DE69833223T2

DE69833223T2 - 4-aminothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren cyclin-abhängiger kinasen

Info

Publication number: DE69833223T2
Application number: DE69833223T
Authority: DE
Inventors: K. Wesley Encinitas CHONG; Song Shao Encinitas CHU; K. Rohit San Diego DUVADIE; Lin San Diego LI; Wei San Diego XIAO; Yi San Diego YANG
Original assignee: Agouron Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Agouron Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1997-10-27
Filing date: 1998-10-27
Publication date: 2006-09-14
Anticipated expiration: 2018-10-28
Also published as: CA2306082A1; ID24372A; DE69835241D1; TR200001081T2; DE69833223D1; HRP20000222A2; US6569878B1; BR9815200A; DE69835241T2; YU22400A; NO20001955L; ATE332896T1; EP1056732A2; IS5462A; BG104478A; WO1999021845A2; JP2004500304A; AU1366499A; LT4855B; WO1999021845A3

Description

Querbezug zu verwandten Anmeldungen
Diese reguläre Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen U.S. Anmeldung Nr. 60/063 634, eingereicht am 27.10.1997, und der vorläufigen U.S. Anmeldung Nr. 60/063 666, eingereicht am 28.10.1997.
Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Aminothiazolverbindungen zur Inhibierung von Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs), wie CDK1, CDK2, CDK4 und CDK6, enthalten. Die Erfindung betrifft auch die therapeutische oder prophylaktische Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Behandlung von Malignitäten und anderen Störungen durch Verabreichung von wirksamen Mengen derartiger Verbindungen.
Stand der Technik
Unkontrollierte Zellproliferation ist ein Anzeichen für Krebs. Zellproliferation als Antwort auf verschiedene Stimuli manifestiert sich durch eine Deregulierung des Zellteilungszyklus, dem Prozess, bei dem sich Zellen vermehren und teilen. Tumorzellen haben typischerweise Schäden an den Genen, die direkt oder indirekt das Fortschreiten durch den Zellteilungszyklus regulieren.
CDKs stellen eine Klasse von Enzymen dar, die eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Übergänge zwischen verschiedenen Phasen des Zellzyklus spielen, wie dem Fortschreiten von einem ruhenden Stadium G1 (der Lücke zwischen der Mitose und dem Beginn der DNA-Replikation für eine neue Runde der Zellteilung) nach S (der Periode der aktiven DNA-Synthese), oder dem Fortschreiten von der G2- zur M-Phase, in welcher aktive Mitose und Zellteilung auftreten. Siehe, z. B. die in Science, Vol. 274 (1996), 1643–1677; und Ann. Rev. Cell Dev. Biol., Vol. 13 (1997), 261–291 zusammengefassten Artikel. CDK-Komplexe werden durch Assoziierung einer regulierenden Zyklin-Untereinheit (z.B., Zyclin A, B1, B2, D1, D2, D3 und E) und einer katalytischen Kinase-Unterheinheit (z.B., cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 und CDK6) gebildet. Wie der Name impliziert, zeigen CDKs eine absolute Abhängigkeit von der Zyklineinheit, um ihre Zielsubstrate zu phosphorylieren, und unterschiedliche Kinase/Zyklin-Paare dienen der Regulierung des Fortschreitens durch spezifische Teile des Zellzyklus.
Die D-Zykline sind empfindlich für extrazelluläre Wachstumssignale und werden als Antwort auf Mitogene während der G1-Phase des Zellzyklus aktiviert. CDK4/Zyklin D spielt eine wichtige Rolle beim Fortschreiten des Zellzyklus durch Phosphorylierung und dadurch bei der Inaktivierung des Retinoblastom-Proteins (Rb). Hypophosphoryliertes Rb bindet an eine Familie von Transkriptionsregulatoren, aber bei Hyperphosphorylierung von Rb durch CDK4/Zyklin D werden diese Transkriptionsfaktoren freigesetzt, um Gene zu aktivieren, deren Produkte für das Fortschreiten in die S-Phase verantwortlich sind. Rb-Phosphorylierung und Inaktivierung durch CDK4/Zyklin D ermöglicht den Übergang der Zelle über den Restriktionspunkt der G1-Phase hinaus, wobei die Empfindlichkeit gegenüber extrazellulärem Wachstum und Inhibitorsignalen verloren geht und die Zelle der Zellteilung unterworfen wird. Während der späten G1-Phase wird Rb auch phosphoryliert und durch CDK2/Zyklin E inaktiviert, und neuere Nachweise deuten darauf hin, dass CDK2/Zyklin E auch das Fortschreiten in die S-Phase durch einen parallelen Stoffwechselweg, der von der Rb-Phosphorylierung unabhängig ist (siehe Lukas et al., "Cyclin E-induced S Phase without Activation of the pRb/E2F Pathway," Genes and Dev., Vol. 11 (1997), 1479–1492), regulieren kann.
Das Fortschreiten von der G1- zur S-Phase, die durch die Wirkung von CDK4/Zyklin D und CDK2/Zyklin E vollzogen wird, unterliegt einer Vielzahl von wachstumsregulierenden Mechanismen, sowohl negativen wie auch positiven. Wachstumsstimuli wie Mitogene verursachen eine vermehrte Synthese von Zyklin D1 und vermehren so funktionelles CDK4. Im Gegensatz dazu können dem Wachstum „Zügel angelegt" werden, als Reaktion auf DNA-Schädigungen oder negative Wachstumsstimuli durch die Induktion von endogenen Inhibitorproteinen. Diese natürlich vorkommenden Proteininhibitoren umfassen p21^WAF1/CIPI, p27^KIPI und die p16^INK4 Familien, deren letztere ausschließlich CDK4 inhibiert (siehe Harper, "Cyclin Dependent Kinase Inhibitors," Cancer Surv., Vol. 29 (1997), 91–107). Abweichungen in diesem Kontrollsystem, insbesondere solche, welche die Funktion von CDK4 und CDK2 betreffen, sind in das Fortschreiten von Zellen zu hochproliferativen Zustandseigenschaften von Malignitäten verwickelt, wie hereditären Melanomen, Ösophaguskarzinomen und Pankreaskarzinomen (siehe, z. B., Hall and Peters, "Genetic Alterations of Cyclins, Cyclin-Dependent Kinases, and CDK Inhibitors in Human Cancer," Adv. Cancer Res., Vol. 68 (1996), 67–108; und Kamb et al., "A Cell Cycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many Tumor Types," Science, Vol. 264 (1994), 436–440). Überexpression von Zyklin D1 ist mit Ösophagus-, Brust- und Plattenepithelkarzinomen verbunden (siehe, z.B., DelSal et al., "Cell Cycle and Cancer: Critical Events at the G1 Restriction Point," Critical Rev. Oncogenesis, Vol. 71 (1996), 127–142). CDK4-spezifische Inhibitoren der p16-Familie kodierenden Gene weisen häufig Deletionen und Mutationen bei hereditären Melanomen, Gliomen, Leukämien, Sarkomen und Pankreas-, nicht-kleinzellige Lungen- sowie Kopf- und Halskarzinomen auf (siehe Nobori et al., "Deletions of the Cyclin-Dependent Kinase-4 Inhibitor Gene in Multiple Human Cancers," Nature, Vol. 368 (1994), 753–756). Amplifikation und/oder Überexpression von Zyklin E wurde auch bei einer breiten Vielzahl von festen Tumoren beobachtet und erhöhte Zyklin E-Spiegel wurden mit einer schlechten Prognose korreliert. Außerdem sind die zellulären Spiegel von CDK-Inhibitor p27, der sowohl als Substrat wie auch als Inhibitor von CDK2/Zyklin E wirkt, bei Brust-, Darm- und Prostatakrebs abnorm hoch und die Expressionsspiegel von p27 sind mit dem Stadium der Krankheit invers korreliert (siehe Loda et al., "Increased Proteasome-dependent Degradation of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas," Nature Medicine, Vol. 3 (1997), 231–234). Das p21-Protein scheint auch das p53-Tumorsuppressorsignal an die CDKs zu übermitteln; so kann die Mutation von p53 in etwa 50 % aller humanen Karzinome indirekt aus der Deregulierung der CDK-Aktivität resultieren.
Die sich abzeichnenden Daten liefern eine deutliche Bestätigung für die Verwendung von CDK, und insbesondere CDK4 und CDK2 inhibierende Verbindungen, als antiproliferative therapeutische Mittel. Bestimmte Biomoleküle wurden für diesen Zweck vorgeschlagen. Zum Beispiel beschreibt das U.S.-Patent Nr. 5 621 082 von Xiong et al. Nukleinsäuren, welche einen CDK6-Inhibitor kodieren, und die Europäische Patentveröffentlichung Nr. 0 666 270 A2 beschreibt Peptide und Peptidmimetika, welche als Inhibitoren von CDK1 und CDK2 wirken. Einige kleine Moleküle wurden als CDK-Inhibitoren identifiziert (für einen aktuellen Review siehe Webster, "The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle," Exp. Opin. Invest. Drugs, Vol. 7 (1998), 865–887). Das Flavon Flavopyridol zeigt eine bescheidene Se lektivität für die Inhibierung von CDKs gegenüber anderen Kinasen, inhibiert jedoch CDK4, CDK2 und CDK1 gleichermaßen, mit einem IC₅₀S im Bereich von 0,1–0,3 μM. Flavopyridol wird derzeit in klinischen Phase-II-Studien als onkologisches Chemotherapeutikum getestet (Sedlacek et al., "Flavopiridol (L86-8275; NSC 649890), A New Kinase Inhibitor for Tumor Therapy," Int. J. Oncol, Vol. 9 (1996), 1143–1168). Analoga von Flavopyridol sind Gegenstand von anderen Publikationen, zum Beispiel dem U.S.-Patent Nr. 5 733 920 von Mansuri et al. (Internationale Veröffentlichung Nr. WO 97/16447) und den Internationalen Veröffentlichungen Nr. WO 97/42949 und WO 98/17662. Ergebnisse mit auf Purin basierenden Derivaten werden beschrieben bei Schow et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 7 (1997), 2697–2702; Grant et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., Vol. 39 (1998), Abst. 1207; Legravend et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, Vol. 8 (1998), 793–798; Gray et al., Science, Vol. 281 (1998), 533–538; und Furet et al., 216th ACS Natl. Mtg. (Aug 23–27, 1998, Boston), Abst MEDI-218. Außerdem beschreiben die folgenden Publikationen bestimmte Pyrimidine, welche die Zyklin-abhängigen Kinase und Wachstumsfaktor-vermittelte Kinasen inhibieren; Internationale Veröffentlichung Nr. WO 98/33798; Ruetz et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., Vol. 39 (1998), Abst. 3796; und Meyer et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., Vol. 39 (1998), Abst. 3794.
Es besteht jedoch noch immer Bedarf an kleinmoleküligen Verbindungen, welche einfach hergestellt werden können und wirkungsvolle Inhibitoren für ein oder mehrere CDKs oder CDK/Zyklin-Komplexe darstellen. Da CDK4 als ein allgemeiner Aktivator für die Zellteilung in den meisten Zellen wirkt, und da Komplexe aus CDK4/Zyklin D und CDK2/Zyklin E die frühe G1-Phase des Zellzyklus steuern, besteht Bedarf für wirksame und spezifische Inhibitoren von CDK4 und/oder CDK2 zur Behandlung von einer oder mehreren Arten von Tumoren.
Zusammenfassung der Erfindung
Demzufolge ist ein Gegenstand der Erfindung, Verbindungen und Wirkstoffzusammensetzungen zu erhalten, welche die Aktivität von einem oder mehreren CDKs, wie CDK2, CDK4, und/oder CDK6, oder deren Zyklin-Komplexen zu inhibieren. Ein weiterer Gegenstand ist die Bereitstellung eines wirksamen Verfahrens zur Behandlung von Krebsindikationen durch CDK-Inhibierung, vorzugsweise durch Inhibierung von CDK4 oder CDK4/Zyklin D-Komplexen und/oder CDK2 oder CDK2/Zyklin E-Komplexen. Ein anderer Gegenstand ist die Erlangung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche Verbindungen enthalten, die wirksam den Übergang von Krebszellen in ihre proliferative Phase blockieren. Diese und andere Gegenstände und Vorteile der Erfindung, welche im Licht der unten folgenden detaillierten Beschreibung deutlich werden, werden durch Zellzyklussteuerungsagenzien der unten beschriebenen Erfindung erreicht.
In einem allgemeinen Aspekt, betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend:

(a) ein Zellzyklussteuerungsagens, ausgewählt aus: (i) Verbindungen der Formel I:
wobei: R¹ eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ist, ausgewählt aus C_1–6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl), C_1–6-Alkenyl, C_1–6-Alkinyl, C_1–6-Alkoxyl, C_1–6-Alkohol, carbozyklischem oder heterozyklischem, monozyklischem oder anelliertem oder nicht-anelliertem polyzyklischem Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl) oder monozyklischem oder anelliertem oder nicht-anelliertem polyzyklischem Heterocycloalkyl (z. B. Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl), carbozyklisches oder heterozyklisches, monozyklisches oder nicht-anelliertes polyzyklisches Aryl (z. B. Phenyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl); Naphthyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Acridinyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl; Carbonyl (z. B. Carboxyl, Ester, Aldehyd oder Keton), Ether, (C_1–6-alkyl)-carbonyl, (C_1–6-alkyl)-aryl, (C_1–6-alkyl)-cycloalkyl, (C_1–6-alkyl)-(C_1–6-alkoxyl), Aryl-(C_1–6-alkoxyl), Thioether (z. B. Aryl-S-aryl, Cycloalkyl-S-aryl, Cycloalkyl-S-cycloalkyl oder Dialkylsulfid); Thiol und Sulfonyl; R² eine substituierte oder unsubstituierte, carbozyklische oder heterozyklische, monozyklische oder anellierte oder nicht-anellierte polyzyklische Ringstruktur ist; wobei jeder mögliche Substituent für R¹ und R² unabhängig voneinander ein Halogen (z. B. Chlor, Iod, Brom oder Fluor); Sauerstoff (=O); Halogenalkyl (z. B. Trifluormethyl); C_1–6-Alkyl; C_1–6-Alkenyl; C_1–6-Alkinyl; Hydroxyl; C_1–6-Alkoxyl; carbozyklisches, monozyklisches oder anelliertes oder nicht-anelliertes polyzyklisches Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), oder ein monozyklisches oder anelliertes oder nicht-anelliertes polyzyklischesr Heterocycloalkyl (z. B. Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiazinyl), ein carbozyklisches oder heterozyklisches, monozyklisches oder anelliertes oder nicht-anelliertes polyzyklisches Aryl (z. B. Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Indolyl, Furanyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Acridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl oder Benzofuranyl); Amino (primär, sekundär oder tertiär); Nitro; Thiol; Thioether; Imin; Cyano; Amido; Phosphonato; Phosphin; Carboxyl; Thiocarbonyl; Sulfonyl; Sulfonamid; Keton; Aldehyd; oder Ester ist; (ii) pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen mit der Formel I und (iii) Prodrugs und pharmazeutisch aktiven Metaboliten der Verbindungen mit der Formel I oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon; und
(b) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.

In einem weiteren allgemeinen Aspekt, betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend:

(a) ein Zellzyklussteuerungsagens, ausgewählt aus: (i) Verbindungen mit der Formel I:
wobei: R¹ ausgewählt wird aus:
und R² eine substituierte oder unsubstituierte, carbozyklische oder heterozyklische, monozyklische oder anellierte oder nicht-anellierte polyzyklische Ringstruktur ist, wobei jeder mögliche Substituent für R² unabhängig ein Halogen (z. B. Chlor, Iod, Brom oder Fluor); Sauerstoff (=O); Halogenalkyl (z. B. Trifluormethyl); C_1–6-alkyl; C_1–6-Alkenyl; C_1–6-Alkinyl; Hydroxyl; C_1–6-alkoxyl; carbozyklisches, monozyklisches oder anelliertes oder nicht-anelliertes polyzyklisches Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), oder ein monozyklisches oder anelliertes oder nicht-anelliertes polyzyklisches Heterocycloalkyl (z. B. Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiazinyl), ein carbozyklisches oder heterozyklisches, monozyklisches oder anelliertes oder nicht-anelliertes polyzyklisches Aryl (z. B. Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Indolyl, Furanyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Chinoli nyl, Isochinolinyl, Acridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl oder Benzofuranyl); Amino (primär, sekundär oder tertiär); Nitro; Thiol; Thioether; Imin; Cyano; Amido; Phosphonato; Phosphin; Carboxyl; Thiocarbonyl; Sulfonyl; Sulfonamid; Keton; Aldehyd; oder Ester ist; (ii) pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen mit der Formel I; und (iii) Prodrugs und pharmazeutisch aktiven Metaboliten der Verbindungen mit der Formel I oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon; und
(b) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.

Derartige Zusammensetzungen sind als Inhibitoren für CDK/Zyklin-Komplexe von Säugern, für Insekten-CDK oder CDK-Komplexen aus Pilzen nützlich. Derartige Zusammensetzungen sind auch für die Kontrolle der Proliferation, Differenzierung und/oder Apoptose nützlich. So ist in einem allgemeinen Aspekt die Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, die pharmazeutisch wirksame Menge an Zellzyklussteuerungsagenzien enthalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung auf wirksame Zellzyklussteuerungsagenzien gerichtet, bei denen R² in der Formel I eine ortho-substituierte Arylringstruktur ist (z. B. ein ortho-substituiertes Phenyl). Insbesondere sind unter den Mitteln solche bevorzugt, in welchen R² ein ortho-disubstituiertes Phenyl ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren unter Verwendung von Zellzyklussteuerungsagenzien für die Behandlung von durch CDK-Inhibierung vermittelten Krankheiten und Störungen, insbesondere solche durch CDK4 und/oder CDK2-Inhibierung vermittelte. Noch mehr bevorzugt betrifft die Erfindung Verfahren zur Behandlung von Malignitäten oder krebsartigen Störungen, durch die Verabreichung einer pharmazeutischen, ein Zellzyklussteuerungsagens enthaltenden Zusammensetzung. Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung von Zellzyklussteuerungsagenzien, um Pilzinfektionen vorzubeugen und sie zu behandeln.
Andere Aspekte, Vorteile und bevorzugte Merkmale der Erfindung werden in der unten folgenden detaillierten Beschreibung deutlich werden.
Detaillierte Beschreibung und bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
In einer allgemeinen Ausführungsform betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, jeweils umfassend:

(a) eine Menge an Zellzyklussteuerungsagens, wirksam um eine CDK zu inhibieren, wobei das Zellzyklussteuerungsagens ist: (i) eine Verbindung mit der Formel I:
wobei: R¹ eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ist, ausgewählt aus C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkenyl, C_1–6-Alkinyl, C_1–6-Alkoxyl, carbozyklisches oder heterozyklisches, monozyklisches oder anelliertes oder nicht-anelliertes polyzyklisches Cycloalkyl, carbozyklisches oder heterozyklisches, monozyklisches oder nicht-anelliertes polyzyklisches Aryl, Naphthyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Acridinyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Carbonyl, Ether, (C_1–6-Alkyl)-Carbonyl, (C_1–6-Alkyl)-Aryl, (C_1–6-Alkyl)-Cycloalkyl, (C_1–6-Alkyl)-(C_1–6-Alkoxyl), Aryl-(C_1–6-Alkoxyl), Thioether, Thiol und Sulfonyl; und R² eine substituierte oder unsubstituierte, carbozyklische oder heterozyklische, monozyklische oder anellierte oder nicht-anellierte polyzyklische Ringstruktur ist; wobei jeder mögliche Substituent für R¹ und R² unabhängig voneinander ein Halogen, Halogenalkyl, C_1–6-Alkyl; C_1–6-Alkenyl; C_1–6-Alkinyl; Hydroxyl; C_1–6-Alkoxyl; Amino; Nitro; Thiol; Thioether; Imin; Cyano; Amido; Phosphonato; Phosphin; Carboxyl; Thiocarbonyl; Sulfonyl; Sulfonamid; Keton; Aldehyd oder Ester ist; (ii) einem pharmazeutisch akzeptablen Salz einer Verbindung mit der Formel I; oder (iii) einem Prodrug oder pharmazeutisch aktiven Metaboliten einer Verbindung mit der Formel I oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon; und
(b) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.

In einer anderen allgemeinen Ausführungsform kann jeder mögliche Substituent für R¹ und R² unabhängig voneinander gewählt werden, zusätzlich zu den oben identifizierten Gruppen, aus den folgenden Gruppen: Sauerstoff, carbozyklisches, monozyklisches oder anelliertes oder nicht-anelliertes polyzyklisches Cycloalkyl, und carbozyklisches oder heterozyklisches, monozyklisches oder anelliertes oder nicht-anelliertes polyzyklisches Aryl. Derartige Substituenten können gegebenenfalls weiter mit einem Substituenten, ausgewählt aus solchen Gruppen, substituiert sein.
Beispiele für die Einheit R¹ umfassen substituierte oder unsubstituierte Aryl und Alkyl wie Phenyl Pyridyl, Benzimidazol, Benzyl und C_1–6-Alkyl. In einer bevorzugten Ausführungsform haben diese Gruppen einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Sauerstoff, Halogenalkyl; C_1–6-Alkyl; Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; Aryl; Hydroxyl; C_1–6-Alkoxyl; Amino; Nitro Thioether; Cyano; Amido; Carboxyl; Sulfonamido; Keton; Aldehyd und Ester.
Andere bevorzugte Einheiten für R¹ sind durch ein Alkylamin oder eine Pyridingruppe, die gegebenenfalls einen Substituenten haben, ausgewählt aus der im obigen Abschnitt für R¹ beschriebenen Gruppen, substituierte Phenylgruppen. Der Alkylamin-Substituent kann ein 5- bis 7-gliedriger Heterocycloalkyl sein, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffringatom ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O und S.
Beispiele für solche bevorzugten R¹-Gruppen umfassen Phenyl, das in para-Position mit einem Heterocycloalkyl substituiert ist, zum Beispiel mit Piperidinyl, Piperazinyl, Thiazinyl oder Morpholinyl, oder eine Pyridylgruppe. Die Folgenden sind Beispiele für bevorzugte R¹-Gruppen:
Andere besonders bevorzugte R¹-Gruppen umfassen Phenylgruppen, die mit Carbonyl- oder Sulfonamideinheiten substituiert sind, wobei der Carbonylkohlenstoff und der Sulfonamidstickstoff gegebenenfalls weiter substituiert sind. Die Folgenden sind Beispiele für bevorzugte R¹-Gruppen:
wobei R³ ausgewählt wird aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Aryl, Aryloxy und Amin.
Andere bevorzugte Beispiele für die R¹-Einheit umfassen substituierte oder unsubstituiertes Phenyl, Alkylbenzyl, Alkyl, Benzyl Carboxylester, Benzyloxyphenyl, Dimethylaminophenyl, Pyridinyl Phenethyl, Alkylcarboxyl, Alkylpiperidinyl, Phenylamino, Cyclohexyl, Benzylcarboxylalkyl, Benzylnitro, Phenyl-alkoxyl, Ethylbenzoate, Benzylcarboxyl, Alkylbenzoimidazol, Benzoimidazol, Benzyldimethylamino, Pyridinyl-sulfanyl, Cyanobenzyl und Phenylsulfamyl.
In bevorzugten Ausführungsformen ist R² in der Formel I eine voluminöse Gruppe wie ein substituierter oder unsubstituierter, carbozyklischer oder heterozyklischer Monozyklus oder ein substituierter oder unsubstituierter anellierter oder nicht-anellierter Polyzyklus. Mehr bevorzugt ist R² ein substituierter (carbo- oder poly)-(Monozyklus oder Polyzyklus); noch mehr bevorzugt ist R² solch eine zyklische Ringstruktur, die einen Substituenten neben der benachbarten oder vicinalen Position des Verknüpfungspunktes (zur Kernstruktur) trägt.
Zum Beispiel umfassen bevorzugte Spezies für R² eine ortho-substituierte aromatische Ringstruktur wie ein ortho-substituiertes Phenyl oder Thienyl, oder eine 1,2-substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylringstruktur wie ein 2-substituiertes Cyclopent-1-enyl. Insbesondere bevorzugte Beispiele für die R²-Einheit umfassen substituiertes oder unsubstituiertes ortho-Halogenphenyl (z. B. o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl, o-Iodphenyl, oder o-Bromphenyl), o-Nitrophenyl, o-Aminophenyl, o-C_1–6-Alkylphenyl, o-C_1–6-Alkoxyphenyl (z. B. o-Methoxyphenyl oder o-Ethoxyphenyl), o-C_1–6-Alkoxybenzothiophenyl, o-Methylthiophenyl, Benzonitril und Carboxybenzyl. Insbesondere bevorzugte Beispiele für die R²-Einheit umfassen auch ortho-disubstituierte Aryle, zum Beispiel, 2,6-Dihalogenphenyl (z. B. 2,6-Difluorphenyl) und 2-Halogen-6-trifluormethylphenyl (z. B., 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl). Verbindungen mit der Formel I, in welchen R² eine 1,2-substituierte zyklische Ringstruktur ist, die gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche Substituenten wie ein orthosubstituiertes Aryl mit einem anderen Substituenten in para-Position hat, erwiesen sich überraschenderweise als wirksame CDK-Inhibitoren.
Besonders bevorzugte Beispiele von Verbindungen mit der Formel I umfassen:
Eine andere bevorzugte Verbindung mit der Formel I ist:
Andere besonders bevorzugte Beispiele von Verbindungen mit der Formel I umfassen:
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können, alternativ oder zusätzlich zu einer Verbindung mit der Formel I, als einen aktiven Bestandteil ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung mit der Formel I oder ein Prodrug oder einen pharmazeutisch aktiven Metaboliten einer derartigen Verbindung oder eines derartigen Salzes umfassen. Derartige Verbindungen, Salze, Prodrugs und Metaboliten werden hier manchmal kollektiv als „Zellzyklussteuerungsagenzien" bezeichnet.
Zusammensetzungen in Übereinstimmung mit der Erfindung inhibieren die Kinaseaktivität von CDK/Zyklin-Komplexen wie solchen, die in der G0- oder G1-Phase des Zellzyklus aktiv sind, z. B. CDK2-, CDK4- und/oder CDK6-Komplexe. Bevorzugte Zusammensetzungen der Erfindung enthalten Zellzyklussteuerungsagenzien mit einer Inhibierungskonstante gegenüber CDK4 oder einem CDK4/Zyklin D-Komplex von etwa 1 μM oder weniger, mehr bevorzugt von etwa 500 nM oder weniger, noch mehr bevorzugt von etwa 200 nM oder weniger und am meisten bevorzugt von etwa 100 nM oder weniger. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen solche, die eine CDK4/Zyklin D3-Inhibierungskonstante (K; CDK4/D3) von etwa 100 nM oder weniger aufweisen. Andere bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten Zellzyklussteuerungsagenzien mit einer Inhibierungskonstante gegenüber CDK2 oder einem CDK2/Zyklin E-Komplex von etwa 1 μM oder weniger, mehr bevorzugt von etwa 500 nM oder weniger, noch mehr bevorzugt von etwa 200 nM oder weniger und am meisten bevorzugt von etwa 100 nM oder weniger.
Bestimmte Verbindungen mit der Formel I können in verschiedenen stereoisomeren oder tautomeren Formen vorliegen Die vorliegende Erfindung umfasst all solche CDK-inhibierenden Verbindungen, einschließlich aktiver Verbindungen in Form von im Wesentlichen reinen Enantiomeren, racemischen Mischungen und Tautomeren.
Der Begriff „pharmazeutisch akzeptabel" bedeutet pharmazeutisch akzeptabel und im Wesentlichen nicht-toxisch für das Subjekt, welchem das Zellzyklussteuerungsagens verabreicht wird.
Pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen herkömmliche Säure-Additionssalze oder Basen-Additionssalze, die aus geeigneten nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren oder anorganischen Basen gebildet werden. Beispiele für Säure-Additionssalze umfassen sol che, die von anorganischen Säuren stammen, wie Salzsäure, Bromsäure, Iodsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, und solche, die von organischen Säuren stammen, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethan-disulfonsäure, Isethionsäure, Oxasäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Glutaminsäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure und Fumarsäure. Beispiele für Basen-Additionssalze umfassen solche, die von Ammoniumhydroxiden (z. B. einem quartären Ammoniumhydroxid wie Tetramethylammoniumhydroxid) stammen, solche, die von anorganischen Basen stammen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden (z. B. Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder Magnesium), und solchen, die von organischen Basen wie Carbonaten, Bicarbonaten, Aminen, Benzylaminen, Piperidinen und Pyrrolidinen abstammen.
Der Begriff „Prodrug" bezieht sich auf einen metabolischen Vorläufer einer Verbindung mit der Formel I (oder einem Salz davon), der pharmazeutisch akzeptabel ist. Ein Prodrug kann, wenn es einem Patienten verabreicht wird, inaktiv sein, wird aber in vivo in eine aktive Verbindung mit der Formel I umgewandelt. Der Begriff „aktiver Metabolit" bezieht sich auf ein metabolisches Produkt einer Verbindung mit der Formel I, welches pharmazeutisch akzeptabel und wirksam ist. Prodrugs und aktive Metabolite von Verbindungen mit der Formel I können unter Verwendung von auf dem Fachgebiet wohlbekannten Techniken bestimmt werden.
Erfindungsgemäße Zellzyklussteuerungsagenzien sind nützlich als Pharmazeutika für die Behandlung von proliferativen Störungen bei Säugern, insbesondere bei Menschen, die durch eine unerwünschte Proliferation von endogenem Gewebe gekennzeichnet sind. Verbindungen mit der Formel I können für die Behandlung von Patienten verwendet werden, die eine Störung haben, die mit einer übermäßigen Zellproliferation verbunden sind, wie z. B. Krebsarten, Psoriasis, immunologische Störungen, welche unerwünschte Proliferation von Leukozyten beinhalten, und Restenose und andere Störungen der glatten Muskulatur. Weiterhin können derartige Verbindungen verwendet werden, um die Entdifferenzierung von postmitotischem Gewebe und/oder Zellen zu verhindern.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen oder Präparate umfassen einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine wirksame Menge von mindestens einem Zellzyklussteuerungsagens. Der Begriff „wirksame Menge" bedeutet eine Menge, welche die Proliferation signifikant inhibiert und/oder Entdifferenzierung einer eukaryotischen Zelle, z. B. bei einer Säugetier-, einer Insekten-, einer Pflanzen- oder Pilzzelle, verhindert und ist für den indizierten Nutzen wirksam, z. B. für eine spezifische therapeutische Behandlung.
Die spezifische Dosierungsmenge eines Zellzyklussteuerungsagens, das verabreicht wird, um therapeutische oder inhibitorische Wirkungen zu erzielen, kann selbstverständlich auf eine im Fachgebiet bekannte Weise bestimmt werden, gemäß den speziellen, dem Fall zugehörigen Umständen, einschließlich, z. B. dem verabreichten spezifischen Mittel, dem Verabreichungsweg, dem behandelten Zustand und dem behandelten Subjekt oder Wirt. Eine beispielhafte Gesamttagesdosis eines Zellzyklussteuerungsagens, welche in einer einzigen oder in einer Vielzahl von Dosen verabreicht werden kann, enthält einen Dosierungsspiegel von etwa 0,01 mg/kg Körpergewicht bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht.
Das erfindungsgemäße Zellzyklussteuerungsagens kann über eine Vielzahl von geeigneten Wegen verabreicht werden, wie oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär oder intranasal. Die Zellzyklussteuerungsagenzien werden vorzugsweise vor ihrer Verabreichung in Zusammensetzungen formuliert, die für die gewünschten Wege geeignet sind. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung oder ein Präparat umfasst eine wirksame Menge an Zellzyklussteuerungsagens und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger wie ein Verdünnungsmittel oder einen Hilfsstoff für das Mittel. Wenn der Träger als ein Verdünnungsmittel fungiert, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, welches sich als ein Vehikel, ein Hilfsmittel oder ein Medium für den aktiven Bestandteil/die aktiven Bestandteile verhält. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Zusammenmischen des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteile mit einem Träger oder durch Verdünnen desselben mit einem Träger, oder durch Einschließen oder Verkapseln desselben in einem Träger, welcher zu einer Kapsel, einem Sachet, einem Papierkontainer oder dergleichen geformt werden kann. Beispielhafte Bestandteile zusätzlich zu einem oder mehreren Zellzyklussteuerungsagenzien und anderen aktiven Bestandteilen umfassen Avicel (mikrokristalline Cellulose), Stärke, Lactose, Calciumsulfatdihydrat, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Erdnussöl, Oli venöl, Glycerolmonostearat, Tween 80 (Polysorbat 80), 1,3-Butandiol, Kakaobutter, Bienenwachs, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol, Glycin Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumchlorid und Wasser.
Die Zusammensetzungen können in jeder einer Vielzahl von Formen hergestellt werden, die für die gewünschte Art der Verabreichung geeignet sind. Zum Beispiel, können pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pilulae, Pulver, Pastillen, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirups, Aerosolen (als Feststoffe oder in flüssigem Medium), Salben (z. b. enthaltend bis zu 10 Gew.-% an Zellzyklussteuerungsagens), Softgel und Hartgel, Kapseln, Suppositorien, sterilen injizierbaren Lösungen, steril verpackten Pulvern und dergleichen, hergestellt werden.
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung umfasst ein Zellzyklussteuerungsagens und, gegebenenfalls, einen oder mehrere andere aktive Bestandteile wie bekannte antiproliferative Mittel, die mit dem Zellzyklussteuerungsagens verträglich und für die zu behandelnde Indikation geeignet sind. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung eine wirksame Menge an Zellzyklussteuerungsagens der Formel I als aktiven Bestandteil.
Verbindungen in Übereinstimmung mit der Erfindung können auf solche Weisen hergestellt werden, analog zu denen, die unten besonders beschreiben werden, wobei die mit Buchstabenpräfixen versehenen Beispiele (d.i., A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M und N) die allgemeinen Syntheseschemata bezeichnen.
Beispiele
Beispiel A(1): (4-Amino-2-phenylamino-thiazol-5-yl)-(3-nitrophenyl)-methanon
Dem Verfahren von Gewald et al., J. Prakt. Chem., Vol. 35 (1967), 97–104, folgend wurde Natrium (188 mg, 8,20 mmol) sorgfältig in Methanol (9 ml) bei 0 °C gelöst und dann ließ man die Lösung langsam auf Raumtemperatur kommen. Die resultierende Lösung wurde portionsweise zu einer Mischung aus Cyanamid (345 mg, 8,20 mmol) und Phenylisothiocyanat (0,98 ml, 8,2 mmol) gegeben, worauf eine Wärmeentwicklung einsetzte. Es wurde 2-Brom-3'-nitroacetophenon (2,00 g, 8,2 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt. Es wurde ein gelb-brauner Feststoff abfiltriert, mit Wasser und einer kleinen Menge an unter Vakuum getrocknetem Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, um 2,17 g (52 % Ausbeute) der Titelverbindung in Form von dunkelbraunen Kristallen zur erhalten; Schmelzpunkt (Smp.) 186–187 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,95 (1H, s), 8,44 (1H, t, J = 1,9 Hz), 8,54–8,22 (2H, bs), 8,34 (1H, ddd, J = 8,2, 1,9, 0,9 Hz), 8,12 (1H, ddd, J = 8,2, 1,9, 0,9 Hz), 7,78 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,8 Hz).
ESIMS (MH⁺): 341.
Anal. ber. für C₁₆H₁₂N₄O₃S·EtOH: C, 55,94; H, 4,70; N, 14,50; S, 8,30. Gef.: C, 55,96; H, 4,73; N, 14,40; S, 8,29.
Beispiel A(2): (4-Amino-2-phenylamino-thiazol-5-yl)-(4-nitrophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel A(1) beschriebenen hergestellt. Phenylisothiocyanat und 2-Brom-4'-nitroacetophenon ergaben nach Umkristallisieren aus Ethanol, 3,06 g (55 % Ausbeute) an rotbraunen Kristallen, Smp. 162–164 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,91 (1H, s), 8,38 (2H, bs), 8,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,5 Hz).
FABMS (MH⁺): 341.
Anal. ber. für C₁₆H₁₂N₄O₃S: C, 56,46; H, 3,55; N, 16,46; S, 9,42. Gef.: C, 56,54; H, 3,54; N, 16,52; S, 9,42.
Beispiel A(3): [4-Amino-2-(pyridin-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-phenylmethanon
Die Titelverbindung wurde auf gleichartige Weise wie der in Beispiel A(1) beschriebenen hergestellt. Pyridin-3-ylisothiocyanat und Phenacylchlorid ergaben nach Umkristallisieren aus Ethanol, 4,1 g (75 % Ausbeute) gelber Kristalle, Smp. 227–229 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,95 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 4,7, 1,2 Hz), 8,23 (2H, bs), 8,12 (1H, ddd, J = 8,4, 2,8, 1,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54–7,44 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J = 8,4,, 7 Hz).
HRFABMS: ber. für C₁₅H₁₃N₄OS (MH⁺): 297,0810. Gef.: 297,0815.
Anal. ber. für C₁₅H₁₂N₄OS·EtOH: C, 59,63; H, 5,30; N, 16,36; S, 9,36. Gef.: C, 59,62; H, 5,32; N, 16,43; S, 9,41.
Beispiel A(4): (4-Amino-2-phenylamino-thiazol-5-yl)-pyridin-2-yl-methanon
Die Titelverbindung wurde auf gleichartige Weise wie der in Beispiel A(1) beschriebenen hergestellt. Phenylisothiocyanat und 2-(2-Bromacetyl)-pyridin (siehe Menasse et al., Helv. Chim. Acta, Vol. 38 (1955), 1289–1291; Imuta et al., J. Org. Chem. Vol. 45 (1980), 3352–3355) ergaben nach Umkristallisieren aus 95 %igem Ethanol 510 mg (71 % Ausbeute) brauner Nadeln; Smp. 181,5–183,0 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,75 (1H, s), 8,92 (1H, bs), 8,66 (1H, ddd, J = 5,1 1,8, 1,2 Hz), 8,22 (1H, bs), 8,13 (1H, dt, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,01 (1H, dt, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,69 (2H, dd, J = 7,5, 1,2¹ Hz), 7,54 (1H, ddd, J = 7,5, 5,1, 1,2 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,07 (1H, dt, J = 7,5, 1,2 Hz).
HRFABMS: ber. für C₁₅H₁₃N₄OS (MH⁺): 297,0810. Gef.: 297,0818.
Anal. ber. für C₁₅H₁₂N₄OS·H₂O: C, 57,31; H, 4,49; N, 17,82; S, 10,20. Gef.: C, 57,31; H, 4,46; N, 17,80; S, 10,14.
Beispiel A(5): 4-[4-Amino-5-(2-nitrobenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzoesäureethylester
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel A(1) beschriebenen hergestellt. 4-Ethoxycarbonylphenylisothiocyanat und 2-Brom-2'-nitroacetophenon ergaben nach Umkristallisieren aus Ethanol, 1,2 g (59 % Ausbeute) an gelbem kristallinem Pulver; Smp. 262–265 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,08 (1H, s), 8,12 (2H, bs), 8,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (1H, dt, J = 7,2, 1,2 Hz), 7,77–7,66 (3H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz)
ESIMS (MH⁺): 413.
Anal. ber. für C₁₉H₁₈N₄O₃S: C, 55,33; H, 3,91; N, 13,58; S, 7,77. Gef.: C, 55,22; H, 3,86; N, 13,48; S, 7,67.
Beispiel A(6): [4-Amino-2-(2-methyl-1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(2-nitrophenyl)-methanon

¹ Zahl im Original unleserlich

Die Titelverbindung wurde auf gleichartige Weise wie der in Beispiel A(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-2-methyl-1H-benzoimidazol (siehe Galley et al., Deutsche Patentveröffentlichung DE 2259220 (1973); C.A. No. 478781 (1973)) und 2-Brom-2'-nitroacetophenon ergaben nach Umkristallisieren aus Ethanol 1,2 g (62 % Ausbeute) brauner Kristalle; Smp. 190,0–192,5 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,20 (1H, bs), 10,76 (1H, s), 8,10–8,76 (3H, m), 7,76 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,70–7,58 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 2,44 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 395.
Anal. ber. für C₁₈H₁₄N₆O₃S·H₂O: C, 52,42; H, 3,91; N, 20,38; S, 7,77. Gef.: C, 52,29; H, 3,89; N, 20,31; S, 7,86.
Beispiel A(7): [4-Amino-2-(5-iodphenylamino)-thiazol-5-yl]-(2-nitrophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel A(1) hergestellt. 4-Iodphenylisothiocyanat und 2-Brom-2'-nitroacetophenon lieferten 7,9 g (88 % Ausbeute) eines orangeroten Pulvers; Smp. 182–184 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,89 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, dd, J 8,7, 6,2 Hz), 7,72–7,62 (4H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,7 Hz).
FABMS (MH⁺): 467.
Anal. ber. für C₁₆H₁₁N₄O₃SI: C, 41,21; H, 2,38; N, 12,02; S, 6,88; I, 27,22. Gef.: C, 41,34; H, 2,46; N, 12,07; S, 7,02; I, 27,35.
Beispiel A(8): [4-Amino-2-(4-nitrophenylamino)-thiazol-5-yl]-phenylmethanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel A(1) beschriebenen hergestellt. 4-Nitrophenylisothiocyanat und Phenacylchlorid lieferten 2,5 g (60 % Ausbeute) an Feststoff; Smp. 280,0–281,5 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,38 (1H, s), 8,30–8,18 (2H, bs), 8,23 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,87 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,69 (2H, dd, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,56–7,44 (3H, m).
FABMS (MH⁺): 341. Anal. ber. für C₁₆H₁₂N₄O₃S: C, 56,46; H, 3,55; N, 16,46; S, 9,42. Gef.: C, 56,40; H, 3,49; N, 16,40; S, 9,41.
Beispiel A(9): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-yl-amino)-thiazol-5-yl]-(2-nitrophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf gleichartige Weise wie der in Beispiel A(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-Brom-2'-nitroacetophenon erbrachten nach Umkristallisieren aus Ethanol/Methanol 1,5 g (83 % Ausbeute) eine rotbraunen amorphen Pulvers; Smp. 249–255 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,50 (1H, bs), 10,84 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,60 (2H, bs), 8,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,88–7,78 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,7 Hz).
FABMS (MH⁺): 381. Anal. ber. für C₁₇H₁₂N₆O₃S: C, 53,68; H, 3,18; N, 22,09; S, 8,43. Gef.: C, 53,69; H, 3,14; N, 21,99; S, 8,39.
Beispiel A(10): [4-Amino-2-(4-methoxyphenylamino)-thiazol-5-yl]-(2-nitrophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf gleichartige Weise wie der in Beispiel A(1) beschriebenen hergestellt. 4-Methoxyphenylisothiocyanat und 2-Brom-2'-nitroacetophenon lieferten nach Umkristallisieren aus wässrigem Ethanol 562 mg (43 % Ausbeute) braunroter Kristalle; Smp. 185–188 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,65 (1H, s), 8,25 (2H, bs), 8,20 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,72 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 393.
Anal. ber. für C₁₇H₁₄N₄O₄S: C, 55,13; H, 3,81; N, 15,13; S, 8,66. Gef.: C, 55,08; H, 3,83; N, 15,11; S, 8,56.
Beispiel A(11): [4-Amino-2-(pyridin-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-(2-nitrophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde wie im Wesentlichen in Beispiel A(1) beschrieben hergestellt. Pyridin-3-ylisothiocyanat und 2-Brom-2'-nitroacetophenon erbrachten, nach Säulenchromatographie mit 5 %igem MeOH/CH₂Cl₂, 750 mg (42 % Ausbeute) eines gelben Feststoffs, Smp. 143,5–146,0 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,95 (1H, bs), 8,62 (1H, s), 8,19 (1H, dd, J = 4,7, 1,3 Hz), 8,08–7,86 (4H, m), 7,76 (1H, td, J = 8,3, 0,9 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,4, 1,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,4, 4,7 Hz).
FABMS (MH⁺): 342.
Anal. ber. für C₁₅H₁₁N₅O₃S.·0,5 H₂O·0,4 EtOH: C, 51,46; H, 3,94; N, 18,99; S, 8,69. Gef.: C, 51,86; H, 3,88; N, 19,24; S, 8,88.
Beispiel A(12): 4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-carbonsäuremethylester
Die Titelverbindung wurde wie im Wesentlichen in Beispiel A(1) beschrieben hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und Methylbromacetat ergaben 63 % Ausbeute eines gelben Feststoffs; Smp. 266–267 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,37 (1H, bs), 10,52 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 6,89 (2H, bs), 3,62 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 250.
Anal. ber. für C₁₁H₁₁N₃O₂S·0,15 EtOH: C, 49,87; H, 4,05; N, 23,64; S, 10,82. Gef.: C, 49,94; H, 3,94; N, 23,41; S, 10,79.
Beispiel A(13): [4-Amino-2-(p-tolylamino)-thiazol-5-yl]-(2,4-dimethoxyphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf gleichartige Weise wie der in Beispiel A(1) beschriebenen hergestellt. p-Tolylisothiocyanat und 2-Brom-2'4'-dimethoxyacetophenon ergaben nach Umkristallisieren aus MeOH/CHCl₃ 78 mg (24 % Ausbeute) eines gelben Feststoffs Smp. 215–216 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,51 (1H, s), 7,88 (2H, bs), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 3,78 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,24 (3H, s).
IR (KBr): 3279, 2959, 1606, 1515, 1432, 1306, 1284, 1209, 1157, 1124, 1032 cm^–1.
Anal. ber. für C₁₉H₁₉N₃O₃S: C, 61,77; H, 5,18; N, 11,37; S, 8,68. Gef.: C, 61,69; H, 5,16; N, 11,33; S, 8,79.
Beispiel A(14): [4-Amino-2-(p-tolylamino)-thiazol-5-yl]-(2,4-dimethylphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf gleichartige Weise wie der in Beispiel A(1) beschriebenen hergestellt. p-Tolylisothiocyanat und 2-Brom-2'4'-dimethylacetophenon ergaben nach Umkristallisieren aus MeOH/CHCl₃ 65 mg (33 % Ausbeute) gelber Kristalle; Smp. 220–221 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,58 (1H, s), 7,99 (2H, bs), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,04 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,73 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,22 (3H, s).
IR (KBr): 3266, 2921, 1612, 1598, 1546, 1518, 1431 cm^–1.
Anal. ber. für C₁₉H₁₉N₃OS: C, 67,63; H, 5,68; N, 12,45; S, 9,50. Gef.: C, 67,70; H, 5,73; N, 12,47; S, 9,62.
Beispiel B: [4-Amino-2-(p-tolylamino)-thiazol-5-carbonyl]-phenylbenzoat
Zunächst wurde eine Zwischenstufe, S-(4-Benzoyloxyphenylacetyl)-N'-cyano-N''-p-tolylisothioharnstoff, dem Verfahren in Gewald et al., J. Prakt. Chem., Vol. 35 (1967), 97–104 folgend, hergestellt. Natrium (6,7 mg, 0,29 mmol) wurde sorgfältig in Methanol (0,5 ml) gelöst und man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Zu der resultierenden Lösung wurde p-Tolylisothiocyanat (43 mg, 0,29 mmol) und Cyanamid (12 mg, 0,29 mmol) gegeben. Nach 1 Stunde wurde 4-Bromacetylphenylbenzoat (92 g, 0,29 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt. Der resultierende gelb-braune Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und einer kleinen Menge an unter Vakuum getrocknetem Ether gewaschen und aus Ethanol/CHCl₃ umkristallisiert, um eine erste Ernte von 63 g (51 % Ausbeute) an S-(4-benzoyloxyphenylacetyl)-N'-cyano-N''-p-tolyl-isothioharnstoff (als weiße Nadeln) zu ergeben:

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,10–8,04 (2H, m), 7,72 (1H, ddd, J = 7,5, 1,8, 1,8 Hz), 7,67–7,54 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (4H, dd, J = 11,2, 8,7 Hz), 4,10 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,77 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,19 (3H, s).
Aus der Zwischenstufe wurde die Titelverbindung wie folgt hergestellt. Roher S-(4-benzoyloxyphenylacetyl)-N'-cyano-N''-p-tolylisothioharnstoff (0,29 mmol) und Triethylamin (101 μl, 0,73 mmol) in Ethylacetat (1 ml) wurde 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt, dann ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und engte die Lösung im Vakuum zu einem rohen Feststoff ein, der aus MeOH/CHCl₃ nacheinander 67 mg (54 % Ausbeute) an gelben Nadeln ergab; Smp. 245–247 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,71 (1H, s), 8,34–8,11 (4H, m), 7,80–7,72 (3H, m), 7,66–7,57 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,4, Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 2,26 (3H, s) IR (KBr): 3451, 3332, 3026, 1732, 1597, 1522, 1444, 1264, 1206, 1164, 1062, 708 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₄H₁₉N₃O₃SCs (M⁺Cs⁺): 562,0201. Gef.: 562,0184.
Anal. ber. für C₂₄H₁₉N₃O₃S: C, 67,12; H, 4,46; N, 9,78; S, 7,47. Gef.: C, 66,90; H, 4,43; N, 9,70; S, 7,50.
Beispiel C(1): 4-[4-Amino-5-(4-methoxy-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzoesäuremethylester
Zu einer Mischung aus 4-Methoxycarbonylphenylisothiocyanat (82 mg, 0,5 mmol) und Cyanamid (23 mg, 0,55 mmol) in Acetonitril (5 ml) wurde eine Lösung aus Kalium-tert.-butoxid (61 mg, 0,55 mmol) in tert.-Butanol (5 ml) gegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde 2-Brom-4'-methoxyacetophenon (115 mg, 0,5 mmol) zugegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur, wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (50 ml) verdünnt. Das Produkt wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um einen gelben Feststoff, 172 mg (90 % Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,00 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,90 (6H, s).
FABMS (MH⁺): 384.
Anal. ber. für C₁₉H₁₇N₃O₄S·0,5 H₂O: C, 57,36; H, 4,71; N, 10,56; S, 8,06 Gef.: C, 56,97; H, 4,74; N, 10,51; S, 8,07.
Beispiel C(2): [4-Amino-2-(4-benzyloxyphenylamino)-thiazol-5-yl]-(4-methoxyphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Benzyloxyphenylisothiocyanat und 2-Brom-4'-methoxyacetophenon ergaben einen gelb-braunen Feststoff in 85 % Ausbeute, Smp. 222–224 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,70 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58–7,34 (7H, m), 7,06 (4H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 5,18 (2H, s), 3,94 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 432.
Anal. ber. für C₂₄H₂₁N₃O₃S: C, 66,80; H, 4,91; N, 9,74; S, 7,43. Gef.: C, 66,86; H, 4,91; N, 9,76; S, 7,53.
Beispiel C(3): [4-Amino-2-(4-dimethylaminophenylamino)-thiazol-5-yl]-(4-methoxyphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde gleichwertig wie für Beispiel C(1) beschrieben, aus 4-Dimethylaminophenylisothiocyanat und 2-Brom-4'-methoxyacetophenon hergestellt, um das Produkt als einen gelben Feststoff in 85 % Ausbeute zu ergeben, Smp. 178–180 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,70 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,6), 3,94 (3H, s), 2,94 (6H, s).
Anal. ber. für C₁₉H₂₀N₄O₂S: C, 61,94; H, 5,47; N, 15,21; S, 8,70. Gef.: C, 62,22; H, 5,48; N, 15,03; S, 8,58.
Beispiel C(4): [4-Amino-2-(4-dimethylaminophenylamino)-thiazol-5-yl]-(2-nitrophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Dimethylaminophenylisothiocyanat und 2-Brom-2'-nitroacetophenon lieferten einen gelben Feststoff in 90 % Ausbeute, Smp. > 195 °C (Zersetz.).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,06 (2H, bs), 7,76 (2H, m), 7,27 (2H, bs), 6,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,38 (6H, s).
FABMS (MH⁺): 384.
Anal. ber. für C₁₈H₁₇N₅O₃S·0,5 CH₃CN: C, 56,49; H, 4,62; N, 19,07; S, 7,94 Gef.: C, 56,71; H, 4,64; N, 19,09; S, 7,88.
Beispiel C(5): [4-Amino-2-phenethylaminothiazol-5-yl]-(2-nitrophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde wie im Wesentlichen in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. Phenethylisothiocyanat und 2-Brom-2'-nitroacetophenon lieferten einen amorphen gelben Feststoff in 90 % Ausbeute, Smp. 75,0–81,5 °C (Zersetz.).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,67 (1H, bs), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (2H, bs), 7,75 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,04–7,32 (5H, m), 3,50 (2H, bs), 2,82 (2H, t, J = 7,2 Hz).
FABMS (MH⁺): 369.
Anal. ber. für C₁₈H₁₆N₄O₃S·0,1 H₂O·0,1 C₆H₁₄: C, 58,97: H, 4,68; N, 14,79; S, 8,46 Gef.: C, 58,97; H, 4,78; N, 14,54; S, 8,37.
Beispiel C(6): 2(S)-[4-Amino-5-(4-nitrobenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-buttersäuremethylester
Die Titelverbindung wurde auf gleichartige Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 2-(S)-Isothiocyanatbuttersäuremethylester und 2-Brom-4'-nitroacetophenon lieferten einen amorphen rotbraunen Feststoff in 89 % Ausbeute.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,86 (2H, J = 8,2 Hz), 3,94 (3H, s), 4,32 (1H, bs), 2,12 (1H, m), 1,88 (1H, m), 0,96 (3H, t, J = 6,4 Hz).
FABMS (MH⁺): 365.
Beispiel C(7): [4-Amino-2-((4-dimethylaminophenyl)amino)-thiazol-5-yl]-(3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde wie im Wesentlichen in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 4-Dimethylaminophenylisothiocyanat und 2-(2-Bromacetyl)-3-methylbenzo[b]thiophen ergaben nach Umkristallisieren aus Ethanol, 210 mg (92 % Ausbeute) eines gelben Pulvers; Smp. 123–126 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,50 (1H, s), 8,20 (2H, bs), 7,96 (1H, ddd, J = 5,0, 5,0, 1,9 Hz), 7,82 (1H, ddd, J = 4,1, 4,1, 1,7 Hz), 7,44 (2H, ddd, J = 9,0, 4,5, 4,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (2H, d, J = 9,0 Hz), 2,84 (6H, s).
FABMS (MH⁺): 409.
Anal. ber. für C₂₁H₂₀N₄OS₂.·0,5 H₂O·0,5 MeOH: C, 59,56; H, 5,35; N, 12,92; S, 14,79. Gef.: C, 59,87; H, 5,39; N, 12,86; S, 14,69.
Beispiel C(8): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-(2-Bromacetyl)-3-methyl-benzo[b]thiophen lieferten 160 mg (63 % Ausbeute) eines gelben Pulvers; Smp. 235–240 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,50 (1H, s), 10,9 (1H, s), 8,28 (2H, bs), 8,19 (1H, s), 8,20–7,93 (1H, m), 7,93–8,00 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50–7,40 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,49 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 406.
Anal. ber. für C₂₀H₁₅N₅OS₂·0,5 H₂O: C, 57,95; H, 3,89; N, 16,90; S, 15,47. Gef.: C, 57,98; H, 3,88; N, 17,06; S, 15,55.
Beispiel C(9): [4-Amino-2-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-ylamino)-thiazol-5-yl]-(4-dimethylaminophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde wie im Wesentlichen in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 4-Dimethylaminoisothiocyanat und 2-(2-Bromacetyl)-5-chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen lieferten 54 % Ausbeute eines gelben Pulvers; Smp. 265–268 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,60 (1H, s), 8,04 (2H, bs), 8,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,34–7,20 (2H, m), 6,68 (2H, d, J = 9,0 Hz), 2,85 (6H, s), 2,43 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 443/445.
Anal. ber. für C₂₁H₁₉N₄OS₂Cl: C, 56,94; H, 4,32; N, 12,65; S, 14,48; Cl, 8,00. Gef.: C, 56,82; H, 4,39; N, 12,42; S, 14,42; Cl, 8,17.
Beispiel C(10): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-yl-amino)-thiazol-5-yl]-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf gleichartige Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-(2-Bromacetyl)-5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen lieferten 59 % Ausbeute eines gelben Pulvers; Smp. 275–280 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,44 (1H, s), 10,86 (1H, s), 8,30 (2H, bs), 8,18 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,86 (1H, bs), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,46 (3H, s).
ESIMS (MH⁺): 440/442.
Anal. ber. für C₂₀H₁₄N₅OS₂Cl.·1,0 H₂O: C, 52,45; H, 3,52; N, 15,29; S, 14,00; Cl, 7,74. Gef.: C, 52,61; H, 3,60; N, 15,15; S, 14,12; Cl, 7,81.
Beispiel C(11): [4-Amino-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yl-amino)-thiazol-5-yl]-(2-nitrophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel C(1) hergestellt. 3,4-Methylendioxyphenylisothiocyanat und 2-Brom-2'-nitroacetophenon lieferten einen gelben Feststoff in 73 % Ausbeute, Smp. 200,0–202,5 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ₆ 10,69 (1H, s), 8,04 (2H, bs), 8,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,8, 6,5 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,2, 6,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,28 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,00 (2H, s).
FABMS (MH⁺): 385.
Anal. ber. für C₁₇H₁₂N₄O₅S: C, 53,12; H, 3,15; N, 14,58; S, 8,34. Gef.: C, 53,02; H, 3,20; N, 14,39; S, 8,27.
Beispiel C(12): [4-Amino-2-(4-methoxyphenylamino)-thiazol-5-yl]-(2-iodphenyl)-methanon
2-Brom-2'-iodacetophenon, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Gemäß dem Verfahren von King et al., J. Org. Chem., Vol. 29 (1964), 3459–3461, wurde zu einer Lösung aus 2-Iodacetophenon (3,54 g, 14,4 mmol) in EtOAc Kupfer(II)bromid (6,34 g, 28,8 mmol) gegeben und die resultierende Mischung wurde 90 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Man ließ die Mischung abkühlen, und der Feststoff wurde abfiltriert und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und lieferte 4,60 g (98 % Ausbeute) 2-Brom-2'-iodacetophenon als ein gelbes Öl, welches bereits vorher berichtetem Material entsprach (Lutz et al., J. Org. Chem., Vol. 12 (1947), 617).
Die Titelverbindung wurde wie im Wesentlichen in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 4-Methoxyphenylisothiocyanat und 2-Brom-2'-iodacetophenon lieferten einen gelben Feststoff in 71 % Ausbeute, Smp. 187–190 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,56 (1H, s), 8,03 (2H, bs), 7,85 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32–7,48 (3H, m), 7,29 (1H, dd, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,12 (1H, td, J = 7,5, 1,6 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,51 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 452.
Anal. ber. für C₁₇H₁₄N₃O₂SI.·0,5 C₆H₆·0,2 EtOH: C, 45,78; H, 3,36; N, 9,05; S, 6,90; I, 27,33. Gef.: C, 46,06; H, 3,54; N, 9,09; S, 7,04; I, 27,62.
Beispiel C(13): [4-Amino-2-(4-nitrophenylamino)-thiazol-5-yl]-(2-nitrophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf gleichartige Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Nitrophenylisothiocyanat und 2-Brom-2'-nitroacetophenon lieferten einen gelben Feststoff in 45 % Ausbeute, Smp. 266,0–268,5 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,80 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 9,4 Hz), 8,15 (2H, bs), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,75–7,66 (2H, m).
FABMS (MH⁺): 386.
Anal. ber. für C₁₆H₁₁N₅O₅S: C, 49,87; H, 2,88; N, 18,17; S, 8,32. Gef.: C, 49,83; H, 2,90; N, 18,10; S, 8,27.
Beispiel C(14): [4-Amino-2-cyclohexylamino-thiazol-5-yl]-(2-nitrophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel C(1) hergestellt. Cyclohexylisothiocyanat und 2-Brom-2'-nitroacetophenon lieferten einen gelben Feststoff in 45 % Ausbeute, Smp. 116–118 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,62 (1H, bs), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2H, bs), 7,75 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 3,62 (1H, bs), 1,94–1,78 (2H, m), 1,73–1,60 (2H, m), 1,58–1,46 (1H, m), 1,32–1,02 (5H, m).
FABMS (MH⁺): 347.
Anal. ber. für C₁₆H₁₈N₄O₃S·0,7 H₂O: C, 53,53; H, 5,45; N, 15,61; S, 8,93. Gef.: C, 53,79; H, 5,24; N, 15,44; S, 8,93.
Beispiel C(15): [4-Amino-2-(4-isopropylphenylamino)-thiazol-5-yl]-(2-nitrophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde wie im Wesentlichen in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. Isopropylisothiocyanat und 2-Brom-2'-nitroacetophenon lieferten einen gelben Feststoff in 58 % Ausbeute, Smp. 202,5–205,0 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,74 (1H, s), 8,05 (2H, bs), 8,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,78 (1H, dt, J 7,5, 1,3 Hz), 7,71–7,60 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 2,83 (1H, heptet, J = 6,9 Hz), 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz).
FABMS (MH⁺): 383.
Anal. ber. für C₁₉H₁₈N₄O₃S: C, 59,67; H, 4,74; N, 14,65; S, 8,38. Gef.: C, 59,62; H, 5; N, 4,77; S, 14,56.
Beispiel C(16): {4-Amino-2-[2-(4-chlorphenyl)-ethylamino]-thiazol-5-yl}-(2-nitrophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf gleichartige Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Chlorphenethylisothiocyanat und 2-Brom-2'-nitroacetophenon lieferten einen gelben Feststoff in 61 % Ausbeute, Smp. 117–120 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,74 (1H, bs), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, bs), 7,75 (1H, td, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,64 (2H, td, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,60–3,35 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,8 Hz).
FABMS (MH⁺): 403.
Anal. ber. für C₁₈H₁₅N₄O₃SCl·0,5 EtOH: C, 53,58; H, 4,26; N, 13,16; S, 7,53; Cl, 8,32. Gef.: C, 53,63; H, 4,33; N, 13,22; S, 7,47; Cl, 8,45.
Beispiel C(17): [4-Amino-2-(4-diethylamino-phenylamino)-thiazol-5-yl]-(2-nitrophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Diethylaminophenylisothiocyanat und 2-Brom-2'-nitroacetophenon lieferten einen gelben Feststoff in 63 % Ausbeute, Smp. 202,5–205,0 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,45 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2H, bs), 7,75 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz)r 6,61 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,28 (4H, q, J = 7,2 Hz), 1,05 (6H, t, J = 7,2 Hz).
FABMS (MH⁺): 412.
Anal. ber. für C₂₀H₂₁N₅O₃S: C, 58,38; H, 5,14; N, 17,02; S, 7,79. Gef.: C, 58,28; H, 5,20; N, 16,77; S, 7,94.
Beispiel C(18): [4-Amino-2-(4-diethylamino-phenylamino)-thiazol-5-yl]-(4-nitrophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Diethylaminophenylisothiocyanat und 2-Brom-4'-nitroacetophenon lieferten einen gelben Feststoff in 63 % Ausbeute, Smp. 220–221 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,51 (1H, s), 8,42 (2H, bs), 8,26 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,63 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,26 (4H, q, J = 6,8 Hz), 1,05 (6H, t, J = 6,8 Hz).
FABMS (MH⁺): 412.
Anal. ber. für C₂₀H₂₁N₅O₃S: C, 58,38; H, 5,14; N, 17,02; S, 7,79. Gef.: C, 58,23; H, 5,16; N, 16,94; S, 7,86.
Beispiel C(19): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(3-methylthiophen-2-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde wie im Wesentlichen in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.)., Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-(2-Bromacetyl)-3-methylthiophen (U.S. Patent Nr. 5 189 049; ein mit Kupfer(II)bromid bromiertes Acetyl gemäß einem Verfahren von King, et al., J. Org. Chem, Vol. 29 (1964), pp. 3459–3461; repräsentatives Verfahren in Beispiel C(19)} lieferten 67 % Ausbeute eines gelben Pulvers; Smp. 285–287 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,60 (1H, bs), 10,78 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,17 (2H, bs), 7,93 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, d, I = 5,0 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,36 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 356.
Anal. ber. für C₁₆H₁₃N₅OS₂·0,6 H₂O: C, 52,47; H, 3,91; N, 19,12; S, 17,51. Gef.: C, 52,50; H, 3,90; N, 19,10; S, 17,71.
Beispiel C(20): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(2,4-dimethylphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf gleichartige Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-Brom-2',4'-dimethylacetophenon lieferten 77 % Ausbeute eines gelben Pulvers; Smp. 290–292 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,43 (1H, bs), 10,65 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,00 (2H, bs), 7,80 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,26 (3H, s), 2,22 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 364.
Anal. ber. für C₁₉H₁₇N₅OS: C, 62,79; H, 4,71; N, 19,27; S, 8,82. Gef.: C, 62,50; H, 4,78; N, 19,22; S, 8,72.
Beispiel C(21): [4-Amino-2-(pyridin-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-(2,4-dimethylphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf gleichartige Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 3-Pyridylisothiocyanat und 2-Brom-2',4'-dimethylacetophenon lieferten 63 % Ausbeute eines gelben Pulvers; Smp. 200–202 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,82 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,25 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 (2H, bs), 7,36 (1H, dd, J = 8,4, 4,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,28 (3H, s), 2,23 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 325.
Anal. ber. für C₁₇H₁₆N₄OS: C, 62,94; H, 4,97; N, 17,27; S, 9,88. Gef.: C, 62,86; H, 5,03; N, 17,17; S, 9,95.
Beispiel C(22): 3-[4-Amino-5-(2-cyanobenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzonitril
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 3-Cyanophenylisothiocyanat und 2-Brom-2'-nitroacetophenon lieferten einen orangefarbenen Feststoff in 94 % Ausbeute, Smp. 235–236 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,26 (1H, bs), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,8 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,74–7,64 (3H, m), 7,58–7,48 (2H, m).
IR (KBr): 3460, 3307, 3271, 3083, 2214, 1625, 1601, 1525 cm^–1.
Anal. ber. für C₁₇H₁₁N₅O₃S: C, 55,80; H, 3,03; N, 19,17; S, 8,78. Gef.: C, 55,70; H, 3,05; N, 19,01; S, 8,73.
Beispiel C(23): [4-Amino-2-(3-methoxypropylamino)-thiazol-5-yl]-(2-nitrophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel C(1) hergestellt. 3-Methoxypropylisothiocyanat und 2-Brom-2'-nitroacetophenon lieferten einen gelben Feststoff in 90 % Ausbeute, Smp. 170–172 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,02–7,92 (2H, m), 7,4 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,68–7,56 (2H, m), 3,38–3,22 (7H, m), 1,78–1,66 (2H, m).
Anal. ber. für C₁₄H₁₆N₄O₄S: C, 49,99; H, 4,79; N, 16,66; S, 9,53. Gef.: C, 50,04; H, 4,81; N, 16,69; S, 9,61.
Beispiel C(24): 1-{4-[4-Amino-5-(2-nitrobenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-ethanon
Die Titelverbindung wurde auf gleichwertig Weise wie in Beispiel C(1) hergestellt. 4-Acetylphenylisothiocyanat und 2-Brom-2'-nitroacetophenon lieferten einen gelben Feststoff in 87 % Ausbeute, Smp. 264–265 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,84–7,78 (1H, m), 7,73–7,64 (4H, m), 2,42 (3H, s).
IR (KBr): 3389, 3248, 1690, 1655, 1537, 1472, 1420, 1273 cm^–1.
Anal. ber. für C₁₈H₁₄N₄O₄S: C, 56,54; H, 3,69; N, 14,65; S, 8,39. Gef.: C, 56,39; H, 3,73; N, 14,44; S, 8,31.
Beispiel C(25): {4-Amino-2-[4-(2-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylsulfany)]-phenylamino}-thiazol-5-yl}-(2-nitrophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf gleichartige Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 2-[4-(2-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylsulfanyl)-phenyl]isothiocyanat und 2-Brom-2'-nitroacetophenon lieferten einen orangefarbenen Feststoff in 52 % Ausbeute, Smp. 150–152 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,65 (1H, bs), 8,38 (1H, bs), 8,06 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,74–7,64 (4H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz).
IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm^–1.
Anal. ber. für C₂₂H₁₃ClF₃N₅O₃S₂: C, 47,87; H, 2,37; N, 12,69; S, 11,62; Cl, 6,42. Gef.: C, 47,79; H, 2,44; N, 12,54; S, 11,70; Cl, 6,52.
Beispiel C(26): 3-[4-Amino-5-(2-methoxybenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzoesäuremethylester
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 3-Methoxycarbonylphenylisothiocyanat und 2-Brom-2'-methoxyacetophenon ergaben einen elfenbeinfarbenen Feststoff in 59 % Ausbeute, Smp. 214–215 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,81 (1H, s), 8,12–7,90 (4H, m), 7,62 (1H, ddd, J = 7,8, 1,2, 1,2 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, ddd, J = 8,7, 8,7, 1,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,5, 1,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, ddd, J = 7,5, 7,5, 0,6 Hz), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 327.
IR (KBr): 3473, 3333, 3261, 3092, 1718, 1602, 1527, 1417, 1294 cm^–1.
Anal. ber. für C₁₉H₁₇N₃O₄S: C, 59,52; H, 4,47; N, 10,96; S, 8,36. Gef.: C, 59,41; H, 4,46; N, 10,93; S, 8,38.
Beispiel C(27): {4-Amino-2-[2-(4-chlorphenyl)-ethylamino]-thiazol-5-yl}-(2-methoxyphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. Das Produkt aus 4-Chlorphenethylisothiocyanat und 2-Brom-2'-methoxyacetophenon wurde mit 10 %igem i-PrOH/CHCl₃ extrahiert. Der resultierende Feststoff wurde mit Et₂O gewaschen, um einen elfenbeinfarbenen Feststoff in 49 % Ausbeute zu ergeben; Smp. 150–151 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,53 (2H, bs), 7,87 (1H, bs), 7,39–7,28 (3H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,93 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,88 (3H, s), 3,40 (2H, bs), 2,81 (2H, t, J = 7,0 Hz).
FABMS (MH⁺): 388.
IR (KBr): 3354, 3214, 3166, 3103, 1600, 1578, 1544, 1525, 1462, 1363 cm^–1
Anal. ber. für C₁₉H₁₈ClN₃O₂S: C, 58,83; H, 4,68; N, 10,83; S, 8,27 Gef.: C, 58,70; H, 4,62; N, 10,75; S, 8,25.
Beispiel C(28): [4-Amino-2-(pyridin-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-(2,4-dichlorphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf gleichartige Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 3-Pyridylisothiocyanat und 2,2',4'-trichloracetophenon ergaben einen gelben Feststoff in 39 % Ausbeute, Smp. 209–210 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,95 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz), 8,16 (2H, bs), 8,06 (1H, bd, J = 9,6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,48 (2H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,4, 4,7 Hz).
FABMS (MH⁺): 365.
IR (KBr): 3378, 3272, 3175, 3072, 1608, 1586, 1561, 1525, 1424 cm^–1.
Anal. ber. für C₁₅H₁₀Cl₂N₄OS·0,9 H₂O: C, 47,23; H, 3,12; N, 14,69; S, 8,41. Gef.: C, 47,03; H, 3,09; N, 14,52; S, 8,42.
Beispiel C(29): [4-Amino-2-(pyridin-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-(2-methoxyphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie in Beispiel C(1) hergestellt. 3-Pyridylisothiocyanat und 2-Brom-2'-methoxyacetophenon ergaben einen cremefarbenen/elfenbeinfarbenen Feststoff in 67 % Ausbeute, Smp. 245–246 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,80 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,25 (1H dd, J = 4,7, 1,2 Hz), 8,07 (1H, ddd, J = 8,4, 2,8, 1,6 Hz), 8,00 (2H, bs), 7,44–7,33 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,76 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 327.
IR (KBr): 3424, 3310, 2971, 1632, 1603, 1526, 1459, 1405 cm^–1.
Anal. ber. für C₁₆H₁₄N₄O₂S: C, 58,88; H, 4,32; N, 17,17; S, 9,82. Gef.: C, 58,84; H, 4,33; N, 17,07; S, 9,90.
Beispiel C(30): [4-Amino-2-(pyridin-3-ylamino)-thiazol-5-yl]-naphthalin-2-ylmethanon
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 3-Pyridylisothiocyanat und 2-Brom-2'-acetonaphthon ergaben nach Umkristallisieren aus EtOH einen gelben Feststoff in 12 % Ausbeute; Smp. 242–243 °C (Zersetz.).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,97 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,36–8,18 (3H, m), 8,13 (1H, ddd, J = 8,4, 4,0, 1,6 Hz), 8,08–7,93 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,60 (2H, dddd, J = 14,3, 10,6, 7,9, 2,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,4, 5,0 Hz).
FABMS (MH⁺): 347.
IR (KBr): 3462, 3316, 3261, 3071, 1623, 1584, 1531, 1421 cm^–1.
Anal. ber. für C₁₉H₁₄N₄OS: C, 65,88; H, 4,07; N, 16,17; S, 9,26. Gef.: C, 65,80; H, 4,09; N, 16,09; S, 9,34.
Beispiel C(31): [4-Amino-2-(2-methoxyphenylamino)-thiazol-5-yl]-(5-chlorbenzofuran-2-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf gleichartige Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 2-Methoxybenzylisothiocyanat und 2-Bromacetyl-5-chlorbenzofuran lieferten 62 % Ausbeute eines gelben Pulvers; Smp. 241–242 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,17 (1H, bs), 8,78 (1H, bs), 8,21 (1H, bs), 7,83 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,5, 7,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 7,5, 7,2 Hz), 4,51 (2H, bs), 3,82 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 414/416.
Anal. ber. für C₂₀H₁₆N₃O₃ClS: C, 58,04; H, 3,90; N, 10,15; S, 7,75; Cl, 8,57. Gef.: C, 57,97; H, 3,85; N, 10,11; S, 7,85; Cl, 8,63.
Beispiel C(32): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(2-methoxyphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-Brom-2'-methoxyacetophenon lieferten 72 % Ausbeute eines amorphen gelben Pulvers; Smp. 180–185 °C (Zersetz.).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,40 (1H, bs), 10,61 (1H, bs), 8,16 (1H, s), 7,94 (2H, bs), 7,83 (1H, bs), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, ddd, J = 8,4, 7,6, 1,6 Hz), 7,24–7,16 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,6, 7,2 Hz), 3,74 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 366.
Anal. ber. für C₁₈H₁₅N₅O₂S·0,5 H₂O: C, 57,74; H, 4,31; N, 18,71; S, 8,56. Gef.: C, 57,78; H, 4,29; N, 18,64; S, 8,53.
Beispiel C(33): 4-[4-Amino-5-(2,4-dimethoxybenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 2-Brom-2',4'-dimethoxyacetophenon lieferten 75 % Ausbeute eines gelben Pulvers; Smp. 249–250 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,93 (1H, bs), 7,93 (2H, bs), 7,75 (4H, bs), 7,25 (2H, bs), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 8,1, 1,9 Hz), 3,79 (3H, s), 3,76 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 435.
Anal. ber. für C₁₈H₁₈N₄O₅S₂: C, 49,76; H, 4,18; N, 12,89; S, 14,76. Gef.: C, 49,66; H, 4,15; N, 12,77; S, 14,86.
Beispiel C(34): 4-[4-Amino-2-(4-sulfamoylphenylamino)-thiazol-5-carbonyl]-benzoesäureethylester
Die Titelverbindung wurde wie im Wesentlichen in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 4-Bromacetylbenzoesäureethylester lieferten 95 % Ausbeute eines gelben Pulvers; Smp. 225–227 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,16 (1H, s), 8,32 (2H, bs), 8,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (4H, bs), 7,26 (2H, bs), 4,33 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz).
FABMS (MH⁺): 447.
Anal. ber. für C₁₉H₁₈N₄O₅S₂·0,4 H₂O: C, 50,30; H, 4,18; N, 12,38; S, 14,13. Gef.: C, 50,11; H, 3,97; N, 12,26; S, 14,14.
Beispiel C(35): 4-[4-Amino-5-(2,4-dimethylbenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 2-Brom-2',4'-dimethylacetophenon lieferten einen gelben Feststoff in 75 % Ausbeute; Smp. 242–244 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,97 (1H, bs), 8,00 (2H, bs), 7,76 (2H, d, J = 9,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,7 Hz), 7,24 (2H, bs), 7,22 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,07 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,29 (3H, s), 2,23 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 403.
Anal. ber. für C₁₈H₁₈N₄O₃S₂: C, 53,71; H, 4,51; N, 13,92; S, 15,93. Gef.: C, 53,47; H, 4,54; N, 13,69; S, 15,83.
Beispiel C(36): {4-Amino-2-[4-(2-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylsulfanyl)]-phenylamino}-thiazol-5-yl}-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 2-[4-(2-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylsulfanyl)-phenyl]isothiocyanat und 2-Brom-2',6'-dichlor-4'-trifluormethylacetophenon lieferten einen orangefarbenen Feststoff in 52 % Ausbeute, Smp. 130–132 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,65 (1H, bs), 8,38 (1H, bs), 8,06 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,74–7,64 (4H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz).
IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm^–1.
Anal. ber. für C₂₂H₁₃ClF₃N₅O₃S₂: C, 47,87; H, 2,37; N, 12,69; S, 11,62; Cl, 6,42. Gef.: C, 47,79; H, 2,44; N, 12,54; S, 11,70; Cl, 6,52.
Beispiel C(37): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-Brom-2',6',-dichlor-4'-trifluromethylacetophenon ergaben einen gelben Feststoff in 56 % Ausbeute, welcher sich bei einer Temperatur von über 180 °C zersetzte.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,45 (1H, bd, J = 16,0 Hz), 11,10–10,80 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,00 (2H, s), 7,70–7,45 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz).
IR (KBr): 3191, 2974, 1619, 1559, 1467, 1309 cm^–1.
FABMS (MH⁺): 472.
Anal. ber. für C₁₈H₁₀Cl₂F₃N₅OS·0,6 HOAc·0,1 CH₂Cl₂·H₂O: C, 45,58; H, 2,95; N, 12,18; S, 5,69; Cl, 13,92. Gef.: C, 45,70; H, 3,05; N, 12,45; Cl, 13,87.
Beispiel C(38): [4-(4-Amino-5-(2,6-dichlor-4-trifluormethylbenzoyl)-thiazol-2-ylamino)-benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 2-Brom-2',6-dichlor-4-(trifluormethyl)-acetophenon lieferten nach Umkristallisieren aus EtOH/H₂O und Trocken über ein Benzolazeotrop einen gelben Feststoff in 46 % Ausbeute; Smp. 294–296 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,10 (1H, s), 8,05 (2H, s) 7,77 (4H, dd, J = 9,0, 14,0 Hz).
HRFABMS: ber. für C₇H₁₂Cl₂F₃N₄O₃S₂ (MH⁺): 510,9680. Gef.: 510,9697.
Anal. ber. für C₁₇H₁₁Cl₂F₃N₄O₃S₂·0,1 H₂O·C₆H₆: C, 40,28; H, 2,51; N, 10,30; S, 11,97; Cl, 13,51. Gef.: C, 40,58; H, 2,28; N, 10,75; S, 12,31; Cl, 13,61.
Beispiel C(39): 4-[4-Amino-2-(4-sulfamoylphenylamino)-thiazol-5-carbonyl]-phenylbenzoat
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und Benzoesäure-(4-Bromacetyl)-phenylester lieferten einen gelben Feststoff in 77 % Ausbeute; Smp. >300 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,13 (1H, s), 8,26 (2H, bs), 8,15 (2H, dd, J = 7,2, 1,6 Hz), 7,83–7,73 (7H, m), 7,66–7,59 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,27 (2H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 495,0797. Gef.: 495,0812.
Anal. ber. für C₂₃H₁₈N₄O₅S·0,2 H₂O: C, 55,45; H, 3,72; N, 11,25; S, 12,87. Gef.: C, 55,34; H, 3,592; N, 11,01; S, 12,88.
Beispiel C(40): [4-Amino-2-(4-methoxyphenylamino)-thiazol-5-yl]-(4-methyl-1H-imidazol-5-yl)-methanon
5-Bromacetyl-4-methyl-1H-imidazol das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Brom (0,40 ml, 7,77 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 5-Acetyl-4-methyl-1H-imidazol (964 mg, 7,77 mmol; LaMattina et al, J. Org. Chem., Vol. 48 (1983), 897–898) in HOAc (20 ml) gegeben. Nach zwei Tagen wurde HOAc im Vakuum entfernt und der Rückstand mit CH₂Cl₂ und gesätt. wäss. NaHCO₃ getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, um einen hellbraunen Feststoff zu liefern, 625 mg (40 % Ausbeute), welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,65 (1H, bs), 7,67 (1H, s), 4,62 (2H, s), 2,44 (3H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Methoxyphenylisothiocyanat und 5-Bromacetyl-4-methyl-1H-imidazol lieferten ein gelbes Pulver in 57 % Ausbeute; Smp. 248–50 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,28 (1H, bs), 10,21 (1H, s), 8,00 (2H, bs), 7,56 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,75 (3H, s), 2,50 (3H, s).
HRFABMS (M⁺Na⁺): ber.: 352,0844. Gef.: 352,0840.
Anal. ber. für C₁₅H₁₅N₅O₂S·0,5 H₂O: C, 53,24; H, 4,77; N, 20,70; S, 9,48. Gef.: C, 53,43; H, 4,78; N, 20,54; S, 9,38.
Beispiel C(41): [4-Amino-2-(4-imidazol-1-yl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-(2,4-dimethylphenyl)-methanon
1-(4-Isothiocyanatophenyl)-1H-imidazol, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung aus 1-(4-Aminophenyl)-1H-imidazol (1,00 g, 6,30 mmol; Venuti et al, J. Med. Chem., Vol. 31 (1988), 2136–2145) in Aceton (10 ml) bei 0 °C wurde gleichzeitig eine Lösung von Thiophosgen (580 μL, 7,6 mmol) in Aceton (15 ml) und eine Lösung von 25 %iger wäss. Na₂CO₃ (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde 0,5 Stunden bei 0 °C gerührt und dann innerhalb von 1,5 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt Das Aceton wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit H₂O verdünnt. Der cremefarbene Niederschlag wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um 1,20 g (95 % Rohausbeute) eines hellgelbbraunen Feststoffes zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,33 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, s).
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-1H-imidazol und 2-Brom-2',4'-dimethylacetophenon lieferten einen gelben Feststoff in 14 % Ausbeute, Smp. 180,0–180,5 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,80 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,02 (1H, bs), 7,68 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10–7,00 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,24 (3H, s).
IR (KBr): 3393, 3119, 2925, 1612, 1566, 1524, 1425 cm^–1.
FABMS (MH⁺): 390.
Anal. ber. für C₂₁H₁₉N₅OS·0,2 H₂O: C, 64,17; H, 4,97; N, 17,82; S, 8,16. Gef.: C, 64,14; H, 4,98; N, 17,68; S, 8,21.
Beispiel C(42): [4-Amino-2-(4-imidazol-1-yl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-(3-methylthiophen-2-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-1H-imidazol (aus Beispiel C(41)) und 2-Bromacetyl-3-methylthiophen (aus Beispiel C(19)) lieferten einen gelben Feststoff in 83 % Ausbeute; Smp. > 300 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,98 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,18 (1H, bs), 7,77 (1H, s), 7,72 (2H, J = 6,5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,62 (2H, J = 4,7), 7,10 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,28 (3H, s).
IR (KBr): 3402, 3278, 3103, 2982, 1609, 1523, 1422, 1306 cm^–1.
Anal. ber. für C₁₇H₁₆N₅OS₂: C, 56,67; H, 3,96; N, 18,36; S, 16,81. Gef.: C, 56,38; H, 4,06; N, 18,13; S, 16,67.
Beispiel C(43): [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-5-ylamino)-thiazol-5-yl]-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.)., Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-Chloracetyl-N-methylpyrrol (Croce et al., Synthesis (1990), 212–213) lieferten einen gelben Feststoff in 42 % Ausbeute; Smp. 284–285 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,43 (1H, bs), 10,65 (1H, bs), 8,18 (1H, s), 7,94 (3H, bs), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 6,92 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 3,7, 2,1 Hz), 6,04 (1H, dd, J = 4,1, 2,1 Hz), 3,80 (3H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 339,1028. Gef.: 339,1024.
Anal. ber. für C₁₆H₁₄N₆OS·0,3 H₂O: C, 55,90; H, 4,28; N, 24,45; S, 9,33. Gef: C, 56,08; H, 4,28; N, 24,46; S, 9,33.
Beispiel C(44): 1-{4-[4-Amino-5-(3-methylthiophen-2-carbonyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-ethanon
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 4-Acetylphenylisothiocyanat und 2-Bromacetyl-3-methylthiophen (aus Beispiel C(19)) ergaben einen gelben Feststoff in 89 % Ausbeute; Smp. 171–2 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,14 (1H, s), 8,22 (2H, bs), 7,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,00 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,53 (3H, s), 2,39 (3H, s).
IR (KBr): 3618, 3354, 3254, 3178, 3072, 1651, 1599, 1524,1403, 1355, 1318, 1275, 1170 cm^–1.
FABMS (MH⁺): 357.
Anal. ber. für C₁₇H₁₅N₃O₂S₂·0,5 H₂O: C, 55,72; H, 4,40; N, 11,47; S, 17,50. Gef.: C, 55,92; H, 4,44; N, 11,51; S, 17,44.
Beispiel C(45): trans-3-RS-Amino-4-RS-(4-[4-amino-5-(3-methylthiophen-2-carbonyl)-thiazol-2-ylamino]-benzoyl)-dihydrofuran-2-on
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. Das Produkt aus 4-Isothiocyanatobenzoyl-DL-homoserinlacton und 2-Bromacetyl-3-methylthiophen (aus Beispiel C(19)) wurde mit 10 %igem i-PrOH/CHCl₃ extrahiert. Flash-Säulenchromatographie mit einem Stufengradienten von 2–3–4–5–6 % MeOH/CH₂Cl₂ ergab einen gelben Feststoff in 43 % Ausbeute; Smp. 162–3 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,05 (1H, s), 8,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,32 (2H, bs), 7,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,73 (1H, q, J = 9,3 Hz), 4,40 (1H, ddd, J = 10,8, 8,7, 2,0 Hz), 4,26 (1H, ddd, J = 10,2, 8,7, 6,7 Hz).
IR (KBr): 3413, 3284, 3084, 1773, 1637, 1608, 1524, 1413, 1313, 1254, 1181 cm^–1.
FABMS (MH⁺): 443.
Anal. ber. für C₂₀H₁₈N₄O₄S₂·0,4 H₂O: C, 53,41; H, 4,21; N, 12,46; S, 14,26. Gef.: C, 53,56; H, 4,28; N, 12,30; S, 14,43.
Beispiel C(46): 3-RS-[4-Amino-5-(3-methylthiophen-2-carbonyl)-thiazol-2-ylamino]-buttersäureethylester
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. Das Produkt aus DL-3-Isothiocyanatobuttersäureethylester und 2-Bromacetyl-3-methylthiophen (aus Beispiel C(19)) wurde mit 10 %igem i-PrOH/CHCl₃ extrahiert. Flash-Säulenchromatographie mit 3 %igem MeOH/CH₂Cl₂ ergab einen gelben Feststoff in 45 % Ausbeute; Smp. 129–30 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,08 (2H, bs), 7,53 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,33 (3H, s), 1,22–1,12 (6H, m). IR (KBr): 3307, 3213, 3160, 2976, 1737, 1618, 1586, 1526, 1423, 1349, 1215, 1183, 1091 cm^–1.
FABMS (MH⁺): 353.
Anal. ber. für C₁₅H₁₉N₃O₃S₂: C, 50,97; H, 5,42; N, 11,89; S, 18,14. Gef.: C, 50,81; H, 5,39; N, 11,72; S, 17,97.
Beispiel C(47): [4-(4-Amino-5-(4-methylthiazol-5-carbonyl)-thiazol-2-ylamino)-benzolsulfonamid
5-Bromacetyl-4-methylthiazol, welches die Strukturformel
hat, wurde hergestellt, wie bei Sych et al., J. Gen. Chem. USSR, Vol. 32 (1962), 970–975 beschrieben. Brom (0,75 ml, 7,77 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 1-(4-Methylthiazol-5-yl)-ethanon (2,05 g, 14,5 mmol; Ganapathi et al., Proc. Indian Acad. ScL Sect. A, vol. 22 (1945), 362–378) in HOAc (3 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 85 °C gerührt und verwandelte sich in einen gelben Kuchen. Es wurde HOAc (3 ml) zugegeben und nach 1,5 Stunden ließ man abkühlen. Das HOAc wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit CH₂Cl₂ und gesätt. wäss. NaHCO₃ ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, um einen schwarzen Feststoff zu ergeben, 1,3 g (41 % Ausbeute), welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,85 (1H, s), 4,28 (2H, s), 2,81 (3H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 5-Bromacetyl-4-methylthiazol lieferten einen braunen Feststoff in 31 % Ausbeute; Smp. 265–266 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,18 (1H, s), 9,08 (1H, s), 8,30 (2H, bs), 7,78 (4H, bs), 7,72 (2H, bs), 2,55 (3H, s).
Anal. ber. für C₁₆H₁₃N₅O₃S₃: C, 42,52; H, 3,31; N, 17,11; S, 24,32. Gef.: C, 42,28; H, 3,33; N, 17,15; S, 24,52.
Beispiel C(48): 4-[4-Amino-5-(3-methylthiophen-2-carbonyl)-thiazol-2-ylamino]-benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 2-Bromacetyl-3-methylthiophen (aus Beispiel C(19)) lieferten einen gelben Feststoff in 69 % Ausbeute; Smp. 284,5–286,0 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,11 (1H, s), 8,20 (2H, bs), 7,80 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,76 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,26 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,38 (3H, s).
Anal. ber. für C₁₅H₁₄N₄O₃S₃: C, 45,67; H, 3,58; N, 14,20; S, 24,39. Gef.: C, 45,52; H, 3,58; N, 14,04; S, 24,36.
Beispiel C(49): 4-[4-Amino-5-(3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonyl)-thiazol-2-yl-amino]-benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 2-(2-Bromacetyl)-3-methylbenzo[b]thiophen lieferten ein gelbes Pulver in 73 % Ausbeute; Smp. 274,0–275,5 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,17 (1H, bs), 8,33 (2H, bs), 8,04–7,97 (1H, m), 7,90–7,84 (1H, m), 7,78 (4H, bs), 7,51–7,44 (2H, m), 7,27 (2H, s), 2,52 (3H, s).
Anal. ber. für C₁₉H₁₆N₄O₃S₃: C, 51,33; H, 3,63; N, 12,60; S, 21,64. Gef.: C, 51,19; H, 3,67; N, 12,31; S, 21,37.
Beispiel C(50): 4-[4-Amino-5-(2,5-dimethylthiophen-3-carbonyl)-thiazol-2-ylamino]-benzolsulfonamid
3-Bromacetyl-2,5-dimethylthiophen, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 2-Brom-2'-iodacetophenon aus Beispiel C(12) hergestellt. 3-Acetyl-2,5-dimethylthiophen (6,83 g, 44,3 mmol) ergab 10,1 g (98 % Ausbeute) eines gelben Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,22 (1H, s), 4,64 (2H, s), 2,58 (3H, s), 2,36 (3H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 3-Bromacetyl-2,5-dimethylthiophen lieferten ein gelbes Pulver in 69 % Ausbeute; Smp. 263–5 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,02 (1H, s), 8,05 (2H, bs), 7,76 (4H, s), 7,25 (2H, s), 6,87 (1H, s), 2,43 (3H, s), 2,38 (3H, s).
Anal. ber. für C₁₆H₁₆N₄O₃S₃: C, 47,04; H, 3,95; N, 13,71; S, 23,55. Gef.: C, 47,01; H, 3,92; N, 13,62; S, 23,47.
Beispiel C(51): 4-[4-Amino-5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-carbonyl)-thiazol-2-ylamino)-benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 6-(Bromacetyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ergaben einen grau-gelben Feststoff in 48 % Ausbeute; Smp. 300–305 °C (d).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,08 (1H, s), 10,32 (1H, s), 8,17 (2H, bs), 7,82–7,70 (4H, m), 7,58–7,45 (3H, m), 7,27 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,93 (4H, t, J = 7,7 Hz).
IR (KBr): 3266, 3193, 3069, 1679, 1597, 1525, 1434, 1365, 1317, 1153 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₁₉H₁₈N₅O₄S₂ (MH⁺): 444,0800. Gef.: 444,0816.
Anal. ber. für C₁₉H₁₇N₅O₄S₂·0,6 MeOH: C, 50,88; H, 4,23; N, 15,13; S, 13,86. Gef.: C, 51,02; H, 4,00; N, 15,00; S, 13,60.
Beispiel C(52): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(2,6-dichlorphenyl)-methanon
2-Brom-2',6'-dichloracetophenon, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Zu 2',6'-Dichloracetophenon (1,0 g, 5,30 mmol) in HOAc (5 ml) wurde tropfenweise Brom (272 μl, 5,30 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde auf 90°C erhitzt, dann mit Eiswasser verdünnt und mit Ether und gesätt. wäss. NaHCO₃ ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ ge trocknet, eingeengt und zweimal mit einem Heptanazeotrop ausgeschleppt, um 1,41 g (100 % Ausbeute) eines hellgelben Öls zu erhalten, welches den früher beschriebenen ¹H-NMR- und IR-Spektren entsprach (siehe Mlotkowska et al., Pol. J. Chem., Vol. 55 (1981), 631–642), und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,39–7,33 (3H, m), 4,23 (2H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-Brom-2',6'-dichloracetophenon (aus Beispiel C(52)) lieferten einen gelben Feststoffs in 47 % Ausbeute; Smp. 203–208 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,47 (1H, d, J = 17,7 Hz), 10,83 (1H, d, J = 16,5 Hz), 8,22–7,80 (3H, m), 8,18 (1H, s), 7,76–7,36 (5H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Anal. ber. für C₁₇H₁₂N₅OSCl₂: C, 50,51; H, 2,74; N, 17,32; S, 7,93; Cl, 17,54. Gef.: C, 50,32; H, 2,78; N, 17,11; S, 7,91; Cl, 17,75.
Beispiel C(53): {4-Amino-2-[4-(1H-imidazol-2-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-methanon
2-(4-Nitrophenyl)-1H-imidazol, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung von 2-Phenylimidazol (5,00 g, 34,7 mmol) in konz. H₂SO₄ (20 ml) bei 0 °C wurde eine Lösung von konz. HNO₃ (2,2 ml, 35 mmol) in konz. H₂SO₄ (5 ml) gegeben. Die resultierende braune Mischung wurde 2 Stunden bei 0 °C gerührt und mit zerstoßenem Eis gequenched. Es bildete sich ein blässlich weißer Niederschlag, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit 2N NaOH auf pH 9 gebracht. Es bildete sich ein gelber Niederschlag, der abfiltriert, mit H₂O gewaschen und aus kochendem MeOH umkristallisiert wurde, um 3,0 g (46 % Ausbeute) eines gelben Feststoffs zu ergeben. Dieses Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H-NMR (MeOH-d₄): δ 8,34 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (2H, s).
4-(1H-Imidazol-2-yl)-anilin, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Zu einer Suspension aus 2-(4-Nitrophenyl)-1H-imidazol (1,5 g, 7,93 mmol) in absolutem Ethanol (30 ml) wurden 10 % Pd/C (250 mg) gegeben. Die resultierende Mischung wurde in einer H₂-Atmosphäre für 5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch ein Filterkissen von Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 1,20 g (95 % als Rohausbeute) eines roten Gummis zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
2-(4-Isothiocyanatophenyl)-1H-imidazol, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-1H-imidazol aus Beispiel C(41) hergestellt. 4-(1H-Imidazol-2-yl)-anilin ergab einen blassbraunen Feststoff, der aus CHCl₃ in 85 % Ausbeute umkristallisiert und ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (MeOH-d₄): δ 7,88 (4H, bd, J = 7,8 Hz), 7,58 (2H, s).
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 2-(4-Isothiocyanatophenyl)-1H-imidazol und 2-Brom-2'6'-dichlor-4'-trifluoromethylacetophenon ergaben nach Reinigung mittels präparativer Dünnschichtchromatographie mit MeOH : CHCl₃ (8 : 92) als Eluierungsmittel einen gelben Feststoff in 21 % Ausbeute; Smp. 195–197 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,0 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,02 (2H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, bs).
IR (KBr): 3400, 2929, 1610, 1527, 1426, 1310 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₀H₁₃Cl₂F₃N₅OS (MH⁺): 498,0170. Gef.: 498,0183.
Anal. ber. für C₂₀H₁₂Cl₂F₃N₅OS·H₂O: C, 46,52; H, 2,73; N, 13,56; Cl, 13,73; S, 6,21. Gef.: C, 46,45; H, 2,78; N, 13,40; Cl, 13,73; S, 6,11.
Beispiel C(54): [4-Amino-2-(4-morpholin-4-yl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-(2,4-dimethylphenyl)-methanon
4-(4-Isothiocyanatophenyl)-morpholin, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Zu 4-Morpholinoanilin (2,0 g, 11,2 mmol) und Triethylamin (5,01 ml, 35,9 mmol) in THF (200 ml) wurde bei 0 °C tropfenweise Thiophosgen (1,03 ml, 13,5 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether und Wasser ausgeschüttelt. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, um 2,46 g (99 %) eines dunkelbraunen Feststoffs zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,15 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,80 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,19 (4H, t, J = 5,0 Hz).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-morpholin und 2-Brom-2',4'-dimethylacetophenon lieferten einen gelben Feststoff in 28 % Ausbeute, Smp. 253–254,5 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,44 (1H, s), 7,98 (2H, bs), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,70 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,04 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Anal. ber. für C₂₂H₂₄N₄O₂S: C, 64,68; H, 5,92; N, 13,71; S, 7,85. Gef.: C, 64,49; H, 5,97; N, 13,64; S, 7,93.
Beispiel C(55): [4-Amino-2-(4-morpholin-4-yl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-(2,6-dichlorphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-morpholin (aus Beispiel C(54)) und 2-Brom-2',6'-dichloracetophenon (aus Beispiel C(52)) lieferten einen gelben Feststoff in 9 % Ausbeute; Smp. 245–247 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,58 (1H, s), 8,02 (2H, bs), 7,52 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,41 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,72 (4H, dd, J = 5,0, 4,2 Hz), 3,06 (4H, dd, J = 5,0, 4,2 Hz).
Anal. ber. für C₂₀H₁₈N₄O₂SCl: C, 53,46; H, 4,04; N, 12,47; S, 7,14; Cl, 15,78. Gef.: C, 53,39; H, 4,04; N, 12,47; S, 7,21; Cl, 15,71.
Beispiel C(56): 4-[4-Amino-5-(2,6-dichlorbenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzoesäureethylester
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Ethoxycarbonylphenylisothiocyanat und 2-Brom-2',6'-dichloracetophenon (aus Beispiel C(52)) lieferten einen amorphen gelben Feststoff in 48 % Ausbeute.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,13 (1H, s), 8,15 (2H, bs), 7,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58–7,40 (3H, m), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Anal. ber. für C₁₉H₁₅N₃O₃SCl₂: C, 52,30; H, 3,47; N, 9,63; S, 7,35; Cl, 16,25. Gef.: C, 52,20; H, 3,42; N, 9,63; S, 7,44; Cl, 16,26.
Beispiel C(57): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(2,4,6-trimethylphenyl)-methanon
2-Brom-2',4',6'-trimethylacetophenon, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 2-Brom-2'-iodacetophenon aus Beispiel C(12) hergestellt. 2,4,6-Trimethylacetophenon (1,50 g, 9,25 mmol) lieferte 2,26 g (100 % Ausbeute) eines klaren Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,87 (2H, s), 4,27 (2H, s), 2,22 (9H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al. Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-Brom-2',4',6'-trimethylacetophenon lieferten ein gelbes Pulver in 26 % Ausbeute, das sich oberhalb von 185 °C zersetzte.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,42 (1H, bs), 10,66 (1H, bs), 8,17 (1H, s), 7,96 (2H, bs), 7,75 (1H, bs), 7,44 (1H, bs), 7,16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,82 (2H, s), 2,21 (3H, s), 2,11 (6H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 378,1389. Gef.: 378,1381.
Anal. ber. für C₂₀H₁₉N₅OS·0,3 H₂O: C, 62,74; H, 5,16; N, 18,29; S, 8,37. Gef.: C, 62,96; H, 5,14; N, 18,24; S, 8,35.
Beispiel C(58): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(2,3,6-trimethylphenyl)-methanon
2-Brom-2',3',6'-trimethylacetophenon, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 2-Brom-2'-iodacetophenon aus Beispiel C(12) hergestellt. 2',3',6'-Trimethylacetophen (1,50 g, 9,25 mmol) lieferte 2,10 g (93 % Ausbeute) eines klaren Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-Brom-2',3',6'-trimethylacetophenon lieferten ein gelbes Pulver in 70 % Ausbeute, das sich oberhalb von 196 °C zersetzte.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,41 (1H, bs), 10,65 (1H, bs), 8,17 (1H, s), 7,96 (2H, bs), 7,70 (1H, bs), 7,52 (1H, bs), 7,17 (1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz), 6,82 (2H, s), 2,11 (9H, s).
Anal. ber. für C₂₀H₁₉N₅OS: C, 63,64; H, 5,07; N, 18,55; S, 8,50. Gef.: C, 63,40; H, 5,17; N, 18,37; S, 8,36.
Beispiel C(59): [4-Amino-2-(4-sulfamoylphenylamino)-thiazol-5-yl]-(3,5-dimethylpyridin-4-yl)-methanon
4-(Bromacetyl)-3,5-dimethylpyridin-hydrobromid, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. 4-Acetyl-3,5-dimethylpyridin (500 mg, 3,36 mmol; Kutney et al., Can. J. Chem, Vol. 41 (1963), 695–702) wurde in 30 %iger HBr in Essigsäure (1 ml) gelöst, auf 70 °C erhitzt und mit einer Mischung aus Brom (0,17 ml, 3,36 mmol) in 30 %iger HBr in Essigsäure (0,5 ml) behandelt. Nach 2 Stunden ließ man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde Ether (8 ml) zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen (2x) und getrocknet, um 1,03 g (100 %) eines purpurfarbenen Feststoffs zu ergeben, Smp. 222–225 °C, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 4-(Bromacetyl)-3,5-dimethylpyridin-hydrobromid lieferten einen gelbbraunen Feststoff, der mittels Säulenchromatographie mit 10 % Me-OH/CHCl₃ gereinigt und aus MeOH umkristallisiert wurde, um 35 mg (51 %) eines amorphen gelben Feststoffs zu erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,09 (1H, s), 8,32 (2H, s), 8,18 (2H, bs), 7,74 (4H, dd, J = 11,5, 9,3 Hz), 7,27 (2H, s), 2,15 (6H, s).
IR (KBr): 3378, 3342, 3260, 3160, 1625, 1594, 1560, 1518, 1443, 1342, 1160 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₁₇H₁₈N₅O₃S₂ (MH⁺): 404,0851. Gef.: 404,0840.
Anal. ber. für C₁₇H₁₇N₅O₃S₂: ·0,4 H₂O·0,5 MeOH: C, 49,44; H, 4,56; N, 16,66; S, 15,26. Gef.: C, 49,13; H, 4,31; N, 16,61; S, 15,10.
Beispiel C(60): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(2,6-dimethylphenyl)-methanon
2',6'-Dimethylacetophenon, das die Strukturformel
hat, wurde gemäß einem Verfahren für o-Nitroacetophenon (Reynolds et al, Org. Syn. Coll., Vol. IV (1963), 708–710) hergestellt. 2,6-Dimethylbenzoesäure (3,00 g, 20,0 mmol) lieferte 2,56 g (86 % Ausbeute) eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,16 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,02 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,48 (3H, s), 2,25 (6H, s).
2-Brom-2',6'-dimethylacetophenon, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 2-Brom-2'-iodacetophenon aus Beispiel C(12) hergestellt. 2',6'-Dimethylacetophenon (1,50 g, 10,1 mmol) lieferte 2,04 g (89 % Ausbeute) eines klaren Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,21 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,05 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,29 (2H, s), 2,26 (6H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-Brom-2',6'-dimethylacetophenon lieferten einen gelben Feststoff in 71 % Ausbeute, der sich oberhalb von 185 °C zersetzte.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,41 (1H, bs), 10,67 (1H, bs), 8,17 (1H, s), 7,99 (2H, s), 7,60 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,15 (6H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 364,1232. Gef.: 364,1227.
Anal. ber. für C₁₉H₁₇N₅OS·0,3 CH₃OH: C, 62,14; H, 4,92; N, 18,77; S, 8,60. Gef.: C, 62,43; H, 5,15; N, 18,91; S, 8,60.
Beispiel C(61): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(2-methyl-6-nitrophenyl)-methanon
2'-Methyl-6'-nitroacetophenon, das die Strukturformel
hat, wurde gemäß einem Verfahren für o-Nitroacetophenon (siehe Reynolds et al, Org. Syn. Coll., Vol. IV (1963), 708–710) hergestellt. 2-Methyl-6-nitrobenzoesäure (15,0 g, 82,8 mmol) lieferte 14,7 g (99 % Ausbeute) eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,4, 7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 2,35 (3H, s).
2-Brom-2'-methyl-6'-nitroacetophenon, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 5-Bromacetyl-4-methyl-1H-imidazol aus Beispiel C(40) hergestellt. Rohes 2'-Methyl-6'-nitroacetophen (1,56 g, 8,72 ml) lieferte einen weißen Feststoff 2,17 g (97 % Ausbeute), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,52 (1H, d, t = 7,8 Hz), 4,33 (2H, s), 2,40 (3H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-Brom-2'-methyl-6'-nitroacetophenon lieferten einen braunen Feststoff in 32 % Ausbeute; Smp. 198–201 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,40 (1H, bs), 10,78 (1H, bs), 8,17 (1H, d, J = 10,6 Hz), 8,00 (2H, bs), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,62–7,44 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,30 (3H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 395,0926. Gef.: 395,0920.
Anal. ber. für C₁₈H₁₄N₆O₃S·0,5 H₂O: C, 53,59; H, 3,75; N, 20,83; S, 7,95. Gef.: C, 53,43; H, 3,67; N, 20,68; S, 7,81.
Beispiel C(62): [4-Amino-2-(4-morpholin-4-yl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-(2,6-dimethylphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-morpholin (aus Beispiel C(54)) und 2-Brom-2',6'- dimethylacetophenon (aus Beispiel C(60)) lieferten einen braunen Feststoff in 23 % Ausbeute; Smp. 221–223 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,42 (1H, s), 7,95 (2H, bs), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18–7,10 (1H, m), 7,02 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,72 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,05 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,16 (6H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 408,1620. Gef.: 408,1607.
Anal. ber. für C₂₂H₂₄N₄O₂S·0,75 H₂O: C, 62,61; H, 6,09; N, 13,28; S, 7,60. Gef.: C, 62,64; H, 6,10; N, 13,05; S, 7,55.
Beispiel C(63): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-5-yl-amino)-thiazol-5-yl]-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-methanon
4-Bromacetyl-3,5-dichlorpyridin, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Eine Mischung aus 3,5-Dichlorpyridin-4-carbonsäure (4,00 g, 20,9 mmol; Cale et al., J. Med. Chem., Vol. 32 (1989), 2178–2199), Benzol (20 ml), DMF (0,4 ml) und Thionylchlorid (3,80 ml, 52,0 mmol) wurde 60 min auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt, in Ether (20 ml) suspendiert und vorsichtig mit einer Lösung aus Trimethylsilyldiazomethan (25 ml of 2,0 M in Hexan) behandelt. Nach 72 Stunden wurde vorsichtig 48 %ige HBr (18 ml) tropfenweise über 20 min zugegeben, anfangs mit einer lebhaften Gasentwicklung. Nach 30 min wurde die Mischung vorsichtig mit NaH-CO₃ alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die etherischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, um ein orangefarbenes Öl zu ergeben, welches mittels Säulenchromatographie mit 50 % CH₂Cl₂/Hexan als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 2,50 g (51 %) 3,5-Dichlorpyridin-4-carbonsäurechlorid als ein gelbes Öl abzutrennen, welches 2,00 g (36 %) des gewünschten Produkts als blassgelbe Kristalle lieferte, welche bei Raumtemperatur nachdunkelten und ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
NMR (CDCl₃): δ 8,58 (2H, s), 4,37 (2H, s).
Anal. ber. für C₇H₄BrCl₂NO·0,02 C₆H₁₄: C, 31,60; H, 1,59; N, 5,18. Gef.: C, 31,92; H, 1,59; N, 5,24.
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 4-(Bromacetyl)-3,5-dichlorpyridin ergaben ein Produkt, das mit 10 % MeOH/CHCl₃ extrahiert wurde und mit dem gleichen Lösungsmittel über eine Säule chromatographiert wurde, um einen gelben amorphen Feststoff zu liefern, 198 mg (55 %). Eine analytische Probe fiel aus EtOH aus, Smp. 235–240 ° (d).
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,60 (2H, s), 8,18 (1H, s), 7,98 (1H, bs), 7,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 1,2, 8,7 Hz).
IR (KBr): 3183, 1608, 1544, 1461, 1427, 1355 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₁₆H₁₁Cl₂N₆OS (MH⁺): 405,0092. Gef.: 405,0079.
Anal. ber. für C₁₆H₁₀Cl₂N₆OS·1,1 H₂O: C, 45,21; H, 2,89; N, 19,77; Cl, 16,68; S, 7,54. Gef.: C, 45,49; H, 2,59; N, 19,64; Cl, 16,62; S, 7,43.
Beispiel C(64): 2S-[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-5-yl-amino)-thiazol-5-carbonyl]-N-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin
2-S-Bromacetyl-N-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Das Säurechlorid von N-Benzyloxycarbonyl-L-prolin (1,20 g, 4,80 mmol) wurde gemäß Aoyama et al. Chem. Pharm. Bull., Vol. 29 (1981), 3249–3255, mit Oxalylchlorid und einer katalytischen Menge an DMF hergestellt. Zu einer Lösung aus rohem Säurechlorid in THF (5 ml) und MeCN (5 ml) wurde bei 0 °C vorsichtig tropfenweise eine Lösung von Trimethylsilyldiazomethan (5,0 ml einer 2,0 M-Lösung in Hexan) gegeben, und anfangs trat eine lebhafte Gasentwicklung auf. Man ließ die resultierende rote Suspension langsam warm werden und über Nacht bei Raum temperatur rühren. Die braune Mischung wurde dann auf 0 °C gekühlt, vorsichtig mit einer Mischung aus 47 %iger HBr (4,1 ml) und Ether (10 ml) behandelt, und anfangs kam es zu einer lebhaften Gasentwicklung. Man ließ die Mischung innerhalb 1 h auf Raumtemperatur kommen, machte dann mit gesättigter wäss. NaHCO₃ (20 ml) alkalisch und extrahierte mit EtOAc (2 × 20 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben, 1,57 mg (100 % Ausbeute), welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
NMR (CDCl₃): δ 7,44–7,24 (5H, m), 4,34 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,27 (1H, d, J = 15,6 Hz).
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-S-Bromacetyl-N-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin lieferten einen Feststoff der zweimal aus i-PrOH/Hexan ausgefällt wurde, um einen gelben amorphen Feststoff zu ergeben, 154 mg (54 %); Smp. 150–165 °C (d).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,68 (1H, d, J = 19,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 10,6 Hz), 8,10–7,70 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J = 8,7, 34,8 Hz), 7,45–7,05 (5H, m), 5,17–4,80 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,30–4,18 (1H, bm), 2,33–1,70 (2H, bm).
IR (KBr): 3278, 1686, 1599, 1560, 1421, 1356, 1121 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₃H₂₃N₆O₃S (MH⁺): 463,1552. Gef.: 463,1538.
Anal. ber. für C₂₃H₂₂N₆O₃S.·0,1 H₂O·0,7 i-PrOH: C, 59,53; H, 5,53; N, 16,60; S, 6,33. Gef.: C, 59,53; H, 5,53; N, 16,60; S, 6,22.
Beispiel C(65): 2S-[4-Amino-2-(4-sulfamoylphenylamino)-thiazol-5-carbonyl]-N-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 2-S-Bromacetyl-N-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin (siehe Beispiel C(64)) lieferten einen Feststoff, der mittels Säulenchromatographie mit 5 % Me-OH/CHCl₃ als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um einen gelben amorphen Feststoff zu ergeben, 140 mg (46 %), Smp. 150–160 ° (d).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,05 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,98 (2H, bd, J = 17,1 Hz), 7,79 (4H, dd, J = 12,1, 9,7 Hz), 7,41–7,11 (5H, m), 5,15–4,89 (2H, m), 4,32–4,21 (1H, bm), 3,51–3,40 (2H, bm), 2,35–2,13 (1H, bm), 1,93–1,75 (3H, bm).
IR (KBr): 3288, 1686, 1598, 1550, 1527,1420, 1157 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₂H₂₃N₅O₅S₂Cs (M⁺Cs⁺): 634,0195. Gef.: 634,0215.
Anal. ber. für C₂₂H₂₃N₅O₅S₂·0,3 H₂O·0,1 CHCl₃: C, 51,15; H, 4,60; N, 13,50; S, 12,36. Gef.: C, 51,36; H, 4,63; N, 13,31; S, 12,47.
Beispiel C(66): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(2-brom-6-methylphenyl)-methanon
2'-Brom-6'-methylacetophenon, das die Strukturformel
hat, wurde analog zu einem Verfahren für o-Nitroacetophenon (siehe Reynolds et al, Org. Syn. Coll., Vol. IV (1963), 708–710) hergestellt. 2-Methyl-6-brombenzoesäure (3,10 g, 14,4 mmol) lieferten 2,45 g (80 %) eines gelben Öls, das vorher beschriebenem Material in Bezug auf ¹H-NMR entsprach (Swenton et ah, J. Org. Chem., Vol. 58 (1993), 3308–3316), und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
2'-Dibrom-6'-methylacetophenon, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 2-Brom-2'-iodacetophenon, siehe Beispiel C(12), hergestellt. Rohes 2'-Brom-6'-methylacetophenon (1,00 g, 4,69 mmol) lieferte 1,48 g eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,44–7,37 (1H, m), 7,21–7,17 (2H, m), 4,42 (2H, s), 2,31 (3H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 2,2'-Dibrom-6'-methylacetophenon lieferten einen braunen Feststoff in 32 % Ausbeute; Smp. 208–210 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,43 (1H, bs), 10,74 (1H, bs), 8,18 (1H, s), 8,02 (2H, s), 7,75 (1H, bs), 7,44 (1H, bs), 7,44 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,28–7,14 (3H, m), 2,22 (3H, s).
ESIMS (MH⁺): 428/430.
Anal. ber. für C₁₈H₁₄N₅OSBr: ·1,0 H₂O: C, 48,44; H, 3,61; N, 15,69; S, 7,18; Br, 17,90. Gef.: C, 48,54; H, 3,69; N, 15,57; S, 7,11; Br, 17,88.
Beispiel C(67): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(3-methylbiphenyl-2-yl)-methanon
1-(3-Methylbiphenyl-2-yl)-ethanon, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Zu 2'-Brom-6'-methylacetophenon (aus Beispiel C(66); 760 mg, 3,58 mmol) und Pd(OAc)₂ (114 mg) in DMF (38 ml) unter Argon wurden bei 0 °C nacheinander Phenylboronsäure (495 mg) und 2M wäss. Na₂CO₃ (1,6 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 90 °C erhitzt, dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden zu einem Rohprodukt eingeengt, das mittels Säulenchromatographie mit einem Stufengradienten von 2–5 % Ether/Hexan gereinigt wurde, um 670 mg (89 % Ausbeute) eines gelben Öls zu erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,44–7,31 (5H, m), 7,25–7,19 (2H, m), 7,16–7,09 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,93 (3H, s).
2-Bromacetyl-3-methylbiphenyl, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 2-Brom-2'-iodacetophenon, siehe Beispiel C(12) hergestellt. Rohes 1-(3-Methylbiphenyl-2-yl)-ethanon (295 mg, 1,40 mmol) lieferte 413 mg eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,48–7,18 (8H, m), 4,42 (2H, s), 2,38 (3H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-Bromacetyl-3-methylbiphenyl lieferten einen gelben Feststoff in 49 % Ausbeute; Smp. 184–190 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,13 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,46–7,39 (2H, m), 7,38–7,15 (7H, m), 2,35 (3H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 426,1389. Gef.: 426,1374.
Anal. ber. für C₂₄H₁₉N₅OS·1,0 H₂O·0,3 CH₃CN: C, 64,82: H, 4,84; N, 16,29; S, 7,03 Gef.: C, 55,96; H, 4,73; N, 14,40; S, 8,29.7,28.
Beispiel C(68): [4-Amino-2-(4-methoxy-benzylamino)-thiazol-5-yl]-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 3-Bromacetyl-2,5-dimethylthiophen (aus Beispiel C(52)) und 1-(2-Isothiocyanato-ethyl)-4-methoxybenzol lieferten einen weißen Feststoff in 72 % Ausbeute Smp. 175 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,41 (1H, s), 6,24 (1H, s), 4,88 (2H, s), 3,78 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,98 (3H, s).
IR (KBr): 3311, 2920, 1663, 1552, 1514, 1244 cm^–1.
FABMS (MH⁺): 380.
Anal. ber. für C₁₈H₁₉N₃O₂S₂: C, 57,88; H, 5,13; N, 11,25; S, 17,17. Gef.: C, 57,97; H, 5,11; N, 11,33; S, 17,28.
Beispiel C(69): {4-Amino-2-[4-morpholin-4-yl-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-morpholin (aus Beispiel C(54)) und 4-Bromacetyl-3,5-dichlorpyridin (aus Beispiel C(63)) ergaben einen gelben Feststoff in 58 % Ausbeute; Smp. 291,5–292,5 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,75 (1H, s), 8,71 (2H, s), 8,32 (1H, bs), 8,01 (1H, bs), 7,30 (2H, bs), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,70 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,05 (4H, t, J = 4,5 Hz).
FABMS (MH⁺): 450/452.
Anal. ber. für C₁₉H₁₇N₅O₂SCl₂: C, 50,67; H, 3,80; N, 15,55; S, 7,12, Cl, 15,74. Gef.: C, C, 50,55; H, 3,83; N, 15,29; S, 6,95, Cl, 15,47.
Beispiel C(70): {4-Amino-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-methanon
1-Methyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Eine Mischung aus 1-Methylpiperazin (4,00 g, 39,9 mmol) und 1-Chlor-4-nitrobenzol (3,14 g, 20,0 mmol) wurde 24 Stunden auf 80 °C erhitzt, abgekühlt und mit H₂O verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit MeOH : CH₂Cl₂ (20 : 80; 4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert, unter vermindertem Druck eingeengt und aus Ethanol kristallisiert, um 3,2 g (75 % Ausbeute) eines gelben Feststoffs zu ergeben, dessen ¹H-NMR-Spektrum mit dem von früher berichtetem Material (de Silva et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, Vol. 9 (1993), 1611–1616) übereinstimmte und der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Als nächstes wurde 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin, das die Strukturformel
hat, wie folgt hergestellt. Zu einer Suspension aus 1-Methyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin (2 g, 9,02 mmol) in absolutem Ethanol (30 mL) wurden 10 % Pd/C (250 mg) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 5 Stunden in einer H₂-Atmosphäre gerührt und dann über ein Filterkissen von Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 1,7 g (99 % Ausbeute) eines braunen Feststoffs zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,42 (2H, bs), 3,15 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,68 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,40 (3H, s).
1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-methylpiperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-1H-imidazol aus Beispiel C(41) hergestellt. 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin lieferte 1,7 g (83 % Ausbeute) eines cremefarbenen Feststoffs, Smp. 118–120 °C (Literatur 120–122 °C, Galstuckova et al., J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.), Vol. 5 (1969), 1121–1124), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das IR-Spektrum stimmte mit dem von Martvon et al., Chem. Zvesti, Vol. 27 (1973), 808–810 berichteten überein.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 57,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J – 9,0 Hz), 3,20 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,52 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,24 (3H, s).
Anal. ber. für C₁₂H₁₅N₃S: C, 61,77; H, 6,48; N, 18,01; S, 13,69. Gef.: C, 61,51; H, 6,56; N, 17,86; S, 13,69.
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt.
1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-methylpiperazin und 4-Bromacetyl-3,5-dichlorpyridin (aus Beispiel C(63)) ergaben einen rohen Feststoff, der nach Umkristallisation aus EtOH/H₂O 40 mg (23 % Ausbeute) eines blass braunen Feststoffs lieferte, Smp. 150–151 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,78 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,00–8,41 (2H, m), 7,24 (2H, bs), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,08 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,40 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,20 (3H, s).
IR (KBr): 3395, 2925, 1618, 1546, 1514, 1426, 1240 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₀H₂₁Cl₂N₆OS (MH⁺): 463,0875. Gef.: 563,0861.
Anal. ber. für C₂₀H₂₀N₆OSCl₂·0,6 H₂O·0,1 EtOH·0,05 CHCl₃: C, 50,20; H, 5,06; N, 16,22; S, 6,19, Cl, 14,71. Gef.: C, 50,34; H, 5,11; N, 16,53; S, 6,43; Cl, 14,74.
Beispiel C(71): {4-Amino-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(2,6-dichlorphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-methylpiperazin (aus Beispiel C(70)) und 2-Brom-2',6'-dichloracetophenon (aus Beispiel C(52)) ergaben nach Umkristallisation aus H₂O/EtOH/CH₂Cl₂ 2,2 g (64 % Ausbeute) eines gelben Feststoffs, Smp. 160–162 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,60 (1H, s), 8,00 (2H, bs), 7,20–7,41 (4H, m), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,08 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,40 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,18 (3H, s).
IR (KBr): 3394, 3164, 2942, 2810, 1610, 1546, 1427, 1242 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₁H₂₂Cl₂N₅OS (MH⁺): 462,0922. Gef.: 462,0906.
Anal. ber. für C₂₁H₂₁N₅OSCl₂·0,5 H₂O·1 EtOH·0,1 CH₂Cl₂: C, 52,75; H, 5,40; N, 13,32; S, 6,10, Cl, 14,83. Gef.: C, 53,06; H, 5,37; N, 13,51; S, 6,26; Cl, 14,63.
Beispiel C(72): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(3,5-dibromthiophen-2-yl)-methanon
2-Acetyl-3,5-dibromthiophen, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung aus 2,4-Dibromthiophen (2,0 g, 8,27 mmol) und Acetylchlorid (0,82 ml, 11,6 mmol) in Ether (3 ml) wurde portionsweise AlCl₃ (1,5 g, 11,2 mmol) gegeben. Nach 4 Stunden wurde eine weitere Portion an Acetylchlorid und AlCl₃ zugegeben, die Mischung 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt und dann ließ man abkühlen. Die Reaktion wurde vorsichtig mit Eis gequenched und mit Ether extrahiert. Die etherischen Schichten wurden mit Aktivkohle entfärbt, über MgSO₄ getrocknet, durch ein Silicagel-Filterkissen passiert und eingeengt, um 1,8 g (77 % Ausbeute) eines dunkelbraunen Öls zu ergeben, dessen ¹H-NMR-Spektrum dem früher beschriebenen entsprach, siehe del Agua et al, J. Heterocycl. Chem., Vol. 18 (1981), 1345–1347, und wurde ohne weitere Charakterisierung verwendet.
Als nächstes wurde 2-Bromacetyl-3,5-dibromthiophen, welches die Strukturformel
hat, auf eine analoge Weise zu 2-Brom-2'-iodacetophenon, siehe Beispiel C(12), hergestellt. 2-Acetyl-3,5-dibromthiophen (220 mg, 0,77 mmol) ergab 295 mg eines dunkelbraunen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,13 (1H, s), 4,54 (2H, s).
Schließlich wurde die Titelverbindung auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-Brom-3,5-dibromthiophen lieferten einen dunkelbraunen Feststoff in 50 % Ausbeute; Smp. 261–264 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,50 (1H, bs), 10,94 (1H, s), 8,27 (2H, bs), 8,21 (1H, s), 7,87 (1H, bs), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,7 Hz).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 499,8673. Gef.: 499,8686.
Anal. ber. für C₁₅H₉N₅OS₂Br₂·0,5 H₂O: C, 35,45; H, 1,98; N, 13,78; S, 1₂,6₂; Br, 31,45. Gef.: C, 35,37; H, 1,73; N, 13,52; S, 12,75; Br, 31,25.
Beispiel C(73): 4-[4-Amino-5-(3,5-dibromthiophen-2-carbonyl)-thiazol-2-ylamino]-benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 2-Bromacetyl-3,5-dibromthiophen (aus Beispiel C(72)) ergaben ein gelbes Pulver in 41 % Ausbeute; Smp. 254–255 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,24 (1H, s), 8,31 (2H, bs), 7,77 (4H, s), 7,40 (1H, s), 7,28 (2H, s).
FABMS (MH⁺): 536/538/540.
Anal. ber. für C₁₄H₁₀N₄O₃S₃Br₃: C, 31,24; H, 1,87; N, 10,41; S, 17,87; Br, 29,69. Gef.: C, 31,08; H, 1,90; N, 10,16; S, 17,69; Br, 29,96.
Beispiel C(74): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(1,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)-methanon
1,5-Dimethyl-1H-imidazol-4-carbonsäure, welche die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Eine frische Lösung von NaOH (3,86 g, 96,5 mmol) in Wasser (20 ml) wurde zu einer Lösung aus 1,5-Dimethyl-1H-imidazol-4-carbonsäureethylester (5,39 g, 32,0 mmol; Ohno et al, Chem. Pharm. Bull., Vol. 42(1994), 1463–1473) in EtOH (20 ml) gegeben. Nach 5 Stunden wurde die Mischung auf 0 °C heruntergekühlt und mit 38 %iger HCl auf pH 3–4 angesäuert. Der resultierende weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit einer kleinen Menge an kaltem EtOH : H₂O (1 : 1) gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um 3,51 g (78 %) eines weißen Feststoffes zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (D₂O): δ 8,49 (1H, s), 3,73 (3H, s), 2,46 (3H, s).
Anal. ber. für C₆H₈N₂O₂: C, 51,42; H, 5,75; N, 19,99. Gef.: C, 51,52; H, 5,78; N, 19,98.
Als nächstes wurde 1,5-Dimethyl-1H-imidazol-4-carbonsäure-N-methoxy-N-methylamid, welches die Strukturformel
hat, wie folgt hergestellt. Zu einer Mischung aus 1,5-Dimethyl-1H-imidazol-4-carbonsäure (2,01 g, 14,4 mmol) in DMF (20 ml) wurde O(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU; 6,00 g, 15,8 mmol) und Diisopropylethylamin (7,5 ml, 43 mmol) gegeben. Nach 5 min. wurde N,O-Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid (1,54 g, 15,79 mmol) zu der resultierenden klaren Lösung gegeben. Nach 1 Stunde wurde die gelbe Lösung mit CHCl₃ und Wasser ausgeschüttelt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet, um 1,88 mg (72 % Ausbeute) eines hellbraunen Feststoffs zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,36 (1H, s), 3,81 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,47 (3H, s), 2,45 (3H, s).
1-(1,5-Dimethyl-1H-imidazol-4-yl)-ethanon, das die Strukturformel
hat, wurde wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung aus rohem 1,5-Dimethyl-1H-imidazol-4-carbonsäure-N-methoxy-N-methylamid (1,69 g, 9,21 mmol) in THF (55 ml) wurde bei –78 °C tropfenweise 1,4 M CH₃MgBr in Ether (8,55 ml, 12,0 mmol) zugegeben. Man ließ die Mischung innerhalb 1 Stunde auf Raumtemperatur kommen, quenchte dann mit 1N HCl, machte mit 1N NaOH alkalisch bis auf einen pH-Wert von 9, engte unter vermindertem Druck ein, um THF zu entfernen, und extrahierte mit EtOAc (200 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt, über K₂CO₃ getrocknet und eingedampft, um 1,2 g (94 % Ausbeute) eines gelben Feststoffs zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,35 (1H, s), 3,57 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,53 (3H, s).
Als nächstes wurde 2-Brom-1-(1,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)-ethanon, das die Strukturformel
hat, wie folgt hergestellt. Zu 1-(1,5-Dimethyl-1H-imidazol-4-yl)-ethanon (464 mg, 3,36 mmol) in HOAc (8,5 mL) wurde bei 0 °C tropfenweise Brom (173 μl, 3,36 mmol) zugegeben. Nach 36 Stunden bei Raumtemperatur wurde rohes 2-Brom-1-(1,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)-ethanon Hydrobromidsalz als brauner Feststoff abfiltriert und nacheinander mit einer sehr geringen Menge Wasser und Ether gewaschen, in CHCl₃ gelöst, auf 0 °C abgekühlt, mit NaHCO₃ behandelt und unter vermindertem Druck unterhalb von 40 °C eingeengt, um 719 mg (99 % Ausbeute) eines gelben Öls zu erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,40 (1H, s), 4,68 (2H, s), 3,66 (3H, s), 2,67 (3H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-Brom-1-(1,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)-ethanon lieferten einen dunkelbraunen Feststoff in 15 % Ausbeute; Smp. 275,5–277 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,42 (1H, s), 10,42 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,94 (1H, bs), 7,61–7,30 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz), 3,54 (3H, s), 2,51 (3H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 354,1137. Gef.: 354,1132.
Anal. ber. für C₁₆H₁₅N₇OS·0,5 H₂O·0,8 CH₃OH: C, 52,00; H, 4,99; N, 25,27; S, 8,26. Gef.: C, 52,27; H, 4,81; N, 25,06; S, 8,12.
Beispiel C(75): [4-Amino-2-(4-morpholin-4-yl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-(2,6-dichlor-3-nitrophenyl)-methanon
2-Brom-2',6'-dichlor-3'-nitroacetophenon, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung aus 2',6'-Dichlor-3'-nitroacetophenon (1,3 g, 5,6 mmol; Breslin, et al., J. Med. Chem., Vol. 38 (1995), 771–793) in Eisessig (5 ml) wurde bei Raumtemperatur Brom (352 μL, 6,83 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde auf 80 °C erhitzt, abgekühlt und mit Ether verdünnt. Die organische Schicht wurde mit eiskaltem H₂O (25 ml), gesätt. wäss. Na₂CO₃ (3 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 1,7 g (97 % Rohausbeute) eines gelben Öls zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,98 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,40 (2H, s).
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 2-Brom-2',6'-dichlor-3'-nitroacetophenon und 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-morpholin (aus Beispiel C(54)) ergaben einen rohen Feststoff, der nach Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie mit Hexan/EtOAc (70 : 30) als Eluierungsmittel, einen dunkelbraunen Schaum in 52 % Ausbeute ergab, Smp. 170–172 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,70 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20–7,30 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,70 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 3,06 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz).
IR (KBr): 3289, 2966, 2848, 1634, 1542, 1425, 1343, 1225, 1108 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₀H₁₇Cl₂N₅O₄SNa (M+Na⁺): 516,0276. Gef.: 516,0258.
Anal. ber. für C₂₀H₁₇Cl₂N₅O₄S·0,35 CHCl₃: C, 45,59; H, 3,26; N, 13,06; S, 5,98, Cl, 20,07. Gef.: C, 45,33; H, 3,37; N, 12,96; S, 5,93; Cl, 20,27.
Beispiel C(76): 4-[4-Amino-5-(1,5-dimethyl-1H-imidazol-4-carbonyl)-thiazol-2-ylamino]-benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 5-Bromacetyl-1,5-dimethyl-1H-imidazol (aus Beispiel C(74)) lieferten einen gelben Feststoff in 8 % Ausbeute; Smp. 293–294 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,80 (1H, s), 7,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,24 (2H, s), 3,56 (3H, s), 2,52 (3H, s).
HRFABMS (M+Na⁺): ber.: 415,0623. Gef.: 415,0609.
Anal. ber. für C₁₅H₁₆N₆O₃S₂·1,0 CH₃OH·1,0 CHCl₃: C, 42,53; H, 4,45; N, 18,26; S, 13,93. Gef.: C, 42,57; H, 4,41; N, 18,18; S, 14,07.
Beispiel C(77): [4-Amino-2-(4-morpholin-4-yl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-(1,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-morpholin (aus Beispiel C(54)) und 5-Bromacetyl-1,5-dimethyl-1H-imidazol (aus Beispiel C(74) lieferten einen gelben Feststoff in 12 % Ausbeute; Smp. > 300 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,21 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,72 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,54 (3H, s), 3,06 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,50 (3H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 398,1525. Gef.: 398,1516.
Anal. ber. für C₁₉H₂₂N₆O₂S·0,2 CH₃OH·0,2 CHCl₃: C, 54,34; H, 5,41; N, 19,60; S, 7,48. Gef.: C, 54,63; H, 5,27; N, 19,56; S, 7,47.
Beispiel C(78): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(3-methyl-5-nitrothiophen-2-yl)-methanon
2-Acetyl-3-methyl-5-nitrothiophen, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. 2-Brom-3-methyl-5-nitrothiophen (5,17 g, 23,3 mmol; Spinelli et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, (1975), 620–622), Tributyl-(1-ethoxyvinyl)zinn(IV) (8,6 mL, 25,6 mmol) und Dichlor-bis-(triphenylphosphin)palladium(II) (163 mg, 0,23 mmol) in Toluol (10,5 ml) wurden unter Argon 2,5 Stunden bei 100 °C erhitzt. Es wurde 5 %ige wäss. HCl (78 ml) zugegeben und die Mischung 15 min bei 60 °C gerührt und dann mit Ether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO₄, getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der in Ether (130 ml) gelöst wurde. 1,8-Diazabicyclo[5,4.0]undec-7-en (DBU; 2,2 Äq.) und eine 0,1M Lösung von Iod in Ether wurden tropfenweise zugegeben, bis die Farbe einige Sekunden bestehen blieb. Die resultierende Lösung wurde durch eine kurze Säule aus Silicagel passiert und im Vakuum eingeengt, um 3,74 g (87 % Ausbeute) eines gelben Feststoffs zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,72 (1H, s), 2,58 (3H, s), 2,57 (3H, s).
2-Bromacetyl-3-methyl-5-nitrothiophen welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 2-Brom-2'-iodacetophenon, siehe Beispiel C(12), hergestellt. 2-Acetyl-3-methyl-5-nitrothiophen (230 mg, 1,24 mmol) ergab 330 mg eines trüben gelben Öls, das laut NMR eine Spur von dibromiertem Nebenprodukt enthielt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,75 (1H, s), 4,28 (2H, s), 2,60 (2H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-Bromacetyl-3-methyl-5-nitrothiophen lieferten einen gelben Feststoffs in 23 % Ausbeute; Smp. > 300 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,50 (1H, d, J = 14,3 Hz), 11,01 (1H, bs), 8,40 (2H, bs), 8,21 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,63 (1H, bs), 7,52 (1H, bs), 7,36 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,33 (3H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 401,0491. Gef.: 401,0474.
Anal. ber. für C₁₆H₁₂N₆O₃S₂·0,7 H₂O·0,8 CH₃OH: C, 46,00; H, 3,81; N, 19,16; S, 14,62. Gef.: C, 45,92; H, 3,50; N, 19,096; S, 14,59.
Beispiel C(79): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(2,6-difluorphenyl)-methanon
2-Brom-2',6'-difluoracetophenon, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 2-Brom-2'-iodacetophenon aus Beispiel C(12) hergestellt. 2',6'-Difluoracetophenon (703 g, 4,5 mmol) ergab 1,01 g (96 % Ausbeute) eines hellgelben Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,56–7,42 (1H, m), 7,07–6,98 (2H, m), 4,38 (2H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon lieferten gelben Kristalle in 78 % Ausbeute; Smp. 194–200 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,45 (1H, s), 10,86 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,16 (2H, bs), 7,80 (1H, bs), 20 7,59–7,44 (2H, m), 7,22–7,11 (3H, m).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 372,0731. Gef.: 372,0725.
Anal. ber. für C₁₇H₁₁N₅OSF₂·0,5 H₂O: C, 53,68; H, 3,18; N, 18,41; S, 8,43. Gef.: C, 53,73; H, 3,14; N, 18,32; S, 8,53.
Beispiel C(80): {4-Amino-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(2,6-difluorphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-methylpiperazin (aus Beispiel C(70)) und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79) lieferten einen gelben Feststoff in 71 % Ausbeute; Smp. 168–70 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,62 (1H, s), 8,11 (2H, bs), 7,54–7,43 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,20–7,10 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,08 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,41 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,19 (3H, s).
IR (KBr): 2942, 2809, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1238, 1002 cm^–1.
HRFABMS (MH⁺): ber.: 430,1513. Gef.: 430,1502.
Anal. ber. für C₂₁H₂₁N₅OSF₂·0,3 H₂O: C, 58,00; H, 5,01; N, 16,10; S, 7,37. Gef.: C, 57,98; H, 4,92; N, 16,08; S, 7,42.
Beispiel C(81): {4-Amino-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-methylpiperazin (aus Beispiel C(70)) und 2-Brom-2',6'-dichlor-4'-trifluormethylacetophenon ergaben, nach Umkristallisation aus EtOAc/Hexan, gelbe Nadeln in 68 % Ausbeute; Smp. 239–240 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,00 (2H, s), 7,28 (2H, bs), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,10 (4H, dd, J = 5,1, 4,7 Hz), 2,42 (4H, dd, J = 5,1, 4,8 Hz), 2,20 (3H, s). IR (KBr): 3377, 3283, 2942, 2813, 1598, 1542, 1513, 1425 cm^–1.
FABMS (MH⁺): 552.
Anal. ber. für C₂₂H₂₀Cl₂F₃N₅OS·0,8 H₂O·0,7 C₆H₁₄: C, 52,00; H, 5,23; N, 11,57; S, 5,30, Cl, 11,72. Gef.: C, 51,94; H, 4,98; N, 11,18; S, 5,20; Cl, 11,48.
Beispiel C(82): N-{3-[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-carbonyl]-2,4-dichlorphenyl}-acetamid
3'-Amino-2',6'-dichloracetophenon, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung aus SnCl₂·2 H₂O (7,70 g, 34,2 mmol) in 6N wäss. HCl (20 ml) wurde 2',6'-Dichlor-3'-nitroacetophenon (4,00 g, 17,1 mmol; Breslin, et al., J. Med. Chem., Vol. 38 (1995), 771–793) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt und vorsichtig mit wasserfreiem Na₂CO₃ behandelt. Der resultierende weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit CHCl₃ gewaschen. Die organische Schicht wurde zugehalten und die wässrige Schicht mit CHCl₃ (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt, um ein schwarzes Öl zu ergeben, das mittels Flash-Säulenchromatographie mit EtOAc/Hexan (20 : 80) als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Auf diese Weise wurden 2,6 g (75 % Ausbeute) eines blass braunen Öls erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,12 (2H, bs), 2,56 (3H, s).
Als nächstes wurde N-(3-Acetyl-2,4-dichlorphenyl)-acetamid, das die Strukturformel
hat, wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung aus 3'-Amino-2',6'-dichloracetophenon (2,40 g, 11,8 mmol) in Eisessig (25 ml) wurde Essigsäureanhydrid (5,56 ml, 58,8 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Ether (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit H₂O (2 × 50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, im Vakuum eingeengt und mit einem n-Heptan-Azeotrop ausgeschleppt, um 2,3 g eines blass weißen Feststoffs zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,38 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,62 (1H, bs), 7,34 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,60 (3H, s), 2,22 (3H, s).
N-(3-Bromacetyl-2,4-dichlorphenyl)-acetamid, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 2-Brom-2',6'-dichlor-3'-nitroacetophenon aus Beispiel C(75) hergestellt. N-(3-Acetyl-2,4-dichlorphenyl)-acetamid ergab ein blass braunes Öl in 100 % Rohausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, bs), 7,38 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,40 (2H, s), 2,2 (3H, s).
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt.
6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und N-(3-Bromacetyl-2,4-dichlorphenyl)-acetamid ergaben ein Produkt, das mittels Flash-Säulenchromatographie mit einem schrittweise Gradienten von MeOH CH₂Cl₂ (10 : 90) nach HOAc : MeOH : CH₂Cl₂ (1 : 10 : 90) gereinigt wurde, um einen gelben Schaum in 56 % Ausbeute zu ergeben, der sich oberhalb von 200 °C zersetzte.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,90 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,84–7,96 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,20 (3H, s).
IR (KBr): 3295, 1625, 1525, 1425 cm^–1.
HRFABMS (MH⁺): ber.: 461,0354. Gef.: 461,0344.
Anal. ber. für C₁₉H₁₅Cl₂N₆O₂S·H₂O·3 HOAc: C, 45,53; H, 4,28; N, 12,74; S, 4,86, Cl, 10,75. Gef.: C, 45,93; H, 4,08; N, 12,49; S, 4,83; Cl, 10,45.
Beispiel C(83): [4-Amino-2-(4-morpholin-4-yl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-(3-methylbiphenyl-2-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-morpholin (aus Beispiel C(54)) und 2-Bromacetyl-3-methylbiphenyl (aus Beispiel C(67)) lieferten einen gelben Feststoff in 29 % Ausbeute; Smp. 125–35 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,40 (1H, s), 7,86 (2H, s), 7,42–7,24 (9H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,07 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,26 (3H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 471,1855. Gef.: 471,1839.
Anal. ber. für C₂₇H₂₆N₄O₂S·1,0 CF₃CO₂H: C, 59,58; H, 4,66; N, 9,58; S, 5,48. Gef.: C, 59,41; H, 5,01; N, 9,26; S, 5,18.
Beispiel C(84): [4-Amino-2-(4-morpholin-4-yl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-(2-brom-6-methylphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-morpholin (aus Beispiel C(54)) und 2,2'-Dibrom-6'-methylacetophenon (aus Beispiel C(66)) lieferten einen rohen Feststoff, der mit Me-OH/CHCl₃ verrieben wurde, um einen gelben Feststoff in 22 % Ausbeute zu ergeben; Smp. 105–125 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,57 (1H, s), 8,01 (2H, bs), 7,46 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,39–7,18 (4H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,09 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,20 (3H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 473,0647/475. Gef.: 473,0657/475.
Anal. ber. für C₂₁H₂₁N₄O₂SBr.·0,7 MeOH·0,6 CHCl₃: C, 47,60; H, 4,37; N, 9,98; S, 5,71. Gef.: C, 47,95; H, 4,05; N, 9,77; S, 5,51.
Beispiel C(85): 4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten hellgelbe Kristalle in 69 % Ausbeute; Smp. 258–260 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,20 (1H, s), 8,20 (2H, bs), 7,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,61–7,49 (1H, m), 7,26 (2H, s), 7,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz).
IR (KBr): 3310, 1622, 1599, 1547, 1525, 1467, 1425, 1410, 1318, 1156 cm^–1.
HRFABMS (MH⁺): ber.: 411,0397. Gef.: 411,0410.
Anal. ber. für C₁₆H₁₂N₄O₃S₂F₃·0,7 CH₃OH: C, 46,34; H, 3,45; N, 12,94; S, 14,82. Gef.: C, 46,19; H, 3,12; N, 12,83; S, 14,94.
Beispiel C(86): N-(3-{4-Amino-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-carbonyl}-2,4-dichlorphenyl)-acetamid
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-methylpiperazin (aus Beispiel C(70)) und N-(2-Bromacetyl-3-chlorphenyl)-acetamid (aus Beispiel C(82)) ergaben, nach Umkristallisation aus EtOH/CHCl₃, 60 mg (13 % Ausbeute) eines gelben Feststoffs, Smp. 195–197 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,62 (1H, s), 9,62 (1H, s), 7,90 (1H, bs), 7,78 (1H, dd, J = 8,9, 4,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, bs), 6,92 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3. 08 (4H, dd, J = 5,1, 4,6 Hz), 2,42 (4H, dd, J = 5,1, 4,6 Hz), 2,18 (3H, s), 2,08 (3H, s).
IR (KBr): 3260, 3025, 2801, 1666, 1613, 1525, 1437, 1382, 1299 cm^–1.
HRFABMS (M+Na⁺): ber.: 541,0956. Gef: 541,0970.
Anal. ber. für C₂₃H₂₄Cl₂N₆O₂S.·0,5 H₂O·0,4 EtOH: C, 52,27; H, 5,05; N, 15,37; S, 4,86, Cl, 12,97. Gef.: C, 52,13; H, 5,09; N, 15,13; S, 5,78; Cl, 12,96.
Beispiel C(87): {4-Amino-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(3-methylthiophen-2-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-methylpiperazin (aus Beispiel C(70)) und 2-Bromacetyl-3-methylthiophen (aus Beispiel C(19)) ergaben, nach Umkristallisation aus EtOH/CHCl₃, einen dunkelgelben Feststoff in 75 % Ausbeute, Smp. 237,0–237,5 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,50 (1H, s), 8,10 (1H, bs), 7,56 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (3H, m), 3,10 (4H, dd, J = 5,1, 4,7 Hz), 2,45 (4H, dd, J = 4,9, 4,7 Hz), 2,38 (3H, s), 2,24 (3H, s).
IR (KBr): 3484, 3319, 2943, 2809, 1593, 1546, 1414 cm^–1.
HRFABMS (MH⁺): ber.: 414,1422. Gef.: 414,1408.
Anal. ber. für C₂₀H₂₃N₅OS₂·3 H₂O: C, 57,34; H, 5,68; N, 16,72; S, 15,31. Gef.: C, 57,01; H, 5,72; N, 16,41; S, 15,34.
Beispiel C(88): trans-3RS-Amino-4RS-{4-[4-amino-5-(3,5-dichlorpyridin-4-carbonyl)-thiazol-2-ylamino]-benzoyl}-dihydrofuran-2-on
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 4-Isothiocyanato-benzoyl-DL-homoserinlacton und 4-Bromacetyl-3,5-dichlorpyridin (aus Beispiel C(63)) ergaben ein Produkt, das mittels Säulenchromatographie mit 10 % MeOH/CHCl₃ als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um einen gelben amorphen Feststoff zu ergeben, 203 mg (79 %), der sich oberhalb von 150 °C zersetzte.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,17 (1H, s), 8,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,76 (2H, s), 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,73 (1H, q, J = 9,3 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 8,9, 8,7, 1,8 Hz), 4,27 (1H, ddd, J = 10,0, 8,7, 6,7 Hz).
HRFABMS: ber. für C₂₀H₁₅Cl₂N₅O₄SNa (M+Na⁺): 514,0120. Gef.: 514,0133.
IR (KBr): 3284, 1774, 1610, 1524, 1459, 1423, 1348, 1306, 1180 cm^–1.
Anal. ber. für C₂₀H₁₅Cl₂N₅O₄S·0,25 H₂O·0,6 CHCl₃; C, 43,52; H, 2,85; N, 12,32; Cl, 23,70; S, 5,64. Gef.: C, 43,31; H, 2,78; N, 12,46; Cl, 24,07; S, 5,63.
Beispiel C(89): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(2,6-dichlor-3-nitrophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 2-Brom-2',6'-dichlor-3'-nitroacetophenon (aus Beispiel C(75)) und 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), Vol. 24 (1990), 818–822) lieferten nach Säulenchromatographie mit 1 % HOAc/10 % MeOH/CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel, 26 % Ausbeute eines gelben Pulvers, Smp. 250–252 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,18 (1H, s), 8,00 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, bd, J = 8,1 Hz), 7,24–7,10 (2H, m).
IR (KBr): 3385, 1607, 1500 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₁₇H₉Cl₂N₆O₃S (M–H⁺): 447,9930. Gef.: 447,9930.
Anal. ber. für C₁₇H₁₀Cl₂N₆O₃S·0,1 H₂O·1 MeOH·0,7 HOAc·0,1 CH₂Cl₂: C, 43,30; H, 3,35; N, 15,54; S, 5,93, Cl, 14,42. Gef.: C, 43,26; H, 3,01; N, 14,74; S, 7,14; Cl, 14,74.
Beispiel C(90): {4-Amino-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 3-Bromacetyl-2,5-dimethylthiophen (aus Beispiel C(50)) und 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4- methylpiperazin (aus Beispiel C(70)) ergaben, nach Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie mit einem Stufengradienten von 5–10 % MeOH : CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel, einen gelben Feststoff in 70 % Ausbeute, Smp. 205–206 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,50 (1H, s), 8,00 (2H, bs), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,80 (1H, s), 3,10 (4H, dd, J = 5,0, 4,4 Hz), 2,46 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,24 (3H, s).
IR (KBr): 3154, 2944, 2804, 1609, 1543, 1516, 1420, 1296 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₁H₂₆N₅OS₂ (MH⁺): 428,1579. Gef.: 428,1566.
Anal. ber. für C₂₁H₂₅N₅OS₂·0,7 H₂O: C, 57,30; H, 6,04; N, 15,91; S, 14,57. Gef.: C, 57,19; H, 6,06; N, 15,77; S, 14,55.
Beispiel C(91): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(3-amino-5-brom-2,6-dichlorphenyl)-methanon
3'-Amino-4'-brom-2',6'-dichloracetophenon, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. (aus Beispiel C(82); 2,15 g, 11,3 mmol) in HOAc (8,7 ml) wurde sorgfältig mit Argon entgast und auf 0 °C gekühlt, es wurde Brom zugegeben und dann ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen. Nach 0,5 Stunden wurde die Mischung mit Eis/Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten etherischen Schichten wurde mit gesätt. wäss. NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet und eingedampft, um 2,87 g (90 %) eines braunen Feststoffs zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
3'-Amino-2,4'-dibrom-2',6'-dichloracetophenon, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 5-Bromacetyl-4-methyl-1H-imidazol aus Beispiel C(40) hergestellt. 3'-Amino-4'-brom-2',6'-dichloracetophenon lieferte, nach Säulenchromatographie mit einem Stufengradient aus 2,5–5 % CH₂Cl₂/Hexan, 725 mg (22 % Ausbeute) eines weißen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Nachfolgende Fraktionen ergaben 33 % Rückgewinnung an Ausgangsmaterial.
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 3'-Amino-2,4'-dibrom-2,'6'dichloracetophenon lieferten hellgelben Kristalle in 34 % Ausbeute; Smp. 227–230 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,48 (1H, bs), 10,85 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,06 (2H, bs), 7,80 (1H, bs), 7,34 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,75 (2H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 498,9333. Gef.: 498,9312.
Anal. ber. für C₁₇H₁₁N₆OSCl₂Br·0,8 H₂O: C, 39,83; H, 2,48; N, 16,39; S, 6,26. Gef.: C, 39,92; H, 2,43; N, 16,26; S, 6,14.
Beispiel C(92): 4-[4-Amino-5-(2,5-dichlorthiophen-3-carbonyl)-thiazol-2-ylamino]-benzolsulfonamid
3-Bromacetyl-2,5-dichlorthiophen, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 2-Brom-2'-iodacetophenon, siehe Beispiel C(12) hergestellt: 3-Acetyl-2,5-dichlorthiophen (2,0 g, 10,2 mmol) lieferte 2,9 g (100 % Ausbeute) eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,25 (1H, s), 4,40 (2H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 3-Bromacetyl-2,5-dichlorthiophen lieferten einen gelben Feststoff in 65 % Ausbeute; Smp. 274–276 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,20 (1H, s), 8,24 (2H, bs), 7,80 (4H, s), 7,33 (1H, s), 7,31 (2H, s). FABMS (MH⁺): 449/451.
Anal. ber. für C₁₄H₁₀N₄O₃S₃Cl₂: C, 37,42; H, 2,24; N, 12,47; S, 21,41; Cl, 15,78. Gef.: C, C, 37,56; H, 2,19; N, 12,39; S, 21,29, Cl, 15,71.
Beispiel C(93): [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(2,5-dichlorthiophen-3-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 6-Isothiocyanato-1H-benzoimidazol (siehe Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.). Vol. 24 (1990), 818–822) und 3-Bromacetyl-2,5-dichlorthiophen (aus Beispiel C(92)) ergaben, nach Ausfällen mit THF, einen amorphen gelben Feststoff in 52 % Ausbeute; Smp. > 300 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,52 (1H, bs), 10,89 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,21 (2H, bs), 7,90 (1H, bs), 7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 8,4 Hz).
ESIMS (MH⁺): 410/412.
Anal. ber. für C₁₅H₉N₅OS₂Cl₂·0,1 HCl·0,6 THF: C, 45,71; H, 3,06; N, 15,32; S, 14,03; Cl, 16,28. Gef.: C, 45,84; H, 2,83; N, 15,01; S, 14,27; Cl, 16,00.
Beispiel C(94): {4-Amino-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(3-methyl-5-nitrothiophen-2-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-methylpiperazin (aus Beispiel C(70)) und 2-Bromacetyl-3-methyl-5-nitrothiophen (aus Beispiel C(78)) erbrachten, nach Ausfällen mit wässrigem EtOH, einen amorphen dunkelbraunen Feststoff in 64 % Ausbeute.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,88 (1H, s), 8,38 (2H, bs), 8,04 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,35 (4H, bs), 3,15 (4H, bs), 2,34 (3H, s), 2,28 (3H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 459,1273. Gef.: 459,1259.
Anal. ber. für C₂₀H₂₂N₆O₃S₂·0,8 H₂O·0,2 EtOH: C, 50,81; H, 5,18; N, 17,43; S, 13,30. Gef.: C, 50,94; H, H, 4,98; N, 17,13; S, 13,55.
Beispiel C(95): 4-[4-Amino-5-(3-methyl-5-nitrothiophen-2-carbonyl)-thiazol-2-ylamino]-benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 2-Bromacetyl-3-methyl-5-nitrothiophen (aus Beispiel C(78)) lieferten einen dunkelbraunen Feststoff in 38 % Ausbeute; Smp.. 268–269 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,31 (1H, s), 8,46 (2H, bs), 8,08 (1H, s), 7,81 (4H, s), 7,32 (2H, s), 2,38 (3H, s).
Anal. ber. für C₁₅H₁₃N₅O₅S₃: C, 40,99; H, 2,98; N, 15,94; S, 21,89. Gef.: C, 41,11; H, H, 2,95; N, 15,66; S, 21,70.
Beispiel C(96): (3-Amino-4-brom-2,6-dichlorphenyl)-{4-amino-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-methylpiperazin (aus Beispiel C(70)) and 3'-Amino-2,4'-dibrom-2',6'-dichloracetophenon (aus Beispiel C(91)) lieferten nach Umkristallisieren aus EtOH ein gelbes Pulver in 43 % Ausbeute; Smp. 180–182 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,61 (1H, s), 8,01 (2H, bs), 7,59 (1H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,74 (2H, s), 3,11 (4H, bs), 2,45 (4H, bs), 2,23 (3H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 555,0136/557/559. Gef.: 555,0122/557/559.
Anal. ber. für C₂₁H₂₁N₆OSCl₂Br·0,7 H₂O·0,6 EtOH: C, 44,70; H, 4,39; N, 14,09; S, 5,38. Gef.: C, 44,84; H, 4,18; N, 13,95; S, 5,27.
Beispiel C(97): (2-[4-(1-Acetylpiperazin-4-yl)-phenylamino]-4-aminothiazol-5-yl)-(2,6-dichlorphenyl)-methanon
1-Acetyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu N-(3-Acetyl-2,4-dichlorphenyl)-acetamid aus Beispiel C(82) hergestellt. 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin ergab einen gelben Feststoff in 83 % Ausbeute, dessen ¹H-NMR dem von früher berichtetem Material (Katz al., J. Amer. Chem. Soc., Vol. 111 (1989), 7554–7557) entsprach.
1-Acetyl-4-(4-aminophenyl)-piperazin, das die Strukturformel
hat, wurde auf analoge Weise zu 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin aus Beispiel C(82) herge stellt. 1-Acetyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin lieferte ein blass weißes Pulver in 100 % Rohausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,78 (2H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,62 (2H, t, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,62 (2H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 2,98–3,10 (4H, m), 2,18 (3H, s).
1-Acetyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-1H-imidazol aus Beispiel C(41) hergestellt. 1-Acetyl-4-(4-aminophenyl)-piperazin lieferte ein cremefarbenes Pulver in 88 % Ausbeute.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,78 (2H, dd, J = 5,1, 5,3 Hz), 3,64 (2H, dd, J = 4,9, 5,3 Hz), 3,16–3,27 (4H, m), 2,10 (3H, s).
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 2-Brom-2',6'-dichloracetophenon (aus Beispiel C(52)) und 1-Acetyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin ergaben ein Rohprodukt, das aus Hexan ausfiel, um einen cremefarbenen Feststoff in 37 % Ausbeute zu liefern, Smp. 265–267 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,60 (1H, bs), 8,02 (2H, bs), 7,50 (2H, d, J – 1,9 Hz), 7,42 (1H, m), 7,38 (2H, bs), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,60 (4H, s), 3,20–3,10 (4H, m), 2,00 (3H, s).
IR (KBr): 3377, 3166, 1601, 1542, 11425 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₂H₂₂Cl₂N₅O₂S (MH⁺): 490,0871. Gef.: 490,0858.
Anal. ber. für C₂₂H₂₁Cl₂N₅O₂S·0,16 H₂O·0,1 C₆H₁₄: C, 54,08; H, 4,56; Cl, 14,13; N, 13,95; S, 6,39 Gef.: C, 53,88; H, 4,32; Cl, 14,46; N, 14,28; S, 6,54.
Beispiel C(98): 2-[4-(1-Acetylpiperazin-4-yl)-phenylamino]-4-aminothiazol-5-yl-(3-methylthiophen-2-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt.
1-Acetyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin (aus Beispiel C(97)) und 2-Bromacetyl-3-methylthiophen (aus Beispiel C(19)) lieferten einen gelben Feststoff in 37 % Ausbeute; Smp.. 290–292 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,60 (1H, bs), 8,10 (2H, bs), 7,48 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,96–7,04 (2H, m), 3,60 (4H, s), 3,18 (2H, bs), 3,12 (2H, bs), 2,40 (3H, s), 2,02 (3H, s).
IR (KBr): 3377, 3166, 1633, 1601, 1542, 1425, 1225 cm^–1.
Anal. ber. für C₂₁H₂₃N₅O₂S·1 H₂O: C, 56,89; H, 5,27; N, 15,80; S, 14,46. Gef.: C, 56,98; H, 5,27; N, 15,72; S, 14,35.
Beispiel C(99): 4-[4-Amino-5-(2-fluor-6-trifluormethylbenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzolsulfonamid
2-Brom-2'-fluor-6'-trifluormethylacetophenon, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 2-Brom-2'-iodacetophenon, siehe Beispiel C(12), hergestellt. 2'-Fluor-6'-trifluormethylacetophenon (745 mg, 3,61 mmol) lieferte 1,05 g eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,69–7,52 (2H, m), 7,44–7,35 (1H, m), 4,42 (3H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und rohes 2-Brom-2'-fluor-6'- trifluormethylacetophenon lieferten einen hellgelben Feststoff in 21 % Ausbeute; Smp. 290–292 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,15 (1H, s), 8,20 (2H, bs), 7,83–7,68 (7H, m), 7,31 (2H, s).
Anal. ber. für C₁₇H₁₂N₄O₃S₂F₄: C, 44,35; H, 2,63; N, 12,17; S, 13,93. Gef.: C, 44,42; H, 2,64; N, 12,13; S, 13,94.
Beispiel C(100): {4-Amino-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(2-fluor-6-trifluormethylphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-methylpiperazin (aus Beispiel C(70)) und 2-Brom-2'-fluor-6'-trifluormethylacetophenon (aus Beispiel C(99)) lieferten ein Rohprodukt, das aus EtOH umkristallisiert wurde, um ein gelbes Pulver in 74 % Ausbeute zu liefern, Smp. 155–158 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,62 (1H, s), 8,06 (2H, bs), 7,72–7,62 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,11 (4H, bs), 2,45 (4H, bs), 2,22 (3H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 480,1481. Gef.: 480,1468.
Anal. ber. für C₂₂H₂₁N₅OSF₄·1,0 EtOH: C, 54,84; H, 5,18; N, 13,33; S, 6,10. Gef.: C, 55,11; H, 5,11; N, 13,31; S, 6,00.
Beispiel C(101): 4-Amino-2-[4-(1-tert.-butoxycarbonylpiperazin-4-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl-(2,6-difluorphenyl)-methanon
1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Zu einer Suspension aus 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin (2,00 g, 9,65 mmol) in Dioxan (30 ml) wurden Diisopropylethylamin (1,48 ml, 10,6 mmol) und Di-tert.-butyldicarbonat (2,10 g, 9,65 mmol) gegeben. Nach 12 Stunden wurde die Mischung in H₂O (100 ml) gegossen und mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der aus EtO-Ac/Hexan umkristallisiert wurde, um 2,2 g gelber Nadeln zu erbringen. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,20 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,58–3,64 (4H, m), 3,28–3,44 (4H, m), 1,54 (9H, s).
1-(4-Aminophenyl)-4-tert.-butoxycarbonylpiperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin aus Beispiel C(70) hergestellt. 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin lieferte ein blass braunes Gel in 100 % Rohausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,58 (4H, dd, J = 5,1, 5,0 Hz), 2,97 (4H, dd, J = 5,2, 4,8 Hz), 1,52 (9H, s).
1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-1H-imidazol aus Beispiel C(41) hergestellt. 1-(4-Aminophenyl)-4-tert.-butoxycarbonylpiperidin lieferte cremefarbene Nadeln in 87 % Ausbeute, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,64 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,24 (4H, t, J = 5,3 Hz), 1,54 (9H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) ergaben ein Rohprodukt, das aus EtOH umkristallisiert wurde, um einen gelben Feststoff in 67 % Ausbeute zu liefern, Smp. 140–143 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,67 (1H, s), 8,13 (2H, bs), 7,59–7,45 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23–7,13 (2H, m), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,46 (4H, bs), 3,07 (4H, bs), 1,43 (9H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 516,1881. Gef.: 516,1900.
Anal. ber. für C₂₅H₂₇N₅O₃SF₂·0,8 H₂O·0,8 EtOH: C, 56,56; H, 5,57; N, 12,99; S, 5,95. Gef.: C, 56,34; H, 5,54; N, 12,89; S, 5,83.
Beispiel C(102): 4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzamid
4-Isothiocyanatobenzamid, welches die Strukturformel
hat, wurde zu nächst gemäß einem Verfahren von McKee et al., J. Am. Chem. Soc, Vol. 48 (1946), 2506–2507 hergestellt. Zu einer Lösung von 4-Aminobenzamid (5,00 g, 36,7 mmol) in Wasser (60 mL) und 38 %iger wäss. HCl (15 ml) wurde Thiophosgen (3,08 mL, 40,4 mmol). Nach ungefähr 30 min wurde der resultierende weiße Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, um 4,66 g (78 % Ausbeute) eines weißen Pulvers zu erhalten, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,08 (1H, bs), 7,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1H, bs).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzamid und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten einen gelben Feststoff in 26 % Ausbeute; Smp. 297–298 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,07 (1H, s), 8,22 (2H, bs), 7,91 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62–7,50 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,27–7,18 (2H, m).
Anal. ber. für C₁₇H₁₂N₄O₂SF₂: C, 54,54; H, 3,23; N, 14,97; S, 8,57. Gef.: C, 54,27; H, 3,27; N, 14,68; S, 8,35.
Beispiel C(103): ({4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-methylamino)-essigsäure-tert.-butylester
[Methyl-(4-nitrophenyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester, der die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung aus Sarcosin-tert.-butylester Hydrochlorid (2,0 g, 11 mmol) in DMSO (6 ml) wurden 4-Fluornitrobenzol (1,6 g, 11 10 mmol) und Triethylamin (3,4 ml, 24 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 12 Stunden auf 100 °C erhitzt. Man ließ die resultierende gelbe Suspension abkühlen, verdünnte mit H₂O (100 ml) und extrahierte mit Ether (2 × 100 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt, um gelbe Nadeln zu ergeben, die aus Ether/Hexan umkristallisiert wurde, um 2,0 g gelber Nadeln zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,18 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,62 (2H, d, J = 9,7 Hz), 4,08 (2H, s), 3,20 (3H, s),
[(4-Aminophenyl)-methylamino]-essigsäure-tert.-butylester, welcher die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin aus Beispiel C(70) hergestellt. [Methyl-(4-nitrophenyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester lieferte ein rotes Öl in 95 % Rohausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,60–6,80 (4H, m), 4,08 (2H, s), 3,20 (2H, bs), 3,80 (2H, s), 2,82 (3H, s), 1,42 (9H, s).
[(4-Isothiocycanatophenyl)-methylamino]-essigsäure-tert.-butylester, welcher die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-1H-imidazol aus Beispiel C(41) hergestellt. [(4-Aminophenyl)-methylamino]-essigsäure-tert.-butylester lieferte einen blass braunen Feststoff in 98 % Ausbeute, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,10 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,52 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,90 (2H, s), 2,92 (3H, s), 1,32 (9H, s).
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. [(4-Isothiocyanatophenyl)-methylamino]-essigsäure-tert.-butylester und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten ein cremefarbenes Pulver in 34 % Ausbeute, Smp. 200,0–200,5 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,44–7,56 (1H, m), 7,10–7,30 (4H, m), 6,62 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,08 (2H, s), 2,95 (3H, s), 1,32 (9H, s).
IR (KBr): 3248, 3142, 2978, 1725, 1619, 1537, 1466, 1231 cm^–1.
Anal. ber. für C₂₃H₂₄F₂N₄O₃S: C, 58,22; H, 5,10; N, 11,81; S, 6,76. Gef.: C, 58,27; H, 5,11; N, 11,53; S, 6,63.
Beispiel C(104): 4-Amino-2-[4-(1-tert.-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl-(3-methylthiophen-2-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-4-methylpiperazin (aus Beispiel C(101)) und 2-Bromacetyl-3-methylthiophen (aus Beispiel C(19)) ergaben, nach Umkristallisation aus EtOAc/Hexan, 387 mg (52 % Ausbeute) eines gelben Feststoffs, Smp. 175–176 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,00–6,85 (4H, m), 3,62 (4H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,18 (4H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 2,48 (3H, s), 1,42 (9H, s).
IR (KBr): 3260, 2978, 1725, 1684, 1601, 1531, 1419, 1231 cm^–1.
Anal. ber. für C₂₄H₂₉N₅O₃S₂: C, 57,68; H, 5,85; N, 14,02; S, 12,83. Gef.: C, 57,74; H, 5,82; N, 13,95; S, 12,95.
Beispiel C(105): 4-Amino-2-[4-(1-tert.-butoxycarbonylpiperazin-4-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl-(2,6-dichlorphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin (aus Beispiel C(101)) und 2-Brom-2',6'-dichloracetophenon (aus Beispiel C(52)) erbrachten ein Rohprodukt, welches mittels Flash-Säulenchromatographie mit MeOH/CH₂Cl₂ (2,5 : 97,5) als Eluierungsmittel gereinigt und mit einem Hexan-Azeotrop ausgeschleppt wurde, um einen gelben Feststoff in 90 % Ausbeute zu ergeben, Smp. 165–167 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,60 (4H, m), 3,18 (4H, m), 1,42 (9H, s).
IR (KBr): 3401, 3271, 2966, 1689, 1607, 1542, 1460, 1225 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₅H₂₈N₅O₃ClS (MH⁺): 548,1290. Gef.: 548,1270.
Anal. ber. für C₂₅H₂₇N₅O₃Cl₂S·0,1 C₆H₁₄; C, 55,23; H, 5,07; N, 12,58; Cl, 12,74; S, 5,76. Gef.: C, 55,34; H, 5,28; N, 12,29; Cl, 12,48; S, 5,58.
Beispiel C(106): (3-Acetamido-2,6-dichlorphenyl)-[4-amino-2-(4-tert.-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-aminothiazol-5-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin (aus Beispiel C(101)) und N-(3-Bromacetyl-2,4-dichlorphenyl)-acetamid (aus Beispiel C(82)) lieferten einen blass gelben Feststoff in 57 % Ausbeute; Smp.. 248–250 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,54–3,66 (4H, m), 3,12–3,22 (4H, m), 2,28 (3H, s), 1,42 (9H, s).
IR (KBr): 3377, 3271, 3177, 2978, 1672, 1548, 1437, 1290, 1231 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₇H₃₁Cl₂N₆O₄S (MH⁺): 605,1505. Gef.: 605,1528.
Anal. ber. für C₂₇H₃₀Cl₂N₆O₄S·1,3 H₂O: C, 51,56; H, 5,22; N, 13,36; Cl, 11,27; S, 5,10. Gef.: C, 51,50; H, 5,18; Cl, 11,15; N, 13,19; S, 4,99.
Beispiel C(107): 4-[4-Amino-5-(2,4,6-trichlorbenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzolsulfonamid
2,4,6-Trichloracetophenon, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Adaptiert von einem Verfahren von Reynolds et al. Org. Syn. Coll., Vol. IV 30 (1963), 708–710. Zu Mg-Spänen (283 mg, 11,3 mmol) und EtOH (0,25 ml) wurde CCl₄ (11 μL) gegeben. Die daraus folgende Reaktion klang ab, bevor eine Lösung von Malonsäu rediethylester (1,71 ml, 11,33 mmol) in EtOH (0,91 ml) in einer Geschwindigkeit, um die Reaktion aufrecht zu erhalten, zugegeben wurde. Nach 30 min wurde die Mischung auf Rückfluss erhitzt, um eine Stunde lang Mg zu verbrauchen, dann ließ man abkühlen. Die feste Masse wurde in Ether (25 ml) suspendiert und eine Lösung von 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (2,50 g, 10,3 ml) in Ether (5 ml) wurde vorsichtig zugegeben. Nach 3 Tagen, wurde eine Lösung aus H₂SO₄ (0,6 ml) in Wasser (10 ml) vorsichtig zugegeben, um jeglichen Feststoff zu lösen, und es wurde mit Ether extrahiert (2 × 10 ml). Die Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und zu einem trüben Öl eingedampft, das in HOAc (3 ml), H₂O (2 ml) und H₂SO₄ (0,33 ml) gegeben und auf Rückfluss erhitzt wurde. Nach 7,5 Stunden ließ man die Mischung über Nacht abkühlen. Die Mischung wurde mit 1N NaOH (35 ml) alkalisch gemacht und mit Ether (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten etherischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, um 1,80 g (78 %) eines weißen Feststoffs zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde (früher beschrieben bei Baker et al., J. Chem. Soc. 1941). 796–802).
2-Brom-2',4',6'-trichloracetophenon, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 2-Brom-2'-iodacetophenon, siehe Beispiel C(12) hergestellt. Rohes 2',4',6'-Trichloracetophenon erbrachte 1,27 g (94 %) goldfarbener Kristalle, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurden (früher beschrieben bei Baker et al., J. Chem. Soc. (1941), 796–802).
¹H-NMR: δ 7,42 (2H, s), 4,42 (s, 2H).
Die Titelverbindung wurde wie im Wesentlichen in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt, außer dass überschüssiges Kalium-tert.-butoxid (2,2 Äquivalente) eingesetzt wurden. 4-Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 2-Brom-2',4',6'-trichloracetophenon lieferten ein dunkelbraunes Gummi, das mittels Säulenchromatographie mit 10 % MeOH/CHCl₃ gereinigt und aus MeOH/CHCl₃ ausgefällt wurde, um 96 mg (21 %) eines amorphen blass gelben Feststoffs zu erhalten.
¹H-NMR (CD3OD): δ 7,87 (4H, dd, J = 14,6, 9,0 Hz), 7,60 (2H, s).
IR (KBr): 3312, 1593, 1545, 1459, 1421, 1161 cm^–1.
ESIMS (MH⁺): 477/479/481. (M^–): 475/477/479.
Anal. ber. für C₁₆H₁₁Cl₃N₄O₃S₂: C, 40,22; H, 2,32; N, 11,73; Cl, 22,26; S, 13,42. Gef.: C, 40,12; H, 2,34; N, 11,56; Cl, 22,41; S, 13,43.
Beispiel C(108): 4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-N-methylbenzolsulfonamid
4-Amino-N-methylbenzolsulfonamid, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. N-Methyl-4-nitrobenzolsulfonamid (2,58 g, 11,9 mmol; Khanna et al., J. Med. Chem., Vol. 40 (1997), 1619–1633) und 10 % Pd/C (250 mg) in MeOH (60 ml) wurden 2 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt und dann abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 2,17 g (98 % Ausbeute) farbloser kristalliner Flocken zu ergeben, deren ¹H-NMR-Spektrum dem in der Literatur berichteten entsprach (Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), 1619–1633) und die ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
4-Isothiocyanato-N-methylbenzolsulfonamid, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-Isothiocyanatobenzamid aus Beispiel C(102) hergestellt. 4-Amino-N-methylbenzolsulfonamid (2,17 g, 11,7 mmol) ergab 2,10 g (79 % Ausbeute) an einem weißen flockigen Pulver, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, q, J = 4,9 Hz), 2,43 (3H, d, J = 4,9 Hz).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Isothiocyanato-N-methylbenzolsulfonamid und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten ein Rohprodukt, das mit 10 %igem i-PrOH/CHCl₃ extrahiert und mittels Säulenchromatographie mit 5 % MeOH/CHCl₃ gereinigt wurde, um ein amorphes gelbes Pulver in 41 % Ausbeute zu ergeben, das sich oberhalb von 200 °C zersetzte.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,23 (1H, s), 8,33 (2H, bs), 7,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63–7,41 (1H, m), 7,39 (1H, q, J = 5,0 Hz), 7,23 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,41 (3H, d, J = 5,0 25 Hz).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 425,0554. Gef.: 425,0566.
Anal. ber. für C₁₇H₁₄N₄O₃S₂F₂·0,5 CH₃OH: C, 47,72; H, 3,66; N, 12,72; S, 14,56. Gef.: C, 47,56; H, 3,52; N, 12,72; S, 14,77.
Beispiel C(109): 4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid
Als nächstes wurde 4-Amino-N,N-dimethylbenzolsulfonamid, das die Strukturformel
hat, wie folgt hergestellt. Rohes N,N-Dimethyl-4-nitrobenzolsulfonamid (3,89 g, 16,9 mmol; Khanna et al., J. Med. Chem., Vol. 40 (1997), 1619–1633), 10 % Pd/C (800 mg), MeOH (80 ml) und THF (200 ml) wurden in einer Wasserstoffatmosphäre 6 Stunden gerührt und abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 3,68 g eines gelben Feststoffs zu ergeben, dessen ¹H-NMR-Spektrum dem in der Beschreibung bei Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), 1619–1633 entsprach und der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Als nächstes wurde 4-Isothiocyanato-N,N-dimethylbenzolsulfonamid, das die Strukturformel
hat, wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung von 4-Amino-N,N-dimethylbenzolsulfonamid (2,0 g, 10 mmol) in Aceton (50 ml) wurden bei 5–10 °C gleichzeitig eine Lösung von Thiophosgen (0,91 ml, 12 mmol) in Aceton (20 ml) und 25 %iges wäss. Na₂CO₃ (10 ml) gegeben. Nach 5 min bei 5–8 °C ließ man die Mischung warm wer den und rührte eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und Wasser (70 ml) wurde zugegeben. Der resultierende hellgelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 2,35 g (97 % Ausbeute) eines weißen Pulvers zu erbringen, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 2,63 (6H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Isothiocyanato-N,N-dimethylbenzolsulfonamid und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten einen rohen braunen Feststoff, der aus EtOH umkristallisiert wurde, um hellbraune Kristalle in 52 % Ausbeute, Smp. 240–242 °C zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,24 (1H, s), 8,14 (2H, bs), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62–7,49 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 2,59 (6H, s).
Anal. ber. für C₁₈H₁₆N₄O₃S₂F₂: C, 49,31; H, 3,68; N, 12,78; S, 14,63. Gef.: C, 49,29; H, 3,71; N, 12,68; S, 14,50.
Beispiel C(110): (4-Amino-2-{4-[(2-dimethylaminoethyl)-methylamino]-phenylamino}-thiazol-5-yl}-(2,6-difluorphenyl)-methanon
N-(4-Nitrophenyl)-N,N',N'-trimethylethan-1,2-diamin, welches die Strukturformel
hat, wurde zunächst auf eine analoge Weise zu [Methyl-(4-nitrophenyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester aus Beispiel C(103) hergestellt. 4-Fluornitrobenzol und N,N,N'-Trimethylethylendiamin ergaben ein braunes Öl in 87 % Rohausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,14 (2H, d, J = 9,6 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,12 (3H, s) 2,52 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,32 (6H, s).
N-(4-Aminophenyl)-N,N',N'-ethan-1,2-diamin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin aus Beispiel C(70) hergestellt. N-(4-Nitrophenyl)-N,N,N'-trimethylethan-1,2-diamin lieferte ein rötlich braunes Öl in 92 % Rohausbeute das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,62 (4H, s), 3,30 (2H, dd, J = 7,6, 7,4 Hz), 2,85 (3H, s), 2,47 (2H, dd, J = 7,7, 7,2 Hz), 2,32 (6H, s).
N-(4-Isothiocyanatophenyl)-N,N',N'-trimethylethan-1,2-diamin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-1H-imidazol aus Beispiel C(41) hergestellt. N-(4-Aminophenyl)-N,N',N'-ethan-1,2-diamin lieferte ein braunes Öl in 75 % Rohausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,99 (2H, dd, J = 7,6, 7,1 Hz), 3,15 (1H, bs), 3,02 (3H, s), 2,80 (6H, s).
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. N-(4-Isothiocyanatophenyl)-N,N',N'-trimethylethan-1,2-diamin und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)), ergaben ein Rohprodukt, das mittels Flash-Säulenchromatographie mit einem Stufengradienten von MeOH : CH₂Cl₂ (2,5 : 97,5–10 90) gereinigt wurde, um einen gelben Feststoff in 55 % Ausbeute zu ergeben, Smp. 96–98 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,42–7,55 (1H, ra), 7,10–7,24 (4H, m), 6,64 (2H, d, J = 9,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,38 (2H, dd, J = 7,2, 6,5 Hz), 2,18 (6H, s).
IR (KBr): 3394, 3180, 2948, 2828, 1620, 1546, 1523, 1466 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₁H₂₄F₂N₅OS (MH⁺): 432,1670. Gef.: 432,1658.
Anal. ber. für C₂₁H₂₃F₂N₅OS·0,4 H₂O: C, 57,49; H, 5,47; N, 15,96; S, 7,31. Gef.: C, 57,36; H, 5,45; N, 15,77; S, 7,27.
Beispiel C(111): (2-[4-(1-Acetylpiperazin-4-yl)-phenylamino]-4-aminothiazol-5-yl)-(2,6-difluorphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-Acetyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin (aus Beispiel C(97)) und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten 320 mg (66 % Ausbeute) eines cremefarbenen Feststoffs; Smp.. 298 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,44–7,58 (1H, m), 7,36 (2H, bd, J = 7,2 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,58 (4H, bs), 3,00–3,20 (4H, m), 2,05 (3H, s)
IR (KBr): 3389, 3154, 1607, 1601, 1542, 1419, 1231 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₂H₂₁F₂N₅OSNa (M+Na⁺): 480,1282. Gef.: 480,1266.
Anal. ber. für C₂₂H₂₁N₅O₂F₂S·0,3 H₂O: C, 57,08; H, 4,70; N, 15,13; S, 6,93. Gef.: C, 56,95; H, 4,74; N, 15,16; S, 6,82.
Beispiel C(112): 2-[4-(1-Acetylpiperazin-4-yl)-phenylamino]-4-aminothiazol-5-yl-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-Acetyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin (aus C(97)) und 3-Bromacetyl-2,5-dimethylthiophen (aus Beispiel C(50)) lieferten 200 mg (53 % Ausbeute) eines blass cremefarbenen Feststoffs; Smp. 282–283 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (1H, s), 3,60 (4H, bs), 3,02–3,20 (4H, m), 2,46 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,05 (3H, s).
IR (KBr): 3401, 3166, 1637, 1601, 1542, 1425, 1231 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₂H₂₆N₅O₂S (MH⁺): 456,1528. Gef: 456,1510.
Anal. ber. für C₂₂H₂₅N₅O₂S₂: C, 57,87; H, 5,74; N, 15,34; S, 14,05. Gef.: C, 57,85; H, 5,53; N, 15,23; S, 14,20.
Beispiel C(113): 4-[4-Amino-5-(2-fluor-6-trifluormethylbenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzamid
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Isothiocyanatobenzamid (aus Beispiel C(102)) und 2-Brom-2'-fluor-6'-trifluormethylacetophenon (aus Beispiel C(99)) lieferten ein Rohprodukt, das mittels Säulenchromatographie mit einem Stufengradienten von 8–10 % EtOH/CHCl₃ gereinigt wurde, um einen amorphen gelben Feststoff in 14 % Ausbeute zu erbringen, der sich oberhalb von 145 °C zersetzte.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,30 (1H, bs), 8,10 (1H, bs), 7,94–7,82 (3H, m), 7,74–7,62 (5H, m), 7,30 (1H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 425,0695. Gef.: 425,0709.
Anal. ber. für C₁₈H₁₂N₄O₂SF₄·0,9 EtOH: C, 51,05; H, 3,76; N, 12,03; S, 6,88. Gef.: C, 51,14; H, 3,78; N, 12,36; S, 6,79.
Beispiel C(114): 4-[4-Amino-5-(3-methylthiophen-2-carbonyl)-thiazol-2-ylamino]-N-methylbenzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-Isothiocyanato-N-methylbenzolsulfonamid (aus Beispiel C(108)) und 2-Bromacetyl-3-methylthiophen (aus Beispiel C(19)) lieferten einen gelben Feststoff in 57 % Ausbeute; Smp.. 197,0–199,5 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,19 (1H, s), 8,24 (2H, bs), 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,36 (1H, q, J = 6,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,42 (3H, S), 2,41 (3H, d, J = 6,1 Hz).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 409,0463. Gef.: 409,0474.
Anal. ber. für C₁₆H₁₆N₄O₃S₃·0,4 H₂O: C, 46,23; H, 4,07; N, 13,48; S, 23,14. Gef.: C, 46,28; H, 3,98; N, 13,38; S, 23,08.
Beispiel C(115): 4-[4-Amino-5-(2,4,6-trifluorbenzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-benzolsulfonamid
2-Chlor-2',4',6'-trifluoracetophenon, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Zu einer mechanisch gerührten Lösung aus 1,3,5-Trifluorbenzol (5,17 ml, 50,0 mmol) in Dichlorethan (12,5 ml) wurde allmählich über einen Zeitraum von 15 min vorsichtig AlCl₃ (13,4 g, 115 mmol) gegeben. Es wurde ein heftiges Brodeln und HCl-Gasentwicklung beobachtet. Die Mischung wurde vorsichtig auf Rückfluss erhitzt und es wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 45 min Chloracetylchlorid (6,20 g, 4,37 ml, 55,0 mmol) zugegeben. Nach 6 Stunden Erhitzen auf Rückfluss ließ man die Mischung über 12 Stunden abkühlen, goss sie dann vorsichtig auf Eis/Wasser, wusch mit 10 %iger wäss. HCl (2 × 30 ml), 1N wäss. NaOH (3 × 30 ml) und Kochsalzlösung (25 ml), trocknete über MgSO₄ und dampfte ein, um 5,28 g (51 %) eines gelben Feststoffs zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (Eine analytische Probe kristallisierte aus Ether/Hexan, um gelbe Mikrokristalle zu ergeben, Smp. 43–45 °C.)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,81 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,54 (2H, s).
IR (KBr): 1721, 1637,1 616, 1447, 1201, 1128, 1045 cm^–1.
Anal. ber. für C₈H₄ClF₃O: C, 46,07; H, 1,93; Cl, 17,00. Gef.: C, 45,92; H, 1,95; Cl, 16,97.
Die Titelverbindung wurde wie im Wesentlichen in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt, außer dass überschüssiges Kalium-tert.-butoxid (2,2 Äquivalente) eingesetzt wurden. 4- Isothiocyanatobenzolsulfonamid und 2-Chlor-2',4',6'-trifluoracetophenon ergaben einen rotbraunen Feststoff, der mittels Säulenchromatographie mit 5 % MeOH/CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Ausfällen mit einer Spur Hexan in MeOH/CH₂Cl₂ ergab 70 mg (33%) eines gelben amorphen Pulver, dass sich oberhalb von 148 °C zersetzte.
¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,91 (1H, s), 7,86 (4H, dd, J = 14,9, 6,9 Hz), 6,99 (2H, dd, J = 9,0, 7,5 Hz).
IR (KBr): 3278, 1602, 1549, 1425, 1155 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₁₆H₁₂F₃N₄O₃S₂ (MH⁺): 429,0303. Gef.: 429,0315.
Anal. ber. für C₁₆H₁₁F₃N₄O₃S₂·1,1 H₂O: C, 42,87; H, 2,97; N, 12,50; S, 14,31. Gef.: C, 42,98; H, 2,73; N, 12,12; S, 14,48.
Beispiel C(116): {4-Amino-2-[4-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(2,6-difluorphenyl)-methanon
1-Methyl-4-(4-nitrobenzolsulfonyl)-piperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise wie der für N-Methyl-4-nitrobenzolsulfonamid für Beispiel C(108) (Khanna et al., J. Med. Chem., Vol. 40 (1997), 1619–1633) verwendeten hergestellt. 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid und 1-Methylpiperazin ergaben 5,1 g (88 % Ausbeute) eines gelben Feststoffs, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
4-(4-Methylpiperazin-1-sulfonyl)-anilin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu N-Methyl-4-aminobenzolsulfonamid aus Beispiel C(108) hergestellt. 1-Methyl-4-(4-nitrobenzolsulfonyl)-piperazin ergab einen grauen Feststoff in 99 % Ausbeute, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,16 (2H, bs), 3,30 (4H, bs), 3,03 (4H, bs), 2,58 (3H, s).
1-(4-Isothiocyanatobenzolsulfonyl)-4-methylpiperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-Isothiocyanatobenzamid aus Beispiel C(102) hergestellt. 4-(4-Methylpiperazin-1-sulfonyl)-anilin ergab 1,1 g (94 % Ausbeute) weißer Kristalle, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,27 (4H, bs), 2,77 (4H, bs), 2,47 (3H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-(4-Isothiocyanatobenzolsulfonyl)-4-methylpiperazin und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79) lieferten einen gelben Feststoff in 69 % Ausbeute; Smp. 172–174 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,23 (1H, bs), 8,21 (2H, bs), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62–7,49 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,87 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,35 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,13 (3H, s).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 494,1132. Gef.: 494,1120.
Anal. ber. für C₂₁H₂₁N₅O₃S₂F₂·0,1 H₂O·0,5 CH₃OH: C, 50,50; H, 4,57; N, 13,70; S, 12,54. Gef.: C, 50,34; H, 4,39; N, 13,51; S, 12,63.
Beispiel C(117): (4-Amino-2-{4-[(2-dimethylaminoethyl)-methylamino]-phenylamino}-thiazol-5-yl)-(3-methylthiophen-2-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. N-(4-Isothiocyanatophenyl)-N,N',N'-trimethylethan-1,2-diamin (aus Beispiel C(110)) und 2-Bromacetyl-3-methylthiophen (aus Beispiel C(19)) ergaben, nach Reinigung mittels Flash- Säulenchromatographie mit MeOH : CH₂Cl₂ (5 : 95) als Eluierungsmittel, einen gelben Schaum in 70 % Ausbeute.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,22 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,44 (2H, dd, J = 7,7, 7,4 Hz), 3,00 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,3 (6H, s).
IR (KBr): 3377, 3269, 2937, 2821, 1609, 1543, 1518, 1423 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₀H₂₆Cl₂N₅OS₂ (MH⁺): 416,1579. Gef.: 416,1594.
Anal. ber. für C₂₀H₂₅Cl₂N₅OS₂·1 H₂O: C, 55,40; H, 6,28; N, 16,15; S, 14,71. Gef.: C, C, 55,43; H, 5,94; N, 16,37; S, 14,57.
Beispiel C(118): 4-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-1-methylpiperazin-2-on
4-(4-Nitrophenyl)-piperazin-2-on, welches die Strukturformel
hat, wurde zunächst auf eine analoge Weise zu [Methyl-(4-nitrophenyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester aus Beispiel C(103) hergestellt. Piperazin-2-on (Aspinall et al., J. Amer. Chem. Soc, Vol. 62 (1940), 1202–1204) und 4-Fluornitrobenzol lieferten einen gelben Feststoff in 63 % Ausbeute, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,38 (1H, bs), 4,10 (2H, s), 3,74–2,52 (4H, m).
Als nächstes wurde 1-Methyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin-2-on, das die Strukturformel
hat, wie folgt hergestellt. Zu einer Suspension aus 4-(4-Nitrophenyl)-piperazin-2-on (500 mg, 2,26 mmol) in THF (5 mL) wurde NaH (60 mg, 2,5 mmol) gegeben. Die Mischung wurde auf 0 °C abgekühlt, es wurde Iodmethan (162 μL, 2,59 mmol) zugegeben, und dann ließ man die Mischung auf Raumtemperatur kommen. Nach 12 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um ein gelbes Gummi zu ergeben, das mit H₂O behandelt wurde. Der resultierende gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen und einige Stunden im Hochvakuum getrocknet, um 420 mg (79 % Ausbeute) zu erbringen.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,18 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9,4 Hz)₅ 4,08 (2H, s), 3,68 (2H, dd, J = 4,7, 3,6 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 4,9, 3,7 Hz), 3,02 (3H, s).
4-(4-Aminophenyl)-1-methylpiperazin-2-on, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin aus Beispiel C(70) hergestellt. 1-Methyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin-2-on lieferte ein braunes Gummi, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,60 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,76 (2H, s), 3,44 (2H, dd, J = 5,8, 4,9 Hz), 3,20 (2H, dd, J = 4,9, 4,0 Hz), 3,02 (3H, s).
4-(4-Isothiocyanatophenyl)-1-methylpiperazin-2-on, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-1H-imidazol aus Beispiel C(41) hergestellt. 4-(4-Aminophenyl)-1-methylpiperazin-2-on ergab ein cremefarbenes Pulver in 85 % Ausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,90 (2H, s), 3,50 (4H, bs), 3,70 (3H, s).
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) und 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-1-methylpiperazin-2-on lieferten einen gelben Feststoff in 77 % Ausbeute, Smp. >300°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,60–7,70 (1H, m), 7,48 (2H, bd, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,9 Hz) 7,09 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,88 (2H, s), 3,58 (4H, bd, J = 4,4 Hz), 3,02 (3H, s).
Anal. ber. für C₂₁H₁₉F₂N₅O₂S: C, 56,88; H, 4,32; N, 15,79; S; 7,23. Gef.: C, 56,81; H, 4,42; N, 15,83; S, 7,31.
Beispiel C(119): [4-Amino-2-(4-thiomorpholin-4-yl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-(2,6-difluorphenyl)-methanon
4-Thiomorpholin-4-ylanilin, das die Strukturformel
hat, wurde zu nächst wie folgt hergestellt. 4-(4-Nitrophenyl)-thiomorpholin (1,50 g, 6,70 mmol; Beach et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 (1984), 217–221) und 10 % Pd/C (200 mg vom feuchten Degussa-Typ, 50 Gew.-%) wurden in Ethylacetat (20 ml) und MeOH (20 ml) in einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht gerührt und abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 1,28 g (98 % Ausbeute) weißer kristalliner Flocken zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
4-(4-Isothiocyanatophenyl)-thiomorpholin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-Isothiocyanato-N,N-dimethylbenzolsulfonamid aus Beispiel C(109) hergestellt. 4-Thiomorpholin-4-yl-anilin lieferte ein gelbes Pulver in 83 % Ausbeute.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,13 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,79 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,59 (4H, ddd, J = 5,2, 5,0, 2,6 Hz), 2,72 (4H, ddd, J = 5,2, 5,0, 2,6 Hz).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-thiomorpholin und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten ein gelbes Pulver in 51 % Ausbeute, Smp. 128–130 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,64 (1H, s), 8,12 (2H, bs), 7,56–7,44 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,12 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,47 (2H, dd, J = 5,1, 5,0 Hz), 2,65 (2H, dd, J = 5,1, 5,0 Hz).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 433,0968. Gef.: 433,0980.
Anal. ber. für C₂₀H₁₈N₄OS₂F₂·0,2 H₂O: C, 55,08; H, 4,25; N, 12,85; S, 14,71. Gef.: C, 55,02; H, 4,14; N, 12,72; S, 14,53.
Beispiel C(120): 4-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-piperazin-2-on
4-(4-Aminophenyl)-piperazin-2-on, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin aus Beispiel C(70) hergestellt. 4-(4-Nitrophenyl)-piperazin-2-on (aus Beispiel C(115)) ergab ein blass braunes Öl in 100 % Rohausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,02 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,81 (2H, s), 3,59 (2H, dd, J = 5,9, 4,8 Hz), 3,46 (2H, dd, J = 5,9, 4,8 Hz).
4-(4-Isothiocyanatophenyl)-piperazin-2-on, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-1H-imidazol aus Beispiel C(41) hergestellt. 4-(4-Aminophenyl)-piperazin-2-on lieferte einen cremefarbenen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,00 (1H, bs), 8,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,50 (2H, s), 4,00–4,30 (4H, m).
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) und 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-piperazin-2-on lieferten einen gelben Feststoff in 56 % Ausbeute, Smp. 280–282 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,12 (3H, bs), 8,32–8,44 (1H, m), 8,18 (2H, bd, J = 6,9 Hz), 8,05 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,52 (2H, s).
HRFABMS: ber. für C₂₀H₁₈F₃N₅O₂S (MH⁺): 430,1149. Gef.: 430,1138.
Anal. ber. für C₂₀H₁₇F₂N₅O₂S·0,3 H₂O: C, 55,24; H, 4,08; N, 16,11; S, 7,37. Gef: C, 55,24; H, 4,10; N, 15,87; S, 7,34.
Beispiel C(121): {4-Amino-2-[4-(4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(2,6-difluorphenyl)-methanon
1-Cyclopropylmethyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Zu einer Suspension aus 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin (2,50 g, 12,1 mmol) in DMF (10 mL) wurden wasserfreies Na₂CO₃ (639 mg, 6,03 mmol) und Brommethylcyclopropan (585 μl, 6,03 mmol) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht auf 100 °C erhitzt, dann ließ man abkühlen und verdünnte mit H₂O (30 ml). Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit CHCl₃ (3 × 50 ml) extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft, um einen orangebraunen Feststoff zu ergeben, der mittels Flash-Säulenchromatographie mit 2,5 % MeOH/CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 2,65 g (84 % Ausbeute) eines gelben Feststoffs zu ergeben. Diese Material wurde ohne jegliche weitere Reinigung verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,10 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,11 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,45 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 2,65 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 2,29 (2H, d, J = 6,6 Hz), 0,84–0,98 (1H, m), 0,50–0,58 (2H, m), 0,10–0,15 (2H, m).
4-(4-Cyclopropylmethylpiperazin-4-yl)-anilin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-(4-Methylpiperazin-1- yl)-anilin aus Beispiel C(70) hergestellt. 1-Cyclopropylmethyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin lieferte einen roten Feststoff in 99 % Rohausbeute, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,85 (2H, d, J = 9,9 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,42 (2H, bs), 3,10 (4H, dd, J = 5,1, 4,8 Hz), 2,69 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz), 2,30 (2H, d, J = 6,5 Hz), 0,90–0,98 (1H, m), 0,50–0,56 (2H, m), 0,10–0,15 (2H, m).
1-Cyclopropylmethyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-1H-imidazol aus Beispiel C(41) hergestellt. 4-(4-Cyclopropylmethylpiperazin-1-yl)-anilin ergab ein dunkelbraunes Öl in 95 % Rohausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,68 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,08 (4H, bs), 2,55 (4H, bs), 2,10 (2H, d, J = 6,2 Hz), 0,65–0,80 (1H, m), 0,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 0,00 (2H, d, J = 4,6 Hz).
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt.
1-Cyclopropylmethyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten nach Umkristallisieren aus EtOH einen gelben Feststoff in 17 % Ausbeute; Smp. 215–218 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,60 (1H, s), 8,04 (2H, bs), 7,46–7,56 (1H, m), 7,18–7,20 (2H, m), 7,08 (2H, dd, J = 8,0, 7,7 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 2,98–3,03 (4H, m), 2,47 (4H, bs), 2,12 (2H, d, J = 6,6 Hz), 0,72–0,78 (1 H, m), 0,34–0,42 (2H, m), 0,00–0,12 (2H, m).
IR (KBr): 2917, 1620, 1513, 1428 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₄H₂₅F₂N₅OSCs (M+Cs⁺): 602,0802. Gef.: 602,0818.
Anal. ber. für C₂₄H₂₅F₂N₅OS·0,5 H₂O·0,1 EtOH: C, 60,16; H, 5,55; N, 14,49; S, 6,64. Gef.: C, 59,94; H, 5,24; N, 14,19; S, 6,92.
Beispiel C(122): [4-Amino-2-(4-pyridin-4-ylphenylamino)-thiazol-5-yl]-(2,6-difluorphenyl)-methanon
4-Pyridin-4-ylanilin, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Eine Mischung aus 4-(4-Nitrophenyl)-pyridin (600 mg, 3,0 mmol; Wang et al., J. Phys. Chem., Vol. 99 (1995), 6876–6888) und 10 % Pd/C (100 mg) in EtOH (20 ml) wurde über Nacht in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um 510 mg (100 % Ausbeute) eines weißen Feststoffs zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,59 (2H, dd, J = 6,2, 1,6 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, dd, J = 6,2, 1,6 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz).
4-(4-Isothiocyanatophenyl)-pyridin, das die Strukturformel
hat, wurde wie folgt hergestellt. Zu 4-Pyridin-4-ylanilin (200 mg, 1,18 mmol) in THF (35 ml) wurde bei 0 °C nacheinander tropfenweise Et₃N (0,33 ml, 2,4 mmol) und Thiophosgen (99 μl, 1,29 mmol) gegeben. Nach 20 min bei 0 °C und anschließend für 10 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, abfiltriert, mit sehr wenig Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 240 g (96 %) eines braunen Feststoffs zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,62 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-pyridin und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten nach Umkristallisieren aus EtOH ein braunes Pulver in 64 % Ausbeute, Smp. >300°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,08 (1H, s), 8,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,25 (2H, bs), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,61–7,49 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 409,0935. Gef.: 409,0921.
Anal. ber. für C₂₁H₁₄N₄OSF₂·0,4 H₂O·0,3 EtOH: C, 60,41; H, 3,90; N, 13,05; S, 7,47. Gef.: C, 60,51; H, 3,65; N, 12,69; S, 7,86.
Beispiel C(123): {4-Amino-2-[4-(4-carbamoylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(2,6-difluorphenyl)-methanon
1-Carbamoyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde zunächst gemäß eines Verfahrens von Cain et al., J. Med. Chem., Vol. 20 (1977), 987–996, erhalten, in welchem 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin mit Kaliumcyanat behandelt wurde, um einen weißen Feststoff, 705 mg (99 %) zu liefern, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,97 (2H, bs), 4,58 (2H, bs), 3,39 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz), 2,82 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz)
Als nächstes wurde 1-(4-Aminophenyl)-4-carbamoylpiperazin, das die Strukturformel
hat, wie folgt hergestellt. Eine Mischung aus 4-(4-Nitrophenyl)-piperazin-1-carbonsäureamid (760 mg, 3,22 mmol), 10 % Pd/C (120 mg), Me-OH (20 ml), und THF (20 ml) wurden 2 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um 705 mg (99 %) eines weißen Feststoffs zu liefern, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,97 (2H, bs), 4,58 (2H, bs), 3,39 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz), 2,82 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz).
1-Carbamoyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Zu einer Suspension aus 1-(4-Aminophenyl)-4-carbamoylpiperazin (300 mg, 1,36 mmol) in THF (30 ml) wurden bei –35 °C nacheinander tropfenweise Triethylamin (0,38 ml, 2,73 mmol) und Thiophosgen (104 μl, 1,36 mmol) gegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der teerartige Rückstand mit Wasser verdünnt. Der resultierende hellbraune Feststoff wurde abfiltriert, mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um ein braunes Pulver, 337 g (94 % Ausbeute) zu erbringen, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,45 (2H, bs), 3,50 (4H, dd, J = 5,4, 5,0 Hz), 3,15 (4H, dd, J = 5,4, 5,0 Hz).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-Carbamoyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) ergaben ein hellgraues Pulver in 45 % Ausbeute; Smp. 278,5–279 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,69 (1H, s), 8,16 (2H, bs), 7,63–7,51 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,09 (2H, bs), 3,48 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,11 (2H, t, J = 4,7 Hz).
HRFABMS (M+Na⁺): ber.: 481,1234. Gef.: 481,1246.
Anal. ber. für C₂₁H₂₀N₆O₂SF₂ 0,5 H₂O: C, 53,95; H, 4,53; N, 17,98; S, 6,86. Gef.: C, 53,92; H, 4,35; N, 17,64; S, 6,64.
Beispiel C(124): {4-Amino-2-[4-(3R,4-dimethylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl-(2,6-difluorphenyl)-methanon
3R-Methyl-1-(4-nitrophenyl)-piperazin, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. (R)-(–)-2-Methylpiperazin (186 mg, 1,86 mmol), 1-Fluor-4-nitrobenzol (131 mg, 0,93 mmol), Et₃N (0,26 ml, 1,86 mmol) und Acetonitril (2 ml) wurden über Nacht unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und der resultierende Feststoff abfiltriert, mit sehr wenig Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 128 mg (62 %) eines strahlend gelben Feststoffs zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,80–3,71 (2H, m), 3,18–3,08 (1H, m), 3,04–2,88 (3H, m), 2,58 (1H, dd, J = 12,3, 12,3 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz).
1,2R-Dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin, das die Strukturformel
hat, wurde wie folgt hergestellt. Eine Mischung aus 3R-Methyl-1-(4-nitrophenyl)-piperazin (124 mg, 0,56 mmol), Natriumformiat (93 mg, 1,37 mmol), Ameisensäure (1,5 ml) und Formalin (1,5 ml) wurden über Nacht bei 80 °C gerührt, abgekühlt, auf Eis/Wasser gegossen und mit CHCl₃ extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, um 116 g (71 % Ausbeute) gelber Kristalle zu ergeben, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,12 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,76 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,67 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,14 (1H, ddd, J = 12,4, 11,7, 1,5 Hz), 2,90 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 11,7, 10,9 Hz), 2,40 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,22 (1H, m), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz).
4-(3R,4-Dimethylpiperazin-1-yl)-anilin, das die Strukturformel
hat, wurde wie folgt hergestellt. Eine Mischung aus 1,2R-Dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin (168 mg, 0,71 mmol), 10 % Pd/C (30 mg) und MeOH (10 ml) wurde 1,5 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Va kuum eingeengt, um ein trübes gelbes Öl zu liefern, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,66–3,32 (4H, m), 3,05–2,89 (2H, m), 2,63–2,48 (2H, m), 2,44–2,36 (1H, m), 2,44 (3H, s), 1,22 (3H, d, J = 6,1 Hz).
4-(4-Isothiocyanatophenyl)-1,2R-dimethylpiperazin, das die Strukturformel
hat, wurde wie folgt hergestellt. Zu 4-(3R,4-Dimethylpiperazin-1-yl)-anilin (0,71 mmol) in THF (15 ml) wurde bei –35 °C nacheinander tropfenweise Et₃N (0,20 ml, 1,43 mmol) und Thiophosgen (58 μl, 0,75 mmol) gegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit CHCl₃ und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, um ein braunes Pulver, 184 mg, zu liefern, das laut NMR Spuren von Et₃N enthielt, aber für eine weitere Verwendung ohne Reinigung ausreichend war.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,12 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,58–3,46 (2H, m), 3,13–3,03 (2H, m), 2,89–2,75 (1H, m), 2,65–2,41 (2H, m), 2,49 (3H, s), 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-1,2R-dimethylpiperazin und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten ein gelbes Pulver in 57 % Ausbeute, Smp. 115–118 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,65 (1H, bs), 8,15 (2H, bs), 7,62–7,50 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,59–3,49 (2H, m), 3,34 (3H, s), 2,90–2,72 (2H, m), 2,40 (1H, t, J = 10,9 Hz), 2,28–2,05 (2H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,2 Hz),.
HRFABMS (MH⁺): ber.: 444,1670. Gef.: 444,1656.
Anal. ber. für C₂₂H₂₃N₅OSF₂·0,8 H₂O·0,6 t-BuOH: C, 58,33; H, 6,14; N, 13,94; S, 6,38. Gef.: C, 58,38; H, 5,92; N, 13,89; S, 6,33.
Beispiel C(125): {4-Amino-2-[4-(3S,4-dimethylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl-(2,6-difluorphenyl)-methanon
4-(4-Isothiocyanatophenyl)-1,2S-dimethylpiperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde gemäß dem Weg hergestellt, dem für sein Enantiomer 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-1,2R-dimethylpiperazin aus Beispiel C(124) gefolgt wurde. Das resultierende gelbe Pulver zeigte ein vergleichbares NMR-Spektrum und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-1,2S-dimethylpiperazin und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten ein gelbes Pulver in 77 % Ausbeute, Smp. 110–116 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,65 (1H, bs), 8,15 (2H, bs), 7,62–7,50 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,59–3,49 (2H, 25 m), 3,34 (3H, s), 2,90–2,72 (2H, m), 2,40 (1H, t, J = 10,9 Hz), 2,28–2,05 (2H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,2 Hz).
IR (KBr): 3386, 3274, 3168, 2970, 2807, 1620, 1589, 1547, 1517, 1464, 1429, 1238, 1001 cm^–1.
HRFABMS (MH⁺): ber.: 444,1670. Gef.: 444,1659.
Anal. ber. für C₂₂H₂₃N₅OSF₂·0,7 H₂O·0,2 t-BuOH: C, 58,15; H, 5,65; N, 14,87; S, 6,81. Gef.: C, 58,06; H, 5,61; N, 14,58; S, 6,90.
Beispiel C(126): (4-Amino-2-{4-[(3-dimethylaminoproyl)-methylamino]-phenylamino}-thiazol-5-yl)-(2,6-difluorphenyl)-methanon
N-(4-Nitrophenyl)-N,N',N'-trimethylpropan-1,3-diamin, welches die Strukturformel
hat, wurde zunächst auf eine analoge Weise zu [Methyl-(4-nitrophenyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester aus Beispiel C(103) hergestellt. 4-Fluornitrobenzol und N,N,N'-Trimethylpropandiamin ergaben ein gelbes Öl, das bei 1 Torr auf 280 °C erhitzt wurde, um Ausgangsmaterial zu entfernen, was ein orangefarbenes Öl, 4,26 g (85 % Rohausbeute) lieferte, das ohne jegliche weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,10 (2H, ddd, J = 9,5, 8,2, 5,3 Hz), 6,64 (2H, ddd; J = 9,5, 8,2, 5,3 Hz), 3,50 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,08 (3H, s), 2,07 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,23 (6H, s), 1,72–1,82 (2H, m).
N-(4-Aminophenyl)-N,N',N'-propan-1,3-diamin, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Eine Mischung aus N-(4-Nitrophenyl)-N,N',N'-trimethylpropan-1,3-diamin (1,72 g, 7,25 mmol), Zinn(II)chlorid Dihydrat (8,05 g, 36,2 mmol), Dioxan (25 ml) und Ethanol (5 ml) wurde 3,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt, und dann ließ man abkühlen. Zu der resultierenden Mischung wurde gesätt. wäss. Na₂CO₃ gegeben, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wurde. Es wurde Celite zugegeben, um das nachfolgende Abfiltrieren zu erleichtern. Die Feststoffe wurden mit Me-OH gewaschen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mit 10 % MeOH/CHCl₃ (4x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, um ein schwarzes Öl zu ergeben, das mittels Säulenchromatographie mit Aluminiumoxid (neutral, Aktivität I) und 1 % MeOH/CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel zu reinigen, um 0,39 g (26 %) eines nachdunkelnden braunen Öls zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,67 (4H, dd, J = 9,0, 8,6 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (3H, s), 2,31 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,23 (6H, s), 1,70 (2H, p, J = 7,4 Hz).
N-(4-Isothiocyanatophenyl)-N,N',N'-trimethylpropan-1,3-diamin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-1,2R-dimethylpiperazin aus Beispiel C(124) hergestellt. N-(4-Aminophenyl)-N,N',N'-propan-1,3-diamin lieferte ein schwarzes Öl in 86 % Rohausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,09 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,59 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,38 (2H, J = 7,2 Hz), 2,94 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,29 (6H, s), 1,78 (2H, p, J = 7,2 Hz).
IR (KBr): 2127, 1605, 1514, 1379 cm^–1.
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. N-(4-Isothiocyanatophenyl)-N,N',N'-trimethylpropan-1,3-diamin und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)), erbrachten ein braunes Öl, das mittels Flash-Säulenchromatographie mit einem Stufengradienten von 7–14 % MeOH/CHCl₃ gereinigt und aus CH₂Cl₂/Hexan ausgefällt wurde, um einen amorphen gelben Feststoff in 51 % Ausbeute zu ergeben, Smp. 115–120 °C (Zersetz.).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,50 (1H, bs), 8,05 (2H, bs), 7,50 (1H, ddd, J = 15,3, 8,4, 6,7 Hz), 7,10–7,35 (4H, m), 6,68 (2H, d, J = 9,1 Hz), 2,84 (3H, s), 2,27 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,16 (6H, s), 1,61 (2H, p, J = 7,3 Hz).
IR (KBr): 3393, 3279, 3165, 2951, 1619, 1545, 1524, 1462, 1436 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₂H₂₆F₂N₅OS (MH⁺): 446,1826. Gef.: 446,1810.
Anal. ber. für C₂₁H₂₃F₂N₅OS·0,8 H₂O·0,4 C₆H₁₄: C, 59,28; H, 6,56; N, 14,16; S, 6,49. Gef.: C, 59,37; H, 6,31; N, 13,76; S, 6,26.
Beispiel C(127): (2,6-Difluorphenyl)-{2-[4-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-methanon
1-(4-Nitrophenyl)-4-pyridin-4-yl-piperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu [Methyl-(4-nitrophenyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester aus Beispiel C(103) hergestellt. 4-Fluornitrobenzol und 1-(4-Pyridyl)-piperazin (Ratous et. al., J. Med. Chem., Vol. 8 (1965), 104–107) ergaben ein braunes Pulver in 27 % Ausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CD3OD): δ 8,20 (2H, d, J = 5,0 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,62–3,68 (4H, m), 3,50–3,56 (4H, m).
4-(4-Pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)-anilin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin aus Beispiel C(70) hergestellt. 1-(4-Nitrophenyl)-4-pyridin-4-ylpiperazin erbrachte ein braunes Pulver in 100 % Rohausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,16 (2H, d, J = 6,7 Hz), 6,90 (4H, bd, J = 8,9 Hz), 6,74 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,56 (4H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,14 (4H, dd, J = 5,0, 4,2 Hz).
1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-pyridin-4-ylpiperzin, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung von 4-(4-Pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)-anilin (2,00 g, 7,86 mmol) in 10 %iger wäss. HCl (10 ml) wurde Thiophosgen (720 μL, 0,43 mmol) gegeben. Nach 0,5 Stunden wurde der resultierende gelbe Niederschlag abfiltriert, mit gesätt. wäss. NaHCO₃ und H₂O gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, um 1,9 g (82 % Ausbeute) eines gelben Pulvers zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 6,73 (4H, d, J = 8,8 Hz), 6,51 (4H, d, J = 8,8 Hz), 3,32 (4H, bs), 3,29 (4H, bs).
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt.
1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-pyridin-4-ylpiperazin und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten nach Umkristallisieren aus MeOH/CHCl₃ mit einer Spur DMSO ein blass gelbbraunes Pulver in 30 % Ausbeute, Smp. 155–157 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,16 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,04 (1H, bs), 7,40–7,52 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H, t, J = 7,7 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,60 (4H, bs).
HRFABMS: ber. für C₂₅H₂₃F₂N₆OS (MH⁺): 493,1622. Gef.: 493,1606.
Anal. ber. für C₂₅H₂₂F₂N₆OS.·0,7 MeOH·0,1 CHCl₃·0,1 DMSO: C, 58,40; H, 4,81; N, 15,72; S, 6,60. Gef.: C, 58,38; H, 4,50; N, 15,37; S, 7,00.
Beispiel C(128): {4-Amino-2-[4-(1-methyl-[1,4]-diazepan-4-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(2,6-difluorphenyl)-methanon
1-Methyl-4-(4-nitrophenyl)-[1,4]-diazepan, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu [Methyl-(4-nitrophenyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester aus Beispiel C(103) hergestellt. 1-Methyl-homopiperazin lieferte einen gelben Feststoff in 93 % Ausbeute, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,56–3,70 (4H, m), 2,74 (2H, dd, J = 4,9, 3,3 Hz), 2,58 (2H, dd, J = 5,6, 5,4 Hz), 2,40 (3H. s), 2,00–2,08 (2H, m).
4-4-Methyl-[1,4]-diazepan-1-yl)-anilin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin aus Beispiel C(70) hergestellt. 1-Methyl-4-(4-nitrophenyl)-[1,4]-diazepan lieferte ein purpurfarbenes Öl in 100 % Rohausbeute, das sofort ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,68 (2H, d, J = 12,2 Hz), 6,60 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,52 (2H, dd, J = 4,8, 4,7 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,71 (2H, dd, J = 4,9, 4,7 Hz), 2,58 (2H, dd, J = 5,5, 5,4 Hz), 2,38 (3H, s), 1,95–2,04 (1H, m).
1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-methyl-[1,4]-diazepan, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-1H-imidazol aus Beispiel C(41) hergestellt. 4-(4-Methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-anilin ergab ein Rohprodukt das mit CHCl₃ extrahiert wurde, um schließlich ein schwarzes Öl in 85 % Rohausbeute zu erbringen. Diese Material wurde sofort ohne jegliche weitere Reinigung verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,56 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 4,8, 4,8 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,67 (2H, dd, J = 4,9, 4,8 Hz), 2,53 (2H, dd, J = 5,6, 5,4 Hz), 2,36 (3H, s), 1,97 (2H, p, J = 5,7 Hz).
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt.
1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-methyl-[1,4]-diazepan und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten nach Umkristallisieren aus siedendem EtOH ein hellgelbbraunes Pulver in 26 % Ausbeute; Smp. 138–140 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,05 (1H, s), 7,42–7,52 (1H, m), 7,10–7,22 (4H, m), 6,64 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,36–3,52 (4H, m), 2,58 (2H, dd, J = 4,8, 4,7 Hz), 2,42 (2H, dd, J = 5,6, 5,4 Hz), 2,25 (3H, s), 1,82–1,92 (2H, m).
HRFABMS: ber. für C₂₂H₂₄F₂N₅OS (MH⁺): 444,1670. Gef.: 444,1656.
Anal. ber. für C₂₂H₂₃F₂N₅OS·0,5 H₂O·0,8 EtOH: C, 57,92; H, 5,93; N, 14,31; S, 6,55. Gef.: C, 58,05; H, 5,69; N, 14,15; S, 6,55.
Beispiel C(129): 3-({4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-methylamino)-propionitril
3-[Methyl-(4-nitrophenyl)-amino]-propionitril, das die Strukturformel
hat, wurde wie folgt hergestellt. Benzyltrimethylammoniumhydroxid (7,23 ml einer 40 %igen Lösung in MeOH) wurde zu einer Suspension von N-Methyl-4-nitroanilin (5,00 g, 32,9 mmol) und Acrylsäurenitril (7,23 ml) in Dioxan (80 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 3,5 Stunden auf 55 °C erhitzt, dann in Wasser gegossen und mit 20 %igem Isopropanol in Chloroform extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet und zu einer Suspension eines gelben Feststoffs eingeengt, die mit Ether verdünnt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um 6,15 g (91 % Ausbeute) eines gelben Feststoffs zu erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,17 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,66 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,19 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6,7 Hz).
3-[(4-Aminophenyl)-methylamino]-propionitril, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-(3S,4-Dimethylpiperazin-1-yl)-phenylamin aus Beispiel C(70) hergestellt. 3-[Methyl-(4-nitrophenyl)-amino]-propionitril ergab ein dunkelbraunes Öl in 100 % Ausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,68 (4H, s), 3,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,51 (2H, t, J = 7,0 Hz).
3-[(4-Isothiocyanatophenyl)-methylamino]-propionitril, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-1,2S-dimethylpiperazin aus Beispiel C(134) hergestellt. 3-[(4-Aminophenyl)-methylamino]-propionitril ergab einen braunen Feststoff in 95 % Ausbeute, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,15 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,62 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,05 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6,8 Hz).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 3-[4-(4-Isothiocyanatophenyl)-methylamino]-propionitril und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten ein amorphes gelbes Pulver in 66 % Ausbeute, Smp. 120–130 °C (Zersetz.).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,52 (1H, bs), 8,10 (2H, bs), 7,49 (1H, ddd, J = 15,3, 8,2, 6,7 Hz), 7,26 (2H, bd, J = 8,2 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 8,1, 7,7 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,63 (2H; t, J = 6,7 Hz), 2,91 (3H, s), 2,69 (2H, t, J = 6,7 Hz).
IR (KBr): 3417, 3309, 1618, 1548, 1523, 1463, 1436, 1376, 1356, 1234, 1001 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₀H₁₇N₅OSF₂Na (M+Na⁺): 436,1020. Gef.: 436,1030.
Anal. ber. für C₂₀H₁₇N₅OSF₂·0,2 H₂O·0,45 t-BuOH: C, 58,13; H, 4,90; N, 15,55; S, 7,1₂. Gef.: C, 57,88; H, 4,79; N, 15,16; S, 6,95.
Beispiel C(130): 2-[4-Amino-2-(4-nitrophenylamino)-thiazol-5-carbonyl]-phenylbenzoat
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie in Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. Zusätzlich wurden nach Flash-Säulenchromatographie zwei weitere Reaktionsprodukte isoliert und identifiziert: Eigenschaften für (Z)- und (E)-4-(2-Hydroxyphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-3H-thiazol-2-ylidencyanamid folgen unten. 4-Nitrophenylisothiocyanat und 2'-Benzoyloxy-2-bromacetophenon lieferten die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs, Smp.. 258–260 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ5 11,35 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,98–8,04 (4H, m), 7,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35–7,67 (1H, m), 7,52–7,63 (4H, m), 7,39–7,45 (2H, m).
¹³C-NMR (MeOH-d₄): δ 181,5, 166,4, 164,4, 147,2, 145,8, 142,0, 135,2, 134,3, 131,2, 130,0, 129,3, 129,2, 128,3, 126,5, 125,6, 123,9, 118,3.
Anal. ber. für C₂₃H₁₆N₄O₅S: C, 59,99; H, 3,50; N, 12,17; S, 6,96. Gef.: C, 58,25; H, 3,54; N, 11,77; S, 6,94.
Die früher eluierte Verbindung, (Z)-4-(2-Hydroxyphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-3H-thiazol-2-ylidencyanamid, welche die Strukturformel
hat, wurde als ein gelber amorpher Feststoff isoliert.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,79 (1H, s), 8,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,55 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,17 (1H, ddd, J = 7,5, 7,4, 1,5 Hz), 7,05 (1H, s), 6,79 (1H, dd, J = 7,6, 7,4 Hz), 6,65 (1H, d, 8,2 Hz).
¹³C-NMR (MeOH-d₄): δ 176,8, 157,9, 150,3, 143,6, 141,7, 134,4, 134,2, 132,0, 126,0, 122,1, 119,5, 119,3, 117,9, 107,3.
HRFABMS: ber. für C₁₆H₁₀N₄O₃S (MH⁺): 339,0552. Gef.: 339,0550.
Die später eluierte Verbindung, (E)-4-(2-Hydroxyphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-3H-thiazol-2-ylidencyanamid, welche die Strukturformel
hat, wurde als ein gelber amorpher Feststoff isoliert.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 13,2 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,55 (1H, ddd, J = 8,6, 7,5, 1,1 Hz), 7,41 (1H, ddd, J = 8,6, 7,5, 1,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 7,13 (1H, d, 9,2 Hz), 7,01 (1H, s).
¹³C-NMR (MeOH-d₄): δ 174,8, 162,1, 152,2, 143,6, 134,0, 131,4, 129,9, 126,4, 126,2, 122,0, 121,5, 117,8, 105,6.
ESIMS: ber. für C₁₆H₁₀N₄O₃S (MH⁺): 339. Gef.: 339.
Beispiel C(131): (4-Amino-2-{4-[4-(2,2,2-trifluorethyl)-piperazin-1-yl]-phenylamino}-thiazol-5-yl)-(2,6-difluorphenyl)-methanon
1-(4-Nitrophenyl)-4-(2,2,2-trifluorethyl)-piperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde zunächst auf eine analoge Weise zu [Methyl-(4-nitrophenyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester aus Beispiel C(103) hergestellt. 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin und 1,1,1-Trifluor-2-iodethan ergaben einen gelb-orangen Feststoff in 33 % Rohausbeute.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,13 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,2 Hz), 3,51–3,38 (4H, m), 3,10–2,99 (2H, m), 2,87–2,77 (4H, m).
Als nächstes wurde 4-[4-(2,2,2-Trifluorethyl)-piperazin-1-yl]-anilin, welches die Strukturformel
hat, auf eine analoge Weise zu 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin aus Beispiel C(70) hergestellt. 1-(4-Nitrophenyl)-4-(2,2,2-trifluorethyl)-piperazin ergab einen blass braunen Feststoff in 100 % Rohausbeute.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,40 (2H, bs), 3,11–3,06 (6H, m), 2,86 (4H, dd, J = 5,1, 4,7 Hz).
1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-(2,2,2-trifluorethyl)-piperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-methylpiperazin aus Beispiel C(70) aus 4-[4-(2,2,2-Trifluorethyl)-piperazin-1-yl]-anilin hergestellt und lieferte ein braunes Pulver in 89 % Ausbeute.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,15 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,25 (4H, dd, J = 4,9, 5,2 Hz), 3,05 (2H, q, J = 9,5 Hz), 2,86 (4H, dd, J = 5,1, 4,8 Hz).
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel C(1) beschriebenen hergestellt. 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-(2,2,2-trifluorethyl)-piperazin und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenone (aus Beispiel C(79)) lieferten nach Reinigung mittels Säulenchromatographie mit 5 % MeOH/CHCl₃ als Eluierungsmittel ein gelbes Pulver in 63 % Ausbeute, Smp. 99–102 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,12 (1H, bs), 7,58–7,46 (1H, m), 7,30 (2H, bd, J = 7,4 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 7,8, 7,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 3,24 (2H, q, J = 10,3 Hz), 3,12 (4H, dd, J = 4,1, 5,0 Hz), 2,76 (4H, bd, J = 4,6 Hz).
IR (KBr): 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 2829, 1617, 1588, 1547, 1462, 1426, 1231 cm^–1.
Anal. ber. für C₂₂H₂₀F₂N₅OS·0,15 CHCl₃: C, 51,62; H, 3,94; N, 13,59; S, 6,22. Gef.: C, 51,68; H, 3,93; N, 13,39; S, 6,03.
Beispiel D(1): (3-Aminophenyl)-(4-amino-2-phenylaminothiazol-5-yl)-methanon
Eine Mischung der Titelverbindung aus Beispiel A(1)((4-Amino-2-phenylamino-thiazol-5-yl)-(3-nitrophenyl)-methanon, 520 mg, 1,53 mmol) und 10 % Palladium auf Kohlenstoff (80 mg) in THF (10 ml) wurde über Nacht in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um 470 mg eines rohen Feststoffs zu ergeben, der aus Ethylacetat/Benzol umkristallisiert wurde, um 100 mg (19 % Ausbeute) eines hellgelben Pulvers zu liefern, Smp. 162–164 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,75 (1H, s), 8,42 (2H, bs), 8,15 (2H, bs), 7,60 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz).
FABMS (MH⁺): 311.
Anal. ber. für C₁₆H₁₄N₄OS·H₂O·C₆H₆: C, 59,30; H, 4,98; N, 16,66; S, 9,54. Gef.: C, 59,02; H, 4,61; N, 16,34; S, 9,25.
Beispiel D(2): (4-Aminophenyl)-(4-amino-2-phenylaminothiazol-5-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel D(1) beschriebenen hergestellt. Katalytische Reduktion der Titelverbindung aus Beispiel A(2)((4-Nitrophenyl)-(4-amino-2-phenylaminothiazol-5-yl)-methanon) lieferte nach Umkristallisieren aus Ethanol, 410 mg (90 % Ausbeute) eines roten amorphen Pulvers, Smp. >300°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,85 (1H, bs), 8,44–8,20 (2H, bs), 8,36 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,8 Hz).
FABMS (MH⁺): 311.
Anal. ber. für C₁₆H₁₄N₄OS·0,5 H₂O: C, 60,17; H, 4,73; N, 17,54; S, 10,04 Gef.: C, 60,09; H, 4,73; N, 17,58; S, 9,93.
Beispiel D(3): [4-Amino-2-(4-dimethylaminophenylamino)-thiazol-5-yl]-(2-aminophenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde wie im Wesentlichen in Beispiel D(1) beschrieben hergestellt. Katalytische Reduktion der Titelverbindung aus Beispiel C(4) ergab 26 mg (30 % Ausbeute) eines amorphen Feststoffs.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,38 (1H, s), 8,06 (2H, bs), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,51 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,75 (2H, s), 2,88 (6H, s).
FABMS (MH⁺): 354.
Anal. ber. für C₁₈H₁₉N₅OS·0,5 H₂O·0,3 MeOH: C, 59,07; H, 5,74; N, 18,82; S, 8,62. Gef.: C, 59,24; H, 5,56; N, 18,51; S, 8,36.
Beispiel D(4): [4-Amino-2-(4-aminophenylamino)-thiazol-5-yl]-phenylmethanon
Die Titelverbindung wurde auf gleichartige Weise wie der in Beispiel D(1) beschriebenen hergestellt. Katalytische Reduktion der Titelverbindung aus Beispiel A(8) ([4-Amino-2-(4-nitrophenylamino)-thiazol-5-yl]-phenylmethanon, 450 mg, 1,32 mmol) ergab nach Umkristallisieren aus Ethanol, 120 mg (29 % Ausbeute) eines orangefarbenen Pulvers, Smp. 167–169 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,38 (1H, s), 8,15 (2H, bs), 7,64–7,55 (2H, m), 7,47–7,38 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,20 (2H, bs).
FABMS (MH⁺): 311.
Anal. ber. für C₁₆H₁₄N₄OS·H₂O: C, 56,96; H, 5,08; N, 16,61; S, 9,50. Gef.: C, 56,94; H, 5,07; N, 16,60; S, 9,64.
Beispiel D(5): 4-[4-Amino-5-(3-amino-5-aminothiophen-2-carbonyl)-thiazol-2-ylamino]-benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel D(1) beschriebenen hergestellt. Die Titelverbindung aus Beispiel C(95) wurde hydriert und aus EtOH umkristallisiert, um ein braunes Pulver in 96 % Ausbeute zu liefern, Smp. 268–271 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,97 (1H, s), 7,91 (2H, s), 7,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,28 (2H, s), 6,43 (2H, s), 5,81 (1H, s), 2,34 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 410.
Anal. ber. für C₁₅H₁₅N₅O₃S₃.·0,1 H₂O·0,3 EtOH: C, 44,07; H, 4,03; N, 16,47; S, 22,63. Gef.: C, 44,23; H, 3,93; N, 16,07; S, 23,01.
Beispiel E(1): 4-[4-Amino-5-(2-nitrobenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzoesäure
Zu einer Suspension der Titelverbindung aus Beispiel A(5) (4-[4-Amino-5-(2-nitrobenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzoesäureethylester, 950 mg, 2,3 mmol), in Methanol (15 ml) wurde 3N NaOH (10 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit 1N HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, worauf sich ein gelber Niederschlag bildete. Die Mischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Umkristallisieren aus Ethanol lieferte 672 mg (76 % Ausbeute) gelber Kristalle, Smp. 289–292 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,75 (1H, s), 11,13 (1H, s), 8,12 (2H, bs), 8,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (1H, td, J = 8,4, 0,9 Hz), 7,78–7,68 (4H, m).
FABMS (MH⁺): 385.
Anal. ber. für C₁₉H₁₈N₄O₃S: C, 53,12; H, 3,15; N, 14,58; S, 8,34. Gef.: C, 53,29; H, 3,25; N, 14,31; S, 8,11.
Beispiel E(2): 4-[4-Amino-2-(4-sulfamoylphenylamino)-thiazol-5-carbonyl]-benzoesäure
Zu einer Lösung aus 4-[4-Amino-2-(4-sulfamoylphenylamino)-thiazol-5-carbonylbenzoesäureethylester (500 mg, 1,12 mmol; Beispiel C(34)) in MeOH (10 ml) wurde 1N wäss. NaOH (3,4 ml, 3,4 mmol) gegeben. Nach 4 Stunden wurde die resultierende Mischung mit 1N wäss HCl auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und abfiltriert. Der isolierte braune Feststoff kristallisierte in EtOH, um 330 mg (70 % Ausbeute) hellbrauner Kristalle zu liefern, Smp. 298,5–300 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 13,15 (1H, s), 11,14 (1H, s), 8,31 (2H, bs), 8,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (4H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, s).
HRFABMS (M+Na⁺): ber.: 441,0303. Gef.: 441,0320.
Anal. ber. für C₁₇H₁₄N₄O₅S₂·0,4 H₂O: C, 47,97; H, 3,50; N, 13,16; S, 15,07. Gef.: C, 48,04; H, 3,48; N, 12,98; S, 15,18.
Beispiel F: 2-[4-Amino-2-(4-methoxyphenylamino)-thiazol-5-carbonyl]-benzonitril
Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel C(12) (2,00 g, 4,43 mmol) in Pyridin (5 ml) wurde Kupfer(I)cyanid (709 mg, 8,86 mmol) gegeben und die Mischung wurde auf Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden ließ man die resultierende Mischung abkühlen, säuerte mit 1N wässriger HCl an und extrahierte mit 20 % MeOH/CHCl₃. Die CHCl₃-Extrakte wurden vereinigt, mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, um ein dunkelbraunes, zähes Öl zu ergeben, das mittels präparativer Dünnschichtchromatographie mit 5 % MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt und aus Ethanol ausgefällt wurde, um 255 mg (61 %) eines gelben amorphen Feststoffs zu liefern, der sich bei 110–116 °C zersetzte.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,70 (1H, s), 8,24 (2H, bs), 7,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,80–7,66 (2H, m), 7,61 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,72 (3H, s).
FABMS (MH⁺): 351.
Anal. ber. für C₁₈H₁₄N₄O₂S·0,25 H₂O·0,2 EtOH: C, 60,69; H, 4,35; N, 15,39; S, 8,81. Gef.: C, 60,84; H, 4,24; N, 15,07; S, 9,02.
Beispiel G: [4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-yl]-(3-amino-2,6-dichlorphenyl)-methanon
Die Titelverbindung aus Beispiel C(82), N-{3-[4-amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ylamino)-thiazol-5-carbonyl]-2,4-dichlorphenyl}-acetamid (100 mg, 0,220 mmol), wurde in 6N wäss. HCl (4 ml) gegeben und bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 2N wäss. NaOH auf einen pH-Wert von 7 gebracht und der resultierende gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen, aus MeOH/H₂O umkristallisiert und unter Hochvakuum getrocknet. Es wurde ein gelber Feststoff in 36 % Ausbeute erhalten; Smp. 235–237 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,16 (1H, bs), 7,86 (2H, bs), 7,38–7,62 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,50 (1H, bs). IR (KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm^–1.
FABMS (MH⁺): 419.
Anal. ber. für C₁₇H₁₂Cl₂N₆OS·0,8 H₂O·1 MeOH: C, 46,42; H, 3,81; N, 18,04; S, 6,88. Gef.: C, 46,37; H, 3,45; Cl, 15,29; N, 17,84; S, 6,77.
Beispiel H(1): [4-Amino-2-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-thiazol-5-yl]-(3-methylthiophen-2-yl)-methanon Trihydrochlorid
Die Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung der Titelverbindung aus Beispiel C(104) (100 mg, 0,20 mmol) in einer Mischung aus THF (1 ml) und MeOH (0,5 ml) wurde eine Lösung von 4N HCl in Dioxan (200 μL, 0,80 mmol) gegeben. Die resultierende Suspension wurde 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Man ließ die Suspension abkühlen und filtrierte ab. Der isolierte Feststoff wurde mit wasserfreiem Ether gewaschen und getrocknet, um einen gelben Feststoff in 97 % Ausbeute zu liefern, Smp. 198–200 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,80 (1H, m), 9,22 (1H, bs), 7,60 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98–7,08 (3H, m), 3,38 (4H, d, J = 4,4 Hz), 3,22 (4H, s), 2,18 (3H, s). IR (KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₁₉H₂₂N₅OS₂ (MH⁺): 400,1266. Gef.: 400,1254.
Anal. ber. für C₁₉H₂₁N₅OS₂·0,6 H₂O·3 HCl: C, 43,91; H, 4,89; N, 13,47; S, 12,34. Gef.: C, 43,61; H, 4,97; N, 13,12; S, 12,16.
Beispiel H(2): (3-Amino-2,6-dichlorphenyl)-[4-amino-2-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-thiazol-5-yl]-methanon Trihydrochlorid
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel H(1) beschriebenen hergestellt. Die Titelverbindung aus Beispiel C(106) lieferte einen gelben Feststoff in 48 % Ausbeute; Smp.. > 280 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,88 (1H, bs), 8,00 (1H, bs), 7,40 (2H, bs), 7,18 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,38 (4H, s), 3,12 (4H, s).
IR (KBr): 3406, 1618, 1560, 1458, 1308 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₀H₂₁Cl₂N₆OS (MH⁺): 463,0875. Gef.: 463,0862.
Anal. ber. für C₂₀H₂₀Cl₂N₆OS·3 HCl·0,5 Dioxan: C, 42,84; H, 4,41; Cl, 28,74; N, 13,62; S, 5,20. Gef.: C, 42,96; H, 4,47; Cl, 28,58; N, 13,53; S, 5,15.
Beispiel H(3): [4-Amino-2-(4-piperazin-1-yl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-(2,6-dichlorphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise wie der in Beispiel H(1) beschriebenen hergestellt. Die Titelverbindung aus Beispiel C(105) lieferte einen gelben Feststoff in 44 % Ausbeute; Smp.. 298–300 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,60–7,50 (5H, m), 7,08 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,44 (4H, bs).
IR (KBr): 3395, 2959, 1618, 1513, 1425 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₀H₂₀Cl₂N₅OS (MH⁺): 448,0766. Gef.: 448,0749.
Anal. ber. für C₂₀H₁₉Cl₂N₅OS·1,2 H₂O·0,9 HCl: C, 47,78; H, 4,47; Cl, 20,45; N, 13,93; S, 6,38. Gef.: C, 47,99; H, 4,38; Cl, 20,57; N, 13,56; S, 6,24.
Beispiel J(1): [4-Amino-2-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-thiazol-5-yl]-(2,4,6-trichlorphenyl)-methanon
{4-Amino-2-[4-(4-tert.-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(2,4,6-trichlorphenyl)-methanon, das die Strukturformel
hat, wurde im Wesentlichen wie für Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin (aus Beispiel C(101)) und 2-Brom-2',4',6'-trichloracetophenon (aus Beispiel C(107)) ergaben einen schwarzen Teer, der aus EtOH ausfiel, um 144 mg (50 %) eines gelben amorphen Pulvers zu ergeben, Smp. 192–193 °C (d).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,78 (2H, s), 7,33 (2H, bm), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,15–3,05 (4H, m), 1,45 (s, 9H).
IR (KBr): 3389, 3276, 3166, 1676, 1608, 1577, 1544, 1461, 1421, 1366, 1235, 1202, 1164 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₅H₂₆Cl₃N₅O₃SCs (M+Cs⁺): 715,9847. Gef.: 715,9822.
Anal. ber. für C₂₅H₂₆Cl₃N₅O₃S.·0,5 H₂O·0,4 EtOH:C, 50,40; H, 4,90; N, 11,39; Cl, 17,30; S, 5,22. Gef.: C, 50,69; H, 5,16; N, 10,98; Cl, 17,70; S, 4,90.
Die Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt. {4-Amino-2-[4-(4-tert.-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(2,4,6-trichlorphenyl)-methanon (50 mg, 0,086 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (TFA; 0,5 ml) bei 0 °C gerührt. Nach 20 min bei 0 °C wurde eine geringfügige Menge Wasser zugegeben und gesätt. wäss. NaHCO₃ wurde zur Neutralisation verwendet. Die resultierende Suspension wurde abfiltriert, um eine gelbe Paste zu erhalten, die eine Suspension mit MeOH/CHCl₃ ergab und zur Isolierung von 22 mg (42 %) eines gelben amorphen Pulvers führte.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,80 (2H, s), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz).
IR (KBr): 3396, 3284, 3178, 1676, 1614, 1543, 1461, 1423, 1202, 1137 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₀H₁₈Cl₃N₅OS (MH⁺): 484,0346. Gef.: 484,0333.
Anal. ber. für C₂₀H₁₈Cl₃N₅OS·0,8 MeOH·0,8 CHCl₃: C, 42,96; H, 3,67; N, 11,60. Gef.: C, 42,87; H, 3,45; N, 11,27.
Beispiel J(2): [4-Amino-2-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-thiazol-5-yl]-(2,6-difluorphenyl)-methanon
Die Titelverbindung wurde wie im Wesentlichen in Beispiel J(1) beschrieben hergestellt. Zu der Titelverbindung aus Beispiel C(101) (250 mg, 0,48 mmol) in CH₂Cl₂ wurde bei 0 °C TFA (5 ml) gegeben. Nach 20 min bei 0 °C wurde die resultierende klare Lösung im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der in einer geringfügigen Menge Wasser suspendiert, auf 0 °C abgekühlt und mit gesätt. Na₂CO₃ auf einen pH-Wert von 9 gebracht wurde. Der Feststoff wurde gesammelt und aus EtOH umkristallisiert, um 116 mg (58 % Ausbeute) eines gelben Feststoffs zu erhalten, Smp. 190–193 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,13 (2H, bs), 7,52 (1H, p, J = 7,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,99 (2H, t, d = 8,7 Hz), 3,24 (4H, bs), 3,13 (4H, bs).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 416,1357. Gef.: 416,1370.
Anal. ber. für C₂₀H₁₉N₅OSF₂·0,7, H₂O·0,7 CF₃COOH: C, 49,96; H, 4,11; N, 13,49; S, 6,17. Gef.: C, 50,16; H, 4,33; N, 13,14; S, 6,06.
Beispiel J(3): [4-Amino-2-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-thiazol-5-yl]-(2,4,6-trifluorphenyl)-methanon
{4-Amino-2-[4-(4-tert.-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(2,4,6-trichlorphenyl)-methanon, das die Strukturformel
hat wurde im Wesentlichen wie für Beispiel C(1) beschrieben hergestellt. 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin (aus Beispiel C(101)) und 2-Brom-2,4,6-trifluoracetophenon (aus Beispiel C(115)) ergaben einen gelben Feststoff, der aus EtOH umkristallisierte, um 200 mg (80 %) eines gelben amorphen Pulvers zu ergeben, das bei 125–130 °C dunkel wurde; Smp. 132–135 °C (Zersetz.).
¹H-NMR (CD₃CN): δ 8,69 (1H, bs), 7,46 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20–7,10 (4H, m), 3,74–3,62 (4H, m), 3,28–3,20 (4H, m), 1,60 (s, 9H).
IR (KBr): 3389, 3282, 3178, 1686, 1637, 1604, 1546, 1427, 1366, 1343, 1233, 1168, 1121, 1035, 999 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₅H₂₇F₃N₅O₃S (MH⁺): 534,1787. Gef.: 534,1772.
Anal. ber. für C₂₅H₂₆F₃N₅O₃S·1 H₂O·0,5 EtOH: C, 54,35; H, 5,44; N, 12,19; S, 5,58. Gef.: C, 54,26; H, 5,07; N, 11,92; S, 5,50.
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen wie für Beispiel J(1) beschrieben hergestellt, um einen braunen Feststoff zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie mit 10 % Me-OH/CHCl₃ als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 57 mg (60 %) eines gelb-orangen amorphen Feststoffs zu ergeben, der sich oberhalb von 205 °C zersetzte.
¹H-NMR (CD₃CN): δ 7,78 (2H, s), 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,30–3,18 (4H, m), 3,14–3,02 (4H, m).
IR (KBr): 3406, 1603, 1544, 1430, 1237, 1120, 1034 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₀H₁₈F₃N₅OS (MH⁺): 434,1262. Gef.: 434,1274.
Anal. ber. für C₂₀H₁₈F₃N₅OS.·0,7 MeOH·0,7 CHCl₃: C, 47,65; H, 4,02; N, 12,98; S, 5,94. Gef.: C, 47,84; H, 3,64; N, 12,59; S, 5,69.
Beispiel J(4): 4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-N-piperidin-4-ylmethylbenzolsulfonamid
N-tert.-Butoxycarbonyl-4-carbamoylpiperidin, das die Strukturformel
hat, wurde wie folgt hergestellt. Zu Isonipecotinsäureamid (5,00 g, 39,0 mmol) in Dioxan (100 ml) wurden Di-tert.-butyldicarbonat (8,51 g, 39,0 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (6,0 ml, 42,9 mmol) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit CHCl₃ und 1N HCl ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, um 8,3 g (93 % Ausbeute) eines weißen Feststoffs zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 5,53 (2H, bs), 4,03 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,33 (2H, tt, J = 11,8, 3,7 Hz), 2,08 10 (2H, bs), 1,89 (2H, dd, J = 13,7, 3,7 Hz), 1,69 (1H, dd, J = 11,8, 4,4 Hz), 1,65–1,57 (1H, m), 1,44 (9H, s).
4-Aminomethyl-N-tert.-butoxycarbonylpiperidin, das die Strukturformel
hat, wurde wie folgt hergestellt. Zu N-tert.-Butoxycarbonyl-4-carbamoylpiperidin (15,6 mmol) in THF (40 ml) wurde bei –78 °C unter Argon LiAlH₄ (592 mg, 15,6 mmol) gegeben. Man ließ die Mischung langsam auf Raumtemperatur kommen und nach einer Stunde wurde sie wieder auf –78 °C abgekühlt, mit Ethylacetat gequenched und mit EtOAc und 2N NaOH ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt, um 1,98 g (59 % Ausbeute) einer gelben Aufschlämmung zu ergeben, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
N-tert.-Butoxycarbonyl-4-[(4-nitrobenzolsulfonylamino)-methyl]-piperidin, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (2,05 g, 9,24 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4-Aminomethyl-N-tert.-butoxycarbonylpiperidin (1,98 g, 9,24 mmol) in THF (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt, im Vakuum eingeengt und mit CH₂Cl₂ und 1N HCl ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, durch ein Filterkissen aus Silicagel passiert und eingeengt, um 1,71 g (46 % Ausbeute) eines gelben Feststoffs zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
4-[(4-Aminobenzolsulfonylamino)-methyl]-N-tert.-butoxycarbonylpiperidin, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. N-tert.-Butoxycarbonyl-4-[(4-nitrobenzolsulfonylamino)-methyl]-piperidin (1,70 g, 4,26 mmol), 10 % Pd/C (250 mg), MeOH (10 ml) und THF (10 ml) wurden 2 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt und dann abfiltriert. Das Filtrat wurde zu einem Rückstand eingeengt, der mittels Säulenchromatographie mit 5 % MeOH/CHCl₃ als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 1,39 g (88 % Ausbeute) eines weißen Feststoffs zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
N-tert.-Butoxycarbonyl-4-[(4-isothiocyanatobenzolsulfonylamino)-methyl]-piperidin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-morpholin aus Beispiel C(54) hergestellt. 4-[(4-Aminobenzolsulfonylamino)-methyl]-N-tert.-butoxycarbonylpiperdin lieferte einen gelben Feststoff in 39 % Ausbeute, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
4-{[4-(5-Acetyl-4-aminothiazol-2-ylamino)-benzolsulfonylamino]-methyl}-N-tert.-butoxycarbonylpiperidin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu der in Beispiel C(1) verwendeten hergestellt. N-tert.-Butoxycarbonyl-4-[(4-isothiocyanatobenzolsulfonylamino)-methyl]-piperidin und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten einen gelben Feststoff in 50 % Ausbeute.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,22 (1H, s), 8,20 (2H, bs), 7,84–7,73 (3H, m), 7,62–7,54 (2H, m), 7,24 (2H, dd, J = 7,8, 7,7 Hz), 3,89 (2H, d, J = 12,8 Hz), 3,35 (2H, s), 2,52 (2H, d, J = 1,2 Hz), 1,60 (2H, d, J = 10,1 Hz), 1,56–1,42 (1H, m), 1,39 (9H, s), 0,91 (2H, d, J = 12,8 Hz).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel J(1) verwendeten hergestellt. 4-{[4-(5-Acetyl-4-aminothiazol-2-ylamino)-benzolsulfonylamino]-methyl}-N-tert.-butoxycarbonylpiperidin lieferte einen braunen Feststoff in 28 % Ausbeute.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,11 (2H, bs), 7,70 (4H, bs), 7,58–7,42 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,80 (2H, bs), 3,05 (2H, d, J = 10,0 Hz), 2,60 (2H, d, J = 6,8 Hz), 1,65 (2H, d, J = 12,2 Hz), 1,52 (1H, bs), 1,07 (2H, d, J = 10,0 Hz).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 507,1210. Gef.: 507,1206.
Anal. ber. für C₂₂H₂₃N₅O₃S₂F₂·0,1 CH₃OH·0,2 CF₃COOH: C, 50,65; H, 4,73; N, 13,12; S, 12,02. Gef.: C, 50,92; H, 4,46; N, 12,87; S, 12,18.
Beispiel J(5): {4-Amino-2-[4-(cis-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(2,6-difluorphenyl)-methanon
2,6-cis-Dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst im Wesentlichen wie für 3R-Methyl-1-(4-nitrophenyl)-piperazin aus Beispiel C(124) beschrieben hergestellt. cis-2,6-Dimethylpiperazin ergab 2,19 g (100 % Ausbeute) eines gelben Pulvers, Smp 130–131,5 °C, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,03 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,88 (2H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 2,82–2,68 (2H, m), 2,44–2,33 (3H, m), 1,03 (6H, d, J = 6,3 Hz).
IR (KBr): 1596, 1509, 1482, 1316, 1252, 1193, 1119, 1101 cm^–1.
Anal. ber. für C₁₂H₁₇N₃O₂: C, 61,26; H, 7,28; N, 17,86. Gef.: C, 61,25; H, 7,42; N, 17,84.
1-tert.-Butoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin, das die Strukturformel
hat, wurde wie folgt hergestellt. Zu 2,6-cis-Dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin (1,00 g, 4,25 mmol) in Dioxan (20 ml) wurden Di-tert.-butyldicarbonat (1,12 g, 5,12 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,37 ml, 9,76 mmol) gegeben. Nach 3 Stunden bei 80 °C ließ man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und dampfte bis zur Trockene ein. Der Feststoff wurde in Wasser suspendiert, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 1,40 g (98 % Ausbeute) eines gelben Pulvers zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,12 (2H, ddd, J = 7,3, 2,1, 2,1 Hz), 6,80 (2H, ddd, J = 7,3, 2,1, 2,1 Hz), 4,30 (2H, ddd, J = 13,2, 6,8, 4,5 Hz), 3,71 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 3,22 (dd, 2H, J = 12,8, 4,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,29 (6H, d, J = 6,8 Hz).
IR (KBr): 1689, 1594, 1489, 1400, 1322, 1257, 1057 cm^–1.
1-(4-Aminophenyl)-4-tert.-butoxycarbonyl-3,5-dimethylpiperazin, das die Strukturformel
hat, wurde wie folgt hergestellt. Hydrierung von rohem 1-tert.-Butoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin (1,48 g, 4,41 mmol) in THF (20 ml) und MeOH (20 ml) mit 10 % Pd/C als Katalysator, ergab 1,12 g (83 % Ausbeute) eines klaren klebrigen Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,13 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,4 Hz), 4,30 (2H, ddd, J = 13,2, 6,8, 4,5 Hz), 3,71 (2H, d, J = 13,2 Hz), 3,21 (2H, dd, J = 13,2, 4,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,29 (6H, d, J = 6,8 Hz).
1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2,6-cis-dimethyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-(4-Isothiocyanatophenyl)-morpholin aus Beispiel C(54) hergestellt. 1-(4-Aminophenyl)-4-tert.-butoxycarbonyl-3,5-dimethylpiperazin lieferten einen klaren klebrigen Schaum, der aus kaltem Ether/Hexan umkristallisiert wurde, um blass gelbbraune Kristalle in 68 % Ausbeute zu liefern, Smp 97–98 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,20–4,08 (2H, m), 3,08 (2H, d, J = 11,6 Hz), 2,71 (2H, dd, J = 11,6, 3,9 Hz), 1,41 (9H, s), 1,28 (6H, d, J = 6,8 Hz).
IR (KBr): 2175, 2135, 1691, 1507, 1395, 1341, 1246, 1177, 1098 cm^–1.
Anal. ber. für C₁₈H₂₅N₃O₂S: C, 62,21; H, 7,25; N, 12,09; S, 9,23. Gef.: C, 62,31; H, 7,32; N, 11,96; S, 9,39.
4-Amino-2-[4-(1-tert.-butoxycarbonyl-2,6-cis-dimethylpiperazin-4-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl-(2,6-difluorphenyl)-methanon, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu der in Beispiel C(1) verwendeten hergestellt. 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2,6-cis-dimethyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten einen gelben Feststoff in 51 % Ausbeute, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,66 (1H, s), 8,12 (2H, bs), 7,56–7,44 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,14–4,03 (2H, m), 3,49–3,41 (2H, m), 2,75 (2H, dd, J = 12,2, 4,4 Hz), 1,42 (9H, S), 1,24 (6H, d, J = 6,7 Hz).
FABMS (M+Na⁺): 566.
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel J(1) verwendeten hergestellt. 4-Amino-2-[4-(1-tert.-butoxycarbonyl-2,6-dimethyl-piperazin-4-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl-(2,6-difluorphenyl)-methanon lieferte ein braunes Pulver in 52 % Ausbeute; Smp. 293–294,5 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,11 (2H, bs), 7,56–7,44 (1H, m), 7,26 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,48 (2H, dd, J = 10,9, 2,2 Hz), 2,88–2,76 (2H, m), 2,07 (4H, t, J = 10,9 Hz), 1,00 (6H, d, J = 6,3 Hz).
HRFABMS (MH⁺): ber.: 444,1670. Gef.: 444,1658.
Anal. ber. für C₂₂H₂₃N₅OSF₂·0,4 H₂O: C, 58,63; H, 5,32; N, 15,54; S, 7,11. Gef.: C, 58,64; H, 5,40; N, 15,23; S, 6,96.
Beispiel J(6): {4-Amino-2-[4-(3,3-dimethylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(2,6-difluorphenyl)-methanon
2,2-Dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin, das die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Rohes 2,2-Dimethylpiperazin (10,0 mmol; Chu et al., Can. J. Chem., Vol. 70 (1992), 1328–1337), 4-Fluornitrobenzol (5,0 mmol, 706 mg) und K₂CO₃ (8,3 g, 60,0 mmol) in DMSO (10 ml) wurde 4 Stunden auf 100 °C erhitzt, abgekühlt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ether : Ethylacetat (200 : 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3x) und Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt, um 1,17 g (100 % Ausbeute) eines gelben Feststoffs zu liefern, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,13 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,38 (2H, dd, J = 5,5, 5,0 Hz), 3,20 (2H, s), 3,07 (2H, dd, J = 5,5, 5,0 Hz), 1,21 (6H, s).
1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 1-(4-Aminophenyl)-4-(tert.-butoxycarbonyl)-2,6-dimethylpiperazin aus Beispiel J(5) hergestellt. 2,2-Dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-piperazin lieferte einen strahlend gelben Feststoff in 99 % Ausbeute, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,15 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,90 (2H, dd, J = 6,0, 5,5 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 6,0, 5,5 Hz), 3,53 (2H, s), 1,51 (9H, s), 1,44 (6H, s).
1-(4-Aminophenyl)-4-tert.-butoxycarbonyl-3,5-dimethylpiperazin, das die Strukturformel
hat, wurde wie folgt hergestellt. 1-tert.-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-nitro-phenyl)-piperazin (700 mg, 2,09 mmol) und 10 % Pd/C (100 mg) in THF (15 ml) und MeOH (15 ml) wurde 2 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt und abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um eine hellbraune Aufschlämmung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,69–5,65 (4H, m), 3,67 (2H, dd, J = 5,8, 5,4 Hz), 3,21–3,14 (2H, m), 3,01 (2H, s), 1,49 (9H, s), 1,43 (6H, s).
1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-Isothiocyanatobenzamid aus Beispiel C(102) hergestellt. 1-(4-Aminophenyl)-4-(tert.-butoxycarbonyl)-3,3-dimethylpiperazin lieferte einen weißen Feststoff in 80 % Ausbeute, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,15 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,63 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,85 (2H, dd, J = 5,9, 5,5 Hz), 3,42 (2H, dd, J = 5,9, 5,5 Hz), 3,37 (2H, s), 1,57 (9H, s), 1,44 (6H, s).
4-Amino-2-[4-(1-tert.-butoxycarbonyl-2,2-dimethylpiperazin-4-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl-(2,6-difluorphenyl)-methanon, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu der in Beispiel C(1) verwendeten hergestellt. 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-4-(4-isothiocyanatophenyl)-piperazin und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten ein gelbes Pulver in 60 % Ausbeute, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,58 (1H, s), 8,13 (2H, bs), 7,61–7,48 (1H, m), 7,40–7,15 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,74 (2H, dd, J = 5,8, 5,3 Hz), 3,41–3,30 (4H, m), 1,48 (9H, s), 1,39 (6H, s).
Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie der in Beispiel J(1) verwendeten hergestellt. 4-Amino-2-[4-(1-tert.-butoxycarbonyl-2,2-dimethylpiperazin-4-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl-(2,6-difluorphenyl)-methanon lieferte einen gelben Feststoff in 51 % Ausbeute; Smp. 205–210 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,15 (2H, bs), 7,63–7,54 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,10–3,04 (2H, m), 3,02–2,95 (2H, m), 2,92 (2H, s), 1,21 (6H, s).
IR (KBr): 3276, 2961, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1364, 1257, 1232, 1002 cm^–1.
HRFABMS (MH⁺): ber.: 444,1670. Gef.: 444,1657.
Anal. ber. für C₂₂H₂₃N₅OSF₂·0,7 CH₃OH: C, 58,51; H, 5,58; N, 15,03; S, 6,88. Gef.: C, 58,601; H, 5,68; N, 14,87; S, 6,76.
Beispiel K: {4-Amino-2-[4-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(2,6-difluorphenyl)-methanon
1-(4-Nitrophenyl)-4-pyridin-2-ylpiperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde zunächst auf eine analoge Weise zu [Methyl-(4-nitrophenyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester aus Beispiel C(103) hergestellt. 1-Pyridin-2-ylpiperazin und 4-Fluornitrobenzol ergaben einen gelben Feststoff in 85 % Ausbeute.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,13–8,28 (3H, m), 7,50–7,58 (2H, m), 7,52 (1H, ddd, J = 15,7, 7,3, 2,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,70 (2H, dd, J = 7,4, 5,1 Hz), 3,78 (4H, dd, J = 7,4, 5,0 Hz), 3,62 (4H, dd, J = 5,7, 3,3 Hz).
4-(1-Pyridin-2-ylpiperazin-4-yl)-anilin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin aus Beispiel C(70) hergestellt. 1-(4-Nitrophenyl)-4-pyridin-2-ylpiperazin erbrachte einen grauen Feststoff in 94 % Rohausbeute, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,22 (1H, bd, J = 3,5 Hz), 7,52 (1H, ddd, J = 17,6, 7,2, 1,9 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,62–6,78 (4H, m), 3,72 (4H, dd, J = 5,2, 5,0 Hz), 3,48 (2H, bs), 3,18 (4H, t, J = 5,2, 5,0 Hz).
1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-pyridin-2-ylpiperazin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-pyridin-4-ylpiperazin aus Beispiel C(127) hergestellt. 4-(4-Pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-anilin ergab 2,2 g (95 % Ausbeute) eines gelben Feststoffs, der ohne jegliche weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,26 (1H, bd, J = 6,3 Hz), 7,91 (1H, ddd, J = 18,1, 7,1, 1,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82–7,00 (4H, m), 4,10 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 3,48 (4H, dd, J = 5,3, 5,2 Hz).
Die Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung von 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-pyridin-2-ylpiperazin (250 mg, 0,84 mmol) in trockenem MeOH (4 ml) wurde Cyanamid (35 mg, 0,84 mmol) und eine frische Lösung aus NaOH (67 mg, 1,67 mmol) in trockenem MeOH (4 ml) gegeben. Nach 1 Stunde wurde 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel (79); 178 mg, 0,76 mmol) zugegeben. Am nächsten Tag wurde die resultierende gelbe Suspension filtriert. Der Feststoff wurde mit H₂O gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, um einen gelben Feststoff in 86 % Ausbeute zu erbringen, Smp 138–140 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,12 (2H, dd, J = 6,5, 1,7 Hz), 7,42–7,60 (2H, m), 7,32 (2H, bd, J = 8,5 Hz), 7,08 (2H, t, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 7,0, 5,0 Hz), 3,62 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,20 (4H, t, J = 4,7 Hz).
IR (KBr): 3369, 3180, 2835, 1620, 1597, 1546, 1466, 1433, 1232 cm^–1.
HRFABMS: ber. für C₂₅H₂₃F₂N₆OS (MH⁺): 493,1622. Gef.: 493,1608.
Anal. ber. für C₂₅H₂₂F₂N₆OS·0,9 H₂O: C, 58,90; H, 4,90; N, 16,49; S, 6,29. Gef.: C, 58,91; H, 4,64; N, 16,55; S, 6,24
Beispiel L: {4-Amino-2-[4-(4-carboxamidopiperidin-1-yl)-phenylamino]-thiazol-5-yl}-(2,6-difluorphenyl)-methanon
4-Carboxamido-1-(4-nitrophenyl)-piperidin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu [Methyl-(4-nitrophenyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester aus Beispiel C(103) hergestellt. 4-Fluornitrobenzol und Isonipecotinsäureamid lieferten ein gelbes Pulver in 98 % Rohausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,22 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 4,20 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,16 (2H, ddd, J = 25,6, 13,3, 2,7 Hz), 2,62–2,70 (1H, m), 2,02 (2H, bd, J = 10,3 Hz), 1,85–1,95 (2H, m).
1-(4-Aminophenyl)-4-carboxamidopiperidin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-anilin aus Beispiel C(70) hergestellt. 4-Carboxamido-1-(4-nitrophenyl)-piperidin lieferte ein blass gelbes Pulver in 100 % Rohausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CD₃OD): δ 6,60 (2H, bs), 6,42 (2H, bs), 3,22 (2H, bs), 2,38 (2H, bs), 2,02 (1H, bs), 1,72–1,92 (4H, m).
4-Carboxamido-1-(4-isothiocyanatophenyl)-piperidin, welches die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-4-pyridin-2-ylpiperazin aus Beispiel K(1) hergestellt. 1-(4-Aminophenyl)-4-carboxamidopiperidin lieferte ein cremefarbenes Pulver in 93 % Ausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,50 (1H, bs), 5,30 (1H, bs), 3,74 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,82 (2H, ddd, J = 24,3, 12,5, 2,8 Hz), 2,30–2,40 (1H, m), 1,80–2,08 (4H, m).
Die Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung von 4-Carboxamido-1-(4-isothiocyanatophenyl)-piperidin (198 mg, 0,76 mmol) in MeOH (3 ml) wurden Cyanamid (32 mg, 0,76 mmol) und eine Lösung aus Natriummethoxid in MeOH (1,65 ml einer 0,5N-Lösung, 0,83 mmol) gegeben. Nach 30 min wurde 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (162 mg, 0,69 mmol; aus Beispiel C(79)) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde H₂O zugegeben. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus kochendem MeOH umkristallisiert, um 200 mg (63 % Ausbeute) eines amorphen gelben Pulvers zu ergeben, Smp > 300 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,46–7,58 (1H, m), 7,28 (2H, dd, J = 8,8, 7,5 Hz), 7,16 (3H, dd, J = 8,0, 7,7 Hz), 682 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,6 (2H, bd, J = 12,6 Hz), 3,64 (2H, ddd, j = 23,7, 12,1, 2,8 Hz), 2,04–2,18 (1H, m), 1,52–1,82 (4H, m).
HRFABMS: ber. für C₂₂H₂₁F₂N₅O₂SNa (M+Na⁺): 480,1282. Gef.: 480,1266.
Anal. ber. für C₂₂H₂₁F₂N₅O₂S·0,2 H₂O: C, 57,31; H, 4,68; N, 15,19; S, 6,95. Gef.: C, 57,25; H, 4,63; N, 15,31; S, 7,01.
Beispiel M: 1-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-piperidin-4-carbonsäure
1-(4-Nitrophenyl)-piperidin-4-carbonsäure, welche die Strukturformel
hat, wurde auf eine analoge Weise zu [Methyl-(4-nitrophenyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester aus Beispiel C(103) hergestellt. 4-Fluornitrobenzol und Isonipecotinsäureamid erbrachten ein gelbes Pulver in 89 % Rohausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,00 (2H, d, J = 10,8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 10,7 Hz), 3,80 (1H, t, J = 3,9 Hz), 3,72 (1H, t, J = 3,8 Hz), 2,98 (2H, ddd, J = 24,3, 11,1, 3,0 Hz), 2,48–2,60 (1H, m), 1,88–2,02 (2H, m), 1,68–1,82 (2H, m).
1-(4-Nitrophenyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, der die Strukturformel
hat, wurde wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung aus 1-(4-Nitrophenyl)-piperidin-4-carbonsäure (500 mg, 2,01 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde K₂CO₃ (612 mg, 4,44 mmol) und Benzylbromid (265 μl, 2,22 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit H₂O verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt, um 470 mg (64 % Rohausbeute) eines gelben Feststoffs zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,13 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,30–7,42 (5H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,4 Hz), 5,18 (2H, s), 3,92 (2H, dd, J = 3,9, 3,5 Hz), 3,10 (2H, ddd, J = 24,5, 13,7, 2,9 Hz), 2,62–2,70 (1H, m), 2,08 (2H, dd, J = 13,5, 3,5 Hz), 1,84–1,94 (2H, m).
1-(4-Aminophenyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, der die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung von 1-(4-Nitrophenyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester (400 mg, 1,18 mmol) in Dioxan (5 ml) und Ethanol (1 ml) wurde Zinn(II)chlorid Dihydrat (1,06 g, 4,70 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt, man ließ abkühlen, und um Feststoff auszufällen, wurde eine kleine Menge Celite zugegeben. Die Mischung wurde mit gesättigtem wäss. NaHCO₃ auf einen pH-Wert von 8 gebracht und abfiltriert. Das Filtrat wurde mit H₂O (50 ml) verdünnt und mit 5 % MeOH in CHCl₃ (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt, um 400 mg (100 % Rohausbeute) eines cremefarbenen Pulvers zu liefern, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,30 (5H, bs), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,42 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,94 (2H, s), 3,28 (1H, dd, J = 3,6, 3,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 3,6, 3,0 Hz), 2,46 (2H, ddd, J = 23,2, 11,8, 2,8 Hz), 2,14–2,28 (1H, m), 1,60–1,88 (4H, m).
1-(4-Isothiocyanatophenyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, der die Strukturformel
hat, wurde zunächst wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung von 1-(4-Aminophenyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester (400 mg, 1,29 mmol) in THF (5 ml) wurden bei –35 °C nacheinander Et₃N (435 μl, 3,12 mmol) und Thiophosgen (108 μl, 1,42 mmol) gegeben. Man ließ die resultierende Mischung auf Raumtemperatur kommen, rührte 0,5 Stunden, verdünnte mit H₂O (50 ml) und extrahierte mit CHCl₃ (2 × 50 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um 400 mg (92 % Ausbeute) eines gelben Pulvers zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,10 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,38 (5H, d, J = 4,5 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,5 Hz), 5,18 (2H, s), 4,00 (1H, t, J = 3,4 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 3,5, 3,2 Hz), 3,13 (2H, ddd, J = 24,9, 13,8, 2,9 Hz), 2,71–2,77 (1H, m), 2,05 (2H, dd, J = 14,1, 3,4 Hz), 1,74–1,83 (2H, m).
1-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, der die Strukturformel
hat, wurde auf eine Weise hergestellt, wie sie für die Titelverbindung aus Beispiel C(1) beschrieben wurde. 1-(4-Isothiocyanatophenyl)-piperdin-4-carbonsäurebenzylester und 2-Brom-2',6'-difluoracetophenon (aus Beispiel C(79)) lieferten ein braunes Pulver in 82 % Ausbeute, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,30 (1H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,96 (2H, s), 3,62 (2H, bd, J = 9,2 Hz), 2,80 (2H, ddd, J = 26,4, 14,1, 2,6 Hz), 2,36–2,58 (1H, m), 2,04 (2H, bd, J = 3,1 Hz), 1,80–1,92 (2H, m).
Die Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt. Zu einer Mischung aus 1-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-piperidin-4-carbonsäurebenzylester (150 mg, 0,27 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 20 %iges Palladium(II)hydroxid auf Kohlenstoff (60 mg) gegeben. Die resultierende Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre für 48 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde über ein Filterkissen von Celite filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und es wurden geringfügige Mengen an Ethylacetat und CHCl₃ zugegeben, um eine Fällung zu induzieren. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 40 mg (30 %) eines blass blauen amorphen Pulvers zu ergeben, Smp 275–277 °C, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,10 (1H, bs), 7,46–7,58 (1H, m), 7,30 (2H, bd, J = 7,5 Hz), 7,16 (2H, dd, J = 8,0, 7,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,58 (2H, bd, J = 12,6 Hz), 2,52 (2H, dd, J = 11,2, 10,4 Hz), 2,32–2,40 (1H, m), 1,88 (2H, bd, J = 16,1 Hz), 1,58–1,70 (2H, m).
Anal. ber. für C₂₂H₂₀F₂N₄O₃S·0,9 H₂O·0,1 CHCl₃: C, 54,55; H, 4,54; N, 11,51; S, 6,59. Gef.: C, 54,55; H, 4,30; N, 11,13; S, 6,40. Beispiel N(1): [4-Amino-2-(4-nitrophenylamino)-thiazol-5-yl]-(2-hydroxyphenyl)-methanon
und Beispiel N(2): N-[5-(2-Hydroxybenzoyl)-2-(4-nitrophenylamino)-thiazol-4-yl]-benzamid
Beide Titelverbindungen wurden aus dem gleichen Experiment erhalten. Die Titelverbindung aus Beispiel C(130) wurde eine Stunde in einer Mischung aus 2,5 %iger wäss. KOH (5 Äq.) in Tetrahdyrofuran gerührt. Die rohe Produktmischung wurde mittels Flash-Säulenchromatographie mit 5 % MeOH/CH₂Cl₂ getrennt, um die beiden Titelverbindungen als amorphe gelbe Feststoffe in 30 bzw. 50 % Ausbeuten an Beispiel N(1) und N(2) zu liefern.
Für Beispiel N(1): [4-Amino-2-(4-nitrophenylamino)-5-thiazol-5-yl]-(2-hydroxyphenyl)-methanon
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,40 (1H, s), 11,00 (1H, s), 8,24 (4H, d, J = 9,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,9, 7,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 7,8 Hz).
HRFABMS: ber. für C₁₆H₁₂N₄O₄S (MH⁺): 357,0658. Gef.: 357,0660.
Für Beispiel N(2): N-[5-(2-Hydroxybenzoyl)-2-(4-nitrophenylamino)-thiazol-4-yl]-benzamid
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,80 (1H, s), 11,60 (1H, s), 10,30 (1H, s), 8,27 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,92 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,56–7,68 (3H, m), 7,43 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,34 (1H, ddd, J = 8,5, 7,0, 1,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 7,6, 7,5 Hz).
ESIMS: ber. für C₂₃H₁₆N₄O₅S (MH⁺): 461. Gef.: 461.
Andere Verbindungen können in Übereinstimmung mit der Erfindung auf Arten hergestellt werden, die den oben beschriebenen gleichwertig sind. Zusätzliche beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen werden in den unten folgenden Tabellen I, II und III identifiziert, welche Ergebnisse von biochemischen und biologischen Untersuchungen bereitstellen.
Biochemische und biologische Evaluierung:
Die Aktivität der Zyklin-abhängigen Kinase wurde durch die Quantifizierung des Enzymkatalysierten, zeitabhängigen Einbaus von radioaktivem Phosphat aus [³²P]ATP oder [³³P]ATP in ein Proteinsubstrat gemessen. Wenn nicht anders angegeben, wurden die Untersuchungen in 96-Lochplatten mit einem Gesamtvolumen von 50 μL, in Gegenwart von 10 mM HEPES (N-[2-hydroxyethyl]-piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]) (pH 7,4), 10 mM MgCl₂, 25 μM Adenosintriphosphat (ATP), 1 mg/mL Ovalbumin, 5 μg/mL Leupeptin, 1 mM Dithiothreitol, 10 mM ⎕-Glycerinphosphat 0,1 mM Natriumvanadat, 1 mM Natriumfluorid, 2,5 mM 1,2-Bis-(2-aminoethoxyethan)-N,N,N'N'-tetraessigsäure (EGTA), 2 Vol.-% Dimethylsulfoxid und 0,03–0,4 μCi [^32/33P]ATP pro Reaktion ausgeführt. Reaktionen wurden mit Enzym gestartet, bei 30 °C inkubiert und nach 20 Minuten zur Zugabe von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) zu 250 mM beendet. Die phosphorylierten Substrate wurden dann auf einer Nitrocellulose- oder Phosphocellulosemembran unter Verwendung eines 96-Lochfiltrationsverteilers gefangen und nichteingebaute Radioaktivität wurde durch wiederholtes Waschen mit 0,85 %iger Phosphorsäure entfernt. Die Radioaktivität wurde quantifiziert, indem die getrockneten Membranen einem Phosphorimager ausgesetzt wurden.
Auftretende K₁-Werte wurden gemessen, in dem die Enzymaktivität in Gegenwart von verschiedenen Inhibitorverbindungskonzentrationen untersucht und die Hintergrundradioaktivität, die in Abwesenheit von Enzym gemessen wurde, abgezogen wurde. Die kinetischen Parameter (kcat, Km für ATP) wurden für jedes Enzym unter den üblichen Untersuchungsbedingungen gemessen, indem die Abhängigkeit der Anfangsgeschwindigkeiten von der ATP-Konzentration bestimmt wurde. Die Inhibierungsdaten wurden an eine Gleichung für kompetitive Inhibierung unter Verwendung von Kaleidagraph (Synergy Software) angepasst, oder wurden an eine Gleichung für kompetitive „tight-binding"-Inhibierung unter Verwendung der Software KineTic (BioKin, Ltd.) angepasst.
Inhibierung von CDK4/Zyklin D-Retinoblastom-Kinaseaktivität:
Ein Komplex aus humaner CDK4 und Zyklin D3, oder ein Komplex aus Zyklin D1 und einem Fusionsprotein von humaner CDK4 und Glutathion-S-Transferase (GST-CDK4), oder ein Komplex aus humaner CDK4 und genetisch verkürztem (1-264) Zyklin D3, wurde unter Verwendung herkömmlicher biochemischer Chromatographietechniken aus Insektenzellen, die mit den entsprechenden Baculovirus-Expressionsvektoren koinfiziert wurden (siehe z. B. Meijer und Kim, "Chemical inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases," Methods in Enzymol,. Vol. 283 (1997), 113–128) gereinigt. Der Enzymkomplex (5 oder 50 nM) wurde mit 0,3–0,5 μg von gereinigtem rekombinantem Retinoblastom-Proteinfragment (Rb) als Substrat analysiert. Das gentechnisch hergestellte Rb-Fragment (Reste 386–928 des nativen Retinoblastom-Proteins; 62,3 kDa) enthält die Mehrheit der Phosphorylierungsstellen, die auf dem nativen 106-kDa-Protein gefunden werden, wie auch eine Markierung aus sechs Histidinresten zur Erleichterung der Reinigung. Phosphoryliertes Rb-Substrat wurde mittels Mikrofiltration auf einer Nitrocellulosemembran gefangen und unter Verwendung eines Phosphorimagers wie oben beschrieben quantifiziert. Zur Messung der „Tight-binding"-Inhibitoren wurde die Enzymkomplexkonzentration auf 5 nM vermindert und die Dauer der Untersuchung auf 60 Minuten verlängert, und in dieser Zeit war die Zeitabhängigkeit der Produktbildung linear.
Inhibierung von CDK2/Zyklin A-Retinoblastom-Kinaseaktivität:
CDK2 wurde unter Verwendung von veröffentlichten Methoden (Rosenblatt et al., "Purification and Crystallization of Human Cyclin-dependent Kinase 2," J. Mol. Biol, Vol. 230, 1993, 1317–1319) aus Insektenzellen gereinigt, die mit einem Baculovirus-Expressionsvektor infiziert wurden. Zyklin A wurde aus E. coli-Zellen gereinigt, die rekombinantes Zyklin A in voller Länge exprimieren, und ein verkürztes Zyklin A-Konstrukt wurde durch eingeschränkte Proteolyse erzeugt und wie früher beschrieben gereinigt (Jeffrey et al., "Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclin A-CDK2 complex," Nature, Vol. 376 (27.07.1995), 313–320). Gereinigtes, proteolysiertes Zyklin A wurde in der Untersuchung in einem drei- bis fünffachen molaren Überschuss zu CDK2 eingesetzt. Alternativ wurde ein Komplex aus CDK2 und proteolysiertem Zyklin A hergestellt und durch Gelfiltration gereinigt. Das Substrat für diese Untersuchung war das gleiche Rb-Substratfragment, dass für die CDK4-Untersuchungen verwendet wurde, und die Methoden für die CDK2/Zyklin A- und die CDK4/Zyklin D3-Untersuchungen waren im Wesentlichen die gleichen, außer dass CDK2 mit 150 nM oder 5 nM anwesend war. K₁-Werte wurden wie oben beschrieben gemessen.
Inhibierung von CDK1 (cdc2)/Zyklin B-Histon-H1-Kinaseaktivität:
Der Komplex aus humaner CDK1 (cdc2) und Zyklin B wurde von den New England Biolabs (Beverly MA) erworben. Alternativ wurde ein CDK1/Glutathion-S-Transferase-Zyklin B1-Komplex unter Verwendung von Glutathionaffinitätschromatographie aus Insektenzellen gereinigt, die mit dem entsprechenden Baculovirus-Expressionsvektoren infiziert wurden. Die Untersuchung wurde wie oben beschrieben bei 30 °C unter Verwendung von 2,5 Einheiten cdc2/Zyklin B, 10 μg Histon H1-Protein und 0,1–0,3 μCi [^32/33P]ATP pro Untersuchung ausgeführt. Phosphoryliertes Histon-Substrat wurde mittels Mikrofiltration auf einer Phosphocellulosemembran P81 gefangen und unter Verwendung eines Phosphorimagers wie oben beschrieben quantifiziert. K₁-Werte wurden unter Verwendung der beschriebenen Kurvenanpassungsprogramme gemessen.
Ergebnisse von Untersuchungen, die an Verbindungen ausgeführt wurden, welche oben beschriebene spezifische Beispiele wie auch zusätzliche Beispiele umfassen, die mit dem das Präfix "I" bezeichnet sind (z. B., Beispiele I(1), I(2), usw.), wobei "*" eine Verbindung mit einer bekannten Struktur (d.i., die Verbindung an sich ist bekannt) markiert, sind im Folgenden in den Tabellen I, II und III aufgeführt. Wenn in einem bestimmten Eintrag nicht anders angegeben, sind die verwendeten Einheiten und Untersuchungen wie in der betreffenden Spalte der Tabelle angegeben. Die Abkürzung "N.I." gibt an, dass bei der angegebenen Konzentration keine Inhibierung beobachtet wurde.
Tabelle I, K₁ mit CDKs

a = D-Typ-Zyklin ist D3; b = D-Typ-Zyklin ist D1; c = D-Typ-Zyklin ist verkürztes D3

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Tabelle I, K₁ mit CDKs (Fortsetzung)

Inhibierung des Zellwachstums: Untersuchung der Zytotoxizität
Die Inhibierung des Zellwachstums wurde unter Verwendung des Tetrazoliumsalz-Assays gemessen, das auf der Fähigkeit von lebensfähigen Zellen basiert, 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-[2H]-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) zu Formazan zu reduzieren (Mossman, Journal of Immunological Methods, Vol. 65 (1983), 55–58). Das wasserunlösliche purpurfarbene Formazanprodukt wurde anschließend spektrophotometrisch detektiert. Es wurden verschiedene Zelllinien (HCT-116, Saos-2, U2-OS, SW480, COLO-205, RXF-393, M14, MDA-MB-468 und MCF7) in 96-Lochplatten gezogen. Die Zellen wurden in geeignetem Medium mit einem Volumen von 135 μl/Loch, entweder in McCoy's 5A Medium (für Saos-2-, U2-OS-, SW480- und HCT-116-Zellen), in RPMI (für COLO-205-, RXF-393-, M14-Zellen) oder in Minimum Essential Medium Eagle (für MDA-MB-468- und MCF7-Zellen), ausplattiert. Die Platten wurde vier Stunden inkubiert, bevor die Inhibitorverbindungen zugegeben wurden. Es wurden verschiedene Konzentrationen an Inhibitorverbindungen in 0,5 Vol.-% Dimethylsulfoxid (15 μL/Loch) zugegeben, und die Zellen wurden bei 37 °C (5 % CO₂) für vier bis sechs Tage inkubiert (in Abhängigkeit vom Zelltyp). Am Ende jeder Inkubation wurde MTT zu einer Endkonzentration von 0,2 mg/ml zugegeben, und die Zellen wurden weitere 4 Stunden bei 37 °C inkubiert. Nach dem Zentrifugieren der Platten und dem Entfernen von Medium wurde die Extinktion von Formazan (gelöst in Dimethylsulfoxid) bei 540 nm gemessen. Die Konzentration an Inhibitorverbindung, welche eine 50 %ige Wachstumsinhibierung verursachte, wurde aus dem linearen Teil einer halblogarithmischen Auftragung der Inhibitorkonzentration gegen den prozentualen Anteil der Inhibierung bestimmt. Alle Ergebnisse wurde mit Kontrollzellen verglichen, die nur mit 0,5 Vol. % Dimethylsulfoxid behandelt wurden.
Tabelle II, IC50 an verschiedenen Krebszelllinien im MTT-Assay

(Example Compound = Beipsielverbindung)

pRb-Immunoblotting:
Die Fähigkeit von Verbindungen, die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (pRb) zu inhibieren, wurde mittels Western Blot Analyse bestimmt. Es wurde ein anti-Rb-Antikörper verwendet, um die Konversion von hyperphosphoryliertem pRb zu hypophosphoryliertem pRb zu messen. Es wurde ein Anti-phospho-Rb-Antikörper (ser780) verwendet, um spezifisch die Dephosphorylierung am Serin 780 zu messen, einer Stelle, die sich früher als von CDK4/Zyklin D phosphorylierte Stelle erwies. Inhibierung von pRb-Phosphorylierung wird in der unten folgenden Tabelle III mit einem „+" angegeben, und ein Versagen, pRb-Phosphorylierung zu inhibieren wird in der Tabelle mit einem „-„ angegeben.
Es wurden menschliche Tumorzellen (HCT-116-Zellen; 5·10⁶) auf 100 mM-Petrischalen ausplattiert und über Nacht wachsen gelassen. Es wurden fünf μM jeder Verbindung für 12 Stunden zugegeben. Die Zellen wurden dann geerntet und zentrifugiert. Die Zellpellets wurde durch Zugabe von 100 μL Lysepuffer (50 mM HEPES (pH 7,0), 250 mM NaCl, 5 mM Ethylendiamintetraessigsäure, 0,1 % Nonidet P-40, 1 mM Dithiothreitol, 2 mM Natriumpyrophosphat, 1 mM Natriumorthovanadat, 1 μg/ml Aprotonin, 1 μg/ml Leupeptin, 50 μg/ml Phenylmethylsulfonylfluorid) lysiert. Vierzig μg Protein wurde mittels Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamid-Gelelektrophorese (SDS-PAGE) auf einem 6 %igen Gel getrennt. Die Proteine wurden auf Nitrocellulose übertragen und mit 5 %igem Blockierungspuffer in Trisgepufferter Salzlösung über Nacht blockiert. Die Anti-Rb-Antikörper (Pharmingen), die Anti-Phospho-Rb-Antikörper (Ser 780) (MBL) und sekundäre Antikörper wurden 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, gefolgt von drei Waschschritten in 0,01 %igem Tween-20 in Trisgepufferter Salzlösung. Das Rb-Protein wurde unter Verwendung von Chemolumineszenz gemäß den Herstellerangaben (Amersham) detektiert.
Tabelle III: Inhibierung der pRb-Phosphorylierung
Die oben aufgeführten Beispiele zeigen Verbindungen gemäß Formel I und Untersuchungen, die einfach ausgeführt werden können, um ihre Aktivitätsniveaus gegenüber verschiedenen CDK/Zyklin-Komplexen zu bestimmen. Es ist offensichtlich, dass derartige Untersuchungen und andere auf dem Fachgebiet bekannte geeignete Untersuchungen verwendet werden können, um einen Inhibitor mit dem gewünschten Niveau an Aktivität gegenüber einem gewünschten Ziel auszuwählen.
Während die Erfindung in Bezug auf spezifische und bevorzugte Ausführungsformen dargestellt wurde, werden Fachleute auf diesem Gebiet erkennen, dass Variationen und Modifikationen durch Routineexperimente und Anwendung der Erfindung gemacht werden können. Zum Beispiel werden solche mit durchschnittlichen Fähigkeiten in dem Fachgebiet erkennen, dass Variationen oder Substitutionen der Verbindungen mit der Formel I gemacht werden können, ohne auf signifikante Weise ihre Wirksamkeit in den pharmazeutischen Zusammensetzungen zu beeinflussen. So soll die Erfindung durch die vorhergehende Beschreibung nicht eingeschränkt werden, sondern durch die angehängten Ansprüche und ihrer Äquivalente definiert werden.

Claims

Verbindung der Formel I:
wobei: R¹ eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ist, ausgewählt aus C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkenyl, C_1–6-Alkinyl, C_1–6-Alkoxyl, C_1–6-Alkohol, carbozyklischem oder heterocyclischem, monozyklischen oder anellierten oder nicht-anellierten polyzyklischen Cycloalkyl, carbozyklischem oder heterocyclischem, monozyklischen oder nicht-anellierten polyzyklischen Aryl, Naphthyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Acridiyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Benzofurynal; Carbonyl, Ether, (C_1–6-Alkyl)-Carbonyl, (C_1–6-Alkyl)-Aryl, (C_1–6-Alkyl)-Cycloalkyl, (C_1–6-Alkyl)-(C_1–6-Alkoxyl), Aryl-(C_1–6-Alkoxyl), Thioether, Thiol und Sulfonyl, wobei, wenn R¹ substituiert ist, jeder Substituent unabhängig ein Halogen, Halogenalkyl, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkenyl, C_1–6-Alkinyl, Hydroxyl, C_1–6-Alkoxyl, Amino, Nitro, Thiol, Thioether, Imin, Cyano, Amido, Phosphonato, Phosphin, Carboxyl, Thiocarbonyl, Sulfonyl, Sulfonamid, Keton, Aldehyd, Ester, Sauerstoff, carbozyklisches oder heterozyklisches, monozyklisches oder anelliertes oder nicht-anelliertes polyzyklisches Cycloalkyl oder carbozyklisches oder heterozyklisches, monozyklisches oder anelliertes oder nicht-anelliertes polyzyklisches Aryl ist, und R² eine carbozyklische oder heterozyklische, monozyklische oder anellierte oder nichtanellierte polyzyklische Ringstruktur ist, aufweisend einen Substituenten an der Position, benachbart zur Verbindungsstelle, wobei die Ringstruktur optional weiter substituiert ist, wobei jeder Substituent von R² unabhängig ein Halogen, Halogenalkyl, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkenyl, C_1–6-Alkinyl, Hydroxyl, C_1–6-Alkoxyl, Amino, Nitro, Thiol, Thioether, Imin, Cyano, Amido, Phosphonato, Phosphin, Carboxyl, Thiocarbonyl, Sulfonyl, Sulfonamid, Keton, Aldehyd, Es ter, Sauerstoff, carbozyklisches oder heterozyklisches, monozyklisches oder anelliertes oder nicht-anelliertes polyzyklisches Cycloalkyl oder carbozyklisches oder heterozyklisches, monozyklisches oder anelliertes oder nicht-anelliertes polyzyklisches Aryl ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz nach Anspruch 1, wobei: wenn R¹ substituiert ist, jeder Substituent unabhängig ein Halogen, Halogenalkyl, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkenyl, C_1–6-Alkinyl, Hydroxyl, Sauerstoff, C_1–6-Alkoxyl, Amino, Nitro, Thiol, Thioether, Imin, Cyano, Amido, Phosphonato, Phosphin, Carboxyl, Thiocarbonyl, Sulfonyl, Sulfonamid, Keton, Aldehyd oder Ester ist, und jeder Substituent von R² unabhängig ein Halogen, Halogenalkyl, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkenyl, C_1–6-Alkinyl, Hydroxyl, C_1–6-Alkoxyl, Amino, Nitro, Thiol, Thioether, Imin, Cyano, Amido, Phosphonato, Phosphin, Carboxyl, Thiocarbonyl, Sulfonyl, Sulfonamid, Keton, Aldehyd oder Ester ist.
Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz nach Anspruch 1, wobei R¹ eine substituierte Phenylgruppe, vorzugsweise ein mit einer Alkylamin- oder Pyridin-Gruppe substituiertes Phenyl ist.
Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz nach Anspruch 3, wobei R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz nach Anspruch 3, wobei die substituierte Phenylgruppe R¹ durch optional substituiertes Carbonyl oder Sulfonamid substituiert ist.
Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz nach Anspruch 5, wobei die substituierte Phenylgruppe R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
wobei R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, Aryl, Aryloxy und Amin.
Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R² ortho-substituiertes Phenyl oder Thienyl, bevorzugt o-Halogenphenyl oder o-Dihalogenphenyl, mehr bevorzugt o-Difluorphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend: a) einen Anteil eines Zellzyklussteuerungsagens, effektiv zum Inhibieren eines CDK4- oder eines CDK4/Zyklin-Komplexes, wobei das Zellzyklussteuerungsagens aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus i) einer Verbindung der Formel I, wie definiert in Anspruch 1, ii) einem pharmazeutisch akzeptablen Salz der Verbindung der Formel I und iii) einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer Krankheit oder Störung, vermittelt durch eine Inhibierung eines CDK4- oder eines CDK4/Zyklin-Komplexes, durch Verabreichung an ein Subjekt, welches solch eine Behandlung benötigt, eines Zellzyklussteuerungsagens, wobei das Agens aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Verbindungen gemäß der Formel I:
wobei: R¹ eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ist, ausgewählt aus C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkenyl, C_1–6-Alkinyl, C_1–6-Alkoxyl, C_1–6-Alkohol, carbozyklischem oder heterocyclischem, monozyklischen oder anellierten oder nicht-anellierten polyzyklischen Cycloalkyl, carbozyklischem oder heterocyclischem, monozyklischen oder anellierten oder nicht-anellierten polyzyklischen Aryl, Carbonyl, Ether, (C_1–6-Alkyl)-Carbonyl, (C_1–6-Alkyl)-Aryl, (C_1–6-Alkyl)-Cycloalkyl, (C_1–6-Alkyl)-(C_1–6-Alkoxyl), Aryl-(C_1–6-Alkoxyl), Thioether, Thiol und Sulfonyl, wobei, wenn R¹ substituiert ist, jeder Substituent unabhängig ein Halogen, Halogenalkyl, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkenyl, C_1–6-Alkinyl, Hydroxyl, Sauerstoff, C_1–6-Alkoxyl, Amino, Nitro, Thiol, Thioether, Imin, Cyano, Amido, Phosphonato, Phosphin, Carboxyl, Thiocarbonyl, Sulfonyl, Sulfonamid, Keton, Aldehyd oder Ester ist, und R² eine carbozyklische oder heterozyklische, monozyklische oder anellierte oder nicht-anellierte polyzyklische Ringstruktur ist, aufweisend einen Substituenten an der Position, benachbart zur Verbindungsstelle, wobei die Ringstruktur optional weiter substituiert ist, wobei jeder Substituent von R² unabhängig ein Halogen, Halogenalkyl, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkenyl, C_1–6-Alkinyl, Hydroxyl, C_1–6-Alkoxyl, Amino, Nitro, Thiol, Thioether, Imin, Cyano, Amino, Phosphonato, Phosphin, Carboxyl, Thiocarbonyl, Sulfonyl, Sulfonamid, Keton, Aldehyd oder Ester ist, und ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.