,50 (2H, m), 7,45-7,31 (3H, m), 7,27-7,20 (2H, m), 5,01-4,90 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,02-2,98 (2H, m), 2,44-2,28 (4H, m), 2,11- 1,94 (4H, m), 1,82-1,47 (10H, m).
  • MS (EI) m/z: 451 (M&spplus;), 394, 372, 332, 254, 200, 172, 129, 91.
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von Feststoff, Fp. 155-158ºC, umgewandelt.
  • IR (KBr): 3381, 1693 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2;S·HCl·1,7H&sub2;O: C, 60,20; H,7,27; N, 8,10. Gefunden: C, 60,14; H, 7,38; N, 7,70.
    • Beispiel 41 2-(4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 1 und 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Cyclooctanon anstelle von Cycloheptanon und Methylmagnesiumbromid anstelle von Phenylmagnesiumbromid hergestellt. Die Vier-Schritt-Ausbeute war 12,7%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,66-7,60 (1H, m), 7,58-7,48 (1H, m), 7,20-7,11 (2H, m), 4,20-4,05 (1H, m), 3,32-3,25 (4H, m), 3,23-3,10 (2H, m), 2,67-2,61 (4H, m), 2,60-2,40 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,28-2,14 (2H, m), 2,05-1,68 (6H, m), 1,67-1,30 (10H, m), 0,90 (3H, br.s).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 423 (M&spplus;), 353, 338, 298, 217, 206.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub1;N&sub5;·3HCl·4H&sub2;O: C, 51,61; H, 8,66; N, 11,57. Gefunden: C, 51,90; H, 8,92; N, 11,37.
    • Beispiel 42 2-(4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-methylcyclononyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 1 und 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Cyclononanon anstelle von Cycloheptanon und Methylmagnesiumbromid anstelle von Phenylmagnesiumbromid hergestellt. Die Vier-Schritt-Ausbeute war 16,9%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,66-7,60 (1H, m), 7,58-7,48 (1H, m), 7,20-7,11 (2H, m), 4,20-4,04 (1H, m), 3,32-3,25 (4H, m), 3,24-3,16 (2H, m), 2,67-2,60 (4H, m), 2,55-2,40 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,25-2,13 (2H, m), 1,85-1,35 (18H, m), 0,85 (3H, s).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 437 (M&spplus;), 367, 352, 298, 220.
  • IR (KBr): cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub3;N&sub5;·3HCl·5H&sub2;O: C, 50,90; H,8,86; N, 10,99. Gefunden: C, 51,28; H, 9,01; N, 11,23.
    • Beispiel 43 3-Amino-1-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}-1-propanon
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol (Beispiel 12, 66,3 mg, 0,178 mMol) in THF (4 ml) wurde n-Butyllithium (1,54 M-Lösung in Hexan, 0,923 ml, 1,42 mMol) bei -78ºC gegeben. Nach einer Stunde Rühren bei -78ºC wurde eine Lösung von 3-t-Butoxycarbonylamino-N-methoxy-N-methylpropionamid (140 mg, 0,604 mMol, dies wurde gemäß dem berichteten Verfahren: G. Bitan et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 1501-1510 hergestellt) in THF (1,5 ml) zu dem Reaktionsgemisch bei -78ºC gegeben. Nach 0,5 h Rühren bei -78ºC und 15 h Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (1 mm Platte · 3, n-Hexan/Aceton: 5/1, sechsmal entwickelt) gereinigt unter Gewinnung von 71,7 g (74 %) schwachbraunem amorphem Feststoff. Dieser Feststoff (70 mg, 0,131 mMol) wurde in HCl-Lösung in MeOH (10 ml) gelöst. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand im Vakuum bei 45ºC für 18 h getrocknet unter Bereitstellung von 60 mg (89%) schwachbraunem amorphem Feststoff.
  • IR (KBr): 3395, 2931, 1692, 1611, 1477 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub4;O·2HCl·2H&sub2;O: C, 60,75; H,7,65; N, 10,12. Gefunden: C, 60,90; H, 7,98; N, 9,95.
  • Eine kleine Menge von diesem HCl-Feststoff wurde basisch gemacht unter Gewinnung des freien Amins.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,90-7,74 (2H, m), 7,56-7,50 (2H, m), 7,42-7,19 (5H, m), 5,51-5,30 (1H, m), 3,48 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,15 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,02-2,94 (2H, m), 2,50- 2,25 (4H, m), 2,24-2,00 (5H, m), 1,95-1,40 (11H, m).
  • MS (ESI positiv) m/z: 445 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 44 1-{1-[1-(4-Fluorphenyl)cycloheptyl]-4-piperidinyl}-N-methyl- 1H-benzimidazol-2-amin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 23 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Zwei-Schritt-Ausbeute war 58,4 %.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,52-7,40 (3H, m), 7,29-7,23 (1H, m), 7,13-6,97 (4H, m), 4,24 (1H, br.s), 3,84-3,68 (1H, m), 3,13 (3H, br.d, J = 3,0 Hz), 3,02-2,91 (2H, m), 2,32-1,90 (9H, m), 1,84-1,40 (9H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 420 (M&spplus;), 363, 335, 274, 231, 191, 174, 148, 123.
  • IR (KBr): 3400, 1661 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;FN&sub4;·2HCl·1,6H&sub2;O: C, 60,46; H,7,55; N, 10,45. Gefunden: C, 60,21; H, 7,34; N, 10,20.
    • Herstellung 6 4-Fluor-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1,3- dihydro-2H-1,3-benzimidazol-2-on
  • Ein Gemisch von 3-Fluor-N-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)- 4-piperidinyl]-1,2-benzoldiamin (dies wurde gemäß dem in Herstellung 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2,6- Difluornitrobenzol anstelle von 2-Fluornitrobenzol, 178,5 mg, 0,468 mMol hergestellt) und Thiophosgen (180 mg, 0,608 mMol) in Benzol (8 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 30 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, durch Zugeben von wässriger NaHCO&sub3;-Lösung basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung von 76,3 mg (40%) der Titelverbindung als weißer Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 8,99 (1H, br.s), 7,55-7,47 (2H, m), 7,37-7,17 (3H, m), 7,05-6,96 (2H, m), 6,87-6,76 (1H, m), 4,30-4,18 (1H, m), 3,00-2,88 (2H, m), 2,32-2,00 (8H, m), 1,88-1,40 (10H, m).
    • Beispiel 45 4-Fluor-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-[1-(1- phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 1 und 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Fluor-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-1,3-benzimdazol-2-on als Ausgangsmaterial hergestellt. Die Zwei-Schritt-Ausbeute war 49,3%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,55-7,48 (2H, m), 7,39-7,31 (2H, m), 7,28-7,19 (2H, m), 7,05 (1H, dt, J = 4,9, 8,1 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,2, 10,4 Hz), 4,13-3,80 (1H, m), 3,32-3,24 (4H, m), 3,06-2,96 (2H, m), 2,66-2,57 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,34-2,00 (8H, m), 1,90-1,42 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (ESI positiv) m/z: 490 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3369, 1618 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub0;FN&sub5;·3HCl·2H&sub2;O: C, 56,74; H,7,46; N, 11,03. Gefunden: C, 57,04; H, 7,52; N, 11,07.
    • Herstellung 7 5-Fluor-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1,3- dihydro-2H-1,3-benzimidazol-2-on
  • Dies wurde gemäß dem in Herstellung 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2,5-Difluornitrobenzol anstelle von 2,6-Difluornitrobenzol hergestellt. Die Drei-Schritt- Ausbeute von 2,5-Difluornitrobenzol war 9,7%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 9,45 (1H, br.s), 7,55-7,45 (2H, m), 7,37-7,18 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J = 4,5, 8,6 Hz), 6,87-6,73 (2H, m), 4,28-4,15 (1H, m), 3,05-2,88 (2H, m), 2,35-2,00 (8H, m), 1,90-1,40 (10H, m).
  • MS m/z (ESI positiv): 408 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 46 5-Fluor-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-[1-(1- phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 45 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Fluor-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-1,3-benzimidazol-2-on als Ausgangsmaterial hergestellt. Die Zwei-Schritt-Ausbeute war 40,9%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,54-7,48 (2H, m), 7,40-7,20 (5H, m), 6,88 (1H, dt, J = 2,5, 6,2 Hz), 4,10-3,94 (1H, m), 3,28-3,21 (4H, m), 3,05-2,95 (2H, m), 2,66-2,57 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,35-2,00 (8H, m), 1,92-1,42 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS m/z (ESI positiv): 490 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3395, 2932, 1622 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub0;FN&sub5;·3HCl·2,5H&sub2;O: C, 55,94; H, 7,51; N, 10,87. Gefunden: C, 56,12; H, 7,60; N, 10,96.
    • Herstellung 8 6-Fluor-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1,3- dihydro-2H-1,3-benzimidazol-2-on
  • Dies wurde gemäß dem in Herstellung 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2,4-Difluornitrobenzol anstelle von 2,6-Difluornitrobenzol hergestellt. Die Drei-Schritt- Ausbeute von 2,4-Difluornitrobenzol war 45,6%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 9,41 (1H, br.s), 7,55-7,45 (2H, m), 7,8-7,18 (3H, m), 7,03-6,93 (2H, m), 6,75 (1H, ddd, J = 2,0, 8,8, 11,2 Hz), 4,27-4, 15 (1H, m), 3,00-2,93 (2H, m), 2,33-2,00 (8H, m), 1,85-1,43 (10H, m).
  • MS m/z (EI direkt): 407 (M&spplus;), 350, 321, 234, 91.
    • Beispiel 47 6-Fluor-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-[1-(1- phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 45 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 6-Fluor-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-1,3-benzimidazol-2-on als Ausgangsmaterial hergestellt. Die Zwei-Schritt-Ausbeute war 15,2%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,56-7,47 (3H, m), 7,40-7,16 (4H, m), 6,94-6,84 (1H, m), 4,10-3,96 (1H, m), 3,26-3,18 (4H, m), 3,05-2,96 (2H, m), 2,63-2,57 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,43- 2,00 (8H, m), 1,83-1,42 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS m/z (ESI positiv): 490 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3402, 2932, 1616, 1458 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub0;FN&sub5;·3HCl·3H&sub2;O: C, 55,17; H,7,56; N, 10,72. Gefunden: C, 55,47; H, 7,66; N, 10,93.
    • Beispiel 48 2-(4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-phenylcyclohexyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 26 und 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Zwei-Schritt-Ausbeute war 29 %.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,64-7,58 (1H, m), 7,56-7,48 (1H, m), 7,43-7,26 (5H, m), 7,18-7,11 (2H, m), 4,02-3,87 (1H, m), 3,32-3,23 (2H, m), 3,23-3,17 (4H, m), 2,60-2,40 (6H, m), 2,33 (3H, s), 2,25-2,00 (4H, m), 1,90-1,35 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem Hydrochloridsalz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von amorphem Feststoff umgewandelt.
  • IR (KBr): 3387, 2937, 1612 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub9;N&sub5;·3HCl·1,5H&sub2;O: C, 58,63; H, 7,63; N, 11,79. Gefunden: C, 58,90; H, 8,00; N, 11,53.
    • Beispiel 49 N-Methyl-1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 41 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Vier-Schritt-Ausbeute war 11,2 %.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,55-7,45 (1H, m), 7,30-7,20 (1H, m), 7,13-6,98 (2H, m), 4,05-3,80 (1H, m), 3,30-3,00 (2H, m), 3,15 (3H, s), 2,60-1,95 (4H, m), 1,95-1,20 (16H, m), 0,92 (3H, br.s).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem Hydrochloridsalz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von weißem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • IR (KBr): 3400, 2930, 1661 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub4;·2HCl·3H&sub2;O: C, 55,75; H,8,95; N, 11,31. Gefunden: C, 55,62; H, 9,11; N, 11,25.
    • Beispiel 50 1-{1-[1-(4-Fluorphenyl)cyclononyl]-4-piperidinyl}-1H- benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-1-{1-[1-(4-Fluorphenyl)cyclononyl]-4-piperidinyl}-1,2-benzoldiamin, das in Beispiel 31 hergestellt wurde, hergestellt. Die Ausbeute war 88%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,99 (1H, s), 7,85-7,77 (1H, m), 7,48-7,24 (5H, m), 7,02 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,12-3,98 (1H, m), 3,28-3,12 (2H, m), 2,20-1,90 (8H, m), 1,85-1,24 (14H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: liegt nicht vor
  • IR (KBr): 3385, 2930, 1605, 1516 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;FN&sub3;·2HCl·2,35H&sub2;O·0,05CH&sub2;Cl&sub2;: C, 60,16; H,7,80; N, 7,78. Gefunden: C, 60,53; H, 7,72; N, 7,38.
    • Beispiel 51 1-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol- 2-yl}-4-piperidinon
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan anstelle von N-(2-Aminoethyl)carbaminsäure-t-butylester hergestellt. Die Ausbeute war 79,9%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,65-7,58 (1H, m), 7,57-7,49 (3H, m), 7,40-7,30 (2H, m), 7,28-7,15 (3H, m), 4,20-4,05 (1H, m), 3,53 (4H, t, J = 5,9 Hz), 3,10-2,98 (2H, m), 2,68 (4H, t, J = 5,9 Hz), 2,50-2,00 (8H, m), 1,90-1,40 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem Feststoff, Fp. 168-172-ºC, umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 470 (M&spplus;), 413, 385, 297, 256, 172, 129, 91.
  • IR (KBr): 3373, 2932, 1717, 1612, 1450 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;N&sub4;O·2HCl·3,2H&sub2;O: C, 59,93; H,7,78; N, 9,32. Gefunden: C, 59,53; H, 7,91; N, 9,34.
    • Beispiel 52 1-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol- 2-yl}-4-piperidinol
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-4-piperidinon (Beispiel 51, 162 mg, 0,345 mMol) in MeOH (3 ml) wurde NaBH&sub4; (19,7 mg, 0,521 mMol) bei 0ºC gegeben. Nach 45 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch in gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (1 mm Platte · 1, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 95/5) gereinigt unter Gewinnung von 157 mg (96,5%) farblosem Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,63-7,45 (4H, m), 7,40-7,30 (2H, m), 7,26-7,11 (3H, m), 4,13-4,00 (1H, m), 3,95-3,85 (1H, m), 3,428-3,30 (2H, m), 3,10-2,95 (4H, m), 2,45-2,00 (10H, m), 1,90-1,40 (13H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem Feststoff, Fp. 208-212ºC, umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 472 (M&spplus;), 415, 387, 299, 255, 2184, 172, 91.
  • IR (KBr): 3400, 2932, 1616, 1447 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub0;N&sub4;O·2HCl·2H&sub2;O: C, 61,95; H, 7,97; N, 9,63. Gefunden: C, 61,57; H, 8,31; N, 9,85.
    • Beispiel 53 1-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol- 2-yl}-4-piperidinonoxim
  • Ein Suspensionsgemisch von 1-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-4-piperidinon (Beispiel 51, 136 mg, 0,289 mMol), Hydroxylaminhydrochlorid (35,1 mg, 0,505 mMol) und Natriumacetat (35,9 mg, 0,438 mMol) in EtOH (3 ml) wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung bei 0ºC basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (1 mm Platte · 1, Hexan/Aceton: 3/2, dann 0,5 mm Platte · 3, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 95/5) gereinigt unter Gewinnung von 104 mg (74,1%) farblosem Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,65-7,48 (4H, m), 7,40-7,30 (2H, m), 7,26-7,13 (3H, m), 4,18-4,04 (1H, m), 3,40-3,25 (4H, m), 3,10-2,98 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,54 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,50-2,00 (8H, m), 1,90-1,40 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu Fumarsäuresalz unter Gewinnung von farblosem Feststoff, Fp. 201-204ºC, umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 485 (M&spplus;), 428, 312, 231, 91.
  • IR (KBr): 3232, 2932, 1713, 1464 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub5;O·C&sub4;H&sub4;O&sub4;l·CH&sub2;Cl&sub2;: C, 61,22; H, 6,61; N, 10,20. Gefunden: C, 61,62; H, 6,94; N, 10,23.
    • Beispiel 54 1-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol- 2-yl}-4-piperidinylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-4-piperidinol (Beispiel 52, 106 mg, 0,225 mMol) und Triethylamin (0,0623 ml, 0,449 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde Mesylchlorid bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung verdünnt, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in DMF (1 ml) und THF (1 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde NaN&sub3; (30,7 mg, 0,472 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Herunterkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Et&sub2;O extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (1 mm · 2 Platte, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 9/1) gereinigt unter Gewinnung von 90 mg (80,6%) farblosem Öl. Zu einer gerührten Suspension von LiAlH&sub4; (35,7 mg, 0,941 mMol) in Et&sub2;O (1 ml) wurde eine Lösung von diesem Azidderivat (90 mg, 0,181 mMol) in Et&sub2;O (5 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Na&sub2;SO&sub4;·10H&sub2;O gestoppt. Nach Filtration wurde das Filtrat aufkonzentriert unter Gewinnung von 73,5 mg (86,2%) farblosem Schaum.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,63-7,45 (4H, m), 7,38-7,31 (2H, m), 7,26-7,11 (3H, m), 4,15-4,00 (1H, m), 3,37-3,31 (2H, m), 3,06-2,88 (5H, m), 2,50-1,40 (24H, m).
  • Um diese Verbindung zu reinigen, wurde dieses Rohamin zu dem Boc-Derivat durch Behandeln mit (Boc)&sub2;O und DMAP in CH&sub2;Cl&sub2; umgewandelt unter Bereitstellung des Boc-Derivats in 60,6%iger Ausbeute nach präparativer DC-Reinigung. ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,63-7,45 (4H, m), 7,38-7,31 (2H, m), 7,25-7,11 (3H, m), 4,57 (1H, br.s), 4,10-3,96 (1H, m), 3,75- 3,61 (1H, m), 3,48 (4H, s), 3,36-3,29 (2H, m), 3,11-2,99 (4H, m), 2,44-2,03 (8H, m), 1,80-1,54 (10H, m), 1,46 (9H, s).
  • Dieses Boc-Derivat (54 mg, 0,0946 mMol) wurde mit HCl-Lösung in MeOH (2 ml) bei Raumtemperatur 17 h behandelt. Verdampfen des Lösungsmittels ergab weißen Feststoff, der mit Et&sub2;O gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, unter Bereitstellung von 25 mg HCl-Salz, Fp. 225-228ºC.
  • MS (ESI positiv) m/z: 472 (M + H)&spplus;,
  • IR (KBr): 3406, 2932, 1618, 1450 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub1;N&sub5;·3HCl·3,5H&sub2;O: C, 55,94; H,7,98; N, 10,87. Gefunden: C, 55,70; H, 8,202; N, 10,62.
    • Beispiel 55 N-Methyl-1-[1-(1-methylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 28 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Cycloheptanon anstelle von Cyclononanon hergestellt. Die Gesamtausbeute war 19,1%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,52-7,46 (1H, m), 7,29-7,22 (1H, m), 7,12-6,98 (2H, m), 4,60-4,42 (1H, m), 4,00-3,80 (1H, m), 3,26-3,16 (2H, m), 3,15 (3H, br.d, J = 3,5 Hz), 2,50-1,35 (18H, m), 0,99 (3H, s).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 340 (M&spplus;), 326, 309, 194, 82.
  • IR (KBr): 3406, 2934, 1660 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub4;·2HCl·15H&sub2;O: C, 57,27; H,8,47; N, 12,72. Gefunden: C, 57,26; H, 8,84; N, 12,65.
    • Beispiel 56 1-[1-(1-Ethylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-N-methyl-1H- benzimidazol-2-amin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Cycloheptanon anstelle von Cyclononanon hergestellt. Die Gesamtausbeute war 36%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,52-7,47 (1H, m), 7,30-7,25 (1H, m), 7,12-6,98 (2H, m), 4,46-4,30 (1H, m), 3,94-3,76 (1H, m), 3,15 (3H, br.d, J = 4,1 Hz), 3,15-3,06 (2H, m), 2,44-2,16 (4H, m), 2,00-1,40 (16H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 354 (M&spplus;), 325, 178.
  • IR (KBr): 3410, 2934, 1661 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub4;·2HCl·MeOH·0,5H&sub2;O: C, 58,56; H,8,74; N, 12,14. Gefunden: C, 58,94; H, 9,08; N, 12,51.
    • Beispiel 57 N-Methyl-1-[1-(1-propylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 28 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Cycloheptanon anstelle von Cyclononanon und Propylmagnesiumbromid anstelle von Methylmagnesiumbromid hergestellt. Die Gesamtausbeute war 10,6%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,55-7,47 (1H, m), 7,32-7,25 (1H, m), 7,14-6,98 (2H, m), 4,30-4,19 (1H, m), 3,90-3,77 (1H, m), 3,20-3,06 (2H, m), 3,15 (3H, br.d, J = 4,1 Hz), 2,42-2,20 (4H, m), 1,90-1,28 (18H, m), 0,91 (3H, t, J = 6,4 Hz).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 368 (M&spplus;), 325, 178.
  • IR (KBr): 3377, 2932, 1661 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub4;·2HCl·2,5H&sub2;O·0,5CH&sub2;Cl&sub2;: C, 53,36; H,8,38; N, 10,59. Gefunden: C, 53,52; H, 8,34; N, 10,71.
    • Beispiel 58 N-Methyl-1-[1-(1-propylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 57 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Cyclooctanon anstelle von Cycloheptanon hergestellt. Die Gesamtausbeute war 8,9%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,53-7,47 (1H, m), 7,31-7,25 (1H, m), 7,13-6,98 (2H, m), 4,25-4,15 (1H, m), 3,87-3,77 (1H, m), 3,18-3,105 (5H, m), 2,36-2,20 (4H, m), 1,88-1,20 (20H, m), 0,90 (3H, br.t).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 382 (M&spplus;), 339, 192.
  • IR (KBr): 3389, 2934, 1661, 1479 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub4;·2HCl·2,5H&sub2;O: C, 57,59; H, 9,06; N, 11,19. Gefunden: C, 57,45; H, 8,90; N, 10,99.
    • Beispiel 59 3-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol- 2-yl}-propylamin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3-Nitropropionsäure anstelle von 1-Benzylpiperidin-4-carbonsäure und Fe, NH&sub4;Cl und wässrigem EtOH anstelle von H&sub2;, Palladium-Schwarz, HCl und MeOH hergestellt. Die Gesamtausbeute war 30,7%.
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von elfenbeinfarbenem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 10,98 (1H, br.s), 8,81-8,73 (1H, m), 8,22 (3H, br.s), 7,91-7,74 (3H, m), 7,57-7,40 (5H, m), 5,15-5,00 (1H, m), 3,56-3,10 (8H, m), 3,02-2,74 (4H, m), 2,60-2,50 (2H, m), 2,20-1,20 (12H, m).
  • IR (KBr): 3406, 2934, 1612, 1466 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;N&sub4;·2HCl·4,5H&sub2;O: C, 57,53; H,8,45; N, 9,58. Gefunden: C, 57,71; H, 8,49 N, 9,48.
    • Beispiel 60 1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-2-(1-piperazinyl)- 1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 18, 19 und 41 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Gesamtausbeute war 19,7%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,66-7,60 (1H, m), 7,56-7,50 (1H, m), 7,20-7,12 (2H, m), 4,23-4,08 (1H, m), 3,22-3,04 (10H, m), 2,56-2,38 (2H, m), 2,25-1,30 (19H, m), 0,88 (3H, s).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 409 (M&spplus;), 394, 353, 284, 203, 123, 82.
  • IR (KBr): 3387, 2928, 1630, 1458 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub9;N&sub5;·3HCl·2H&sub2;O·MeOH: C, 53,19; H,8,58; N, 11,93. Gefunden: C, 53,35; H, 8,95; N, 12,07.
    • Beispiel 61 4-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol- 2-yl}-1-piperidincarboximidamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Beispiel 25 als Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 68,2%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) &delta; 7,68-7,63 (2H, m), 7,55-7,50 (2H, m), 7,40-7,20 (5H, m), 4,18-3,96 (3H, m), 3,28-2,90 (6H, m), 2,55-1,95 (14H, m), 1,85-1,45 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von elfenbeinfarbenem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • IR (KBr): 3346, 3213, 2932, 1653, 1612, 1465 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub2;N&sub6;·2HCl·3H&sub2;O: C, 59,51; H,8,05; N, 13,43. Gefunden: C, 59,16; H, 8,40; N, 13,18.
    • Beispiel 62 4-{1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl] -1H-benzimidazol- 2-yl}-1-piperazincarboximidamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Beispiel 60 als Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 75%. Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 10,75 (2H, br.s), 8,76-8,62 (1H, m), 7,65-7,60 (1H, m), 7,44-7,29 (2H, m), 4,76-4,60 (1H, m), 4,00-3,20 (12H, m), 2,30-2,06 (4H, m), 1,96-1,42 (17H, m), 1,39 (3H, s).
  • MS (ESI positiv) m/z: 452 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3356, 2928, 1609, 1452 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub1;N&sub7;·2HCl·4,5H&sub2;O: C, 51,56; H,8,65; N, 16,19. Gefunden: C, 51,30; H, 8,74 N, 15,98.
    • Beispiel 63 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2- yl-4-piperidinylether
  • Zu NaH (60%ige Öl-Suspension, 42,7 mg, 1,08 mMol, zweimal mit Heptan gewaschen) wurde eine Lösung von 1-Benzyl- 4-hydroxypiperidin (108 mg, 0,565 mMol) in DMF (1 ml) bei 0ºC gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde ein Feststoff von Beispiel 1 (76,9 mg, 0,189 mMol) zu dem Reaktionsgemisch bei 0ºC gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 30 g, Hexan/Aceton: 3/1) gereinigt unter Gewinnung von 86,4 mg (81,4%) farblosem Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,54-7,48 (3H, m), 7,36-7,19 (9H, m), 7,15-7,06 (2H, m), 5,27-5,19 (1H, m), 4,10-3,98 (1H, m), 3,57 (2H, s), 3,01-2,96 (2H, m), 2,75-2,63 (2H, m), 2,52- 2,44 (2H, m), 2,37-2,07 (10H, m), 2,03-1,92 (2H, m), 1,82- 1,69 (5H, m), 1,58-1,50 (5H, m).
  • Ein Gemisch dieses Benzylaminderivats (86,4 mg, 0,154 mMol), Palladium-Schwarz (36,4 mg) und 0,2 M HCl-Lösung in MeOH (1 ml) in MeOH (5 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 16,5 h gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat mit NaHCO&sub3;-Lösung basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung von gelbem Sirup, der in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von (Boc)&sub2;O (65,7 mg, 0,301 mMol) und katalytische Menge von DMAP bei Raumtemperatur gegeben. Nach 21 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch in NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (1 mm Platte · 2, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 95/5) gereinigt unter Gewinnung von 29,3 mg (33,3% für zwei Schritte) farblosem Sirup.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,55-7,48 (3H, m), 7,36-7,18 (4H, m), 7,17-7,08 (2H, m), 5,40-5,33 (1H, m), 4,12-4,01 (1H, m), 3,71-3,61 (2H, m), 3,56-3,46 (2H, m), 3,00-2,96 (2H, m), 2,36-2,18 (4H, m), 2,09-2,01 (4H, m), 1,93-1,46 (14H, m), 1,50 (9H, s).
  • Ein Gemisch von diesem Boc-Derivat (29,3 mg) und HCl- Lösung in MeOH (1 ml) wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand wurde bei 45ºC getrocknet unter Gewinnung von 15 mg Titelverbindung als HCl-Salz, Fp. 114-118ºC.
  • MS (ESI positiv) m/z: 473 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3400, 2934, 1684, 1601, 1474 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub0;N&sub4;O·2HCl·4H&sub2;O: C, 58,34; H, 8,16; N, 9,07. Gefunden: C, 58,34; H, 8,19; N, 9,02.
    • Beispiel 64 N-1-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}-1,6-hexandiamin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1,6-Hexandiamin anstelle von Amylamin hergestellt. Die Ausbeute war 80,4%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,51-7,44 (2H, m), 7,37-7,20 (5H, m), 7,10-6,97 (2H, m), 4,25-4,19 (1H, m), 3,82-3,70 (1H, m), 3,55-3,47 (2H, m), 3,03-2,99 (2H, m), 2,72-2,66 (2H, m), 2,33-2,09 (8H, m), 1,81-1,64 (10H, m), 1,58-1,39 (10H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem Feststoff, Fp. 165-168ºC, umgewandelt.
  • MS (ESI positiv) m/z: 488 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3385, 2935, 2860, 1650, 1480, 1635 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub5;N&sub5;·3HCl·2,5H&sub2;O: C, 57,98; H, 8,32; N, 10,91. Gefunden: C, 58,14; H, 8,67; N, 10,88.
    • Beispiel 65 1-1-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}-3-azetidinylamin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-t-Butoxycarbonylaminoazetidin (dies wurde in EP 106489 berichtet) anstelle von N-(2- Aminoethyl)carbaminsäure-t-butylester hergestellt. Die Ausbeute war 47,3%.
  • MS (ESI positiv) m/z: 448 (M + H)&spplus;
  • IR (KBr): 3402, 2932, 1647, 1466 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;N&sub5;·3HCl·3H&sub2;O: C, 55,40; H, 7,64; N, 11,54. Gefunden: C, 55,49; H, 7,92; N, 11,40.
    • Beispiel 66 N-1-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}-1,4-butandiamin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1,4-Butandiamin anstelle von Amylamin hergestellt. Die Ausbeute war 43,7%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,50-7,42 (3H, m), 7,37-7,19 (4H, m), 7,09-6,96 (2H, m), 3,87-3,76 (1H, m), 3,54-3,48 (2H, m), 3,00-2,96 (2H, m), 2,83-2,77 (2H, m), 2,33-2,02 (12H, m), 1,82-1,47 (12H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem Feststoff, Fp. 213-217ºC, umgewandelt.
  • MS (ESI positiv) m/z: 460 (M + H)&spplus;
  • IR (KBr): 3404, 2934, 1655, 1479 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;N&sub5;·3HCl·3H&sub2;O: C, 55,90; H, 8,09; N, 11,24. Gefunden: C, 55,96; H, 8,40; N, 11,03.
    • Beispiel 67 1-{1-[1-(1-Methylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol- 2-yl}-4-piperidinylamin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-t-Butoxycarbonylaminopiperidin anstelle von N-(2-Aminoethyl)carbaminsäure-t-butylester und 2-Chlor-1-[1-(1-methylcycloheptyl)-4-piperidinyl]- benzimidazol als ein Ausgangsmaterial, das in Beispiel 55 hergestellt wurde, hergestellt. Die Gesamtausbeute war 26,6 %.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,64-7,48 (2H, m), 7,19-7,10 (2H, m), 4,21-4,06 (1H, m), 3,44-3,34 (2H, m), 3,22-2,84 (5H, m), 2,58-2,35 (2H, m), 2,27-2,15 (2H, m), 2,05-1,35 (20H, m), 0,97 (3H, s).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von gelbem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • IR (KBr): 3387, 2934, 1612, 1477 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub9;N&sub5;·2HCl·3H&sub2;O·MeOH: C, 54,92; H, 9,04; N, 12,32. Gefunden: 54,85; H, 9,30; N, 12,27.
    • Herstellung 9 N-1-[1-(1-Methylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1,2-benzoldiamin
  • Dies wurde gemäß dem in Herstellung 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Methylmagnesiumbromid anstelle von Phenylmagnesiumbromid und Zn, NH&sub4;Cl und wässrigem MeOH anstelle von SnCl&sub2;·2H&sub2;O und EtOH hergestellt. Die Gesamtausbeute war 22,6%.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 6,83-6,61 (4H, m), 3,30 (3H, br.s), 3,28-3,14 (1H, m), 2,98-2,87 (2H, m), 2,30-2,18 (2H, m), 2,11-2,00 (2H, m), 1,90-1,78 (2H, m), 1,70-1,28 (12H, m), 0,93 (3H, s).
  • MS (EI) m/z: 301 (M&spplus;), 286, 244, 194, 161, 119, 82.
    • Beispiel 68 1-[1-(1-Methylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-2-(4-piperidinyl)- 1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-1-[1-(1-Methylcycloheptyl)- 4-piperidinyl]-1,2-benzoldiamin als Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 11,8%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,79-7,72 (1H, m), 7,65-7,59 (1H, m), 7,24-7,17 (2H, m), 4,26-4,11 (1H, m), 3,33-3,15 (4H, m), 3,08-2,95 (1H, m), 2,90-2,76 (2H, m), 2,63-2,47 (2H, m), 2,33-2,20 (2H, m), 2,07-1,35 (19H, m), 0,98 (3H, s).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von schwachgelbem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 394 (M&spplus;), 338, 283, 202, 82.
  • IR (KBr): 3318, 2934, 1626, 1477 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub8;N&sub4;·2HCl·4,5H&sub2;O: C, 54,74; H, 9,00; N, 10,21. Gefunden: C, 54,84; H, 9,34; N, 10,14.
    • Beispiel 69 1-[1-(1-Isopropylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-2-(1- piperazinyl)-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 60 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Isopropylmagnesiumbromid anstelle von Methylmagnesiumbromid und Cycloheptanon anstelle von Cyclooctanon hergestellt. Die Gesamtausbeute an 2-Chlor- 1-[1-(1-isopropylcycloheptyl)-4-piperidinyl]benzimidazol war 26,5%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,66-7,60 (1H, m), 7,52-7,44 (1H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 4,26-4,11 (1H, m), 3,32-3,16 (6H, m), 3,12-3,05 (4H, m), 2,56-2,32 (4H, m), 2,02-1,44 (17H, m), 0,90 (6H, d, J = 6,9 Hz).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 423 (M&spplus;), 380, 178.
  • IR (KBr): 3387, 2930, 1593, 1458 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub1;N&sub5;·3HCl·H&sub2;O·0,4CH&sub2;Cl&sub2;: C, 54,20; H, 8,06; N, 11,97. Gefunden: C, 60,29; H, 7,62; N, 10,19.
    • Beispiel 70 2-Amino-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}acetamid
  • Ein Gemisch von Beispiel 10 (1470 mg, 3,79 mMol), Boc-Glycin (1330 mg, 7,58 mMol) und WSC (1450 mg, 7,58 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. 25%ige NH&sub4;OH-Lösung wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung von braunem amorphem Feststoff, der durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 100 g, Hexan/Aceton: ¹/&sub4;, dann CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 50/1) gereinigt wurde, unter Gewinnung von 1,59 g (77%) schwachbraunem Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,55-7,48 (4H, m), 7,38-7,30 (2H, m), 7,27-7,17 (3H, m), 5,37 (1H, br.s), 4,76-4,54 (2H, m), 4,01 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,03-2,90 (2H, m), 2,40-2,00 (8H, m), 1,86-1,40 (10H, m), 1,48 (9H, s).
  • Ein Gemisch dieses Boc-Derivats (1590 mg, 2,92 mMol) und HCl-Lösung in MeOH (50 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit 25%iger NH&sub4;OH-Lösung basisch gemacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 65 g, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 30/1) gereinigt unter Gewinnung von 990 mg (76%) von elfenbeinfarbenem amorphem Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,54-7,48 (4H, m), 7,38-7,19 (6H, m), 4,75-4,60 (1H, m), 3,55 (2H, s), 3,02-2,93 (2H, m), 2,38-2,00 (8H, m), 1,84-1,44 (12H, m).
  • MS (EI) m/z: 445 (M&spplus;), 401, 273, 229, 191, 146, 118, 91.
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von schwachgelbem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • IR (KBr): 3389, 2932, 1744, 1626, 1585, 1475 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;N&sub5;O·2HCl,5H&sub2;O: C, 59,44; H, 7,39; N, 12,84. Gefunden: C, 59,44; H, 7,33; N, 12,62.
    • Beispiel 71 2-({1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}oxy)-1-ethanamin
  • Zu einer gerührten Suspension von NaH (60%ige Ölsuspension, 168 mg, 4,2 mMol, gewaschen mit Heptan) in DMF (0,5 ml) wurde Ethylenglycol bei 0ºC gegeben. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde ein Feststoff von Beispiel 1 (290 mg, 0,713 mMol) zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 4,5 Stunden bei 70ºC gerührt. Nach Herunterkühlen aut 0ºC wurde Wasser zugegeben und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 40 g, Hexan/Aceton: 3/1) gereinigt, gefolgt von präparativer DC (1 mm Platte · 3, Hexan/Aceton: 3/2) unter Gewinnung von 123 mg (39,9%) farblosem amorphem Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,52-7,45 (2H, m), 7,38-7,08 (7H, m), 4,65 (2H, t, J = 4,1 Hz), 4,20-4,05 (1H, m), 4,01 (2H, t, J = 4,1 Hz), 3,01-2,94 (2H, m), 2,30-2,00 (8H, m), 1,90-1,40 (10H, m).
  • Ein Gemisch von diesem Alkoholderivat (123 mg, 0,284 mMol), MsCl (0,044 ml, 0,568 mMol) und NEt&sub3; (0,0788 ml, 0,568 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2, 5 ml) wurde bei Raumtemperatur 45 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NaHCO&sub3;-Lösung verdünnt, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung von 153 mg farblosem Sirup. Zu einer Lösung dieses Mesylatderivats (153 mg) in DMF (2 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde NaN&sub3; (40,9 mg, 0,629 mMol) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 18,5 h bei 60ºC gerührt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Et&sub2;O extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (1 mm Platte · 2, Hexan/Aceton: 7/3) gereinigt unter Gewinnung von 107 mg (82,2% für zwei Schritte) farblosem Sirup.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,60-7,45 (2H, m), 7,45-7,00 (7H, m), 4,35-4,10 (1H, m), 4,01 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,46 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,10-2,85 (2H, m), 2,40-1,95 (8H, m), 2,90-1,40 (10H, m).
  • Ein Gemisch von diesem Azidderivat (83,2 mg, 0,182 mMol) und Palladium-Schwarz (31 mg) in MeOH (2 ml) und THF (0,5 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat aufkonzentriert unter Gewinnung von 85,3 mg farblosem Schaum, der in CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) gelöst war. Zu dieser Lösung wurde (Boc)&sub2;O (103 mg, 0,472 mMol) und katalytische Menge von DMAP bei Raumtemperatur gegeben. Nach 1 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch in NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (1 mm Platte · 2, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 95/5 · 2 entwickelt) gereinigt unter Gewinnung von 46,6 mg (44,4%) farblosem Schaum.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,53-7,49 (3H, m), 7,37-7,29 (2H, m), 7,26-7,05 (4H, m), 4,97-4,90 (1H, m), 4,61-4,56 (1H, m), 4,28-4,19 (1H, m), 4,02-3,96 (1H, m), 3,65-3,59 (1H, m), 3,48-3,43 (1H, m), 2,99-2,93 (2H, m), 2,29-2,17 (4H, m), 2,10-2,05 (4H, m), 1,83-1,70 (5H, m), 1,57-1,48 (5H, m), 1,45-1,41 (9H, m).
  • Ein Gemisch von diesem Boc-Derivat (46,6 mg) und HCl- Lösung in MeOH (1 ml) wurde 11 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand wurde bei 45ºC getrocknet unter Gewinnung von 40 mg der Titelverbindung als HCl-Salz, Fp. 180-184ºC.
  • MS (ESI positiv) m/z: 433 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3400, 2930, 2860, 1690, 1605, 1490 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub4;O·2HCl·2H&sub2;O: C, 59,88; H, 7,82; N, 10,35. Gefunden: C, 59,64; H, 7,98; N, 10,09.
    • Herstellung 10 2-Chlor-1-[1-(1-phenyl-4-cyclohepten-1-yl)-4- piperidinyl]benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Cycloheptenon anstelle von Cycloheptanon hergestellt. Die Gesamtausbeute war 21,2%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,69-7,65 (1H, m), 7,59-7,55 (1H, m), 7,46-7,34 (4H, m), 7,27-7,20 (3H, m), 5,74 (28, t, J = 3,0 Hz), 4,35-4,25 (1H, m), 3,35-3,20 (2H, m), 2,50-2,22 (8H, m), 2,15-1,80 (6H, m).
    • Beispiel 72 1-{1-[1-(1-Phenyl-4-cyclohepten-1-yl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}-4-piperidinamin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-Chlor-1-[1-(1-phenyl-4-cyclohepten-1-yl)-4-piperidinyl]benzimidazol als Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 49%.
  • HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 8,68 (1H, br.s), 8,65 (1H, br.s), 8,34 (3H, br.s), 7,90-7,75 (2H, m), 7,60-7,45 (5H, m), 7,40-7,20 (2H, m), 5,78-5,70 (2H, m), 4,45-4,30 (1H, m), 3,80-2,80 (13H, m), 2,65-2,40 (4H, m), 2,15-1,70 (8H, m).
  • MS (EI) m/z: 469 (M&spplus;), 392, 370, 299, 253, 217, 170, 142.
  • IR (KBr): 3400, 2939, 1618, 1499 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub9;N&sub5;·3HCl·6H&sub2;O: C, 52,44; H, 7,92; N, 10,19. Gefunden: C, 52,71; H, 7,66; N, 10,06.
    • Beispiel 73 N-1-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}-1,8-octandiamin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1,8-Octandiamin anstelle von Amylamin hergestellt. Die Ausbeute war 57%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,51-7,44 (3H, m), 7,37-7,19 (4H, m), 7,10-6,97 (2H, m), 4,28-4,22 (1H, m), 3,82-3,70 (1H, m), 3,51-3,46 (2H, m), 3,02-2,98 (2H, m), 2,71-2,65 (2H, m), 2,33-1,96 (12H, m), 1,74-1,63 (4H, m), 1,54-1,25 (16H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem Feststoff, Fp. 179-182ºC, umgewandelt.
  • MS (ESI positiv) m/z: 516 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3400, 2934, 1653, 1479 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub9;N&sub5;·3HCl·2H&sub2;O: C, 59,95; H, 8,54; N, 10,59. Gefunden: C, 59,55; H, 8,89; N, 10,39.
    • Beispiel 74 N-1-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}-1,10-decandiamin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1,10-Decandiamin anstelle von Amylamin hergestellt. Die Ausbeute war 61,5%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,51-7,44 (3H, m), 7,37-7,30 (2H, m), 7,28-7,19 (2H, m), 7,10-6,97 (2H, m), 4,18-4,14 (1H, m), 3,82-3,71 (1H, m), 3,55-3,46 (2H, m), 3,03-2,98 (2H, m), 2,70-2,64 (2H, m), 2,32-2,09 (8H, m), 1,77-1,26 (28H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem Feststoff, Fp. 165-168ºC, umgewandelt.
  • MS (ESI positiv) m/z: 544 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3416, 2930, 1653, 1468 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub3;N&sub5;·3HCl&sub2;·2,4H&sub2;O: C, 60,36; H, 8,80; N, 10,06. Gefunden: C, 60,66; H, 9,22; N, 9,92.
    • Beispiel 75 1-{1-[1-(1-Isopropylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}-4-piperidinamin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-Chlor-1-[1-(1-isopropylcycloheptyl)-4-piperidinyl]benzimidazol als Ausgangsmaterial, das in Beispiel 69 hergestellt wurde, hergestellt. Die Gesamtausbeute an 2-Chlor-1-[1-(1-isopropylcycloheptyl)-4-piperidinyl]benzimidazol war 72%.
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 8,78 (1H, br.s), 8,65 (1H, br.s), 8,40 (3H, br.s), 8,35-8,25 (1H, m), 7,63-7,55 (1H, m), 7,45-7,28 (2H, m), 4,57-4,42 (1H, m), 3,33-3,10 (10H, m), 2,40-1,80 (14H, m), 1,65-1,42 (6H, m), 1,10 (6H, d, J = 6,8 Hz).
  • MS (ESI positiv) m/z: 438 (M + H)&spplus;:
  • IR (KBr): 3364, 2934, 1634, 1616, 1475 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub3;N&sub5;·3HCl·5H&sub2;O: C, 50,90; H, 8,86; N, 10,99. Gefunden: C, 50,71; H, 8,79; N, 10,85.
    • Beispiel 76 N-N-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-ibenzimidazol-2-yl}-1,4-cyclohexandiamin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 34 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-(t-Butoxycarbonylamino)cyclohexylisothiocyanat (dies wurde von J. Smith et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818 berichtet) anstelle von 4- Isothiocyanato-1-piperidincarbonsäureethylester hergestellt. Die Gesamtausbeute an N-1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1,2-benzoldiamin war 5,4%. ¹H-NMR-Daten des Boc- Derivats waren wie nachstehend.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,52-7,22 (7H, m), 7,11-6,99 (2H, m), 4,48-4,43 (1H, m), 4,09-4,01 (1H, m), 3,93-3,78 (2H, m), 3,69-3,61 (1H, m), 3,49-3,39 (1H, m), 3,06-3,02 (2H, m), 2,29-1,99 (11H, m), 1,78-1,73 (5H, m), 1,62-1,53 (5H, m), 1,47-1,44 (9H, m), 1,37-1,20 (4H, m).
  • HCl-Salz, Fp. 242-246ºC.
  • MS (ESI positiv) m/z: 486 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3400, 2937, 1647, 1479 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub3;N&sub5;·3HCl·1,2CH&sub2;Cl&sub2;: 55,49; H, 7,00; N, 10,05. Gefunden: C, 55,07; H, 7,06; N, 10,41.
    • Herstellung 11 2-Chlor-1-[1-(1-vinylcycloheptyl)-4-piperidinyl]benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Vinylmagnesiumbromid anstelle von Phenylmagnesiumbromid hergestellt. Die Gesamtausbeute war 15,3%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,72-7,56 (2H, m), 7,30-7,20 (2H, m), 5,78 (1H, dd, J = 10,9, 17,6 Hz), 5,13 (1H, d, J = 10,9 Hz), 5,05 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,48-4,32 (1H, m), 3,24- 3,14 (2H, m), 2,55-2,36 (2H, m), 2,32-2,18 (2H, m), 2,00-1,80 (4H, m), 1,74-1,40 (10H, m).
    • Beispiel 77 1-{1-[1-(1-Vinylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol- 2-yl}-4-piperidinylamin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-Chlor-1-[1-(1-vinylcycloheptyl)-4-piperidinyl]benzimidazol als Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute an 2-Chlor-1-[1-(1-vinylcycloheptyl)-4-piperidinyl]benzimidazol war 36,1%.
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 11,10 (1H, br.s), 8,60-8,50 (1H, m), 8,35 (3H, br.s), 7,62-7,55 (1H, m), 7,40-7,25 (2H, m), 6,10 (1H, dd, J = 11,2, 17,5 Hz), 5,61 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,51 (1H, d, J = 17,5 Hz), 4,55-4,40 (1H, m), 3,75-3,00 (9H, m), 2,28-1,35 (20H, m).
  • MS (ESI positiv) m/z: 422 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3400, 2926, 1633, 1616, 1456 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub9;H&sub5;·3HCl·3H&sub2;O·0,9CH&sub2;Cl&sub2;: C, 48,84; H, 7,59; N, 10,59. Gefunden: C, 48,61; H, 7,95; N, 10,74.
    • Beispiel 78 2-Methyl-N-1-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}-1,2-propandiamin
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1,2-Diamino-2-methylpropan anstelle von Amylamin hergestellt. Die Ausbeute war 26,2%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,52-7,41 (3H, m), 7,35-7,18 (4H, m), 7,09-6,97 (2H, m), 3,98-3,87 (1H, m), 3,47 (1H, s), 3,43 (1H, s), 3,02-2,98 (2H, m), 2,34-2,20 (4H, m), 2,11-2,01 (4H, m), 1,81-1,71 (5H, m), 1,59-1,45 (5H, m), 1,24 (6H, s).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem Feststoff, 230-234ºC, umgewandelt.
  • MS (ESI positiv) m/z: 460 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3406, 2934, 1649, 1479 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;N&sub5;·3HCl·2,5H&sub2;O: C, 56,72; H, 8,04; N, 11,40. Gefunden: C, 56,43; H, 8,35; N, 11,26.
    • Beispiel 79 1-[1-(1-Phenylcyclohepten-1-yl)-4-piperidinyl]-2-(1- piperazinyl)-1H-benzimidazol
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-N-t-Butoxycarbonylpiperazin anstelle von 4-t-Butoxycarbonylaminopiperidin und 2-Chlor-1- [1-(1-phenyl-4-cyclohepten-1-yl)-4-piperidinyl]benzimidazol als Ausgangsmaterial, das in Herstellung 9 hergestellt wurde, hergestellt. Die Gesamtausbeute war 40,3%.
  • Das HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 11,07 (1H, br.s), 9,61 (3H, br.s), 8,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,83-7,75 (2H, m), 7,62-7,50 (4H, m), 7,38-7,24 (2H, m), 5,77-5,72 (2H, m), 4,53-4,43 (1H, m), 3,75-2,85 (16H, m), 2,65-2,45 (4H, m), 2,15-1,80 (4H, m).
  • MS (EI) m/z: 455 (M&spplus;), 399, 331, 284, 252, 203, 184, 134.
  • IR (KBr): 3400, 2920, 1650, 1456 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub7;N&sub5;·3HCl·4H&sub2;O: C, 54,67; H, 7,59; N, 10,99. Gefunden: C, 54,44; H, 8,09; N, 11,10.
    • Beispiel 80 3-({1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl] -ibenzimidazol-2-yl}sulfonyl)-1-propanamin
  • Eine Lösung von 1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]phenylen-1,2-diamin (hergestellt in Herstellung 1, 114 mg, 0,314 mMol) und Schwefelkohlenstoff (0,0944 ml) in EtOH (3 ml) wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (1 mm Platte · 2, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH: 15/1) gereinigt unter Gewinnung von 96,9 mg (76,2%) braunem Feststoff. Ein Gemisch von diesem Feststoff (96,9 mg, 0,239 mMol), 3-t- Butoxycarbonylaminopropylbromid (84,8 mg), Lösung von NaOH (29,2 mg) in Wasser (1 ml) und EtOH (3 ml) wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (1 mm Platte · 2, Hexan/Aceton: 7/3) gereinigt unter Gewinnung von 102 mg (75,9%) farblosem Schaum.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,66-7,62 (1H, m), 7,53-7,50 (3H, m), 7,38-7,31 (2H, m), 7,23-7,15 (2H, m), 6,14-6,04 (1H, m), 4,17-4,04 (1H, m), 3,46-3,40 (2H, m), 3,28-3,21 (2H, m), 3,03-2,99 (2H, m), 2,42-2,24 (4H, m), 2,21-2,10 (4H, m), 2,01-1,91 (2H, m), 1,78-1,71 (5H, m), 1,59-1,42 (5H, m), 1,47 (9H, s).
  • Zu einer gerührten Lösung dieses Boc-Derivats (58,9 mg, 0,105 mMol) in AcOH (0,5 ml) wurde eine Lösung von KMnO&sub4; (38,1 mg, 0,241 mMol) in Wasser (4 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter NaHSO&sub4;-Lösung bei 0ºC verdünnt und mit 25%iger NH&sub4;OH-Lösung basisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (0,5 mm Platte · 2, Hexan/Aceton: 4/1) gereinigt unter Gewinnung von 16,2 mg (26%) farblosem Sirup.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,84-7,72 (2H, m), 7,54-7,50 (2H, m), 7,45-7,31 (3H, m), 7,27-7,20 (2H, m), 5,24-5,16 (1H, m), 5,03-4,93 (1H, m), 3,83-3,76 (2H, m), 3,37-3,29 (2H, m), 3,02-2,98 (2H, m), 2,44-2,27 (4H, m), 2,26-2,17 (2H, m), 2,15-2,04 (2H, m), 1,96-1,93 (2H, m), 1,79-1,69 (3H, m), 1,61-1,53 (3H, m), 1,46 (9H, s).
  • Eine Lösung von diesem Boc-Derivat (16,2 mg) und HCl- Lösung in MeOH (1 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand wurde bei 45ºC getrocknet unter Gewinnung von 10 mg der Titelverbindung als HCl-Salz.
  • MS (ESI positiv) m/z: 495 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3400, 2934, 1690, 1485, 1387 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;N&sub4;O·2HCl·4H&sub2;O: C, 52,57; H, 7,56 N, 8,76. Gefunden: C, 52,20 H, 7,51 N, 8,59.
    • Beispiel 81 1-[1-(1-Phenylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2- amin
  • Dies wurde gemäß dem in Herstellung 4 und Beispiel 31 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Cyclooctanon anstelle von Cyclononanon und Phenylmagnesiumbromid anstelle von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid hergestellt. Die Gesamtausbeute an Cyclooctanon war 8,6%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,46-7,20 (7H, m), 7,13-7,01 (2H, m), 3,88-3,75 (1H, m), 3,21-3,15 (2H, m), 2,37-1,95 (8H, m), 1,80-1,35 (14H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem amorphem Feststoff umgewandelt.
  • MS (EI) m/z: 434 (M&spplus;), 349, 321, 216, 134, 109, 82.
  • IR (KBr): 3350, 1670 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;FN&sub4;·2HCl·1,7H&sub2;O: C, 60,26; H, 7,57; N, 10,41. Gefunden: C, 60,29; H, 7,62; N, 10,19.
    • Beispiel 82 2-Amino-N-{1-[1-(1-phenylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}acetamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 70 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-[1-(1-Phenylcyclooctyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin hergestellt. Die Gesamtausbeute war 49,6%.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,55-7,15 (10H, m), 4,70- 4,50 (1H, m), 3,53 (2H, s), 3,47 (2H, s), 3,22-3,10 (2H, m), 2,45-2,00 (8H, m), 1,85-1,30 (12H, m).
  • Dieses freie Amin wurde zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl-Lösung in MeOH unter Gewinnung von farblosem Feststoff, Fp. 217-221ºC, umgewandelt.
  • MS (ESI positiv) m/z: 403 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3387, 2922, 1742, 1553, 1475 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;N&sub5;O·2HCl·0,7CH&sub2;Cl&sub2;: C, 58,23; H, 6,88; N, 11,83. Gefunden: C, 58,22; H, 6,57; N, 11,95.
    • Beispiel 83 (2S,3S)-2-Amino-3-methyl-N-{1-[1-(1-methylcycloheptyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}pentanamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 10 und 70 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-1-[1-(1-Methylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1,2-benzoldiamin als Ausgangsmaterial, das in Herstellung 8 hergestellt wurde, und Boc-L- Isoleucin hergestellt. Trifluoressigsäure und CH&sub2;Cl&sub2; wurden für die Schutzgruppenentfernungsreaktion anstelle von HCl und MeOH verwendet. Die Gesamtausbeute war 33,1%. Schließlich wurde Trifluoressigsäuresalz zu dem HCl-Salz unter Verwendung von HCl und MeOH umgewandelt.
  • Das HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 10,74 (1H, br.s), 8,38 (3H, br.s), 8,25-8,10 (1H, m), 7,63-7,53 (1H, m), 7,32-7,23 (2H, m), 5,46-5,33 (1H, m), 3,75-3,60 (3H, m), 3,55-3,10 (4H, m), 2,30-1,20 (18H, m), 1,50 (3H, s), 1,00 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • MS (EI) m/z: 439 (M&spplus;), 424, 395, 382, 353, 328, 285, 247, 193, 136.
  • IR (KBr): 3387, 2934, 1734, 1626, 1578 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub1;N&sub5;O·2HCl·5,5H&sub2;O: C, 51,06; H, 8,90; N, 11,45. Gefunden: C, 51,06; H, 8,41; N, 11,25.
    • Beispiel 84 3-Amino-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}propanamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3-t-Butoxycarbonylaminopropionsäure und Beispiel 10 als ein Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 86%.
  • Das HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 10,96 (1H, br.s), 8,70-8,60 (1H, m), 8,19 (3H, br.s), 7,93-7,80 (2H, m), 7,73-7,65 (1H, m), 7,58-7,30 (6H, m), 5,50-5,30 (1H, m), 3,20-1,20 (24H, m).
  • MS (ESI positiv) m/z: 460 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3400, 2932, 1736, 1624, 1583 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;N&sub5;O·2HCl·4,5H&sub2;O: C, 54,81; H, 7,88; N, 11,41. Gefunden: 54,97; H, 7,64; N, 11,02.
    • Beispiel 85 2-Amino-2-methyl-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}propanamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-t-Butoxycarbonylaminoisobuttersäure und Beispiel 10 als ein Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 38,1%.
  • Das HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 10,51 (1H, br.s), 8,32 (3H, br.s), 8,10-8,00 (1H, m), 7,95-7,85 (2H, m), 7,60-7,40 (5H, m), 7,27-7,20 (2H, m), 5,25-5,10 (1H, m), 3,30-3,15 (2H, m), 2,90-2,75 (2H, m), 2,65-2,50 (2H, m), 1,95-1,80 (4H, m), 1,70-1,25 (10H, m), 1,48 (6H, s).
  • MS (ESI positiv) m/z: 474 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3400, 2934, 1730, 1624, 1555 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub9;N&sub5;O·2HCl·4,2H&sub2;O·1,2CH&sub2;Cl&sub2;: C, 55,30; H, 7,91; H, 11,07. Gefunden: C, 55,59; H, 7,49; N, 11,16.
    • Beispiel 86 (2S,3S)-2-Amino-3-methyl-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}pentanamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Boc-L-Isoleucin Beispiel 10 als ein Ausgangsmaterial und Diethylphosphorocyanidat, N,N- Diisopropylethylamin und DMF anstelle von WSC und CH&sub2;Cl&sub2; für die Kupplungsreaktion hergestellt. Die Gesamtausbeute war 28,8%.
  • Das HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 10,63 (1H, br.s), 8,29 (3H, br.s), 8,20-8,05 (1H, m), 7,95-7,85 (2H, m), 7,65-7,40 (5H, m), 7,35-7,20 (2H, m), 5,25-5,10 (1H, m), 3,30-3,15 (3H, m), 2,90-2,75 (2H, m), 2,15-2,50 (2H, m), 2,15-1,75 (6H, s), 1,70-1,20 (8H, m), 1,05-0,85 (6H, m).
  • MS (ESI positiv) m/z: 502 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3395, 2934, 1736, 1578 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub3;N&sub5;O·2HCl·4,6H&sub2;O·0,4CH&sub2;Cl&sub2;: C, 54,54; H, 8,02; N, 10,13. Gefunden: C, 54,14; H, 7,65; N, 10,62.
    • Beispiel 87 (2S)-2-Amino-3-methyl-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}butanamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 86 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Beispiel 10 als ein Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 33,7%.
  • Das HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 10,55 (1H, br.s), 8,23 (3H, br.s), 8,10-8,00 (1H, m), 7,93-7,85 (2H, m), 7,60-7,45 (5H, m), 7,35-7,20 (2H, m), 5,20-5,00 (1H, m), 3,30-3,15 (4H, m), 2,90-2,75 (2H, m), 2,65-2,50 (2H, m), 2,35-2,25 (1H, m), 1,95-1,80 (5H, m), 1,65-1,20 (8H, m), 1,03 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,9 Hz).
  • MS (ESI positiv) m/z: 488 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3396, 2934, 1734, 1580 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub1;N&sub5;O·2HCl·4H&sub2;O·0,35CH&sub2;Cl&sub2;: C, 55,03; H, 7,87; N, 10,57. Gefunden: C, 55,38; H, 7,73; N, 10,96.
    • Beispiel 88 (2S)-2-Amino-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}propanamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 86 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (S)-Boc-Alanin und Beispiel 10 als ein Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 20, 8%.
  • Das HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 10,74 (1H, br.s), 8,36 (3H, br.s), 8,23 (1H, br.s), 7,95-7,85 (2H, m), 7,65-7,40 (5H, m), 7,35-7,20 (2H, m), 5,35-5,15 (1H, m), 3,50-3,10 (5H, m), 2,90-2,75 (2H, m), 2,65-2,50 (2H, m), 1,95-1,80 (5H, m), 1,65-1,20 (7H, m), 1,46 (3H, d, J = 7,1 Hz).
  • IR (KBr): 3408, 2932, 1736, 1626, 1582 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;N&sub5;O·2HCl·3,7H&sub2;O·0,1CH&sub2;Cl&sub2;: C, 55,54; H, 7,73; N, 11,52. Gefunden: C, 55,20; H, 7,34, N; 11,70.
    • Beispiel 89 (2S)-2-Amino-4-(methylsulfanyl)-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}butanamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 70 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (S)-Boc-Methionin und Beispiel 10 als ein Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 66,1%.
  • Das HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 10,72 (1H, br.s), 8,44 (3H, br.s), 8,18 (1H, br.s), 7,95-7,75 (2H, m), 7,60-7,40 (5H, m), 7,30-7,15 (2H, m), 5,30-5,10 (1H, m), 3,90-3,75 (1H, m), 3,55-3,10 (6H, m), 2,90-2,40 (4H, m), 2,20-2,00 (2H, m), 2,05 (3H, s), 1,95-1,75 (5H, m), 1,65-1,20 (7H, m).
  • IR (KBr): 3404, 2930, 1734, 1624, 1582 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub1;N&sub5;OS·2HCl·3,3H&sub2;O·0,2CH&sub2;Cl&sub2;: C, 54,21; H, 7,53; N, 10,47. Gefunden: C, 54,35; H, 7,21; N; 10,49.
    • Beispiel 90 (2S)-N-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}-2-pyrrolidincarboxamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 86 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (S)-Boc-Prolin und Beispiel 10 als ein Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 48, 9%.
  • Das HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 10,70 (1H, br.s), 10,01 (1H, br.s), 8,67 (1H, br.s), 8,35-8,20 (1H, m), 8,00-7,85 (2H, m), 7,65-7,45 (4H, m), 7,35-7,20 (2H, m), 5,40-5,20 (1H, m), 4,35-4,15 (2H, m), 3,50-3,10 (9H, m), 2,90-2,75 (2H, m), 2,65-2,50 (2H, m), 2,40-2,25 (1H, m), 2,15-1,75 (6H, m), 1,65-1,20 (6H, m).
  • MS (ESI positiv) m/z: 486 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3404, 2932, 1736, 1624, 1583 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub9;N&sub5;O·2HCl·4H&sub2;O·0,1CH&sub2;Cl&sub2;: C, 56,56; H, 7,76; N, 10,96. Gefunden: C, 56,27; H, 7,36; N, 11,16.
    • Beispiel 91 4-Amino-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}butanamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-t-Butoxycarbonylaminobuttersäure und Beispiel 10 als ein Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 68%.
  • Das HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 11,06 (1H, br.s), 8,68 (1H, br.s), 8,16 (3H, br.s), 7,95-7,80 (2H, m), 7,80-7,65 (1H, m), 7,60-7,35 (5H, m), 5,65-5,35 (1H, m), 3,25-3,00 (6H, m), 3,00-2,70 (7H, m), 2,65-2,45 (2H, m), 2,20-1,75 (6H, m), 1,70-1,20 (6H, m).
  • IR (KBr): 3412, 2935, 1734, 1624, 1583 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub9;N&sub5;O·2HCl·4H&sub2;O·0,1CH&sub2;Cl&sub2;: C, 55,73 H, 7,91 N, 11,17. Gefunden: C, 55, 55 H, 7,55; N, 11,06.
    • Beispiel 92 (2S)-2-Amino-3-methyl-3-(methylsulfanyl)-N-{1-[1-(1- phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2- yl}butanamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von WSC und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat als Kupplungsmittel und N-t-Boc-S-Methyl-L-penicillamin und Beispiel 10 als ein Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 78%.
  • Das HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 10,62 (1H, br.s), 8,40-8,00 (5H, m), 7,90-7,70 (2H, m), 7,50-7,30 (5H, m), 7,20-7,05 (2H, m), 5,30-5,00 (1H, m), 4,00-3,00 (5H, m), 2,80-2,60 (2H, m), 2,55-2,40 (3H, m), 1,96 (3H, s), 1,85-1,65 (4H, m), 1,55-1,10 (8H, m), 1,37 (3H, s), 1,26 (3H, s).
  • MS (ESI positiv) m/z: 534 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3387, 2932, 1732, 1560 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub5;N&sub5;OS·2HCl·2H&sub2;O·0,4CH&sub2;Cl&sub2;: C, 55,57; H, 7,69; N, 10,32. Gefunden: C, 55,49; H, 7,60; N, 10,34.
    • Beispiel 93 (2R)-2-Amino-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}propanamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (R)-Boc-Alanin und Beispiel 10 als ein Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 77,6%.
  • Das HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 10,75 (1H, br.s), 8,37 (3H, br.s), 8,26 (1H, br.s), 7,95-7,85 (2H, m), 7,65-7,40 (4H, m), 7,35-7,20 (2H, m), 5,40-5,20 (1H, m), 4,00-3,10 (7H, m), 2,90-2,70 (2H, m), 2,65-2,45 (2H, m), 2,00-1,75 (4H, m), 1,65-1,20 (6H, m), 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz).
  • MS (ESI positiv) m/z: 460 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3396, 2934, 1736, 1582 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;N&sub5;O·2HCl·3H&sub2;O·0,5CH&sub2;Cl&sub2;: C, 54,42; H, 7,37; N, 11,13. Gefunden: C, 54,73; H, 7,28; N, 11,45.
    • Beispiel 94 (2S)-2-Amino-3-phenyl-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}propanamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (S)-Boc-Phenylalanin und Beispiel 10 als ein Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 81%.
  • Das HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 10,74 (1H, br.s), 8,40 (3H, br.s), 8,18 (1H, br.s), 7,95-7,80 (2H, m), 7,60-7,40 (4H, m), 7,35-7,10 (7H, m), 5,10-4,85 (1H, m), 4,10-3,95 (1H, m), 3,30-3,00 (8H, m), 2,90-2,75 (2H, m), 2,65-2,40 (2H, m), 1,95-1,70 (4H, m), 1,65-1,15 (6H, m).
  • MS (ESI positiv) m/z: 536 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3396, 2932, 1734, 1622, 1578, 1558 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;N&sub5;O·2HCl·2H&sub2;O·0,5CH&sub2;Cl&sub2;: C, 60,30; H, 7,04; N, 10,19. Gefunden: 60,44; H, 6,80; N, 10,48.
    • Beispiel 95 1-Amino-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}cyclopentancarboxamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 92 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-t-Butoxycarbonylaminocyclopentancarbonsäure und Beispiel 10 als ein Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 80%.
  • Das HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 10,69 (1H, br.s), 8,40 (3H, br.s), 8,16 (1H, br.s), 7,95-7,85 (2H, m), 7,60-7,35 (4H, m), 7,30-7,10 (7H, m), 5,40-5,20 (1H, m), 3,50-3,15 (6H, m), 2,90-2,70 (2H, m), 2,65-2,40 (2H, m), 2,30-2,10 (2H, m), 2,00-1,70 (10H, m), 1,65-1,20 (6H, m).
  • MS (ESI positiv) m/z: 500 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3398, 2934, 1724, 1556 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub1;N&sub5;O·2HCl·3,2H&sub2;O: C, 59,08; H, 7,90; N, 11,11. Gefunden: C, 59,08; H, 7,85; N, 10,89.
    • Beispiel 96 (2R)-2-Amino-3-methyl-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}butanamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 92 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (R)-Boc-Valin und Beispiel 10 als Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 91 %.
  • Das HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 10,73 (1H, br.s), 8,35 (3H, br.s), 8,20 (1H, br.s), 7,95-7,70 (2H, m), 7,60-7,30 (4H, m), 7,30-7,10 (2H, m), 5,35-5,15 (1H, m), 3,70-3,00 (7H, m), 2,90-2,70 (2H, m), 2,65-2,40 (2H, m), 2,40-2,20 (2H, m), 1,95-1,70 (4H, m), 1,65-1,15 (6H, m), 1,02 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,00 (3H, d, J = 5,1 Hz).
  • MS (ESI positiv) m/z: 488 (M + H)&spplus; .
  • IR (KBr): 3400, 2930, 1738, 1583 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub1;N&sub5;O·2HCl·4,7H&sub2;O: C, 55,84; H, 8,18; N, 10,85. Gefunden: C, 55,77; H, 7,79; N, 10,82.
    • Beispiel 97 (2S)-2-Amino-4-(methylsulfonyl)-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}butanamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 92 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (S)-Boc-Methioninsulfon und Beispiel 10 als ein Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 85%.
  • Das HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 10,70 (1H, br.s), 8,52 (3H, br.s), 8,22 (1H, br.s), 8,00-7,80 (2H, m), 7,65-7,40 (4H, m), 7,35-7,15 (2H, m), 5,35-5,15 (1H, m), 4,10-3,10 (10H, m), 2,99 (3H, s), 2,90-2,70 (2H, m), 2,65-2,40 (2H, m), 2, 0-2,20 (2H, m), 2,00-1,75 (4H, m), 1,65-1,20 (6H, m).
  • MS (ESI positiv) m/z: 552 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3396, 2934, 1732, 1580 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub3;S·2HCl·4H&sub2;O·0,5CH&sub3;OH: C, 51,40; H; 7,49; N, 9,83. Gefunden: C, 51,57; H, 7,36; N, 9,56.
    • Beispiel 98 2-Amino-3-(methylsulfinyl)-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}butanamid
  • Dies wurde gemäß dem in Beispiel 92 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Boc-Methioninsulfoxid und Beispiel 10 als ein Ausgangsmaterial hergestellt. Die Gesamtausbeute war 79%.
  • Das HCl-Salz war amorpher Feststoff.
  • ¹H NMR (270 MHz, DMSOd&sub6;) &delta; 10,64 (1H, br.s), 8,48 (3H, br.s), 8,18 (1H, br.s), 7,95-7,70 (2H, m), 7,60-7,35 (4H, m), 7,30-7,15 (2H, m), 5,30-5,10 (1H, m), 4,00-3,10 (10H, m), 3,00-2,70 (4H, m), 2,56 und 2,54 (gesamt 3H, jedes s), 2,35- 2,20 (2H, m), 2,00-1,75 (4H, m), 1,65-1,15 (6H, m).
  • MS (ESI positiv) m/z: 576 (M + H)&spplus;.
  • IR (KBr): 3395, 2932, 1738, 1582 cm&supmin;¹
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub2;S·2HCl·5H&sub2;O: C, 51,57; H, 7,65; N, 10,02. Gefunden: 51,60; H, 7,37; N, 10,01.
  • Die chemischen Strukturen der Verbindungen der Formel (I), die in Beispielen 1 bis 98 hergestellt wurden, werden in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; der in den Arbeitsbeispielen hergestellten Verbindungen sind alle Wasserstoff mit Ausnahme der Verbindungen von Beispiel 45, worin Z&sup4; Fluor darstellt, Beispiel 46, worin Z² Fluor darstellt und Beispiel 47, worin Z¹ Fluor darstellt. TABELLE TABELLE (FORTSETZUNG) TABELLE (FORTSETZUNG) TABELLE (FORTSETZUNG)

Claims (24)

1. Verbindung der nachstehenden Formel:
oder ein Salz davon, worin
R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub6;)-Bicycloalkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub6;)-Tricycloalkyl und (C&sub8;-C&sub1;&sub6;)-Tetracycloalkyl, worin die Gruppen teilweise gesättigt, vollständig gesättigt oder vollständig ungesättigt sind und gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl und (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, substituiert sind;
A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen (C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, (C&sub2;- C&sub5;)-Alkinyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub5;)alkyl, Aryl und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, umfassend vier bis zehn Ringatome, wobei ein bis vier Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen, und die Phenyl-Einheit in Phenyl-(C&sub1;- C&sub5;)alkyl, Aryl oder aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Phenyl, Benzyl, -CHO, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, NH&sub2;-CO-, NH&sub2;-CH&sub2;-, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)-N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-CO-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, Oxo und =N-OH, substituiert ist;
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Amino, Mercapto, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl-M-, (C&sub3;- C&sub7;)-Cycloalkyl-M-, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl-M-, Aryl-M-, aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-M-, Aryl-(C&sub1;-C&sub5;)alkyl-M-, aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub5;)- alkyl-M-, wobei die aromatische oder nichtaromatische Heterocyclus-Einheit der Gruppen 4 bis 10 Ringatome umfasst, worin 1 bis 4 Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen, und M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Bindung, O, S, SO, SO&sub2;, CO, NQ, NQCO und CONQ, worin Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, wobei die (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)- Cycloalkyl- oder (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl-Einheit in den Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl-NH-, Di-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-N-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-S-, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-SO- und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO&sub2;-, substituiert ist und die Aryl- oder aromatische oder nichtaromatische Heterocyclus- Einheit der Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxy, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Phenyl, Benzyl, -CHO, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, NH&sub2;-CO-, NH&sub2;-CH&sub2;-, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-CO-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, Oxo und =N-OH, substituiert ist, und
Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfonyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Carboxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-COO-, Amino, NH&sub2;CO-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO&sub2;-NH-, Phenyl und Naphthyl.
2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz davon, worin
R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl und (C&sub3;-C&sub1;&sub1;)-Cycloalkenyl, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;- C&sub5;)-Alkyl und (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, substituiert sind;
A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Mono-, Di- und Tri-Halogen-(C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, (C&sub2;- C&sub5;)-Alkinyl, Aryl und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, umfassend 4 bis 6 Ringatome, worin ein bis zwei Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen und Aryl, oder aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, wobei jede der vorstehend genannten Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, -CHO, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, NR&sub2;-CO-, NR&sub2;-CH&sub2;-, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH- und (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl-NH-CO-, substituiert ist;
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Amino, Mercapto, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-M-, (C&sub3;- C&sub7;)-Cycloalkyl-M-, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl-M-, Aryl-M-, aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-M-, Aryl-(C&sub1;-C&sub5;)alkyl-M-, und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub5;)- alkyl-M-, wobei die aromatische oder nichtaromatische Heterocyclus-Einheit der Gruppen 4 bis 6 Ringatome umfasst, worin ein bis zwei Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen, M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Bindung, O, S, SO, SO&sub2;, CO, NH, N((C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl), CONH und NHCO,
die (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl- und (C&sub2;-C&sub6;)- Alkenyl-Einheit der Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-N-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl-S-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO- und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO&sub2;-, substituiert ist und
die Aryl- oder aromatische oder nichtaromatische Heterocyclus-Einheit der Gruppen, gegebenenfalls mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Phenyl, Benzyl, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)-N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, NH&sub2;-CO-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-CO-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, Oxo und =NOH, substituiert ist; und
Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Halogen.
3. Verbindung nach Anspruch 2 oder ein Salz davon, worin
R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub1;&sub1;)-Cycloalkenyl, Mono-, Di- oder Tri- Halogen-(C&sub3;-C&sub1;&sub1;)cycloalkyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen- (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)cycloalkenyl;
A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Naphthyl, und aromatischem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Furazanyl, Tetrazolyl, Pyranyl, Thiinyl, Pyridyl, Oxazinyl, Thiazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl, wobei das Aryl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, substituiert ist;
Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Amino, Mercapto, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-M-, (C&sub3;-C&sub7;)- Cycloalkyl-M-, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl-M-, Aryl-M-, aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-M-, Aryl-(C&sub1;-C&sub5;)alkyl-M- und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub5;)-alkyl-M-, wobei die Aryl-Einheit der Gruppen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Naphthyl, wobei die aromatische oder nichtaromatische Heterocyclus-Einheit der Gruppen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Azetidinyl, Furyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Pyridyl, Piperidyl, Piperidino, Morpholinyl, Morpholino, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Thiamorpholino, M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Bindung, O, S, SO, SO&sub2;, CO, NH, CONH, N((C&sub1;-C&sub6;)Alkyl) und NHCO,
die (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl- und (C&sub2;-C&sub6;)- Alkenyl-Einheit der Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-N-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl-S-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO- und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO&sub2;-, substituiert ist und
die Aryl- oder aromatische oder nichtaromatische Heterocyclus-Einheit der Gruppen, gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Phenyl, Benzyl, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)-N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, NH&sub2;-CO-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-CO-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, Oxo und =NOH, substituiert ist; und
Z¹ und Z² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Halogen, und Z³ und Z&sup4; beide Wasserstoff darstellen.
4. Verbindung nach Anspruch 3 oder ein Salz davon, worin
R (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Cycloalkyl darstellt;
A gebunden ist an das Kohlenstoffatom von R, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl und (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, Phenyl und Naphthyl;
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-M-, Piperidyl, Piperidino und Piperazinyl, M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Bindung, O, SO&sub2;, CO, NH, CONH und NHCO,
wobei die Alkyl-Einheit von (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-M- gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Amino und Guanidino, substituiert ist und
das Piperidyl, Piperidino oder Piperazinyl gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, substituiert ist und
Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; alle Wasserstoff darstellen.
5. Verbindung nach Anspruch 4 oder ein Salz davon, worin
R (C&sub7;-C&sub9;)-Cycloalkyl darstellt;
A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Phenyl;
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;- C&sub6;)-Alkyl-NH-, Amino-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-O-, Amino-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- CONH-, Amino-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-SO&sub2;- und Piperazinyl, substituiert mit (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl; und
Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; alle Wasserstoff darstellen.
6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
N-Methyl-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]- 1H-benzimidazol-2-amin;
2-(4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol;
1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol;
2-(4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-phenylcyclooctyl)-4- piperidinyl)-1H-benzimidazol;
1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-2-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol;
N-Methyl-1-[1-(1-methylcyclononyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin;
1-[1-(1-Phenylcyclononyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin;
N-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}acetamid;
2-(4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol;
3-Amino-1-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]- 1H-benzimidazol-2-yl}-1-propanon;
N-Methyl-1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin;
4-{1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-1-piperidincarboximidamid;
4-{1-[1-(1-Methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-1-piperazincarboximidamid;
2-Amino-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]- 1H-benzimidazol-2-yl}acetamid;
2-({1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}oxy)-1-ethanamin;
3-({1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}sulfonyl)-1-propanamin;
1-[1-(1-Phenylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin;
2-Amino-N-{1-[1-(1-phenylcyclooctyl)-4-piperidinyl]- 1H-benzimidazol-2-yl}acetamid und
(2S)-2-Amino-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-yl}propanamid oder einem Salz davon.
7. Verbindung nach Anspruch 6, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
2-(4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4- piperidinyl]-1H-benzimidazol;
1-[1-(1-Phenylcyclononyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin;
N-Methyl-1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin;
2-Amino-N-{1-[1-(1-phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]- 1H-benzimidazol-2-yl}acetamid;
2-({1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}oxy)-1-ethanamin;
3-({1-[1-(1-Phenylcycloheptyl)-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-yl}sulfonyl)-1-propanamin und
2-Amino-N-{1-[1-(1-phenylcyclooctyl)-4-piperidinyl]- 1H-benzimidazol-2-yl}acetamid oder einem Salz davon.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, vermittelt durch ORL1- Rezeptor und seine endogenen Liganden bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, oder zum Anästhesieren eines Säugers, einschließlich eines Menschen, die eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen, entzündungsvermittelter Hyperalgesie, Essstörungen, arteriellen Blutdruckstörungen, Toleranz auf narkotische Analgetika, Abhängigkeit von narkotischen Analgetika, Angstzustand, Stressstörungen, psychotisches Trauma, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit, Chorea, Depression, Alzheimer-Krankheit, Demenz, Epilepsie und Konvulsionen, verwendbar als Analgetika, Anästhetika, neuroprotektive Mittel oder analgetische Verstärker oder verwendbar zum Steuern des Wasserausgleichs, Gehörregulierung, Steuern der Natriumionenausscheidung oder Verbesserung der Hirnfunktion, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die bei der Behandlung einer solchen Störung oder eines solchen Zustands bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, wirksam ist und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands oder Anästhesieren eines Säugers, einschließlich eines Menschen, wobei die Behandlung oder Anästhesierung davon durch Aktivierung eines ORL1-Rezeptors bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, bewirkt oder erleichtert werden kann.
11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln einer Störung oder eines Zustands bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, wobei die Störung oder Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen, entzündungsvermittelter Hyperalgesie, Essstörung, arteriellen Blutdruckstörungen, Toleranz auf narkotische Analgetika, Abhängigkeit von narkotischen Analgetika, Angstzustand, Stressstörungen, psychotischem Trauma, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit, Chorea, Depression, Alzheimer-Krankheit, Demenzen, Epilepsie und Konvulsionen oder zum Anästhesieren eines Säugers, einschließlich eines Menschen, oder zum Lindern von Schmerz, Erzeugen einer neuroprotektiven Wirkung, Verstärken von Analgesie, Steuerung des Wasserausgleichs, Gehörregulierung, Steuerung von Natriumionausscheidung oder Verbesserung der Hirnfunktion bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
12. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin
R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub6;)-Bicycloalkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub6;)-Tricycloalkyl und (C&sub8;-C&sub1;&sub6;)-Tetracycloalkyl, worin die Gruppen teilweise gesättigt, vollständig gesättigt oder vollständig ungesättigt sind und gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl und (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, substituiert sind;
A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen (C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, (C&sub2;- C&sub5;)-Alkinyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub5;)alkyl, Aryl und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, umfassend vier bis zehn Ringatome, wobei ein bis vier Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen und die Phenyl-Einheit in Phenyl-(C&sub1;- C&sub5;)alkyl, Aryl oder aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Phenyl, Benzyl, -CHO, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, NH&sub2;-CO-, NH&sub2;-CH&sub2;-, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)-N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-CO-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, Oxo und =N-OH, substituiert ist;
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Amino, Mercapto, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl-M-, (C&sub3;- C&sub7;)-Cycloalkyl-M-, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl-M-, Aryl-M-, aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-M-, Aryl-(C&sub1;-C&sub5;)alkyl-M-, aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus-(C&sub1;-C&sub5;)- alkyl-M-, wobei die aromatische oder nichtaromatische Heterocyclus-Einheit der Gruppen 4 bis 10 Ringatome umfasst, worin 1 bis 4 Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen, und M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Bindung, O, S, SO, SO&sub2;, CO, NQ, NQCO und CONQ, worin Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, wobei die (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)- Cycloalkyl- oder (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl-Einheit der Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl-NH-, Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl-N-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-S-, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-SO- und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO&sub2;-, substituiert ist, und die Aryl- oder aromatische oder nichtaromatische Heterocyclus- Einheit der Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxy, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Phenyl, Benzyl, -CHO, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, NH&sub2;-CO-, NH&sub2;-CH&sub2;-, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-, Di(C&sub1;-C&sub4;alkyl)-N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-NH-CO-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, Oxo und =N-OH, substituiert ist, und
Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfonyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Carboxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-COO-, Amino, NH&sub2;CO-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO&sub2;-NH-, Phenyl und Naphthyl,
das umfasst
(a) Kuppeln der Verbindungen der Formeln
und
worin R, A und Z¹ bis Z&sup4; wie vorstehend definiert sind und L Halogen darstellt, unter Gewinnung der Verbindung der Formel
(b) Reduzieren der Verbindung der Formel (IX) zu der Verbindung der Formel (X)
durch entweder Reduktion oder Hydrierung; und
(c) Unterziehen der erhaltenen Verbindung der Formel (X) Benzimidazolbildung unter Gewinnung der Verbindung der Formel (I).
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei
in Schritt (a) die Kupplungsreaktion in Gegenwart einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches für 0,5 bis 48 Stunden ausgeführt wird;
in Schritt (b) die Reduktion in Gegenwart eines Reduktionsmittels in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches für 0,5 bis 48 Stunden ausgeführt wird und die Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators bei einer Temperatur im Bereich von 0º bis 100ºC unter Wasserstoffatmosphäre in einem reaktionsinerten Lösungsmittel für 0,5 bis 48 Stunden ausgeführt wird, und
in Schritt (c) Benzimidazolbildung mit einem Kupplungsreagenz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carbonsäuren, Aminocarbonsäuren, Säureanhydriden, Formamiden, Alkylcarbonylhalogeniden, Arylcarbonylhalogeniden, Arylalkylcarbonylhalogeniden, Heteroarylcarbonsäuren, Schwefelkohlenstoffen, Cyanogenhalogeniden, Cyanamid und Orthoameisensäuretrialkylester in Gegenwart eines Peptidkupplungsmittels in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches für eine Minute bis 120 Stunden ausgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei
in Schritt (a) die Base aus der Gruppe, bestehend aus K&sub2;CO&sub3; und Aminen, ausgewählt ist,
in Schritt (b) das Reduktionsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus SnCl&sub2;, Zinkkatalysatoren und Eisenkatalysatoren, und der bei der Hydrierung verwendete Metallkatalysator ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Raneynickelkatalysatoren, Palladiumkatalysatoren und Platinkatalysatoren, und
in Schritt (c) das bei der Benzimidazolbildung verwendete Peptidkupplungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIPC), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (WSC), Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) und Diphenylphosphorylazid (DPPA).
15. Verbindung der Formel
worin
R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub6;)-Bicycloalkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub6;)-Tricycloalkyl und (C&sub8;-C&sub1;&sub6;)-Tetracycloalkyl, worin die Gruppen teilweise gesättigt, vollständig gesättigt oder vollständig ungesättigt sind und gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl und (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, substituiert sind;
A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen (C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, (C&sub2;- C&sub5;)-Alkinyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub5;)alkyl, Aryl, aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, umfassend vier bis zehn Ringatome, worin ein bis vier Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen und die Phenyl-Einheit in Phenyl-(C&sub1;- C&sub5;)alkyl, Aryl oder aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Phenyl, Benzyl, -CHO, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, NH&sub2;-CO-, NH&sub2;-CH&sub2;-, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)-N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-CO-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, Oxo und =N-OH, substituiert sind; und
Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfonyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Carboxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-COO-, NH&sub2;CO-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO&sub2;-NH-, Phenyl und Naphthyl.
16. Verbindung nach Anspruch 15, worin
R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl und (C&sub3;-C&sub1;&sub1;)-Cycloalkenyl, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;- C&sub5;)-Alkyl und (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, substituiert sind;
A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Mono-, Di- und Tri-Halogen-(C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, (C&sub2;- C&sub5;)-Alkinyl, Aryl und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, umfassend 4 bis 6 Ringatome, worin ein bis zwei Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen und Aryl oder aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, wobei jede der vorstehend genannten Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, -CHO, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, NH&sub2;-CO-, NH&sub2;-CH&sub2;-, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH- und (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl-NH-CO-, substituiert ist; und
Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Halogen.
17. Verbindung nach Anspruch 16, worin
R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub1;&sub1;)-Cycloalkenyl, Mono-, Di- oder Tri- Halogen-(C&sub3;-C&sub1;&sub1;)cycloalkyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen-(C&sub3;- C&sub1;&sub1;)cycloalkenyl;
A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, Aryl ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Naphthyl, und aromatischem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Furazanyl, Tetrazolyl, Pyranyl, Thiinyl, Pyridyl, Oxazinyl, Thiazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl, wobei das Aryl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, substituiert ist;
Z¹ und Z² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Halogen, und Z³ und Z&sup4; beide Wasserstoff darstellen.
18. Verbindung nach Anspruch 17, worin
R (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Cycloalkyl darstellt;
A gebunden ist an das Kohlenstoffatom von R, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl und (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, Phenyl und Naphthyl; und
Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; alle Wasserstoff darstellen.
19. Verbindung nach Anspruch 18, worin
R (C&sub7;-C&sub9;)-Cycloalkyl darstellt;
A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Phenyl; und
Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; alle Wasserstoff darstellen.
20. Verbindung der Formel
worin
R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub6;)-Bicycloalkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub6;)-Tricycloalkyl und (C&sub8;-C&sub1;&sub6;)-Tetracycloalkyl, worin die Gruppen teilweise gesättigt, vollständig gesättigt oder vollständig ungesättigt sind und gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl und (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, substituiert sind;
A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen(C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, (C&sub2;- C&sub5;)-Alkinyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub5;)alkyl, Aryl und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, umfassend vier bis zehn Ringatome, worin ein bis vier Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen und wobei die Phenyl-Einheit in Phenyl- (C&sub1;-C&sub5;)alkyl, Aryl oder aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Phenyl, Benzyl, -CHO, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, NH&sub2;-CO-, NH&sub2;-CH&sub2;-, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)-N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-CO-, Hydrazino, Azido, Ureido, Amidino, Guanidino, Oxo und =N-OH, substituiert sind; und
Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfonyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, Carboxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-COO-, Amino, NH&sub2;CO-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-SO&sub2;-NH-, Phenyl und Naphthyl.
21. Verbindung nach Anspruch 20, worin
R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl und (C&sub3;-C&sub1;&sub1;)-Cycloalkenyl, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C&sub1;- C&sub5;)-Alkyl und (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, substituiert sind;
A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, Mono-, Di- und Tri-Halogen-(C&sub1;-C&sub7;)alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, (C&sub2;- C&sub5;)-Alkinyl, Aryl und aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, umfassend 4 bis 6 Ringatome, worin ein bis zwei Ringatome unabhängig ausgewählt sind aus Heteroatomen und Aryl oder aromatischem oder nichtaromatischem Heterocyclus, worin jede der vorstehend genannten Gruppen gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, -CHO, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-, NH&sub2;-CO-, NH&sub2;-CH&sub2;-, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-NH-, Di((C&sub1;-C&sub4;)alkyl)N-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-CO-NH- und (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl-NH-CO-, substituiert ist; und
Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Halogen.
22. Verbindung nach Anspruch 21, worin
R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub1;&sub1;)-Cycloalkenyl, Mono-, Di- oder Tri- Halogen-(C&sub3;-C&sub1;&sub1;)cycloalkyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen- (C&sub3;- C&sub1;&sub1;)cycloalkenyl;
A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Naphthyl, und aromatischem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Furazanyl, Tetrazolyl, Pyranyl, Thiinyl, Pyridyl, Oxazinyl, Thiazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl, wobei das Aryl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, substituiert ist; und
Z¹ und Z² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Halogen, und Z³ und Z&sup4; beide Wasserstoff darstellen.
23. Verbindung nach Anspruch 22, worin
R (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Cycloalkyl darstellt;
A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl und (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, Phenyl und Naphthyl; und
Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; alle Wasserstoff darstellen.
24. Verbindung nach Anspruch 23, worin
R (C&sub7;-C&sub9;)-Cycloalkyl darstellt;
A an das Kohlenstoffatom von R gebunden ist, mit dem R an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Phenyl; und
Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; alle Wasserstoff darstellen.
DE69903953T 1998-08-06 1999-07-05 2-substituierte-1-piperidyl-benzimidazolverbindungen als orl1 rezeptor agonisten Expired - Fee Related DE69903953T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IBPCT/IB98/01206 1998-08-06
PCT/IB1999/001239 WO2000008013A2 (en) 1998-08-06 1999-07-05 2-substituted-1-piperidyl benzimidazole compounds as orl1-receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69903953D1 DE69903953D1 (de) 2002-12-19
DE69903953T2 true DE69903953T2 (de) 2003-03-27

Family

ID=11004738

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69903953T Expired - Fee Related DE69903953T2 (de) 1998-08-06 1999-07-05 2-substituierte-1-piperidyl-benzimidazolverbindungen als orl1 rezeptor agonisten

Country Status (44)

Country Link
US (1) US6172067B1 (de)
EP (1) EP1102762B1 (de)
JP (1) JP3367945B2 (de)
CN (1) CN1317968A (de)
AP (1) AP2001002063A0 (de)
AR (1) AR018686A1 (de)
AT (1) ATE227716T1 (de)
AU (1) AU749166B2 (de)
BG (1) BG105301A (de)
BR (1) BR9912778A (de)
CA (1) CA2339621C (de)
CZ (1) CZ2001397A3 (de)
DE (1) DE69903953T2 (de)
DK (1) DK1102762T3 (de)
EA (1) EA200100104A1 (de)
EE (1) EE200100075A (de)
ES (1) ES2185357T3 (de)
GE (1) GEP20033000B (de)
GT (1) GT199900125A (de)
HK (1) HK1040188A1 (de)
HN (1) HN1999000105A (de)
HR (1) HRP20010089B1 (de)
HU (1) HUP0103567A3 (de)
ID (1) ID27212A (de)
IL (1) IL141029A0 (de)
IS (1) IS5812A (de)
MA (1) MA26659A1 (de)
NO (1) NO20010603L (de)
NZ (1) NZ509299A (de)
OA (1) OA11590A (de)
PA (1) PA8477701A1 (de)
PE (1) PE20000868A1 (de)
PL (1) PL346211A1 (de)
PT (1) PT1102762E (de)
SI (1) SI1102762T1 (de)
SK (1) SK1602001A3 (de)
SV (1) SV1999000099A (de)
TN (1) TNSN99142A1 (de)
TR (1) TR200100403T2 (de)
TW (1) TW513424B (de)
UY (1) UY25659A1 (de)
WO (1) WO2000008013A2 (de)
YU (1) YU8201A (de)
ZA (1) ZA200100900B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10252665A1 (de) * 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6340681B1 (en) * 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1122257B1 (de) * 2000-01-05 2005-10-12 Pfizer Inc. Benzimidazol-Verbindungen zur Verwendung als ORL1-Rezeptor-Antagonisten
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359078A (en) * 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2403802A (en) 2000-11-15 2002-05-27 Banyu Pharma Co Ltd Benzimidazole derivatives
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SI1975164T1 (sl) 2001-04-18 2010-05-31 Euro Celtique Sa Oktahidrobenzimidazolonske spojine kot analgetiki
US6828440B2 (en) 2001-04-18 2004-12-07 Euro-Celtique, S.A. Spiroindene and spiroindane compounds
EP1379252A4 (de) * 2001-04-18 2005-11-02 Euro Celtique Sa Nociceptin-analoga
CZ20032850A3 (cs) 2001-04-18 2004-02-18 Euro-Celtique, S. A. Analogy nociceptinu
CN1516584A (zh) 2001-04-18 2004-07-28 ŷ�����ǹɷ����޹�˾ 螺吡唑化合物
US20030040479A1 (en) * 2001-07-02 2003-02-27 Omeros Corporation Rotational intrathecal analgesia method and device
WO2003004034A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-16 Omeros Corporation Method for inducing analgesia comprising administration alternatively of an opioid receptor agonist and an opioid receptor like receptor 1 agonist for and an implantable infusion pump
SE0102716D0 (sv) * 2001-08-14 2001-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7812035B2 (en) * 2001-12-11 2010-10-12 Sepracor Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
DK1491212T3 (da) 2002-03-29 2012-10-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Middel til behandling af søvnforstyrrelser
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0221829D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
DE10252666A1 (de) 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0315203D0 (en) * 2003-06-28 2003-08-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
SA04250305B1 (ar) 2003-09-25 2008-06-02 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في مشتقات بنزيميدازولون cenzimidazolone وكينازولينون quinazolinone كمساعادات على مستقبلات ORL1 البشرية
GB0328243D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
US20050228023A1 (en) * 2003-12-19 2005-10-13 Sri International Agonist and antagonist ligands of the nociceptin receptor
US20080021069A1 (en) * 2004-10-08 2008-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor Function Regulating Agent
JP2008526815A (ja) 2005-01-11 2008-07-24 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 低コンダクタンスのカルシウム依存性カリウムチャネルのモジュレーターとしての新規２−アミノベンゾイミダゾール誘導体及びそれらの使用
AU2007271243A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Neurosearch A/S Combinations of monoamine reuptake inhibitors and potassium channel activators
CN101595100B (zh) 2007-01-16 2014-06-11 普渡制药公司 作为orl-1配体的杂环取代的哌啶
EP3564240B1 (de) * 2007-08-31 2022-04-06 Purdue Pharma L.P. Piperidinverbindungen als zwischenprodukte
US8119661B2 (en) * 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
WO2010010458A1 (en) 2008-07-21 2010-01-28 Purdue Pharma L.P. Substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compounds and the uses thereof
CA2807093A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Amgen Inc. Benzimidazole and azabenzimidazole compounds that inhibit anaplastic lymphoma kinase
PL2800737T3 (pl) 2012-01-06 2020-11-02 Novus International Inc. Środki powierzchniowo czynne na bazie sulfotlenku
ES2702723T3 (es) 2012-02-09 2019-03-05 Novus Int Inc Heteroátomos que contienen dímeros cíclicos
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
MX2015000395A (es) 2012-07-12 2015-04-10 Novus Int Inc Composiciones de matriz y capa para proteccion de bioactivos.
US9085561B2 (en) * 2012-07-30 2015-07-21 Purdue Pharma L.P. Cyclic urea- or lactam-substituted quinoxaline-type piperidines as ORL-1 modulators
US9090618B2 (en) 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof
EP2976077A4 (de) 2013-03-22 2016-11-30 Scripps Research Inst Substituierte benzimidazole als nociceptin-rezeptormodulatoren
JP6577012B2 (ja) 2014-03-20 2019-09-18 カペラ セラピューティクス，インコーポレーテッド 癌の治療のためのｅｒｂｂチロシンキナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
CN108291055B (zh) 2015-11-12 2021-07-06 诺华丝国际股份有限公司 作为溶剂的含硫化合物
US10584306B2 (en) 2017-08-11 2020-03-10 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Surfactant microemulsions

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3318900A (en) * 1964-05-06 1967-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of benzimidazolinyl piperidine
JPS5297978A (en) * 1976-06-02 1977-08-17 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Preparation of alicyclic derivatives
US5821219A (en) 1995-08-11 1998-10-13 Oregon Health Sciences University Opioid antagonists and methods of their use
CA2229202C (en) 1995-08-15 2008-05-20 Universite Libre De Bruxells Methods for identifying antagonist or agonist to human opioid receptor-like 1 "orl1"
US5866346A (en) 1995-09-27 1999-02-02 Indiana Unversity Foundation Methods of using dynorphins as ligands for XOR1 receptor
AU2388697A (en) * 1996-04-19 1997-11-12 Neurosearch A/S 1-(4-piperidyl)-benzimidazoles having neurotrophic activity
EP0813065A3 (de) 1996-06-13 1998-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Regulierung von LC-132(Opioid-ähnlich)-Rezeptor-Funktion
EP0829481A1 (de) * 1996-09-16 1998-03-18 Pfizer Inc. Morphinan-Hydroxamsäure-Derivate
US5718912A (en) * 1996-10-28 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Muscarine agonists
JP4366532B2 (ja) 1997-05-30 2009-11-18 萬有製薬株式会社 ２−オキソイミダゾール誘導体
AU8334298A (en) 1997-07-15 1999-02-10 Novo Nordisk A/S Nociceptin analogues
US5929035A (en) 1998-04-14 1999-07-27 Regents Of The University Of Michigan Methods of treating intestinal disorders
ID29137A (id) 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10252665A1 (de) * 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
US7173045B2 (en) 2002-11-11 2007-02-06 Gruenenthal Gmbh 4-aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE227716T1 (de) 2002-11-15
AP2001002063A0 (en) 2001-03-31
IL141029A0 (en) 2002-02-10
WO2000008013A3 (en) 2000-03-23
AR018686A1 (es) 2001-11-28
NO20010603L (no) 2001-04-05
AU4385999A (en) 2000-02-28
OA11590A (en) 2004-08-18
CA2339621C (en) 2005-04-05
HRP20010089B1 (en) 2003-04-30
CN1317968A (zh) 2001-10-17
CZ2001397A3 (cs) 2002-05-15
GT199900125A (es) 2001-01-27
ZA200100900B (en) 2002-08-28
BR9912778A (pt) 2001-09-25
EP1102762B1 (de) 2002-11-13
PA8477701A1 (es) 2000-09-29
WO2000008013A2 (en) 2000-02-17
US6172067B1 (en) 2001-01-09
PT1102762E (pt) 2003-02-28
SK1602001A3 (en) 2002-09-10
NZ509299A (en) 2003-05-30
HUP0103567A3 (en) 2003-01-28
HN1999000105A (es) 2000-11-11
GEP20033000B (en) 2003-06-25
BG105301A (en) 2001-12-29
SV1999000099A (es) 2000-09-05
HK1040188A1 (zh) 2002-05-31
ES2185357T3 (es) 2003-04-16
NO20010603D0 (no) 2001-02-05
IS5812A (is) 2001-01-16
SI1102762T1 (en) 2003-04-30
UY25659A1 (es) 2000-02-23
JP2002522431A (ja) 2002-07-23
EA200100104A1 (ru) 2001-08-27
DK1102762T3 (da) 2002-12-16
DE69903953D1 (de) 2002-12-19
PE20000868A1 (es) 2000-08-31
HUP0103567A2 (hu) 2002-02-28
EE200100075A (et) 2002-06-17
TW513424B (en) 2002-12-11
EP1102762A2 (de) 2001-05-30
JP3367945B2 (ja) 2003-01-20
HRP20010089A2 (en) 2002-02-28
PL346211A1 (en) 2002-01-28
MA26659A1 (fr) 2004-12-20
CA2339621A1 (en) 2000-02-17
AU749166B2 (en) 2002-06-20
TR200100403T2 (tr) 2001-07-23
ID27212A (id) 2001-03-08
TNSN99142A1 (fr) 2005-11-10
YU8201A (sh) 2003-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69903953T2 (de) 2-substituierte-1-piperidyl-benzimidazolverbindungen als orl1 rezeptor agonisten
DE69901934T2 (de) 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidin derivate als orl1-rezeptor agoniste
DE69416848T2 (de) Amidino-derivate als no-synthetase inhibitoren
US6340681B1 (en) 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
DE69826278T2 (de) 2-oxoimidazol-derivate
DE69615700T2 (de) 1-(1,2-disubstituierte piperidinyl)-4-substituierte piperidin derivate als tachykinin receptor antagonisten
DE60225067T2 (de) Pyrrolidin und piperidinderivate als nk1 antagonisten
DE69328975T2 (de) Aminomethylen substituierte heterocyclische verbindungen und ihre verwendung alssubstanz p antagonisten
DE69422303T2 (de) Neue 4-piperidinyl substituierte lactame als neukokinin 2 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma
DE60023100T2 (de) Benzimidazol-Verbindungen zur Verwendung als ORL1-Rezeptor-Antagonisten
DE60102233T2 (de) Triazolyltropanderivate als ccr5-modulatoren
EP1499596B1 (de) Muskarin antagonisten
RU2396257C2 (ru) Производные 4-аминопиперидина
US20110160180A1 (en) Cannabinoid Receptor Ligands
US6465478B1 (en) 1,3,8-Triuazaspiro(4,5)decanone compounds as ORL1-receptor agonists
US20030109549A1 (en) 2-Substituted-1-piperidyl benzimidazole compounds as ORL1-receptor agonists
MXPA01001331A (en) 2-substituted-1-piperidyl benzimidazole compounds as orl1-receptor agonists
MXPA00007051A (en) 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidine compounds as orl1-receptor agonists
MXPA01000116A (en) Benzimidazole compounds as orl1-receptor agonists
MXPA99009765A (en) 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanone compound as orl1-receptor agonist

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee