DE69731883T2

DE69731883T2 - TRANSDERMALE SYSTEME ENTHALTEND ZWEI WIRKSTOFFE IN GETRENNTEN ABTEILUNGEN, IHRE HerstellungsVERFAHREN UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL

Info

Publication number: DE69731883T2
Application number: DE69731883T
Authority: DE
Inventors: Jean-Luc Dubois
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1996-06-11
Filing date: 1997-06-10
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2017-06-11
Also published as: AR008229A1; ATE284215T1; CZ410898A3; AU3266197A; PL189361B1; PL330597A1; FR2749514A1; NO985807D0; RU2209090C2; ES2235236T3; ZA975160B; BR9715082A; FR2749514B1; EP0904086B1; NO320999B1; TWI228999B; CN1119150C; TR199802577T2; DE69731883D1; CZ295350B6

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Vorrichtung, die zur Verabreichung eines mit einem anderen Wirkstoff kombinierten Wirkstoffs auf transdermalem Wege bestimmt ist, und deren Herstellungsverfahren.
Die Anmeldungen WO 94 04157, EP 0 288 734 und WO 94 06383 beschreiben transdermale Verabreichungssysteme von wenigstens zwei Wirkstoffen, wobei die Wirkstoffe in individuell erstellten Abteilungen enthalten sind. Es ist die Gesamtheit des Pflasters oder „Patch", die auf die Haut aufgebracht wird. Gemäß EP 288 734 kann ein Teil des Reservoirs gegebenenfalls im Verlauf einer Behandlung abgezogen werden, um die Dosen und die Arten von Wirkstoffen anzupassen. Keine der in diesen Dokumenten beschriebenen Vorrichtungen betrifft ein transdermales System, das sich in zwei unabhängige Teile, die auf die Haut aufgebracht werden müssen, aufteilt, sobald der abziehbare Schutzfilm einmal abgezogen ist.
Die Anmelderin war dazu veranlasst worden, eine neue galenische Form zu untersuchen:

– die erlaubt, in ein und derselben Gesamtheit einen Wirkstoff (I) und einen Wirkstoff (II), die auf gleichzeitige, getrennte oder zeitliche gestaffelte Weise verabreicht werden müssen, um eine Krankheit, die eine zweifache Therapie erforderlich macht, zu verhüten oder zu behandeln, zu vereinigen,
– die die Probleme eines Stabilitätsunterschieds der Wirkstoffe innerhalb der für die beladenen Schichten eingesetzten Polymere regelt,
– die erlaubt, jeden Wirkstoff unter optimalen Bedingungen, um einen pharmazeutisch annehmbaren Fluss durch die Haut hindurch zu erhalten, zu verabreichen, und eine jegliche Wechselwirkung einer Verbindung mit der Matrix der anderen Verbindung vermeidet,
– die den hinsichtlich der Dosen und des Verabreichungstags des einen und des anderen Wirkstoffs erforderlichen Verordnungen entspricht (Vordosierung), wodurch der Kauf und die Manipulation von zwei individuellen Pflastern oder Patches vermieden werden.

Im Rahmen einer Estrogen-Progestativum-Kombination ist dieser letzte Punkt besonders wichtig für die Hormonersatzbehandlung der Menopause und insbesondere die Verhütung oder die Behandlung von Osteoporose wie auch für eine empfängnisverhütende Behandlung.
Nach Kenntnis der Anmelderin liegt keine galenische Form, welche erlaubt, zwei Wirkstoffe auf gleichzeitige, getrennte oder zeitliche gestaffelte Weise abzugeben, in einer solchen Form, wie sie in dieser Patentanmeldung vorgeschlagen wird, vor.
Gemäß dem Stand der Technik befinden sich die Wirkstoffe:

– entweder in zwei unabhängigen Pflastern oder Patches,
– oder gemischt in ein und derselben Matrix,
– oder in übereinander angeordneten Matrices,
– oder in aneinander angrenzenden Matrices auf ein und demselben Schutzfilm.

Wenn die Wirkstoffe sich in zwei unabhängigen Pflastern oder Patches befinden, kann der Verordnung, welche das gleichzeitige Aufbringen dieser beiden Pflaster oder Patches erforderlich macht, nicht gewissenhaft Folge geleistet werden, wohingegen, wenn der Patient diese beiden Pflaster oder Patches in ein und derselben Gesamtheit vorfindet, er diese gleichzeitig ausbringen wird: so wird ein jegliches Risiko einer Nachlässigkeit beseitigt. Dies vereinfacht außerdem das gleichzeitige Wechseln der beiden Pflaster oder Patches während einer Behandlung von langer Dauer, welche die Erneuerung von Pflastern oder Patches erforderlich macht. Dies vermeidet so ein jegliches Risiko einer Überdosierung oder Unterdosierung des einen der Wirkstoffe bezogen auf den anderen.
Wenn die Verbindungen in ein und derselben Matrix gemischt sind, können Stabilitätsprobleme auftreten. Außerdem kann es gleichfalls Probleme einer Wechselwirkung oder einer Konkurrenz geben, die den Fluss von einem der Wirkstoffe zu Gunsten des anderen verändern.
Wenn jeder der Bestandteile in übereinander angeordneten Matrices angeordnet ist, können die weiter oben aufgeführten Probleme gleichfalls auftreten.
Wenn die Matrices aneinander angrenzen, kann es Probleme einer Wanderung oder Diffusion von einer Matrix zu der anderen geben, die gleichfalls das Risiko mit sich bringen, den Fluss und/oder die Stabilität von einem der Wirkstoffe zu Gunsten des anderen zu verändern.
Die Erfindung hat so eine Vorrichtung (siehe 1) zum Gegenstand, die für die transdermale Verabreichung eines Wirkstoffs (I) und eines Wirkstoffs (II) bestimmt ist, bestehend aus zwei Abteilungen (A) und (B), wobei

– die Abteilung (A) eine mit Wirkstoff (I) beladene Polymermatrix mit Hafteigenschaften umfasst, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Zusatzstoffe zugesetzt sind,
– und die Abteilung (B) eine mit Wirkstoff (II) beladene Polymermatrix mit Hafteigenschaften umfasst, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Zusatzstoffe zugesetzt sind, wobei jede dieser Matrices jeweils mit einem identischen oder unterschiedlichen Schutzfilm (a) und (a') bedeckt ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Abteilung (A) von der Abteilung (B) durch einen leeren Raum von 1 bis 10 mm abgetrennt ist, und dadurch gekennzeichnet, dass die Abteilungen (A) und (B) durch den gleichen abziehbaren Schutzfilm (b) gehalten werden.

Jeder den Wirkstoff umfassenden Polymermatrix kann gegebenenfalls ein hydrophiler Zusatzstoff und/oder ein Absorptionsförderer und/oder ein Weichmacher und/oder ein jeglicher anderer Zusatzstoff, der dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist, welcher erlaubt, die Fluss-, Haft- und Stabilitätskriterien der transdermalen Systeme zu verbessern, hinzugesetzt werden.
Gemäß der Erfindung hat die Abteilung (A) eine Oberfläche zwischen 5 und 50 cm² und die Abteilung (B) hat eine Oberfläche zwischen 5 cm² und 50 cm².
Die Oberfläche jeder Matrix (A) und (B) könnte unterschiedlich sein mit dem Ziel, die Unterscheidung zwischen den beiden Pflastern oder Patches zu vereinfachen oder aus Gründen der erforderlichen Dosen.
Die Vorrichtungen, wie sie vorstehend beschrieben worden sind, können in beliebiger Form vorliegen. Jede Abteilung (A) oder (B) kann gleichfalls eine beliebige Form aufweisen, insbesondere rund, oval, rechteckig oder quadratisch.
Der abziehbare Schutzfilm (b) ist dadurch gekennzeichnet, dass er die beiden unabhängigen Abteilungen (A) und (B), welche einen Wirkstoff (I) bzw. einen Wirkstoff (II) umfassen, trägt bzw. hält.
Ist dieser abziehbare Schutzfilm einmal abgezogen, erhält man zwei unabhängige Pflaster oder Patches, dies es gilt, auf die Haut oder eine Schleimhaut derart aufzubringen, dass man eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich gestaffelte Verabreichung des Wirkstoffs (I) und des Wirkstoffs (II) erhält.
Gemäß der Erfindung kann man gleichfalls ein oder mehrere Befestigungsmittel zwischen den beiden Abteilungen (A) und (B) vorsehen, um zu bewirken, dass die beiden Pflaster oder Patches verbunden sind, ist der abziehbare Schutzfilm (b) einmal abgezogen.
Das den Gegenstand der Erfindung bildende Doppelpflaster oder „Bipatch" erlaubt so, alle Medikamentenkombinationen, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, mit dem Ziel einer Doppel- oder Zweifachtherapie zu verabreichen.
Die Erfindung erstreckt sich gleichfalls auf die Doppelpflaster oder „Bipatches", die es erlauben, nicht nur Kombinationen, die eine Synergie- oder Kompensationswirkung mit einem einzigen Therapieziel zeigen, sondern gleichfalls Nebeneinanderanordnungen von Wirkstoffen, wobei jeder eine aus therapeutischer Sicht unabhängige Rolle spielt, zu verabreichen.
Dieses den Gegenstand der Erfindung bildende Doppelpflaster oder „Bipatch" löst so auf besonders einfache Weise die unterschiedlichen Probleme, auf die man bei den gemischten Pflastern des Standes der Technik stößt, und stellt eine geeignete Antwort auf die zuvor beschriebenen Aufgaben dar. Es weist außerdem die folgenden Vorteile auf: indem man auf ein und denselben abziehbaren Schutzfilm zwei unabhängige Matrices aufbringt, kann man leicht:

– auf unabhängige Weise die Formulierungen, die die Wirkstoffe umfassen, abhängig von den gewünschten Haft- und Flusskriterien optimieren (Wahl des Trägerpolymers, Wahl eines Absorptionsförderers, Wahl des hydrophilen Polymers, Wahl eines Weichmachers, Optimierung des Flächengewichts),
– auf unabhängige Weise die Konzentrationen der Wirkstoffe abhängig von gewünschten Kriterien der Stabilität, des Flusses durch die Haut hindurch wie auch den verordneten Dosen optimieren,
– Abteilungen mit identischen oder unterschiedlichen Größen erhalten, und dies durch ein einfaches Herstellungsverfahren.

Abziehbarer Schutzfilm (b)
Die verwendeten abziehbaren Schutzfilme sind Filme, die dazu bestimmt sind, die auf die Haut zu klebende Haftfläche des transdermalen Systems nach der Herstellung und während der Aufbewahrung zu schützen.
Unter den abziehbaren Schutzfilmen, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, wird man vorzugsweise einen Polyesterfilm vom Typ Scotchpak^® 1022 (Firma 3M Health Care Limited), bei dem eine der Seiten mit Fluorkohlenwasserstoffen behandelt ist, oder einen transparenten Silox^® B5Y/O-Polyesterfilm (Firma Akrosil^TM), bei dem eine der Seiten durch „Biorelease"-Silikone von Dow-Corning antiadhäsiv behandelt ist, verwenden.
Polymermatrix mit Hafteigenschaften
Die Polymermatrices mit Hafteigenschaften, die einen Wirkstoff umfassen, werden aus einer bestimmten Anzahl von Polymeren des Handels und/oder solchen, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, ausgewählt. Es handelt sich insbesondere um Polymere oder Copolymere, die aus einem Netzwerk von Polyisobutylen- oder Polyacrylketten gebildet werden, die Copolymere von Ethylen und Vinylacetat (EVA) oder ferner die Silikonpolymere. Man kann zu diesen Polymeren gegebenenfalls einen jeglichen Zusatzstoff, der den Fachleuten auf dem Gebiet der transdermalen Systeme bekannt ist, zusetzen.
Diese Matrix kann ein- oder mehrlagig sein. Die Abteilungen A und B können gleichfalls ein Reservoirsystem umfassen.
Unter den verwendeten Netzwerken von Polyisobutylenketten kann man jene aufführen, die unter der Marke Vistanex^® (Firma EXXON) oder Oppanol^® (Firma BASF) vertrieben werden.
Unter den acrylischen Polymeren kann man aufführen:

– die acrylischen Polymere Gelva^® 737 und 788, die aus einer Mischung von 2-Ethylhexylacrylat und Vinylacetat bestehen,
– die acrylischen Polymere Acronal^® und insbesondere Acronal^® V205 und DS 3405,
– die selbstvernetzbaren acrylischen Lösungen Durotak^® und insbesondere Durotak^® 126-1753, 280-2516, 380-1054,
– die Copolymere von acrylischen und methacrylischen Estern Eudragit^® und insbesondere Eudragit^® RL100 und S100,
– die wässrige Dispersion von neutralen Methacrylaten Eudragit^® NE 30D.

Unter den Silikonpolymeren kann man jene mit starkem sofortigem Haftvermögen (BIO PSA^® 7-4301) und jene mit mittlerem sofortigem Haftvermögen (BIO PSA^® 7-3045, 7-4201 oder 7-4202) (Firma Dow Corning Health Care Centre Europe) aufführen.
Das Haftvermögen ist durch die Abziehkraft und die Haftstärke gekennzeichnet: dieses Haftvermögen nimmt zu, wenn man von der Qualität „low tack" zu „medium tack", dann „high tack" übergeht. Der Parameter, welcher erlaubt, dieses physikalische Merkmal zu modulieren, ist das Verhältnis Polymer/Silikonharz.
Unter mittlerem Haftvermögen versteht man ein Verhältnis von 40/60. Unter starkem Haftvermögen versteht man ein Verhältnis von 45/55.
Absorptionsförderer
Die gegebenenfalls eingesetzten Absorptionsförderer werden unter einer bestimmten Anzahl von Förder- oder Beschleunigungssubstanzen des Handels und/oder solchen, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, insbesondere den Monoalkylethern von Diethylenglycol, den gesättigten polyglycosylierten Glyceriden, die aus Glyceriden und Polyethylenglycolestern von Fettsäuren, die 6 bis 14 Kohlenstoffatome umfassen, gebildet werden, den Monoalkylaten, welche 8 bis 12 Kohlenstoffatome umfassen, Propan-1,2-diol und Ethanol oder einer Mischung dieser Bestandteile ausgewählt.
Hydrophile Zusätze
Die gegebenenfalls eingesetzten hydrophilen Zusätze werden unter einer bestimmten Anzahl von Polymeren des Handels und/oder solchen, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, insbesondere den Guar Gums, Xanthan-Gummi und Polyvinylpyrrolidon ausgewählt.
Weichmacher
Die gegebenenfalls eingesetzten Weichmacher haben die Funktion, die augenblickliche Adhäsionsarbeit zu verbessern. Es handelt sich insbesondere um Silikonöl oder Cetiol S (Dioctylcyclohexan) oder Glyceroltriacetat.
Leerer Raum
Der leere Raum, welcher erlaubt, die beiden Abteilungen (A) und (B) zu trennen, kann zwischen 1 und 10 mm liegen. Er liegt vorzugsweise zwischen 2 und 4 mm.
Schutzfilme (a) und (a')
Die eingesetzten Schutzfilme sind Träger, auf welchen die verschiedenen Lagen, die das Pflaster oder „Patch" bilden, aufgetragen sind, um ein undissoziierbares System zu erhalten. Man setzt vorzugsweise eines der Produkte des Programms Scotchpak^® vom 3M und insbesondere Scotchpak^® 1109, der ein Film, der die Farbe der Haut aufweist, okklusiv und elastisch ist, oder Scotchpak^® 1006, oder des Programms Hostaphan^® von Hoechst und insbesondere das RN-Programm (RN23, RN50 oder RN75) ein. Selbstverständlich können die Matrices durch identische oder unterschiedliche Schutzfilme bedeckt werden.
Die Erfindung hat insbesondere eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung, wie vorstehend beschrieben, zum Gegenstand, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass die Abteilung (A) eine progestomimetische Verbindung bzw. ein Progestativum umfasst und die Abteilung (B) eine Estrogenverbindung umfasst.
Die Erfindung hat spezieller die Vorrichtungen, wie sie zuvor beschrieben worden sind, zum Gegenstand, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die progestomimetische Verbindung bzw. das Progestativum aus den folgenden Verbindungen ausgewählt wird: Norethindron (17α)-17-Hydroxy-19-norpregn-4-en-20-in-3-on, Norgestimat (17α)-17-(Acetyloxy)-13-ethyl-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-3-oxim, Norgesteron (17α)-17-Hydroxy-19-norpregna-5(10), 20-dien-3-on, Trimegeston (17α)-Methyl-(17β)-(2-hydroxy-1-oxo-propyl)-estra-4,9-dien-3-on (21S), Promegeston (17β)-17-Methyl-17-(1-oxopropyl)estra-4,9-dien-3-on, Levonorgestrel (–)-Form von 13-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (Norgestrel), ST 1435 16-Methylen-17α-acetoxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion, Medroxyprogesteron (6α)-17-Hydroxy-6-methylpregn-4-en-3, 20-dion, Gestoden (17α)-13-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinorpregna-4,15-dien-20-in-3-on, Dienogest 17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-17a-pregna-4, 9-dien-21-nitril, Desogestrel (17α)-13-Ethyl-11-methylen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-17-ol, Ketodesogestrel (17α)-13-Ethyl-11-methylen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-17-ol, Norethisteronacetat (17α)-17-Acetoxy-19-norpregn-4-en-20-in-3-on, Demegeston 17-Methyl-19-norpregna-4, 9-dien-3, 20-dion und den Kombinationen dieser Verbindungen.
Die Erfindung hat insbesondere die Vorrichtungen, wie sie zuvor beschrieben worden sind, zum Gegenstand, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die progestomimetische Verbindung bzw. das Progestativum Trimegeston ist.
Trimegeston ((17α)-Methyl-(17β)-(2-hydroxy-1-oxo-propyl)-estra-4,9-dien-3-on (21S)) ist eine starke progestomimetische Verbindung bzw. ein starkes Progestativum, die bzw. das in dem europäischen Patent EP-0007823 beschrieben wird.
Die Erfindung hat spezieller die Vorrichtungen, wie sie zuvor beschrieben worden sind, zum Gegenstand, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die Estrogenverbindung ausgewählt wird unter den folgenden Verbindungen: 17β-Estradiol, Ethinylestradiol, Östron und einem „Pferde"-Estrogen, wie Premarin^®, und den Kombinationen dieser Verbindungen.
Die Erfindung hat ganz speziell die Vorrichtungen, wie sie zuvor beschrieben worden sind, zum Gegenstand, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die Estrogenverbindung 17β-Estradiol ist.
Wenn die Estrogenverbindung Estradiol ist, wird die beladene Matrix vorzugsweise eine einlagige Matrix, welche aus einem Copolymer von 2-Ethylhexylacrylat und Vinylacetat besteht, sein, zu welcher gegebenenfalls ein hydrophiles Polymer zugesetzt wird. Es wird sich dann insbesondere um das Copolymer Gelva^® 737, welches 72% 2-Ethylhexylacrylat und 28% Vinylacetat umfasst, handeln.
Das hydrophile Polymer wird vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon sein. Es wird sich insbesondere um Kollidon^® 30 oder 90F handeln.
Die in eine Polymermatrix, wie sie zuvor definiert wurde, eingebrachte Estradiolmenge liegt zwischen 1% (Gew./Gew.) und 10% (Gew./Gew.), wobei dieser Prozentsatz dem Trockengewicht der aufgebrachten Masse nach dem Verdampfen des Lösemittels entspricht.
Wenn die progestomimetische Verbindung bzw. das Progestativum Trimegeston ist, wird die beladene Matrix vorzugsweise

– entweder eine einlagige Matrix, welche aus einem Silikonpolymer besteht, sein, zu welcher gegebenenfalls ein Weichmacher, wie ein Silikonöl, hinzugesetzt worden ist,
– oder eine zweilagige Matrix sein,
a) wobei die erste Schicht aus einem mit Trimegeston beladenen Silikonpolymer besteht und
b) die zweite Schicht, die auf der Haut haftende Schicht, aus einem Silikonpolymer besteht.

In allen Fällen bestehen die Matrices vorzugsweise aus einem Netzwerk von Polydimethylsiloxan-Ketten mit einem starken Haftvermögen, wie BIO PSA^® 7-4301.
Die in eine Polymermatrix, wie sie zuvor definiert worden ist, eingebrachte Trimegestonmenge liegt zwischen 1% (Gew./Gew.) und 10% (Gew./Gew.), wobei dieser Prozentsatz dem Trockengewicht der aufgebrachten Masse nach Verdampfen des Lösemittels entspricht.
Da Trimegeston ((17α)-Methyl-(17β)-(2-hydroxy-1-oxo-propyl)-estra-4,9-dien-3-on (21S)) in der für das Estradiol eingesetzten Matrix nicht stabil ist, ist die den Gegenstand der Erfindung bildende Vorrichtung besonders geeignet für die Verabreichung von mit Estradiol kombiniertem Trimegeston.
Die Erfindung hat insbesondere die Vorrichtungen, wie sie zuvor beschrieben worden sind, zum Gegenstand, die die folgenden Eigenschaften aufweisen:
DOPPELPFLASTER bzw. BIPATCH 1, welches besteht aus:

– einem abziehbaren Schutzfilm (b), welcher die beiden Abteilungen (A) und (B), die voneinander durch einen leeren Raum von 1 bis 10 mm getrennt sind, trägt oder hält,
– der Abteilung (A), welche eine einlagige Matrix umfasst, welche mit einem Schutzfilm (a) bedeckt ist und aus mit Trimegeston und gegebenenfalls einem Weichmacher beladenen Silikonpolymer besteht,
– und der Abteilung (B), welche eine einlagige Matrix umfasst, welche mit einem Schutzfilm (a') bedeckt ist und aus einem mit Estradiol und gegebenenfalls einem hydrophilen Polymer beladenen Copolymer von 2-Ethylhexylacrylat und Vinylacetat besteht.

DOPPELPFLASTER bzw. BIPATCH 2, welches besteht aus:

– einem abziehbaren Schutzfilm (b), welcher die beiden Abteilungen (A) und (B), die voneinander durch einen leeren Raum von 1 bis 10 mm getrennt sind, trägt bzw. hält,
– der Abteilung (A), welche eine zweilagige Matrix umfasst, welche mit einem Schutzfilm (a) bedeckt ist,
a) wobei die erste Lage aus einem mit Trimegeston beladenen Silikonpolymer mit starkem Haftvermögen besteht,
b) wobei die zweite Lage, die auf der Haut haftende Lage, gleichfalls aus einem Silikonpolymer besteht,
– und der Abteilung (B), welche eine einlagige Matrix umfasst, welche mit einem Schutzfilm (a') bedeckt ist und aus einem mit Estradiol und gegebenenfalls einem hydrophilen Polymer beladenen Copolymer von 2-Ethylhexylacrylat und Vinylacetat besteht.

Die Erfindung hat insbesondere die Vorrichtungen, wie sie zuvor beschrieben worden sind, zum Gegenstand, welche umfassen:
DOPPELPFLASTER bzw. BIPATCH 1a, welches besteht aus:

– einem abziehbaren Schutzfilm (b), welcher die beiden Abteilungen (A) und (B), die voneinander durch einen leeren Raum von 1 bis 10 mm getrennt sind, trägt bzw. hält,
– der Abteilung (A), welche eine einlagige Matrix umfasst, welche mit einem lichtundurchlässigen Schutzfilm (a) bedeckt ist und aus 80 bis 99% (Gew./Gew.) Silikonpolymer mit einem starken Haftvermögen, welches mit 1 bis 10% (Gew./Gew.) Trimegeston und mit 0 bis 10% (Gew./Gew.) Silikonöl oder Cetiol^® S beladen ist, besteht,
– und der Abteilung (B), welche eine einlagige Matrix umfasst, welche mit einem Schutzfilm (a') bedeckt ist und aus 60 bis 99% (Gew./Gew.) Gelva^® 737, welches mit 1 bis 10% (Gew./Gew.) Estradiol und 0 bis 30% (Gew./Gew.) Kollidon^® beladen ist, besteht.

DOPPELPFLASTER bzw. BIPATCH 2a, welches besteht aus:

– einem abziehbaren Schutzfilm (b), welcher die beiden Abteilungen (A) und (B), die voneinander durch einen leeren Raum von 1 bis 10 mm getrennt sind, trägt bzw. hält,
– der Abteilung (A), welche eine zweilagige Matrix umfasst, welche mit einem Schutzfilm (a) bedeckt ist,
a) wobei die erste Lage aus 90 bis 99% (Gew./Gew.) eines Silikonpolymers mit einem starken Haftvermögen, welches mit 1 bis 10% (Gew./Gew.) Trimegeston beladen ist, besteht,
b) wobei die zweite Lage, die auf der Haut haftende Lage, gleichfalls aus einem Silikonpolymer mit einem starken Haftvermögen besteht,
– und der Abteilung (B), welche eine einlagige Matrix umfasst, welche mit einem Schutzfilm (a') bedeckt ist und aus 60 bis 99% (Gew./Gew.) Gelva^® 737, welches mit 1 bis 10% (Gew./Gew.) Estradiol und 0 bis 30% (Gew./Gew.) Kollidon^® beladen ist, besteht.

Gemäß der Erfindung liegt der Fluss von Estradiol durch die Haut hindurch zwischen 0,1 und 2,5 μg·cm ²·h^–1 eingeschlossen und der Fluss von Trimegeston durch die Haut hindurch liegt zwischen 0,1 und 3 μg·cm ²·h^–1 eingeschlossen.
Die Erfindung hat gleichfalls ein Verfahren zur Herstellung der Vorrichtungen, wie sie zuvor beschrieben worden sind, zum Gegenstand.
Die Technik zur Herstellung der den Gegenstand der Erfindung bildenden transdermalen Systeme ist das Aufbringen von Lagen. Das Hauptprinzip ist das folgende:
Schritt I: für die Herstellung des der Abteilung (A) entsprechenden Pflasters bzw. Patches:

1 – bringt man die mit Wirkstoff (I) und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Zusatzstoffen, wie einem hydrophilen Polymer, einem Absorptionsförderer oder einem Weichmacher, beladene Silikonpolymerlage mit Haftvermögen auf den Schutzfilm (a) auf,
2 – verdampft man das Lösemittel bis zum Erhalt der Gesamtheit „mit Wirkstoff (I) beladene Matrix/Schutzfilm (a)", welche der Abteilung (A) entspricht,
3 – führt man einen gemeinsamen Walzvorgang der Gesamtheit „mit Wirkstoff (I) beladene Matrix/Schutzfilm (a)" auf einem abziehbaren Schutzfilm (b') aus,
4 – schneidet man ein Pflaster oder Patch von 5 bis 50 cm² aus.

Schritt II: für die Herstellung des der Abteilung (B) entsprechenden Pflasters bzw. Patches

1 – bringt man die mit Wirkstoff (II) und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Zusatzstoffen, wie einem hydrophilen Polymer, einem Absorptionsförderer oder einem Weichmacher, beladene Polymerlage mit Haftvermögen auf den Schutzfilm (a') auf,
2 – verdampft man das Lösemittel bis zum Erhalt der Gesamtheit „mit Wirkstoff (II) beladene Matrix/Schutzfilm (a')", welche der Abteilung (B) entspricht,
3 – führt man einen gemeinsamen Walzvorgang der Gesamtheit „mit Wirkstoff (II) beladene Matrix/Schutzfilm (a')" auf einem abziehbaren Schutzfilm (b'') aus,
4 – schneidet man ein Pflaster oder Patch von 5 bis 50 cm² aus.

Schritt III: für die Herstellung des Doppelpflasters oder „Bipatches":

1 – zieht man den abziehbaren Schutzfilm (b') von dem in Schritt I erhaltenen Pflaster oder Patch ab,
2 – transferiert man dann die Gesamtheit „mit Wirkstoff (I) beladene Matrix/Schutzfilm (a)" auf einen abziehbaren Schutzfilm (b),
3 – zieht man den abziehbaren Schutzfilm (b') von dem in Schritt II erhaltenen Pflaster oder Patch ab,
4 – transferiert man dann die Gesamtheit „mit Wirkstoff (II) beladene Matrix/Schutzfilm (a')" auf den vorangegangenen abziehbaren Schutzfilm (b) unter Berücksichtigung eines Abstands von 1 bis 10 mm zwischen den beiden Abteilungen (A) und (B).

Man erhält so das Doppelpflaster oder „Bipatch", das dadurch gekennzeichnet ist, dass es umfasst (1):

– einen abziehbaren Schutzfilm (b),
– eine Abteilung (A), welche aus einer mit Wirkstoff (I) beladenen und mit einem Schutzfilm (a) bedeckten Matrix besteht,
– eine Abteilung (B), welche aus einer mit Wirkstoff (II) beladenen und mit einem Schutzfilm (a') bedeckten Matrix besteht, wobei die beiden Abteilungen voneinander durch einen leeren Raum von 1 bis 10 mm getrennt sind.

In Verbindung mit einem Estrogen manifestiert das Progestativum Trimegeston eine starke Antiestrogen-Wirkung auf der Ebene des Uterus, wobei es zugleich keinerlei Antiestrogen-Wirkung auf der Ebene der Knochen manifestiert.
Die Kombination Trimegeston/Estradiol, wie sie in dieser Anmeldung beschrieben wird, kann folglich gleichzeitig, getrennt oder zeitlich gestaffelt für die Hormonersatzbehandlung der Menopause und die Verhütung oder die Behandlung von Osteoporose eingesetzt werden. Sie erlaubt die Verhütung der Symptome und der Folgen der Menopause, wie beispielsweise Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Atrophie und Trockenheit der Vagina, die Harnsymptome und auf lange Sicht die Verringerung der Knochenmasse mit einer Erhöhung des Risikos von Brüchen und dem Verlust des durch die Estrogene bereitgestellten Herz-Kreislauf-Schutzes.
Die Estrogen/Progestativum-Kombination, wie sie in dieser Anmeldung beschrieben wird, kann gleichfalls als Kontrazeptivum eingesetzt werden.
Folglich hat die Erfindung schließlich eine Vorrichtung, wie sie zuvor beschrieben worden ist, für die Verwendung in einem Verfahren zur Abgabe mehrerer Arzneimittel durch Aufbringen der beiden Matrices der Vorrichtung auf die Haut oder auf eine Schleimhaut des Patienten zum Gegenstand.
Beispiele von Behandlungen unter Verwendung des Doppelpflasters bzw. „Bipatchs"
Die nachfolgenden Behandlungsbeispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie gleichwohl zu beschränken. Bei jedem Doppelpflaster oder „Bipatch" beträgt die Haftdauer 4 bis 7 Tage.
1. Trimegeston kombiniert mit Estradiol
Im Rahmen einer Hormonersatzbehandlung der Menopause und insbesondere bei der Verhütung oder der Behandlung von Osteoporose
1.1 Verabreichung von Trimegeston sequentiell und von Estradiol kontinuierlich
Behandlung a
Kontinuierliche Verabreichung von Estradiol (Zyklen von 28 Tagen ohne Unterbrechung zwischen den Zyklen) in einer Dosis von 25 bis 200 μg pro Tag und von Trimegeston an den letzten 14 Tagen jedes Zyklus von 28 Tagen in einer Dosis von 0,05 bis 2,5 mg pro Tag. Das erfindungsgemäße Trimegeston/Estradiol-Doppelpflaster bzw. -Bipatch wird folglich die letzten 14 Tage verwendet (entsprechend 2 bis 4 Doppelpflastern bzw. Bipatches).
Behandlung b
Verabreichung von Estradiol 28 Tage pro Monat in einer Dosis von 25 bis 200 μg pro Tag und von Trimegeston die letzten 14 Tage der Verabreichung von Estradiol in einer Dosis von 0,05 bis 2,5 mg pro Tag. Die Behandlung wird für 3 Tage pro Monat am Ende jedes Zyklus von 28 Tagen unterbrochen. Das erfindungsgemäße Trimegeston/Estradiol-Doppelpflaster bzw. -Bipatch wird folglich die letzten 14 Tage verwendet (entsprechend 2 bis 4 Doppelpflastern bzw. Bipatches).
Behandlung c
Verabreichung von Estradiol 28 Tage pro Monat in einer Dosis von 25 bis 200 μg pro Tag und des Trimegeston-Pflasters die ersten 14 Tage der Verabreichung von Estradiol in einer Dosis von 0,05 bis 2,5 mg pro Tag. Die Behandlung wird entweder ohne Unterbrechung zwischen jedem Zyklus von 28 Tagen oder mit einer Unterbrechung von 2 bis 3 Tagen pro Monat am Ende jedes Zyklus verabreicht. Das erfindungsgemäße Trimegeston/Estradiol-Doppelpflaster bzw. -Bipatch wird folglich die ersten 14 Tage verwendet (entsprechend 2 bis 4 Doppelpflastern bzw. Bipatches).
Behandlung d
Verabreichung von Estradiol 25 Tage pro Monat in einer Dosis von 25 bis 200 μg pro Tag und von Trimegeston in einer Dosis von 0,05 bis 2,5 mg pro Tag während den letzten 11 bis 14 Tagen der Verabreichung von Estradiol. Die Behandlung wird für 5 bis 6 Tage am Ende jedes Zyklus von 25 Tagen unterbrochen.
Das erfindungsgemäße Trimegeston/Estradiol-Doppelpflaster bzw. -Bipatch wird folglich die letzten 11 bis 14 Tage verwendet (entsprechend 2 bis 4 Doppelpflastern bzw. Bipatches).
1.2 Kontinuierliche Verabreichung von Trimegeston und von Estradiol
Kontinuierliche transdermale Verabreichung von Estradiol in einer Dosis von 25 bis 200 μg pro Tag und von Trimegeston in einer Dosis von 0,05 bis 2,5 mg pro Tag. Es gibt keine Unterbrechung der Behandlung. Das erfindungsgemäße Trimegeston/Estradiol-Doppelpflaster bzw. -Bipatch wird folglich während den 28 Tagen verwendet (entsprechend 4 bis 8 Doppelpflastern bzw. Bipatches).
2) Trimegeston kombiniert mit Ethinylestradiol
Im Rahmen einer Verwendung als Kontrazeptivum.
Man verabreicht auf transdermalem Wege kontinuierlich die Kombination von Trimegeston und Ethinylestradiol 21 bis 28 Tage pro Zyklus. Diese Behandlung erfordert so das aufeinanderfolgende Aufbringen von 3 bis 8 Trimegeston/Ethinylestradiol-Doppelpflastern bzw. -Bipatches.
Beispiele von erfindungsgemäßen Doppelpflastern bzw. Bipatches sind nachfolgend in dem experimentellen Abschnitt aufgeführt.
Beispiel 1
Pflaster, welches Trimegeston kombiniert mit Estradiol umfasst
DOPPELPFLASTER bzw. BIPATCH 1b
Dieses Doppelpflaster bzw. Bipatch umfasst die folgenden Merkmale:

– einen abziehbaren Scotchpak^® 1022-Schutzfilm, welcher die beiden Abteilungen (A) und (B), welche von einander durch einen Abstand von 2 bis 4 mm entfernt sind, trägt bzw. hält,
– die Abteilung (A) umfasst eine einlagige Matrix, welche von einem lichtundurchlässigen Scotchpak^® 1006-Schutzfilm bedeckt ist und aus 96% (Gew./Gew.) Silikonpolymer mit starkem sofortigem Haftvermögen, welches mit 3% (Gew./Gew.) Trimegeston und 1% Silikonöl (7-9120, 12000 cSt) beladen ist, besteht. Das Flächengewicht beträgt 60 g/m².
– und die Abteilung (B) umfasst eine einlagige Matrix, welche von einem Scotchpack^® 1109- oder Hostaphan^® RN23-Schutzfilm bedeckt ist und aus 73% (Gew./Gew.) einer Gelva^® 737-Lage, welche mit 2% (Gew./Gew.) Estradiol und 25% (Gew./Gew.) Kollidon^® 90F beladen ist, besteht.

Das Flächengewicht beträgt 80 g/m².
DOPPELPFLASTER bzw. BIPATCH 2b
Dieses Doppelpflaster bzw. Bipatch umfasst die folgenden Merkmale:

– einen abziehbaren Scotchpak^® 1022-Schutzfilm, welcher die beiden Abteilungen (A) und (B), welche von einander durch einen Abstand von 2 bis 4 mm entfernt sind, trägt bzw. hält,
– die Abteilung (A) umfasst eine zweilagige Matrix, welche von einem Scotchpak^® 1006-Schutzfilm bedeckt ist,
a) wobei die erste Lage mit einem Flächengewicht von 60 g/m², welche mit 3% (Gew./Gew.) Trimegeston beladen ist, aus 97% (Gew./Gew.) eines Silikonpolymers mit starkem sofortigem Haftvermögen besteht,
b) wobei die zweite Lage, die auf der Haut haftende Lage, aus einem Silikonpolymer mit starkem sofortigem Haftvermögen besteht; deren Flächengewicht beträgt 30 g/m². Das gesamte Flächengewicht beträgt dann 90 g/m².
- und die Abteilung (B) umfasst eine einlagige Matrix, welche von einem Scotchpak^® 1109- oder Hostaphan^® RN23-Schutzfilm bedeckt ist und aus 73% (Gew./Gew.) einer Gelva^® 737-Lage, welche mit 2% (Gew./Gew.) Estradiol und 25% (Gew./Gew.) Kollidon^® 90F beladen ist, besteht. Das Flächengewicht beträgt dann 80 g/m².

Beispiel 2: Wirkstoffmenge in jeder Abteilung
Die Menge x von Wirkstoff kann durch die folgende allgemeine Formel ausgedrückt werden:
es berechnet sich nämlich,
wenn G, ausgedrückt in mg/cm², das gesamte Flächengewicht der aufgebrachten Masse ausdrückt (Insel Summe der Flächengewichte von jeder aufgebrachten Lage im Falle eines mehrlagigen Pflasters oder Patches),
S, die Oberfläche des Pflasters oder Patches, in cm² ausgedrückt wird,
p, der Prozentsatz an Wirkstoff in der Gesamtheit der aufgebrachten Masse, in % (Gew./Gew.) ausgedrückt wird,
dann die aufgebrachte Masse, welche als M bezeichnet wird, als M = G·S, ausgedrückt in mg/Pflaster oder Patch.
Daraus folgt: x = p·M/100 = p·G·S/100, ausgedrückt in mg/Pflaster oder Patch
1

(B) Abteilung, welche den Wirkstoff (II) umfasst
(A) Abteilung, welche den Wirkstoff (I) umfasst
(a) Schutzfilm
(a') Schutzfilm
(b) abziehbarer Schutzfilm

Claims

Vorrichtung, die für die transdermale Verabreichung eines Wirkstoffs (I) und eines Wirkstoffs (II) bestimmt ist, bestehend aus zwei Abteilungen (A) und (B), wobei – die Abteilung (A) eine mit Wirkstoff (I) beladene Polymermatrix mit Hafteigenschaften umfasst, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Zusatzstoffe zugesetzt sind, – und die Abteilung (B) eine mit Wirkstoff (II) beladene Polymermatrix mit Hafteigenschaften umfasst, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Zusatzstoffe zugesetzt sind, wobei jede dieser Matrices schnell mit einem identischen oder unterschiedlichen Schutzfilm (a) und (a') bedeckt wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Abteilung (A) von der Abteilung (B) durch einen leeren Raum von 1 bis 10 mm abgetrennt ist, und dadurch gekennzeichnet, dass die Abteilungen (A) und (B) durch den gleichen abziehbaren Schutzfilm (b) gehalten werden.
Vorrichtung, die zur transdermalen Verabreichung bestimmt ist, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Abteilung (A) eine progestomimetische Verbindung bzw. ein Progestativum umfasst und die Abteilung (B) eine Estrogen-Verbindung umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die progestomimetische Verbindung bzw. das Progestativum unter den nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist: Norethindron (17α)-17-Hydroxy-19-norpregn-4-en-20-in-3-on, Norgestimat (17α)-17-(Acetyloxy)-13-ethyl-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-3-oxim, Norgesteron (17α)-17-Hydroxy-19-norpregna-5(10), 20-dien-3-on, Trimegeston (17α)-Methyl-(17β)-(2-hydroxy-1-oxopropyl)-estra-4,9-dien-3-on (21S), Promegeston (17β)-17-Methyl-17-(1-oxopropyl)estra-4,9-dien-3-on, Levonorgestrel (–)-Form von 13-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (Norgestrel), ST 1435 16-Methylen-17α-acetoxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion, Medroxyprogesteron (6α)-17-Hydroxy-6-methylpregn-4-en-3,20-dion, Gestoden (17α)-13-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinorpregna-4,15-dien-20-in-3-on, Dienogest 17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-21-nitril, Desogestrel (17α)-13-Ethyl-11-methylen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-17-ol, Ketodesogestrel (17α)-13-Ethyl-11-methylen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-17-ol, Norethisteronacetat (17α)-17-Acetoxy-19-norpregn-4-en-20-in-3-on, Demegeston 17-Methyl-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion und den Kombinationen dieser Verbindungen.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die progestomimetische Verbindung bzw. das Progestativum Trimegeston ist.
Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Estrogen-Verbindung unter den folgenden Verbindungen ausgewählt ist: 17β-Estradiol, Ethinylestradiol, Östron und einem „Pferde"-Estrogen, wie Premarin^®, und den Kombinationen dieser Verbindungen.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Estrogen-Verbindung 17β-Estradiol ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in welcher: – die Abteilung (A) eine einlagige Matrix umfasst, welche aus mit Trimegeston und gegebenenfalls Weichmacher beladenem Silikonpolymer besteht, – und die Abteilung (B) eine einlagige Matrix umfasst, welche aus einem mit Estradiol und gegebenenfalls hydrophilem Polymer beladenen Copolymer von 2-Ethylhexylacrylat und Vinylacetat besteht.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in welcher: – die Abteilung (A) eine zweilagige Matrix umfasst, a) wobei die erste Lage aus einem mit Trimegeston beladenen Silikonpolymer besteht, b) wobei die zweite Lage, die auf der Haut haftende Lage, gleichfalls aus einem Silikonpolymer besteht, – und die Abteilung (B) eine einlagige Matrix umfasst, welche aus einem mit Estradiol und gegebenenfalls hydrophilem Polymer beladenen Copolymer von 2-Ethylhexylacrylat und Vinylacetat besteht.
Verfahren zur Herstellung der Vorrichtungen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass: Schritt I: für die Herstellung des der Abteilung (A) entsprechenden Pflasters bzw. Patches: 1 – man die mit Wirkstoff (I) und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Zusatzstoffen, wie einem hydrophilen Polymer, einem Absorptionsförderer oder einem Weichmacher, beladene Silikonpolymerlage mit Haftvermögen auf den Schutzfilm (a) aufgingt, 2 – man das Lösemittel bis zum Erhalt der Gesamtheit „mit Wirkstoff (I) beladene Matrix/Schutzfilm (a)", welche der Abteilung (A) entspricht, verdampft, 3 – man einen gemeinsamen Walzvorgang der Gesamtheit „mit Wirkstoff (I) beladene Matrix/Schutzfilm (a)" auf einem abziehbaren Schutzfilm (b') ausführt, 4 – man ein Pflaster oder Patch von 5 bis 50 cm² ausschneidet. Schritt II: für die Herstellung des der Abteilung (B) entsprechenden Pflasters bzw. Patches 1 – man die mit Wirkstoff (II) und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Zusatzstoffen, wie einem hydrophilen Polymer, einem Absorptionsförderer oder einem Weichmacher, beladene Polymerlage mit Haftvermögen auf den Schutzfilm (a') aufbringt, 2 – man das Lösemittel bis zum Erhalt der Gesamtheit „mit Wirkstoff (II) beladene Matrix/Schutzfilm (a')", welche der Abteilung (B) entspricht, verdampft, 3 – man einen gemeinsamen Walzvorgang der Gesamtheit „mit Wirkstoff (II) beladene Matrix/Schutzfilm (a)" auf einem abziehbaren Schutzfilm (b'') ausführt, 4 – man ein Pflaster oder Patch von 5 bis 50 cm² ausschneidet. Schritt III: für die Herstellung des Doppelpflasters oder „Bipatches": 1 – man den abziehbaren Schutzfilm (b') von dem in Schritt I erhaltenen Pflaster oder Patch abzieht, 2 – man dann die Gesamtheit „mit Wirkstoff (I) beladene Matrix/Schutzfilm (a')" auf einen abziehbaren Schutzfilm (b) transferiert, 3 – man den abziehbaren Schutzfilm (b'') von dem in Schritt II erhaltenen Pflaster oder Patch abzieht, 4 – man dann die Gesamtheit „mit Wirkstoff (II) beladene Matrix/Schutzfilm (a')" auf den vorangegangenen abziehbaren Schutzfilm (b) unter Berücksichtigung eines Abstands von 1 bis 10 mm zwischen den beiden Abteilungen (A) und (B) transferiert.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 für die Verwendung in einem Verfahren zur Abgabe von mehreren Arzneimitteln durch Aufbringen der beiden Matrices der Vorrichtung auf die Haut oder eine Schleimhaut des Patienten.