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DE10351744A1 - Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel Download PDF

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DE10351744A1
DE10351744A1 DE10351744A DE10351744A DE10351744A1 DE 10351744 A1 DE10351744 A1 DE 10351744A1 DE 10351744 A DE10351744 A DE 10351744A DE 10351744 A DE10351744 A DE 10351744A DE 10351744 A1 DE10351744 A1 DE 10351744A1
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DE
Germany
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cyano
ethyl
oxo
thiazolidin
optionally
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Ceased
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DE10351744A
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Gerhard Siemeister
Hans Briem
Volker Schulze
Knut Eis
Lars Wortmann
Wolfgang Schwede
Herbert Schneider
Uwe EBERSPÄCHER
Holger Hess-Stumpp
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Abstract

Es werden Thiazolidone der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 in der Q, A, B, X, R·1· und R·2· die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, deren Herstellung und Verwendung als Inhibitoren der Polo Like Kinase (PLK) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen sowie Zwischenprodukte zur Herstellung der Thiazolidone beschrieben.

Description

  • Die Erfindung betrifft Thiazolidone, deren Herstellung und Verwendung als Inhibitoren der Polo Like Kinase (Plk) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
  • Tumor Zellen zeichnen sich durch einen ungehemmten Zell-Zyklus-Prozess aus. Dies beruht einerseits auf dem Verlust von Kontroll-Proteinen wie RB, p16, p21, p53 etc. sowie der Aktivierung von sog. Beschleunigern des Zell-Zyklus-Prozesses, den cyclin-abhängigen Kinasen (Cdk's). Die Cdk's sind ein in der Pharmazie anerkanntes Anti-Tumor Ziel-Protein. Neben den Cdk's wurden neue Zell-Zyklus regulierende Serin/Threonin-Kinasen, sogenannte 'Polo-like Kinasen' beschrieben, die nicht nur bei der Regulation des Zell-Zykluses sondern auch an der Koordination mit anderen Vorgängen während der Mitose und Zytokinese (Ausbildung des Spindelapparates, Chromosomentrennung) beteiligt sind. Daher stellt diese Klasse von Proteinen einen interessanten Angriffspunkt zur therapeutischen Intervention proliferativer Krankheiten wie Krebs dar (Descombes und Nigg. Embo J, 17; 1328ff, 1998; Glover et al. Genes Dev 12, 3777ff, 1998).
  • Eine hohe Expressionsrate von Plk-1 wurde im 'non-small cell lung'-Krebs (Wolf et al. Oncogene, 14, 543ff, 1997), in Melanomen (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000), in 'squamous cell carcinomas' (Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794ff, 1999) und in 'esophageal carcinomas '(Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999) gefunden.
  • Eine Korrelation von hoher Expressionsrate in Tumorpatienten mit schlechter Prognose wurde für verschiedenste Tumore gezeigt (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000, Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794ff, 1999 und Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999).
  • Konstitutive Expression von Plk-1 in NIH-3T3-Zellen führte zu einer malignen Transformation (erhöhte Proliferation, Wachstum in Soft-Agar, Kolonie-Bildung und Tumor-Entwicklung in Nacktmäusen (Smith et al. Biochem Biophys Res Comm, 234, 397ff., 1997).
  • Mikroinjektionen von Plk-1-Antikörpern in HeLa-Zellen führte zu fehlerhafter Mitose (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701 ff, 1996).
  • Mit einem '20-mer' Antisense Oligo konnte die Expression von Plk-1 in A549-Zellen inhibiert und deren Überlebensfähigkeit gestoppt werden. Ebenso konnte eine deutliche Anti-Tumor-Wirkung in Nacktmäusen gezeigt werden (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
  • Die Mikroinjektion von Anti-Plk-Antikörpern in nichtimmortalisierte humane Hs68-Zellen, zeigte im Vergleich zu HeLa-Zellen eine deutlich höhere Fraktion von Zellen, welche in einer Wachstumsarretierung an G2 verblieben waren und weit weniger Anzeichen von fehlerhafter Mitose zeigten (Lane et al.; Joumal Cell Biol, 135, 1701 ff, 1996).
  • Im Gegensatz zu Tumor-Zellen inhibierten Antisense-Oligo-Moleküle das Wachstum und die Viabilität von primären humanen mesangialen Zellen nicht (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
  • In Säugern wurden bislang neben der Plk-1 drei weitere Polo-Kinasen beschrieben, die als mitogene Antwort induziert werden und ihre Funktion in der G1-Phase des Zell-Zykluses ausüben. Dies sind zum einen die sog Prk/Plk-3 (das humane Homolog der Maus-Fnk= Fibroblast growth factor induced kinase; Wiest et al, Genes, Chromosomes & Cancer, 32: 384ff, 2001), Snk/Plk-2 (Serum induced kinase, Liby et al., DNA Sequence, 11, 527-33, 2001) und sak/PIk4 (Fode et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, 91, 6388ff; 1994).
  • Die Inhibition von Plk-1 und der anderen Kinasen der Polo-Familie, wie Plk-2, Plk-3 und Plk-4 stellt somit einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung verschiedener Erkrankungen dar.
  • Die Sequenzidentität innerhalb der Plk-Domänen der Polo-Familie liegt zwischen 40 und 60 %, sodaß zum Teil Wechselwirkung von Inhibitoren einer Kinase mit einer oder mehrerer anderen Kinasen dieser Familie auftreten. Je nach der Struktur des Inhibitors kann die Wirkung aber auch selektiv oder bevorzugt an nur einer Kinase der Polo-Familie erfolgen.
  • In der internationalen Anmeldung PCT/EP03/0445 werden Thiazolidinonverbindungen offenbart, die Kinasen der Polo-Familie inhibieren.
    •
  • Es wurde nun gefunden, dass ausgewählte Thiazolidone der allgemeinen Formel I geeignete Inhibitoren der Kinasen der Polo-Familie sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I inhibieren im wesentlichen die Polo Like Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskulare Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00040001
    in der
    Q für Aryl oder Heteroaryl steht,
    A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen
    oder
    für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)(CH2)nNR3R4 substituiertes C1-C3-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann,
    oder
    für COR6, -CO(NR3)(CH2)nNR3R4, -NR3(CO)-C1-C6-Alkyl, -NR3(CO)(CH2)nC1-C6-Alkoxy, -NR3(CO)(CH2)nC1-C6-Alkoxyalkoxy, -NR3(CO)(CH2)nNR3R4, -NR3(CO)NR3R4, - NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-C1-C6-Alkyl, -NR3SO2-(CH2)nNR3R4, -SO2-NR3R4 oder -SO2(NR3)(CH2)nNR3R4 stehen,
    X für Sauerstoff, -NH- oder -NR5- steht,
    R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1-C3-Alkyl, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht,
    R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-C1-C6-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-C1-C6-Alkyl, -NR3(CO)-Aryl, -NR3(CO)-Heteroaryl, -NR3COOR7, -NR3(CS)NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
    und wobei der C3-C6-Cycloalkyl- und/oder C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein können,
    oder
    für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-Aryl, -NR3(CO)-Heteroaryl, -NR3(CS)NR3R4 steht,
    oder
    R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Aryl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann,
    R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder -CO-C1-C6-Alkyl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO- NR3R4 substituiert sein kann,
    oder
    R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann,
    R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NH2 substituiert sein kann,
    R6 für Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht,
    R7 für-(CH2)n-Aryl oder -(CH2)n-Heteroaryl und
    n für 1 – 6 steht,
    bedeuten, sowie deren Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • Unter Stereoisomeren sind E/Z- und R/S-Isomeren zu verstehen sowie Gemische aus E/Z- und R/S-Isomeren.
  • Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.
  • Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.
  • Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.
  • Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2 – 6, bevorzugt 2 – 4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylen, Propin-1-yl, Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, etc.
  • Heterocycloalkyl steht für einen 3 – 6 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und an einem oder mehreren Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen gegebenenfalls unabhängig voneinander einen weiteren Substituenten enthalten kann. Substituenten am Heterocycloalkylring können sein: Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxyalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl oder die Gruppe -NR3R4, -CO-NR3R4, -SO2R3 oder -SO2NR3R4.
  • Als Heterocycloalkyl seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl, Pyrolidonyl, N-Methylpyrolidinyl, 2-Hydroxymethylpyrolidinyl, 3-Hydroxypyrolidinyl, N-Methylpiperazinyl, N- Acetylpiperazinyl, N-Methylsulfonylpiperazinyl, 4-Hydroxypiperidinyl, 4-Aminocarbonylpiperidinyl, 2-Hydroxyethylpiperidinyl, 4-Hydroxymethylpiperidinyl, Nortropinyl, 1,1-Dioxo-thiomorpholinyl, etc.
  • Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls auch benzokondensiert sein, wie z.B. (Tetralin)yl etc.
  • Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
  • Der Arylrest hat jeweils 6 – 12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl.
  • Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 3 – 16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.
  • Beispielsweise seien genannt:
    Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Oxepinyl,
    Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, etc.
  • Bevorzugte Heteroarylreste sind zum Beispiel 5-Ringheteroaromaten, wie Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol und Benzoderivate davon und 6- Ring-Heteroaromaten, wie Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate davon.
  • Der Arylrest umfaßt jeweils 3 – 12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein.
  • Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl etc.
  • Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
  • Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu Verstehen.
  • Bevorzugt sind insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
    Q für Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Indazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyridyl steht,
    A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen
    Oder
    für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)(CH2)nNR3R4 substituiertes C1-C3-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann,
    oder
    für COR6, -CO(NR3)(CH2)nNR3R4, -NR3(CO)-C1-C6-Alkyl, -NR3(CO)(CH2)nC1-C6-Alkoxy, -NR3(CO)(CH2)nC1-C6-Alkoxyalkoxy, -NR3(CO)(CH2)nNR3R4, -NR3(CO)NR3R4, -NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-C1-C6-Alkyl, -NR3SO2-(CH2)nNR3R4, -SO2-NR3R4 oder - SO2(NR3)(CH2)nNR3R4 stehen,
    X für Sauerstoff, -NH- oder -NR5- steht,
    R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1-C3-Alkyl, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht,
    R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-C1-C6-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-C1-C6-Alkyl, -NR3(CO)-Aryl, -NR3(CO)-Heteroaryl, -NR3COOR7, -NR3(CS)NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
    und wobei der C3-C6-Cycloalkyl- und/oder C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein können,
    oder
    für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-Aryl, -NR3(CO)-Heteroaryl, -NR3(CS)NR3R4 steht,
    oder
    R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Aryl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann,
    R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder -CO-C1-C6-Alkyl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO- NR3R4 substituiert sein kann,
    oder
    R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann,
    R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann,
    R6 für Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht,
    R7 für -(CH2)n-Aryl oder -(CH2)n-Heteroaryl und
    n für 1 – 6 steht,
    bedeuten, sowie deren Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
    Q für Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl oder Indolyl steht,
    A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen
    oder
    für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder mit der Gruppe -N(CH3)2, -N(C2H5)2 oder -CO(NH)(CH2)2N(C2H5)2 substituiertes C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy stehen, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C3-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -N(C2H5)2 substituiert sein kann,
    oder
    für die Gruppe COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2,
    Figure 00140001
    -NH(CO)-C(CH3)3, -NH(CO)-(CH2)-OCH3, -NH(CO)-(CH2)2-OCH3, -NH(CO)-(CH2)-O(CH2)2-OCH3, -NH(CO)-(CH2)2-N(C2H5)2,
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    oder -SO2-NH-(CO)-CH3 stehen,
    X für Sauerstoff, -NH- oder -NR5- steht,
    R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiertes C1-C3-Alkyl oder C3-Cycloalkyl steht,
    R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Methoxy oder mit der Gruppe -S-CH3, -COOCH3, COOC2H5, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHC(CH3)3, -NH(CO)-CH3, -NH(CO)-Phenyl, -NH(CO)-O-(CH2)-Phenyl, -N(CH3)-(CS)-NH(CH3), -N(CH3)-(CS)-N(CH3)2 oder
    mit den folgenden Ringsystemen C3-C6-Cycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Phenyl, Biphenyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, wobei diese Ringsysteme gegebenenfalls jeweils selbst ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methoxy oder -CO-NH2 substituiert sein können, substituiertes C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkenyl, C1-C3-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Isoxazolyl, Piperidinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, (Tetralin)yl oder Thiazolyl steht,
    oder
    für die Gruppe -N(CH3)2, -N(CH3)(CS)NHCH3, -NH(CS)N(CH3)2, -NH(CO)-Phenyl, -NH-(CH2)-CF3, -NH-(CH2)2-CF3, -NH-(CH2)2-OH, -NH(CO)-Pyridinyl,
    Figure 00170001
    steht,
    oder
    R2 und R5 gemeinsam einen der folgenden Ringe bilden
    Figure 00180001
    und
    R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -N(CH3)2 substituiertes C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkenyl, C1-C3-Alkinyl steht,
    bedeuten, sowie deren Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • Die in den Formlen mit * gekennzeichneten Stelle, zeigt den Verknüpfungspunkt zu dem Rest der Formel an.
  • Wesentliche Merkmale der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen insbesondere R1 als gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C1-C3-
    Figure 00190001
    und
    R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -N(CH3)2 substituiertes C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkenyl, C1-C3-Alkinyl steht,
    bedeuten, sowie deren Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • Die in den Formlen mit * gekennzeichneten Stelle, zeigt den Verknüpfungspunkt zu dem Rest der Formel an.
  • Wesentliche Merkmale der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen insbesondere R1 als gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C1-C3- Alkyl oder C3-Cycloalkyl, sowie das sekundäre Amin am Q
    Figure 00200001
  • Weitere Gegenstände der Erfindung stellen insbesondere auch solche Verbindungen der allgemeinen Formeln IIA, IIB, IIIA, IIIB, IVA, IVB und V dar, als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Verbindungen der allgemeinen Formeln IIA oder IIB
    Figure 00200002
    in denen D für die Gruppe -NO2, -NH2 oder -NH(CO)OC(CH3)3 und E für C1-C6-Alkoxy oder Halogen steht und R3 und R4 die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I. Verbindungen der allgemeinen Formeln IIIA oder IIIB
    Figure 00200003
    in denen D für die Gruppe -NO2, -NH2 oder -NH(CO)OC(CH3)3 und G für die Gruppe -NR3R4 steht und R3, R4 und n die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I. Verbindungen der allgemeinen Formeln IVA oder IVB
    Figure 00210001
    in denen D für die Gruppe -NO2, -NH2 oder -NH(CO)OC(CH3)3 und K für gegebenenfalls mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkenyl und L für gegebenenfalls mit C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy oder der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkenyl steht und R3 und R4 die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I. Verbindungen der allgemeinen Formel V
    Figure 00210002
    in der Q, A, B und R1 die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I.
  • Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
  • Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
  • Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
  • Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
  • Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
  • Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
  • Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der Polo-like Kinasen, wie Plk1, Plk2, Plk3 und Plk4.
  • Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen.
  • Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Isomeren, wie z. B. in die Enantiomeren, Diastereomeren oder E/Z Isomeren aufgetrennt werden, sofern die Isomeren nicht miteinander im Gleichgewicht stehen.
  • Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
    •
  • Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden allgemeinen Verfahrenschema herstellen: Syntheseschema:
    Figure 00260001
    Schema Nr 1 zur Synthese von Anilinen:
    Figure 00270001
    Schema Nr 2 zur Synthese von Anilinen:
    Figure 00270002
    Schema Nr 3 zur Synthese von Anilinen:
    Figure 00280001
    Schema Nr 4 zur Synthese von Anilinen:
    Figure 00280002
    Schema Nr 5 zur Synthese von Anilinen:
    Figure 00280003
    Schema Nr 6 zur Synthese von Anilinen:
    Figure 00280004
    Schema Nr 7 zur Synthese von Anilinen:
    Figure 00290001
  • Synthese der Intermediate
  • Herstellung der Intermediate (INT) die vorzugsweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Thiazoldinonverbindungen verwendet werden können.
  • Beispiel INT1
  • N-(3-Amino-phenyl)-2,2-dimethyl-propionamide
    Figure 00290002
  • 5,0 g der 1,3-Diaminobenzol werden in 50 mL Dichlormethan gelöst und bei 0 °C mit 24 mL Diisopropylethylamin und 10,4 mL Pivalinsäureanhydrid versetzt. Es wird 2 Stunden bei 0 °C und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 5,7 g der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,20 (s, 9H); 4,98 (s, 2H); 6,24 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,83-6,96 (m, 2H) ppm.
  • Beispiel INT2
  • 1-(2-Iodo-ethyl)-4-nitro-benzene
    Figure 00300001
  • 15 g 4-Nitrophenylethanol, 28,1 g Triphenylphosphin und 9,2 g Imidazol werden in 500 ml TNF gelöst, portionsweise mit 27,77 g Iod versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 23,22 g der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3,30 (t, 2H); 3,54 (t, 2H); 7,57 (d, 2H); 8,18 (d, 2H) ppm.
  • Beispiel INT3
  • 1-[2-(4-Nitro-phenyl)-ethyl]-pyrrolidine
    Figure 00300002
  • 8 g der unter Beispiel INT2) beschriebenen Verbindung, 26,4 g Kaliumcarbonat und 3,6 ml Pyrolidin werden in 20 ml DMF gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert, der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 5,6 g der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,68 (m, 4H); 2,48 (m, 4H); 2,67 (t, 2H); 2,89 (t, 2H); 7,52 (d, 2H); 8,13 (d, 2H) ppm.
  • Beispiel INT4
  • 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamine
    Figure 00310001
  • 5,67 g der unter Beispiel INT3) beschriebenen Verbindung werden in 500 ml Ethanol gelöst und mit 1 g Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 2 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 4,8 g der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,67 (m, 4H); 2,31-2,60 (m, 8H); 4,81 (s, 2H); 6,48 (d, 2H); 6,84 (d, 2H) ppm.
  • Beispiel INT5
  • 1-Methyl-4-[2-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-piperazine
    Figure 00310002
  • 5 g der unter Beispiel INT2) beschriebenen Verbindung, 6,2 mL Triethylamin und 2,4 ml N-Methylpiperazin werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Es werden weitere 0,6 mL N-Methylpiperazin zugegeben und weitere 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abkondensiert, der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 1,6 g der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2,13 (s, 3H); 2,20-2,48 (m, 8H); 2,54 (t, 2H); 2,87 (t, 2H); 7,51 (d, 2H); 8,13 (d, 2H) ppm.
  • Beispiel INT6
  • 4-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-phenylamine
    Figure 00310003
  • 6,37 g der unter Beispiel INT5) beschriebenen Verbindung werden in 500 ml Ethanol gelöst und mit 1,1 g Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 2 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 5,6 g der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2,15 (s, 3H); 2,20-2,59 (m, 12H); 4,80 (s, 2H); 6,48 (d, 2H); 6,83 (d, 2H) ppm.
  • Beispiel INT7
  • {1-[2-(4-Nitro-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-yl}-methanol
    Figure 00320001
  • 8 g der unter Beispiel INT2) beschriebenen Verbindung, 26,4 g Kaliumcarbonat und 5,0 g 4-Hydroxymethylpiperidin werden in 20 ml DMF gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert, der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 5,56 g der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0,99-1,16 (m, 2H); 1,21-1,41 (m, 1H); 1,61 (d, 2H); 1,90 (t, 2H); 2,54 (t, 2H); 2,81-2,98 (m, 4H); 3,23 (d, 2H); 4,40 (s, 1H); 7,50 (d, 2H); 8,13 (d, 2H) ppm.
  • Beispiel INT8
  • {1-[2-(4-Amino-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-yl}-methanol
    Figure 00320002
  • 6,56 g der unter Beispiel INT7) beschriebenen Verbindung werden in 500 ml Ethanol gelöst und mit 1,1 g Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 4 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 4,67 g der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0,99-1,20 (m, 2H); 1,20-1,41 (m, 1H); 1,61 (d, 2H); 1,87 (t, 2H); 2,36 (t, 2H); 2,50-2,60 (m, 2H); 2,88 (d, 2H); 3,23 (t, 2H); 4,40 (s, 1H); 4,80 (s, 2H); 6,47 (d, 2H); 6,84 (d, 2H) ppm.
  • Beispiel INT9
  • (4-Ethenesulfonylamino-phenyl)-carbamic acid tert-butyl ester
    Figure 00330001
  • 2.0 g (4-Aminophenyl)-carbamic acid (tert)butyl ester werden in 60 mL Tetrahydrofuran gelöst, mit 6,74 mL Triethylamin und mit 1.0 ml 2-Chlorethansulfonsäurechlorid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird nacheinander mit 4 normaler Salzsäure, mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Umkristallisieren aus Ethanol/Dichlormethan (1:3) werden 1,45 g der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1,47 (s, 9H); 5,97 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,70 (dd, 1H); 7,03 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 9,28 (s, 1H); 9,70 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel INT10
  • [4-(2-Morpholin-4-yl-ethanesulfonylamino)-phenyl]-carbamic acid tert-butyl ester
    Figure 00330002
  • 107 mg der unter Beispiel INT9) beschriebenen Verbindung werden in 5 mL Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,25 mL Triethylamin und 71 μl Morpholin versetzt und 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 62 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ= 1,47 (s, 9H); 2,30 (m, 4H); 2,63 (t, 2H); 3,14 (t, 2H); 3,50 (m, 4H); 7,08 (d, 2H); 7,37 (d, 2H); 9,25 (s, 1H); 9,52 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel INT11
  • [4-(2-Methoxyacetylamino)-phenyl]-carbamic acid tert-butyl ester
    Figure 00340001
  • 200 mg (4-Aminophenyl)-carbamic acid (tert)butyl ester werden in 5 mL Tetrahydrofuran gelöst, mit 0.63 mL Triethylamin und 0.16 ml Methoxyacetylchlorid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 211 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ= 1,48 (s, 9H); 3,38 (s, 3H); 3,97 (s, 2H); 7,37 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 9,25 (s, 1H); 9,61 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel INT12)
  • N-(4-Nitrophenyl)-acrylamid
    Figure 00340002
  • Zu einer Lösung von 20 g 4-Nitroanilin in 200 mL THF werden zunächst 61 mL Triethylamin und anschliessend 14,6 mL Acrylsäurechlorid gegeben. Das Gemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Natriumchloridlösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird umkristallisiert (Dichlormethan). Es werden 18,5 g der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 5,87 (1H); 6,34 (1H); 6,47 (1H); 7,92 (2H); 8,23 (2H) ppm.
  • Beispiel INT13)
  • 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-N-(4-nitro-phenyl)-propionamid
    Figure 00350001
  • Zu einer Lösung von 8,6 g N-(4-Nitrophenyl)-acrylamid in 225 mL THF werden zunächst 31,2 mL Triethylamin und anschliessend 11,7 mL 1-Methylpiperazin gegeben. Das Gemisch wird 15 h unter Rückfluss gerührt und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Nach Zugabe von Dichlormethan wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene Rohprodukt wird umkristallisiert (Essigsäureethylester). Es werden 8,0 g der Titelverbindung erhalten.
    Molmasse = 292.341; MS (ESI): [M+1]+ = 293.
  • Beispiel INT14)
  • N-(4-Amino-phenyl)-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propionamid
    Figure 00350002
  • Ein Gemisch von 8,6 g N-(4-Nitrophenyl)-acrylamid und 0,8 g Palladium auf Kohle (10%) in 150 mL Ethanol wurden in einer Wasserstoffatmosphäre für 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurd das Gemisch über Celite filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Es wurden 7,0 g der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 2,14 (3H); 2,19-2,52 (10H) 2,58 (2H); 4,92 (2H); 6,71 (2H); 7,05 (2H); 7,83 (1H); ppm.
  • Beispiel INT15
  • N-(3-Nitro-phenyl)-acrylamide
    Figure 00360001
  • Analog zu Beispiel INT12) werden aus 20 g 3-Nitroanilin, 61 mL Triethylamin und 14,6 mL Acrylsäurechlorid, nach Reinigung durch Umkristallisieren aus Dichlormethan 18,5 g der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 5,84 (dd, 1H); 6,32 (dd, 1H); 6,45 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,89-8,02 (m, 2H); 8,70 (s, 1H); 9,6-11,0 (b, 1H) ppm.
  • Beispiel INT16
  • N-(3-Nitro-phenyl)-3-pyrrolidin-1-yl-propionamide
    Figure 00360002
  • Analog zu Beispiel INT13) werden aus 5,0 g der unter Beispiel INT15) hergestellten Verbindung, 18,2 mL Triethylamin und 2,56 mL Pyrrolidin nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 5,52 g der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,60-1,76 (m, 4H); 2,38-2,58 (m, 6H); 2,72 (t, 2H); 7,60 (t, 1H); 7,85-7,93 (m, 2H); 8,64 (s, 1H); 10,56 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel INT17
  • N-(3-Amino-phenyl)-3-pyrrolidin-1-yl-propionamide
    Figure 00360003
  • 5,5 g der unter Beispiel INT16) beschriebenen Verbindung werden in 200 ml Ethanol gelöst und mit 450 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 4 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 4,8 g der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,61-1,75 (m, 4H); 2,34-2,53 (m, 6H); 2,68 (t, 2H); 5,02 (s, 2H); 6,21 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,82-6,94 (m, 2H); 9,78 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel INT18
  • 3-Nitro-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamide
    Figure 00370001
  • 500 mg 4-Nitrobenzoesäure werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, mit 370 μl Triethylamin, 342 mg N-(3-Aminopropyl)-pyrrolidin und 866 mg TBTU versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 502 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO): δ= 1.84 (m, 6H), 2.63 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H)8.53 (m, 1H), 9.41 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel INT19
  • 3-Amino-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamide
    Figure 00370002
  • 1 g der unter Beispiel INT18) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml THF gelöst und mit 1 g Raney Nickel versetzt. Es wird 3 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 810 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO d6): δ = 1.79 (m, 6H), 2.57 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.76 (dd, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 8.52 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel INT20
  • Pyrrolidine-1-carboxylic acid (4-nitro-phenyl)-amide
    Figure 00380001
  • 1 g para-Nitrophenylisocyanat werden in 10 ml Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur langsam mit Pyrrolidin (1.51 ml) versetzt. Es wird über Nacht bei Raumtempertur gerührt, das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1.1 g Produkt.
    1H-NMR (DMSO d6): δ = 1.82 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 7.79 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.80 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel INT21
  • Pyrrolidine-1-carboxylic acid (4-amino-phenyl)-amide
    Figure 00380002
  • 1 g der unter Beispiel INT20) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml THF gelöst und mit 1 g Raney Nickel versetzt. Es wird 3 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 790 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO d6): δ = 1.80 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 6.42 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.61 (s, 1H) ppm.
  • Die nachfolgenden Intermediate werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Folgende Intermediate sind schon in der Patentanmeldung PCT/EP03/04450 offenbart und werden in der vorliegenden Anmeldung nicht beansprucht.
  • Beispiel INT86)
  • Cyano-ethylthiocarbamoyl-essigsäureethylester
    Figure 00460002
  • Zu einer Mischung aus 5 g Cyanessigsäureethylester und 5 ml Triethylamin werden bei 25°C 4,25 ml Ethylisothiocyanat addiert. Anschließend läßt man 6 Stunden bei 50°C nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und auf 150 ml eiskalte 1 normale Salzsäure gegossen. Man läßt 3 Stunden bei 25°C nachrühren und filtriert dann den Rückstand ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser nachgewaschen. Es werden 7 g Produkt erhalten.
    Molmasse = 200.261; MS (ESI): [M+1]+ = 201.
  • Beispiel INT87)
  • (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester
    Figure 00460003
  • 7,82 g der unter Beispiel INT86) beschriebenen Verbindung werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man addiert langsam eine Lösung von 3,9 ml Bromacetylchlorid und läßt 8 Stunden bei 25°C nachrühren. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man läßt 1 Stunde nachrühren und extrahiert anschließend mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlödung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Ethylacetat/Diisopropylester umkristallisiert. Es werden 7,7 g Produkt erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,36 (6H); 3,70 (2H); 4,32 (4H) ppm.
  • Beispiel INT88)
  • (E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester
    Figure 00470001
  • Eine Mischung aus 1,54 g der unter Beispiel INT87) beschriebenen Substanz, 2,5 ml Triethylorthoformiat und 3,5 ml Essigsäureanhydrid werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man läßt 3 Stunden nachrühren und filtriert dann den Rückstand ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser nachgewaschen. Man erhält 1,28 g Produkt.
    1H-NMR (CDCl3): δ=1,38 (9H); 4,20-4,40 (6H); 7,72 (1H) ppm.
  • Beispiel INT89)
  • (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureallylester
    Figure 00470002
  • Zu einer Suspension von 12,8 g Natriumhydrid (60 %ig) in 200 ml Dimethylformamid wird bei 0°C eine Lösung von 37,6 mL Cyanessigsäuereallylester in 60 ml Dimethylformamid addiert. Man rührt 10 Minuten bei 0°C nach und addiert dann eine Lösung von 28,0 mL Ethylisothiocyanat in 60 ml Dimethylformamid. Anschließend wird 2 Stunden bei 25°C nachgerührt. Dann addiert man bei 0°C eine Lösung von 32 mL Bromacetylchlorid in 60 mL Dimethylformamid und rührt 15 Stunden bei 25°C nach. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Essigsäureethylester, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 33,9 g Produkt.
    1H-NMR (CDCl3): ☐ = 1,23 (3H); 4,11 (2H); 4,71 (2H); 5,25 (1H); 5,37 (1H); 5,90-6,04 (1H) ppm.
  • Beispiel INT90)
  • (E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureallylester
    Figure 00480001
  • Analog zu Beispiel INT88) werden aus 12,8 g der unter Beispiel INT89) beschriebenen Verbindung, 20,9 ml Triethylorthoformiat und 29,4 ml Essigsäureanhydrid 14,8 g Produkt erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): ☐ = 1,32-1,45 (6H); 4,23 (2H); 4,38 (2H); 4,73 (2H); 5,29 (1H); 5,41 (1H), 5,92-6.05 (1H); 7,72 (1H) ppm.
  • Beispiel INT91)
  • (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäurebenzylester
    Figure 00490001
  • Zu einer Suspension von 0,4 g Natriumhydrid (60 %ig) in 5 ml Dimethylformamid wird bei 0°C eine Lösung von 1,75 g Cyanessigsäuerebenzylester in 10 ml Dimethylformamid addiert. Man rührt 10 Minuten bei 0°C nach und addiert dann eine Lösung von 876 μl Ethylisothiocyanat in 5 ml Dimethylformamid. Anschließend wird 2 Stunden bei 25°C nachgerührt. Dann addiert man bei 0°C eine Lösung von 1 ml Bromacetylchlorid in 5 ml Dimethylformamid und rührt 15 Stunden bei 25°C nach. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 1,1 g Produkt.
    1H-NMR (CDCl3): ☐ = 1,35 (3H); 3,70 (2H); 4,30 (2H); 5,31 (2H), 7,30-7,48 (5H) ppm.
  • Beispiel INT92)
  • (E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäurebenzylester
    Figure 00490002
  • Analog zu Beispiel INT88) werden aus 11 g der unter Beispiel INT91) beschriebenen Verbindung, 1,49 ml Triethylorthoformiat und 2,1 ml Essigsäureanhydrid 1,26 g Produkt erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): ☐ = 1,30-1,45 (6H); 4,25 (2H); 4,38 (2H); 5,29 (2H); 7,30-7,48 (5H), 7,72 (1H) ppm.
  • Beispiel INT93
  • (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-{[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamino]-methylene}-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester
    Figure 00500001
  • 3,43 g der unter Beispiel INT4) beschriebenen Verbindung werden in 60 ml Ethanol gelöst. Es werden 4,11 g der unter Beispiel INT88) beschriebenen Verbindung zugegeben und 15 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und der Feststoff aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 4,95 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-Isomerengemisch.
    1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1,16-1,33 (m, 6H); 1,59-1,75 (m, 4H); 2,38-2,50 (m, 4H); 2,59 (t, 2H); 2,69 (t, 2H); 4,13-4,31 (m, 4H); 7,10-7,29 (m, 4H); 8,19 (s, 1H); 10,53 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel INT94
  • (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-{[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-phenylamino]-methylene}-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester
    Figure 00510001
  • 3,0 g der unter Beispiel INT17) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml Ethanol gelöst. Es werden 3,82 g der unter Beispiel INT88) beschriebenen Verbindung zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abkondensiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 5,3 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-Isomerengemisch erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1,18-1,34 (m, 6H); 1,62-1,78 (m, 4H); 2,48-2,62 (m, 6H); 2,78 (t, 2H); 4,16-4,32 (m, 4H); 6,99 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 10,19 (s, 1H); 10,60 (s, 1H) ppm.
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, ohne diese auf diese Beispiele zu beschränken.
  • Beispiel 1
  • (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-morpholin-4-yl-ethanesulfonylamino)-phenylamino]-methylene}-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester
    Figure 00550001
  • 58 mg der unter Beispiel INT10) beschriebenen Verbindung werden in 2 mL Dichlormethan gelöst, mit 5 mL Trifluoressigsäure versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 3 ml Ethanol gelöst. Es werden 0,7 mL Triethylamin und 36 mg der unter Beispiel INT88) beschriebenen Verbindung zugegeben und 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abkondensiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 55 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-Isomerengemisch erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1,15-1,31 (m, 6H); 2,30 (m, 4H); 2,66 (t, 2H); 3,22 (t, 2H); 3,50 (m, 4H); 4,14-4,31 (m, 4H); 7,19 (d, 2H); 7,29 (d, 2H); 8,18 (s, 1H); 9,50-10,75 (b, 2H) ppm.
  • Beispiel 2
  • (E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-({4-[(pyrrolidine-1-carbonyl)-amino]-phenylamino}-methylene)-thiazolidin-2-ylidene]-acetic acid ethyl ester
    Figure 00550002
  • 205 mg der unter Beispiel INT21) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Ethanol gelöst. Es werden 100 mg der unter Beispiel INT88) beschriebenen Verbindung zugegeben und 15 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und der Feststoff aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 118 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-Isomerengemisch.
    1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1.21 (m, 6H), 1.81 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.12 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel 3
  • (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z-({4-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propionylaminoj-phenylamino}-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureallylester
    Figure 00560001
  • 1 g der unter Beispiel INT90) beschriebenen Verbindung und 0,93 g der unter Beispiel INT14) beschriebenen Verbindung werden in 20 mL Ethanol für 15 h bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es werden 1,6 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-Isomerengemisch erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, Hauptisomer): δ = 1,25 (3H); 2,12 (3H); 2,21-2,55 (10H) 2,60 (2H); 4,23 (2H); 4,70 (2H); 5,25 (1H); 5,88 (1H); 5,90-6,06 (1H); 7,27 (2H); 7,55 (2H); 8,16 (1H); ppm.
  • Beispiel 4
  • (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z-({4-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propionylamino]-phenylamino}-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäurebenzylester
    Figure 00570001
  • In Analogie zu Beispiel 3) werden 7,4, g der Titelverbindung durch Umsetzung von 5 g der in Beispiel INT92) und 4 g der in Beispiel INT14) beschriebenen Verbindung in 100 mL Ethanol erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, Hauptisomer): δ = 1,23 (3H); 2,16 (3H); 2,22-2,57 (10H) 2,61 (2H); 4,23 (2H); 5,28 (2H); 7,26 (2H); 7,31-7,48 (5H); 7,58 (2H); 8,16 (1H); ppm.
  • Beispiel 5
  • (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylcarbamoyl)-phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureallylester
    Figure 00570002
  • 12,2 g der unter Beispiel 50) beschriebenen Verbindung, 5,5 ml Triethylamin und 12,8 g TBTU werden in 150 ml DMF vorgelegt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 4,5 g N-(2-Aminoethyl)-pyrrolidin werden zugegeben und es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumchloridlösung versetzt und mit einem Dichlormethan/Methanol-Gemisch extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 13,2 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-Isomerengemisch erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, Hauptisomer): δ = 1,23 (3H); 1,75-2,33 (4H); 2,90-3,13 (4H); 3,52 (2H); 4,23 (2H); 4,72 (2H); 5,26 (1H), 5,89 (1H); 5,91-6,07 (1H); 7,40 (2H); 7,90 (2H); 8,25 (1H); 8,69 (1H); ppm.
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Beispiel 76
  • (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-{[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamino]-methylene}-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid
    Figure 00810001
  • 2,05 g Kalium-(tert)-butylat werden in 50 mL Tetrahydrofuran bei 0 °C vorgelegt und mit 76,4 μL Wasser versetzt. Es werden 1,0 g der unter Beispiel INT93) beschriebenen Verbindung zugegeben und 30 Minuten bei 0 °C, und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Bei 0 °C werden 8,25 mL zweimolare Salzsäure in Diethylether zugegeben und es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert, und der Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
    Molmasse = 412.514; MS (ESI): [M+1]+ = 413.
  • Beispiel 77
  • (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z-({4-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propionylamino]-phenylamino}-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure
    Figure 00810002
  • 4,4 g der unter Beispiel 3) beschriebenen Verbindung, 0,91 g Pd(PPh3)4 und 6,9 ml Morpholin werden in 150 mL Tetrahydrofuran für 15 min gerührt. Nach Zugabe von 45 mL Triethylamin wird die erhaltene Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer zur Trockene eingenengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie mit einem Dichlormehtan/Methanol-Gemisch an Kieselgel gereinigt. Es werden 3,5 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-Isomerengemisch erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, Hauptisomer): δ= 1,20 (3H); 2,19 (3H); 2,23-2,55 (10H) 2,61 (2H); 4,20 (2H); 7,18 (2H); 7,52 (2H); 7,87 (1H); ppm.
  • Die nachfolgende Verbindungen wurden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Beispiel 90
  • 2-(E oder Z)-Cyano-N-ethyl-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-{[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamino]-methylene}-thiazolidin-2-ylidene)-acetamide
    Figure 00840001
  • 275 mg des unter Beispiel 76) beschriebenen Rohproduktes (ca. 0.2 mmol) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, mit 139 μl Triethylamin, 150 μl einer 2M Lösung von Ethylamin in Tetrahydrofuran und 96 mg TBTU versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 51 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-Isomerengemisch erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1,07 (t, 3H); 1,23 (t, 3H); 1,65 (m, 4H); 2,45 (m, 4H); 2,54-2,62 (m, 2H); 2,62-2,75 (m, 2H); 3,20 (pentuplett, 2H); 4,21 (q, 2H); 7,20 (s, 4H); 7,67 (t, 1H); 8,04 (s, 1H); 10,23 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel 91
  • 2-(E oder Z)-{5-(E/Z)-[(3-Amino-phenylamino)-methylene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-2-Cyano-N-ethyl-acetamide
    Figure 00840002
  • 100 mg der unter Beispiel 139) beschriebenen Verbindung werden in 20 mL Ethanol gelöst, mit 291 mg Zinn-II-chlorid dihydrat versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Es werden weitere 145 mg Zinn-II-chlorid dihydrat zugegeben und weitere 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit einem Gemisch aus Chloroform, Dichlormethan und Methanol (5:5:1) extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Aminophasen-Kieselgel werden 50 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-Isomerengemisch erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1,07 (t, 3H); 1,26 (t, 3H); 3,21 (q, 2H); 4,22 (q, 2H); 5,23 (s, 2H); 6,29 (d, 1H); 6,39 (d, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,68 (t, 1H); 7,95 (d, 1H); 10,18 (d, 1H) ppm.
  • Beispiel 92
  • 2-(E oder Z)-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-5-(E/Z)-({3-[2-(2-methoxy-ethoxy)-acetylamino]-phenylamino}-methylene)-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene]-acetamide
    Figure 00850001
  • 16,5 μL 2-(2-Methoxyethoxy)-essigsäure werden in 1 mL Tetrahydrofuran bei 0 °C vorgelegt und mit 37 μL Triethylamin und 18,5 μL Isobutylchloroformat versetzt. Es wird 30 Minuten bei 0 °C gerührt, 50 mg der unter Beispiel 91) beschriebenen Verbindung, gelöst in 2 mL Tetrahydrofuran, werden zugegeben und es wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 35 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-Isomerengemisch erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1,08 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 3,12-3,25 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,54 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,09 (s, 2H); 4,22 (q, 2H); 6,97 (s, 1H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,55-7,77 (m, 2H); 8,04 (s, 1H); 9,68 (s, 1H); 10,39 (s, 1H) ppm.
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Figure 01200001
  • Figure 01210001
  • Figure 01220001
  • Figure 01230001
  • Figure 01240001
  • Analog zu der Synthese von Beispiel 90 können auch die folgenen Verbindungen hergestellt werden:
    Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Figure 01390001
  • Figure 01400001
  • Figure 01410001
  • Figure 01420001
  • Figure 01430001
  • Figure 01440001
  • Figure 01450001
  • Figure 01460001
  • Figure 01470001
  • Figure 01480001
  • Figure 01490001
  • Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • Figure 01530001
  • Figure 01540001
  • Figure 01550001
  • Figure 01560001
  • Figure 01570001
  • Figure 01580001
  • Figure 01590001
  • Figure 01600001
  • Figure 01610001
  • Figure 01620001
  • Figure 01630001
  • Figure 01640001
  • Figure 01650001
  • Figure 01660001
  • Figure 01670001
  • Figure 01680001
  • Figure 01690001
  • Figure 01700001
  • Figure 01710001
  • Figure 01720001
  • Figure 01730001
  • Figure 01740001
  • Figure 01750001
  • Figure 01760001
  • Figure 01770001
  • Figure 01780001
  • Figure 01790001
  • Figure 01800001
  • Figure 01810001
  • Figure 01820001
  • Figure 01830001
  • Figure 01840001
  • Figure 01850001
  • Figure 01860001
  • Figure 01870001
  • Figure 01880001
  • Figure 01890001
  • Figure 01900001
  • Figure 01910001
  • Figure 01920001
  • Figure 01930001
  • Figure 01940001
  • Figure 01950001
  • Figure 01960001
  • Figure 01970001
  • Figure 01980001
  • Figure 01990001
  • Figure 02000001
  • Figure 02010001
  • Figure 02020001
  • Figure 02030001
  • Figure 02040001
  • Figure 02050001
  • Figure 02060001
  • Figure 02070001
  • Figure 02080001
  • Figure 02090001
  • Figure 02100001
  • Beispiel 1
  • Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
  • PLK Enzym-Assay
  • Rekombinantes humanes Plk-1 (6xHis) wurde aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5) gereinigt.
  • 10 ng (rekombinant hergestelltes, gereinigtes) PLK Enzym wird für 90 min bei Raumtemperatur mit biotinyliertem Casein und 33P-⎕-ATP als Substrat in einem Volumen von 15 μl in 384well Greiner Small Volume Microtiterplatten inkubiert (Endkonzetrationen im Puffer: 660 ng/ml PLK; 0.7 μM Casein, 0.5 μM ATP inkl. 400 nCi/ml 33P-γ-ATP; 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2; 0.01 % NP40; 1 mM DTT, Proteaseinhibitoren; 0.1 mM Na2VO3 in 50 mM HEPES pH 7.5). Zum Beenden der Reaktion wird 5 μl Stoplösung (500 μM ATP; 500 mM EDTA; 1% Triton X100; 100 mg/ml Streptavidin coated SPA Beads in PBS) zugesetzt. Nach verschließen der Microtiterplatte durch Folie werden die Beads durch Zentrifugation (10 min, 1500 rpm) sedimentiert. Der Einbau von 33P-γ-ATP in Casein wird als Maß der Enzymaktivität durch β-Counting bestimmt. Das Maß der Inhibitoraktivität wird gegen eine Lösungsmittelkontroll (= ungehemmte Enzymaktivität = 0% Inhibition) und den Mittelwert von mehreren Ansätzen die 300 μM Wortmannin enthielten (= voll gehemmte Enzymaktivität = 100% Inhibition) referenziert.
  • Testsubstanzen werden in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 – 30 μM) eingesetzt. Die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid beträgt in allen Ansätzen 1,5%.
  • Proliferationsassay
  • Kultivierte humane MaTu Brusttumorzellen wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-Loch Multititerplatte in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s.u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 – 30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zellproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Meßpunkt einer 11 %igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (=100%) berechnet.
  • Die Ergebnisse der PLK Enzym-Assay sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
    Figure 02130001
  • Figure 02140001
  • Beschreibung der Figur
  • 1 zeigt die Funktion von Plk-1
  • Darin bedeuten:
    • 1. Eintritt in die Mitose: Plk -1 aktiviert CDC25 C. Dies führt zur Aktivierung des CDK/Cyclin B-Komplexes und überführt die Zelle von G2 zum M-Status.
    • 2. Anschalten der Mitose: Plk1 spielt eine wichtige Rolle während der Zytokinese, speziell bei der Ausbildung des bipolaren Spindelapparates und der Chromosomen-Trennung während der späten Mitosephase. Plk-1 wird auch während der Zentrosomenreifung benötigt und bindet an sogenannte 'Kinesin-Motoren'.
    • 3. Beendigung der Mitose: Plk-1 aktiviert den APC/C-Komplex (anaphase promoting complex/cyclosome; Kotani et al. 1998;). APC/C katalysiert als E3-Enzym die Polyubiquitinilierung von spezifischen Substraten wie z.B. Cyclin B. Eine derartige Ubiquitinilierung von Proteinen führt letztlich zu deren Abbau in den Proteasomen. Dies wiederum führt zu einer Reduzierung von Zell-Zyklus-Regulatoren unterhalb eines kritischen Wertes und zum Austritt aus der Mitose Phase in den sogenannten G1-Status der Zelle (M→G1-Übergang).

Claims (16)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 02160001
    in der Q für Aryl oder Heteroaryl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)(CH2)nNR3R4 substituiertes C1-C3-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, oder für COR6, -CO(NR3)(CH2)nNR3R4, -NR3(CO)-C1-C6-Alkyl, -NR3(CO)(CH2)nC1-C6-Alkoxy, -NR3(CO)(CH2)nC1-C6-Alkoxyalkoxy, -NR3(CO)(CH2)nNR3R4, -NR3(CO)NR3R4, -NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-C1-C6-Alkyl, -NR3SO2-(CH2)nNR3R4, -SO2-NR3R4 oder -SO2(NR3)(CH2)nNR3R4 stehen, X für Sauerstoff, -NH- oder -NR5- steht, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1-C3-Alkyl, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht, R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-C1-C6-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-C1-C6-Alkyl, -NR3(CO)-Aryl, -NR3(CO)-Heteroaryl, -NR3COOR7, -NR3(CS)NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Cycloalkyl- und/oder C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein können, oder für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-Aryl, -NR3(CO)-Heteroaryl, -NR3(CS)NR3R4 steht, oder R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydraxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Aryl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder -CO-C1-C6-Alkyl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, R6 für Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht, R7 für -(CH2)n-Aryl oder -(CH2)n-Heteroaryl und n für 1 – 6 steht, bedeuten, sowie deren Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der Q für Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Indazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyridyl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)(CH2)nNR3R4 substituiertes C1-C3-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, oder für COR6, -CO(NR3)(CH2)nNR3R4, -NR3(CO)-C1-C6-Alkyl, -NR3(CO)(CH2)nC1-C6-Alkoxy, -NR3(CO)(CH2)nC1-C6-Alkoxyalkoxy, -NR3(CO)(CH2)nNR3R4, -NR3(CO)NR3R4, -NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-C1-C6-Alkyl, -NR3SO2-(CH2)nNR3R4, -SO2-NR3R4 oder -SO2(NR3)(CH2)nNR3R4 stehen, X für Sauerstoff, -NH- oder -NR5- steht, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1-C3-Alkyl, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht, R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-C1-C6-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-C1-C6-Alkyl, -NR3(CO)-Aryl, -NR3(CO)-Heteroaryl, -NR3COOR7, -NR3(CS)NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Cycloalkyl- und/oder C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein können, oder für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-Aryl, -NR3(CO)-Heteroaryl, -NR3(CS)NR3R4 steht, oder R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Aryl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder -CO-C1-C6-Alkyl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, R6 für Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4steht, R7 für -(CH2)n-Aryl oder -(CH2)n-Heteroaryl und n für 1 – 6 steht, bedeuten, sowie deren Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in der Q für Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl oder Indolyl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder mit der Gruppe -N(CH3)2, - N(C2H5)2 oder -CO(NH)(CH2)2N(C2H5)2 substituiertes C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy stehen, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C3-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -N(C2H5)2 substituiert sein kann, oder für die Gruppe COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2,
    Figure 02250001
    -NH(CO)-C(CH3)3, -NH(CO)-(CH2)-OCH3, -NH(CO)-(CH2)2-OCH3, -NH(CO)-(CH2)-O(CH2)2-OCH3, -NH(CO)-(CH2)2-N(C2H5)2,
    Figure 02250002
    -NH(CO)-NH(CH2)2-N(CH3)2, -NH(CO)-NH(CH2)2-OH, -NH(CO)-NH(CH2)2-O(CH2)2-OH,
    Figure 02260001
    -NH(CS)NH(CH2)2-OH, -NH(CS)NH(CH2)2-O(CH2)2-OH,
    Figure 02260002
    -NHSO2-C1-C6-Alkyl, -NHSO2-CH3,
    Figure 02270001
    oder -SO2-NH-(CO)-CH3 stehen, X für Sauerstoff, -NH- oder -NR5- steht, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiertes C1-C3-Alkyl oder C3-Cycloalkyl steht, R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Methoxy oder mit der Gruppe -S-CH3, -COOCH3, COOC2H5, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHC(CH3)3, -NH(CO)-CH3, -NH(CO)-Phenyl, -NH(CO)-O-(CH2)-Phenyl, -N(CH3)-(CS)-NH(CH3), -N(CH3)-(CS)-N(CH3)2 oder mit den folgenden Ringsystemen C3-C6-Cycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Phenyl, Biphenyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, wobei diese Ringsysteme gegebenenfalls jeweils selbst ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkyl, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methoxy oder -CO-NH2 substituiert sein können, substituiertes C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkenyl, C1-C3-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Isoxazolyl, Piperidinyl, Phenyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, (Tetralin)yl oder Thiazolyl steht, oder für die Gruppe -N(CH3)2, -N(CH3)(CS)NHCH3, -NH(CS)N(CH3)2, -NH(CO)-Phenyl, -NH-(CH2)-CF3, -NH-(CH2)2-CF3, -NH-(CH2)2-OH, -NH(CO)-Pyridinyl,
    Figure 02280001
    steht, oder R2 und R5 gemeinsam einen der folgenden Ringe bilden
    Figure 02290001
    und R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -N(CH3)2 substituiertes C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkenyl, C1-C3-Alkinyl steht, bedeuten, sowie deren Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, 5-{[2-((E oder Z)-Cyano-ethoxycarbonyl-methylene)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-5-(E/Z)-ylidenemethyl]-amino}-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)- methylene]-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-{5-(E/Z)-[(3-Carbamoyl-1H-indol-5-ylamino)-methylene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-cyano-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[3-(4-methyl-piperazine-1-carbonyl)-phenylamino]-methylene}-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({3-[2-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethanesulfonylamino]-phenylamino}-methylene)-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene]-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-{[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethanesulfonylamino)-phenylaminoj-methylene}-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(3-methoxy-propionylamino)-phenyiamino]-methylene}-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(3-methoxy-propionylamino)-phenylaminoj-methylene}-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[2-(2-methoxy-ethoxy)-acetylamino]-phenylamino}-methylene)-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene]-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-methoxy-acetylamino)-phenylamino]-methylene}-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-morpholin-4-yl-ethanesulfonylamino)-phenylamino]-methylene}-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-{[4-(2-piperidin-1-yl-ethanesulfonylamino)-phenylamino]-methylene}-thiazolidin-2-ylidene)-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethanesulfonylamino]-phenylamino}-methylene)-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene]-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-methanesulfonylamino-phenylamino)-methylene]-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[2-(2-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-ethanesulfonylaminoj-phenylamino}-methylene)-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene]-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[2-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethanesulfonylamino]-phenylamino}-methylene)-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene]-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-hydroxy-phenylamino)-methylene]-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid propyl ester, (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(2-fluoro-4-hydroxy-phenylamino)-methylene]-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-{5-(E/Z)-[(3-Chloro-4-hydroxy-phenylamino)-methylene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-cyano-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-hydroxy-3-nitro-phenylamino)-methylene]-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-{5-(E/Z)-[(3,5-dichloro-4-hydroxy-phenylamino)-methylene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-methylene]-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-{5-(E/Z)-[(3-diethylaminomethyl-4-hydroxy-phenylamino)-methylene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-hydroxy-3-methyl-phenylamino)-methylene]-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-{5-(E/Z)-[(3,5-dibromo-4-hydroxy-phenylamino)-methylene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-acetic acid ethyl ester, (E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[3-(2-hydroxy-ethyl)-ureido]-phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäure ethylester, (E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-({4-[(pyrrolidin-1-carbonyl)-amino]-phenylamino}-methylen)-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester, (E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-methoxy-3-[(morpholin-4-carbothioyl)-amino]-phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester, (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-{3-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-ureido}-phenylamino)-methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester, (E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[(4-methyl-piperazin-1-carbothioyl)-amino]-phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäure ethylester, (E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[3-(2-hydroxy-ethyl)-thioureido]-phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester, (E oder Z)-{5-(E/Z)-[(4-Acetylsulfamoyl-phenylamino)-methylen]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-cyano-essigsäureethyl ester, (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-{3-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-thioureido}-phenylamino)-methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester, (E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-fluor-3-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäure ethylester, (E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[3-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-ureido]-phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester, (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-{[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-amino}-phenylamino)-methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester, (E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({3-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-ureido]-phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester, (E oder Z)-Cyano-[5-(E/Z)-({3-[3-(3-dimethylamino-propyl)-ureido]-phenylamino}-methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester, (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-{[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-phenylamino)-methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester, (E oder Z)-Cyano-[5-(E/Z)-({4-[3-(3-dimethylamino-propyl)-ureido]-phenylamino}-methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester, (E oder Z)-Cyano-[5-(E/Z)-({3-[3-(3-dimethylamino-propyl)-ureido]-4-fluor-phenylamino}-methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester, (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-fluor-3-{3-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-ureido}-phenylamino)-methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester, (E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-fluor-3-{[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-amino}-phenylamino)-methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester, (E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-({4-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-ureido]-phenylamino}-methylen)-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester, (E oder Z)-Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-amino]-phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester, 3-{[2-((E oder Z)-Cyano-ethylcarbamoyl-methylene)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-5-(E/Z)-ylidenemethyl]-amino}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamide, 3-{[2-((E oder Z)-Cyano-prop-2-ynylcarbamoyl-methylene)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-5-(E/Z)-ylidenemethyl]-amino}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamide, 3-({2-[(E oder Z)-Cyano-(1-hydroxymethyl-cyclopentylcarbamoyl)-methylene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-5-(E/Z)-ylidenemethyl}-amino)-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamide, 3-({2-[(E oder Z)-Cyano-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylcarbamoyl)-methylene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-5-(E/Z)-ylidenemethyl}-amino)-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamide, 3-({2-[(E oder Z)-Cyano-(1-hydroxymethyl-butylcarbamoyl)-methylene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-5-(E/Z)-ylidenemethyl}-amino)-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamide, 2-Cyano-2-(5-(E/Z)-{[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-methylene}-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)-N-ethyl-acetamide, 2-(E oder Z)-Cyano-2-(5-(E/Z)-{[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-methylene}-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)-N-prop-2-ynyl-acetamide, 2-(E oder Z)-Cyano-2-(5-(E/Z)-{[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-methylene}-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)-N-(1-hydroxymethyl-cyclopentyl)-acetamide, 2-(E oder Z)-Cyano-2-(5-(E/Z)-{[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-methylene}-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)-N-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-acetamide, 2-(E oder Z)-Cyano-2-(5-(E/Z)-{[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino}-methylene}-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)-N-(1-hydroxymethyl-butyl)-acetamide, 2-(E oder Z)-Cyano-2-(5-(E/Z)-{[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino}-methylene}-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)-N-(1-hydroxymethyl-3-methyl-butyl)-acetamide, 2-(E oder Z)-Cyano-N-ethyl-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-{(4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamino]-methylene}-thiazolidin-2-ylidene)-acetamide, 2-(E oder Z)-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-{[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamino]-methyiene}-thiazolidin-2-ylidene)-N-prop-2-ynyl-acetamide, 2-(E oder Z)-Cyano-2-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[2-(4-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-ethyl}-phenylamino}-methylene)-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene}-N-prop-2-ynyl-acetamide, 2-(E oder Z)-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene)-N-(2-fluoro-ethyl)-acetamide, 2-(E oder Z)-Cyano-N-cyclopropyl-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2-yliden)-acetamid, 2-(E oder Z)-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2-yliden)-N-methyl-N-prop-2-ynyl-acetamid, (E oder Z)-N-But-2-ynyl-2-cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2-yliden)-N-methyl-acetamid, 3-(E oder Z)-Azetidin-1-yl-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2-yliden)-3-oxo-propionitril, 2-(E oder Z)-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2-yliden)-N-(2,2,2-trifluorethyl)-acetamid, 2-(E oder Z)-Cyano-N-cyanomethyl-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene)-acetamide, 2-(E oder Z)-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2-yliden)-N-prop-2-ynyl-acetamid, (E oderZ)-2-(E oder Z)-Cyano-N-cyclopropyl-2-(3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[2-(4- methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-acetamid, 2-(E oder Z)-Cyano-N-cyclopropylmethyl-2-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-acetamide, 2-(E oder Z)-Cyano-2-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-N-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propyl)-acetamid, N-Allyl-2-(E oder Z)-Cyano-2-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-phenylamino}-methylene)-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene]-acetamide oder 3-({2-[(E oder Z)-Cyano-(2,2,2-trifluoro-ethylcarbamoyl)-methylene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-5-(E/Z)-ylidenemethyl}-amino)-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-benzamide.
  5. Verbindungen der allgemeinen Formeln IIA oder IIB
    Figure 02350001
    in denen D für die Gruppe -NO2, -NH2 oder -NH(CO)OC(CH3)3 und E für C1-C6-Alkoxy oder Halogen steht und R3 und R4 die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I.
  6. Verbindungen der allgemeinen Formeln IIIA oder IIIB
    Figure 02350002
    in denen D für die Gruppe -NO2, -NH2 oder -NN(CO)OC(CH3)3 und G für die Gruppe -NR3R4 steht und R3, R4 und n die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I.
  7. Verbindungen der allgemeinen Formeln IVA oder IVB
    Figure 02360001
    in denen D für die Gruppe -NO2, -NH2 oder -NH(CO)OC(CH3)3 und K für gegebenenfalls mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkenyl und L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy oder der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkenyl steht und R3 und R4 die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I.
  8. Verbindungen der allgemeinen Formel V
    Figure 02360002
    in der Q, A, B und R1 die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I.
  9. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
  11. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 enthalten.
  12. Arzneimittel gemäß Anspruch 11, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, nephrologische Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und virale Infektionen.
  13. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 oder Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 10 oder 11 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
  14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, und der Arzneimitteln, gemäß Ansprüche 11 oder 12 als Inhibitoren der Polo-like Kinasen.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Kinase Plk1, Plk2, Plk3 oder Plk4 ist.
  16. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
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