DE102005034498A1

DE102005034498A1 - Orale Kontrazeption mit Trimegeston

Info

Publication number: DE102005034498A1
Application number: DE102005034498A
Authority: DE
Inventors: Oliver Dr. Gloger; Heinrich Kugelmann; Maria Popova
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2005-07-20
Filing date: 2005-07-20
Publication date: 2007-01-25
Also published as: MX2008000844A; ECSP088123A; JP2009501747A; RU2008105834A; US20070021396A1; NO20080824L; CN101267827A; NZ565829A; IL188751A0; BRPI0614672A2; ZA200800373B; PE20070208A1; US20120028936A1; US20100279989A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Empfängnisverhütung, umfassend die Verabreichung von Trimegeston an eine Frau im gebärfähigen Alter an wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend am Tag 1 des Menstruationszyklus, wobei an zumindest einem der wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tage die tägliche Dosierung von Trimegeston im Bereich von mehr als 500 µg bis weniger als 2000 µg liegt.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Empfängnisverhütung durch Verabreichung von Trimegeston. Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen und Darreichungsformen, welche Trimegeston enthalten.

Trimegeston (17β-[(S)-2-hydroxypropanoyl]-17α-methyl-estra-4,9-dien-3-on) ist ein im Stand der Technik bekanntes Gestagen. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise auf EP-A 007 823 verwiesen werden. Kombinationen von Trimegeston mit Estrogenen zur Kontrazeption werden beispielsweise in WO 98/04246, WO 98/04265, WO 98/04268 und WO 98/04269 beschrieben. WO 01/37841 offenbart die Verabreichung von Trimegeston in Kombination mit Estradiol zur Behandlung der Symptome der Menopause und zur Vorbeugung der postmenopausalen Osteoporose.

Die überwiegende Anzahl der kommerziell verfügbaren, oralen Empfängnisverhütungsmittel (Kontrazeptiva) umfasst als hormonelle Wirkstoffe ein Gestagen in Kombination mit einem Estrogen, wobei die Verabreichung üblicherweise für 21-25 Tage in jedem 28-tägigen Menstruationszyklus erfolgt. Im Anschluss daran erfolgt für 3-7 Tage entweder die Verabreichung eines Placebos oder überhaupt keine Verabreichung, wodurch die Entzugsblutung ausgelöst wird.

Ein Empfängnisverhütungsmittel sollte einerseits neben der wirksamen Empfängnisverhütung eine gute Zykluskontrolle gewährleisten und keine oder allenfalls nur geringe Nebenwirkungen zeigen. Eine gute Zykluskontrolle zeichnet sich insbesondere auch durch das Auftreten der gewünschten (Entzugs-)Blutung aus, welche u.a. charakterisiert werden kann durch

– das Zeitintervall zwischen dem Absetzen der Wirkstoffverabreichung und dem Beginn der Blutung,
– die Dauer der Blutung,
– das Ausmaß der Blutung und
– das Auftreten von intermenstruellen Blutungen (z.B. Flecken- oder Durchbruchsblutungen).

Seit der Einführung oraler Empfängnisverhütungsmittel war die Forschung primär auf die Entwicklung von Präparaten fokussiert, welche die potentiellen Nebenwirkungen minimieren, ohne dabei eine geringere empfängnisverhütende Wirkung zu zeigen oder vom natürlichen Menstruationszyklus von 28 Tagen abzuweichen. Die erste Generation der oralen Empfängnisverhütungsmittel enthielt mehr Gestagen und Estrogen, als an sich erforderlich gewesen wäre, um eine effektive Empfängnisverhütung sicherzustellen. Nachteilige hämostatische und metabolische Veränderungen, klinische Probleme und Nebenwirkungen wurden mit diesen hochdosierten Präparaten der ersten Generation assoziiert. 1978 sprach die WHO der pharmazeutischen Industrie die Empfehlung aus, in Zukunft Präparate mit möglichst geringem Gehalt an Gestagen und Estrogen zu entwickeln.

Zunächst wurde in den Kombinationspräparaten der Gehalt an Estrogen verringert, da man annahm, dass die zu dieser Zeit bekannten Nebenwirkungen, insbesondere thrombo-embolische Störungen, auf das Estrogen zurückzuführen seien. Als sich jedoch die Hinweise darauf mehrten, dass auch das Gestagen mit bestimmten Nebenwirkungen im Zusammenhang stand, insbesondere mit kardiovaskulären Komplikationen, wurde auch der Gehalt an Gestagen in den Kombinationspräparaten verringert. Auch wurde erkannt, dass ein Gleichgewicht zwischen Estrogen und Gestagen eingestellt werden kann, um nachteilige Wirkungen auf den Kohlenhydrat-Metabolismus und den Lipid- bzw. Lipoproteingehalt zu vermeiden. Später fand man heraus, dass bei vergleichsweise geringer Dosierung sowohl des Estrogens als auch des Gestagens ein Synergismus besteht, durch welchen die Ovulation gehemmt wird.

Zur Erreichung des Ziels, unter Beibehaltung der empfängnisverhütenden Wirksamkeit, der guten Zykluskontrolle und der Minimierung von Nebenwirkungen die steroidale Gesamtdosierung zu verringern, sind zahlreiche Therapien entwickelt worden. Dabei wird die Gestagen/Estrogen-Kombination entweder in konstanter Dosierung (einphasig) oder in einem zwei- oder mehrphasigen Schema verabreicht.

Beispielsweise offenbart WO 98/04269 ein einphasiges Schema und WO 98/04265, WO 98/04268 und WO 98/04246 offenbaren mehrphasige Schemata, wobei täglich u.a. 40-500 μg Trimegeston in Kombination mit einem Estrogen verabreicht werden. Bevorzugt liegt die verabreichte tägliche Dosis von Trimegeston im Bereich von 40 bis 250 μg.

Eine immer weitergehende Verringerung der Wirkstoffmenge stößt jedoch auf ihre Grenzen und kann mitunter auch neue Probleme hervorrufen.

So ergibt sich bei minimierter Wirkstoffmenge mitunter das Problem, dass eine wirksame Empfängnisverhütung und ein stabiler Menstruationszyklus in verstärktem Maße davon abhängig wird, dass die Verabreichung zum richtigen Zeitpunkt erfolgt, damit eine möglichst konstante Plasmakonzentration der Wirkstoffe im Blut aufrechterhalten wird. Abweichungen von einem gleichmäßigen Verabreichungsschema, d.h. Abweichungen von einer Einnahme an jedem Tag zur gleichen Tageszeit, sollten dann möglichst vermieden werden.

Eine exakt gleichmäßige Verabreichung kann unter praktischen Gesichtspunkten jedoch kaum gewährleistet werden. So ist es bekannt, dass ein nicht unerheblicher Teil der Frauen gelegentlich die Einnahme der für den entsprechenden Tag vorgesehenen Dosis vergisst und erst am darauffolgenden Tag nachholt. Auch kann es vorkommen, dass die Verabreichung der vorgesehenen Dosis an einem Tag morgens und am darauffolgenden Tag erst abends erfolgt. Ähnlich gelagerte Probleme können sich ergeben, wenn die Frau nach der Einnahme des Kontrazeptivums erbricht, noch ehe die Dosis vollständig resorbiert wurde.

Die damit einhergehenden Schwankungen der Plasmakonzentration können infolge der geringen Dosierung der verabreichten Wirkstoffe ggf. auf Werte unterhalb der Mindestkonzentration absinken, die zur Gewährleistung einer zuverlässigen Empfängnisverhütung gerade noch erforderlich wäre. In solchen Fällen kann bei minimierter Wirkstoffdosierung die Wirksamkeit der Empfängnisverhütung nicht immer sichergestellt werden. Neben einem Versagen der empfängnisverhütenden Wirkung kann infolge der Schwankung der Plasmakonzentration ferner auch die (Entzugs-)Blutung vorzeitig ausgelöst werden (intermenstruelle Blutung, z.B. als Flecken- oder Durchbruchsblutung).

Ferner ist bekannt, dass die Metabolisierung von Wirkstoffen im Körper interindividuell variieren kann, beispielsweise aufgrund einer genetischen Disposition. So ist es möglich, dass eine geringe Dosierung von Trimegeston bei einigen Frauen gerade noch zu einer Plasmakonzentration oberhalb der erforderlichen Mindestkonzentration führt, bei anderen Frauen hingegen aufgrund einer schnelleren Metabolisierung eine höhere Dosierung erforderlich wäre, um eine wirksame Empfängnisverhütung zu gewährleisten.

Neben der Effizienz der Empfängnisverhütung spielt auch der Verlauf der Entzugsblutung eine wichtige Rolle. Grundsätzlich ist es wünschenswert, dass die Blutung für nur kurze Zeit erfolgt und nur gering ausgeprägt ist. Nicht nur in der subjektiven Wahrnehmung der meisten Frauen, sondern auch unter medizinischen Gesichtspunkten ist dies erstrebenswert. So geht eine kurzfristige und nur geringe Blutung beispielsweise mit einem nur geringen Eisenverlust einher.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Kontrazeption bereitzustellen, welches Vorteile gegenüber den Verfahren des Standes der Technik aufweist. Das Verfahren sollte neben der wirksamen Empfängnisverhütung eine gute Zykluskontrolle gewährleisten und keine oder allenfalls nur geringe Nebenwirkungen zeigen, beispielsweise keine nachteiligen Wirkungen auf den Kohlenhydrat-Metabolismus und den Lipid- bzw. Lipoproteingehalt. Dabei sollten diese Eigenschaften relativ unanfällig gegenüber Unregelmäßigkeiten bei der Verabreichung der Wirkstoffe und gegenüber interindividuellen Variationen sein. Insbesondere sollte die Dauer der Entzugsblutung möglichst kurz und/oder ihr Ausmaß möglichst gering sein.

Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.

Es wurde überraschend gefunden, dass bei Verabreichung einer erhöhten Dosis von mehr als 500 μg Trimegeston die Dauer der Entzugsblutung, welche durch Absetzen der Wirkstoffverabreichung eingeleitet wird, verringert werden kann. Dabei hat sich gezeigt, dass bei der Verabreichung von Trimegeston in Kombination mit einem Estrogen zur oralen Kontrazeption das Verhältnis von Gestagen zu Estrogen in relativ breiten Grenzen variiert werden kann, ohne dass dadurch verstärkt Nebenwirkungen, wie beispielsweise nachteilige Einflüsse auf den Kohlenhydrat-Metabolismus und den Lipid- bzw. Lipoproteingehalt, auftreten. So wurde überraschenderweise gefunden, dass man die Dosis von Trimegeston innerhalb gewisser Grenzen erhöhen kann, ohne gleichzeitig zur Einhaltung des Gestagen-Estrogen-Gleichgewichts ebenfalls die Dosis des Estrogens erhöhen zu müssen. Nebenwirkungen, welche ansonsten mit einer erhöhten Dosis des Estrogens einhergingen, werden auf diese Weise verhindert.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Empfängnisverhütung umfassend die vorzugsweise orale Verabreichung von

– Trimegeston,
– ggf. in Kombination mit mindestens einem Estrogen und/oder
– ggf. in Kombination mit mindestens einem weiteren Gestagen,

an eine Frau im gebärfähigen Alter an wenigstens 21, bevorzugt 21 bis 26, bevorzugter 22 bis 25 und am bevorzugtesten 23 oder 24 aufeinanderfolgenden Tagen eines vorzugsweise 28-tägigen Menstruationszyklus', beginnend am Tag 1 des Menstruationszyklus',
wobei an zumindest einem, bevorzugt zumindest an 2, bevorzugter zumindest an 5, noch bevorzugter zumindest an 8, am bevorzugtesten zumindest an 14 und insbesondere an allen der wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tage die tägliche Dosierung von Trimegeston im Bereich von mehr als 500 μg bis weniger als 2.000 μg, bevorzugt von 510 bis 1.990 μg, bevorzugter von 525 bis 1.975 μg, noch bevorzugter von 550 bis 950 μg oder von 1.050 μg bis 1.950 μg, am bevorzugtesten von 575 bis 925 μg und insbesondere von 600 bis 900 μg liegt.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird an zumindest einem, vorzugsweise an allen der wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tage Trimegeston in Kombination mit zumindest einem Estrogen verabreicht. Bevorzugt ist das Estrogen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorotrianisen, Dienestrol, Diethylstilbestrol, Estradiol (17β-Estradiol), Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Hexestrol, Mestranol, Methallenestril, Methylestrenol, Promestrien und konjugierten Estrogenen bzw. deren pharmazeutisch verträglichen Estern. Ethinylestradiol bzw. eine Kombination aus Ethinylestradiol und Estradiol (17β-Estradiol) sind besonders bevorzugt. Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Ester der vorstehend aufgeführten Estrogene sind Acetate, Propionate und Valerate (z.B. Estradiolvalerat).

Bevorzugt entspricht die tägliche Dosierung des Estrogens einer Äquivalentdosis von 5,0 bis 55 μg, bevorzugter 10 bis 50 μg, noch bevorzugter 15 bis 48 μg, am bevorzugtesten 20 bis 45 μg und insbesondere 22 bis 40 μg Ethinylestradiol. Werden mehrere Estrogene eingesetzt, so entspricht deren tägliche Gesamtdosierung vorzugsweise den vorstehend genannten Äquivalentdosen.

Besonders bevorzugte Ausführungsformen für Kombinationen der täglichen Dosierung X von Trimegeston mit der täglichen Dosierungen Y von Ethinylestradiol sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird an zumindest einem, vorzugsweise an allen, der wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tage

– Ethinylestradiol in einer täglichen Dosierung von 1,0 bis 55 μg und/oder
– Estradiol (17β-Estradiol) in einer täglichen Dosierung von 1.000 bis 10.000 μg

verabreicht.

In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform wird an zumindest einem, vorzugsweise an allen, der wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tage Trimegeston

– entweder nicht zusammen mit Estradiol (17β-Estradiol)
– oder zusammen mit einer Kombination aus Estradiol (17β-Estradiol) und Ethinylestradiol

verabreicht. Gemäß dieser Ausführungsform erfolgt somit die Verabreichung von Estradiol (17β-Estradiol) bevorzugt nur dann, wenn auch Ethinylestradiol verabreicht wird.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt an keinem Tag der zumindest 21 aufeinanderfolgenden Tage die Verabreichung eines Estrogens ohne die Verabreichung von Trimegeston.

Besonders bevorzugte Ausführungsformen für Kombinationen der täglichen Dosierung X von Trimegeston mit der täglichen Dosierungen Y von Ethinylestradiol und der täglichen Dosierung Z von Estradiol (17β-Estradiol) sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist an jedem der wenigstens 21, bevorzugter wenigstens 22, noch bevorzugter wenigstens 23, am bevorzugtesten wenigstens 24 und insbesondere wenigstens 25 aufeinander folgenden Tage die tägliche Dosierung von Trimegeston gleich (= einphasiges Schema), wobei die Verabreichung vorzugsweise jeweils in Kombination mit zumindest einem Estrogen erfolgt.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die wenigstens 21, bevorzugter wenigstens 22, noch bevorzugter wenigstens 23, am bevorzugtesten wenigstens 24 und insbesondere wenigstens 25 aufeinanderfolgenden Tage in zwei, drei oder mehr Gruppen von Tagen aufgeteilt, wobei an allen Tagen innerhalb einer Gruppe die tägliche Dosierung von Trimegeston gleich ist, jedoch an aufeinanderfolgenden Tagen unterschiedlicher Gruppen die tägliche Dosierung von Trimegeston unterschiedlich ist (= mehrphasiges Schema), und wobei die Verabreichung vorzugsweise jeweils in Kombination mit zumindest einem Estrogen erfolgt. Bevorzugte Schemata sind in nachfolgender Tabelle aufgeführt, wobei die tägliche Dosis von Trimegeston A1, A2 bzw. A3 und die tägliche Dosis des zumindest einen Estrogens B ist:

Die jeweiligen Wertebereiche der Dosierungen für die jeweiligen Kombinationen von A1, A2, A3 und B für jede einzelne dieser Ausführungsformen Nr. 1, 2₁, 2₂, 3₁, 3₂, 3₃, 4₁ und 4₂ sind nachfolgender Tabelle zu entnehmen, wobei die Dosierung B des zumindest einen Estrogens als Äquivalentdosis zu Ethinylestradiol angegeben ist:

Die Äquivalentdosis zu Ethinylestradiol kann durch eine äquivalente Menge jedes geeigneten Estrogens verwirklicht werden, wobei die Menge dabei so gewählt wird, dass die estrogene Aktivität derjenigen entspricht, welche die Verabreichung von Ethinylestradiol in der angegebenen Menge hervorrufen würde. Es ist auch möglich dass zwei oder mehrere unterschiedliche Estrogene, beispielsweise Ethinylestradiol in Kombination mit Estradiol, in einer Menge eingesetzt werden, die insgesamt der angegebenen Äquivalentdosis entspricht. Geeignete Verfahren zur Bestimmung der Äquivalentdosis sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugt wird Trimegeston in Kombination mit Ethinylestradiol oder in Kombination mit Ethinylestradiol und Estradiol (17β-Estradiol) eingesetzt.

Bei den zwei-, drei und vierphasigen Schemata ist die tägliche Dosierung des Trimegestons und des Estrogens an allen Tagen innerhalb einer Phase jeweils konstant und an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verschiedener Phasen verschieden.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Verabreichung von Trimegeston nicht an allen Tagen des vorzugsweise 28-tägigen Menstruationszyklus'. Vielmehr ist es bevorzugt, dass an den Tagen, welche sich an die wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tage anschließen,

– ein Placebo,
– ein eisenhaltiges pharmazeutisch verträgliches Präparat oder
– ein folsäurehaltiges Präparat verabreicht wird;
– oder überhaupt keine Verabreichung erfolgt.

Auf diese Weise wird erreicht, dass der Menstruationszyklus durch die Entzugsblutung beendet wird, so dass ein neuer Menstruationszyklus beginnen kann. Bevorzugt ist der Menstruationszyklus 28-tägig.

Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es jedoch auch möglich, dass der Menstruationszyklus länger als 28-tägig ist. Dies kann erfindungsgemäß dadurch erreicht werden, dass die Absetzung von Trimegeston (und ggf. zumindest eines Estrogens und/oder zumindest eines weiteren Gestagens) erst zu einem späteren Zeitpunkt erfolgt, so dass die Entzugsblutung auch erst zu einem späteren Zeitpunkt stattfindet und damit der Menstruationszyklus auch erst zu einem späteren Zeitpunkt endet. In dieser Ausführungsform erfolgt die Verabreichung von Trimegeston bevorzugt an mehr als 28 aufeinanderfolgenden Tagen.

Bevorzugt erfolgt die (ununterbrochene) Verabreichung von Trimegeston bei dieser Ausführungsform an wenigstens 42 oder 56, bevorzugter wenigstens 63, noch bevorzugter wenigstens 84, am bevorzugtesten wenigstens 105 oder 112 und insbesondere wenigstens 126 oder 140 aufeinanderfolgenden Tagen, so dass innerhalb dieses Zeitraums keine Auslösung der Entzugsblutung beabsichtigt ist. Der zusammenhängende Zeitraum, in dem eine tägliche Verabreichung von Trimegeston erfolgt, kann erfindungsgemäß auch noch länger sein. So ist es grundsätzlich möglich, eine Verabreichung von Trimegeston über ein Jahr oder mehrere Jahre hinweg an allen aufeinanderfolgenden Tagen vorzunehmen, ohne dass es zu einer Entzugsblutung kommt.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zumindest an einem der wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tage Trimegeston in Kombination mit zumindest einem weiteren Gestagen verabreicht. Dabei ist das weitere Gestagen bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Allylestrenol, Chlormadinon, Danazol, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Drospirenon, Dydrogesteron, Ethisteron, Etynodiol, Gestoden, Gestonoron, Hydroxyprogesteron, Levonorgestrel, Lynestrenol, Medroxyprogesteron, Medrogeston, Megestrol, Methylestrenolon, Methylnortestosteron, Nomegestrol, Norethisteron, Norethynodrel, Norgestrel, Norgestimat, Progesteron, Promegeston und Tibolon, bzw. deren pharmazeutisch verträglichen Estern. Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Ester der vorstehend aufgeführten Gestagene sind Acetate (z.B. Chlormadinonacetat, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Norethisteronacetat), Capronate (z.B. Hydroxyprogesteroncapronat) und Enantate (z.B. Norethisteronenantat).

Bevorzugt entspricht die tägliche Dosierung des weiteres Gestagens einer Äquivalentdosis von 100 bis 5.000 μg, bevorzugter 250 bis 4.000 μg, noch bevorzugter 500 bis 3.500 μg, am bevorzugtesten 750 bis 3.000 μg und insbesondere 1.000 bis 2.500 μg Chlormadinonacetat.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird während mindestens eines Menstruationszyklus' durchgeführt. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren während mehrerer, insbesondere während mindestens 6 aufeinanderfolgenden Menstruationszyklen durchgeführt.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine, vorzugsweise feste, pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Trimegeston in einer Menge

– von mehr als 500 μg und weniger als 1.000 μg, bevorzugt von 510 bis 990 μg, bevorzugter von 525 bis 975 μg, noch bevorzugter von 550 bis 950 μg, am bevorzugtesten von 575 bis 925 μg und insbesondere von 600 bis 900 μg; oder
– von mehr als 1.000 μg und weniger als 2.000 μg, bevorzugt von 1.010 bis 1.990 μg, bevorzugter von 1.025 bis 1.975 μg, noch bevorzugter von 1.050 bis 1.950 μg, am bevorzugtesten von 1.075 bis 1.925 μg und insbesondere von 1.100 bis 1.900 μg.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise zur oralen Verabreichung konfektioniert. Bevorzugt liegt sie als (Film-)Tablette, Dragee oder in multipartikulärer Form vor, bevorzugt in Form von Mikrotabletten, Mikrokapseln, Mikropellets, Aufbaupellets, Granulaten, Extrudaten, Sphäroiden, Perlen oder Pellets, welche ggf. in Kapseln abgefüllt oder zu (Film-)Tabletten verpresst sein können. Auch Trockenkompaktierungen sind möglich.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Darreichungsform, vorzugsweise zur einmal täglichen, vorzugsweise oralen Verabreichung, umfassend Trimegeston in einer Menge von mehr als 500 μg, bevorzugt von wenigstens 510 μg, bevorzugter von wenigstens 525 μg, noch bevorzugter von 550 bis 950 μg, am bevorzugtesten von 575 bis 925 μg und insbesondere von 600 bis 900 μg, wobei die Darreichungsform ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Filmtabletten, Dragees und Kapseln. Die erfindungsgemäße Darreichungsform kann in multipartikulärer Form, bevorzugt in Form von Mikrotabletten, Mikrokapseln, Mikropellets, Aufbaupellets, Granulaten, Extrudaten, Sphäroiden, Perlen oder Pellets vorliegen, ggf. in Kapseln abgefüllt oder zu (Film-)Tabletten verpresst sein. Auch Trockenkompaktierungen sind möglich.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Darreichungsform die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung.

Die nachfolgend beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen beziehen sich sowohl auf die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, als auch auf die erfindungsgemäße Darreichungsform.

Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bzw. Darreichungsform zusätzlich zumindest ein Estrogen. Dabei ist das zumindest eine Estrogen vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorotrianisen, Dienestrol, Diethylstilbestrol, Estradiol (17β-Estradiol), Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Hexestrol, Mestranol, Methallenestril, Methylestrenol, Promestrien und konjugierten Estrogenen bzw. deren pharmazeutisch verträglichen Estern. Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Ester sind Valerate (z.B. Estradiolvalerat).

Bevorzugt entspricht die Menge des Estrogens einer Äquivalentdosis von 5,0 bis 55 μg, bevorzugter 10 bis 50 μg, noch bevorzugter 15 bis 48 μg, am bevorzugtesten 20 bis 45 μg und insbesondere 22 bis 40 μg Ethinylestradiol. Werden mehrere Estrogene eingesetzt, so entspricht deren Gesamtmenge vorzugsweise den vorstehend genannten Äquivalentdosen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bzw. Darreichungsform enthält diese

– entweder kein Estradiol (17β-Estradiol)
– oder Estradiol (17β-Estradiol) in Kombination mit Ethinylestradiol.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bzw. Darreichungsform neben Trimegeston zusätzlich zumindest ein weiteres Gestagen. Dabei ist das weitere Gestagen vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Allylestrenol, Chlormadinon, Danazol, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Drospirenon, Dydrogesteron, Ethisteron, Etynodiol, Gestoden, Gestonoron, Hydroxyprogesteron, Levonorgestrel, Lynestrenol, Medroxyprogesteron, Medrogeston, Megestrol, Methylestrenolon, Methylnortestosteron, Nomegestrol, Norethisteron, Norethynodrel, Norgestrel, Norgestimat, Progesteron, Promegeston und Tibolon, bzw. deren pharmazeutisch verträglichen Estern. Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Ester sind Acetate (z.B. Chlormadinonacetat, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Norethisteronacetat), Capronate (z.B. Hydroxyprogesteroncapronat) und Enantate (z.B. Norethisteronenantat).

Bevorzugt entspricht die Menge des weiteres Gestagens einer Äquivalentdosis von 100 bis 5.000 μg, bevorzugter 250 bis 4.000 μg, noch bevorzugter 500 bis 3.500 μg, am bevorzugtesten 750 bis 3.000 μg und insbesondere 1.000 bis 2.500 μg Chlormadinonacetat.

Enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bzw. Darreichungsform neben Trimegeston weitere Wirkstoffe, insbesondere zumindest ein Estrogen und/oder weiteres Gestagen, so liegen diese bevorzugt als Mischung innerhalb derselben Dosiereinheit vor. Derartige Darreichungsformen können mit Hilfe herkömmlicher Verfahren und Hilfsstoffe hergestellt werden. Geeignete Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise vollumfänglich verwiesen werden auf H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendorff, 2002; und R.C. Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, APhA Publications, 4^th edition, 2003.

Beispiele für Hilfsmittel sind Salzbildner, Puffer, Emulgatoren, Lösungsvermittler (Solubilisatoren), Netzmittel, Antischaummittel, Gelbildner, Verdickungsmittel, Filmbildner, Tenside, Bindemittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Einbettungsmittel, Formentrennmittel, Fließregulierungsmittel, Zerfallsbeschleuniger (Sprengmittel), Chelatbildner, Sorptionsmittel, Füllmittel, pharmazeutische Lösungsmittel, Antioxidantien (z.B. α-Tocopherol), Konservierungsmittel, Geschmacks- und Geruchskorrigenzien und Färbemittel.

Beispiele für Füllmittel sind Laktose, Mannit, Calciumdiphosphat, Stärke, mikrokristalline Cellulose, Calciumcarbonat (E170) und Magnesiumcarbonat.

Beispiele für Zerfallsbeschleuniger (Sprengmittel) sind Stärke, z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon und niedrig substituierte Natriumcarboxymethylcellulose.

Beispiele für Bindemittel sind Stärkekleister, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseether, Zucker, z.B. Saccharose und Glucosesirup.

Beispiele für Gleitmittel sind Talkum, Natriumstearylfumarat, Fettsäureester und Macrogol.

Beispiele für Schmiermittel sind Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat und Zinkstearat.

Ein Beispiel für ein Fließregulierungsmittel ist hochdisperses Siliciumdioxid.

Beispiele für pharmazeutische Lösungsmittel sind Propylenglykol und Glycerol.

Ein Beispiel für ein Tensid ist Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester (z.B. Polysorbat 80).

Beispiele für Färbemittel sind Indigocarmin (E132), Titandioxid (E171) und Chinolingelb (E104).

Beispiele für Filmbildner sind Schellack, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylcellulose, Polyacrylate und Polymethacrylate.

Beispiele für Einbettungsmittel sind Carnaubawachs, Montanglycolwachs, Stearinpalmitinsäure, Glyceroltrioleat und Cetylstearylalkohol.

Beispiele für Chelatbildner sind Zitronensäure, Phenylalanin, Natriumcalciumedetat und Dinatriumedetat (EDTA-Na₂).

Beispiele für eisenhaltige Präparate sind Eisen(II)-Präparate, wie z.B. Eisen(II)sulfat, Eisen(II)carbonat, Eisen(II)chlorid, Eisen(II)tartrat, Eisen(II)gluconat, Eisen(II)aspartat, Eisen(II)glycinsulfat, Eisen(II)fumarat, Eisen(II)ascorbat, Eisen(II)iodat, Eisen(II)succinat und Ammoniumeisen(II)sulfat; und Eisen(III)-Präparate, wie z.B. Eisen(III)-Natriumcitrat, Eisen(III)oxid-Sachharose-Komplex, Natriumferedetat, Eisen(III)hydroxid, Dextriferron, Eisen(III)citrat, Chondroitinsulfat-Eisen(III)-Komplex, Eisen(III)-Acetyltransferrin, Eisen(III)-Proteinsuccinylat und Kalium-Eisen(III)-Phosphat-Citrat-Komplex.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Verabreichung eines eisenhaltigen Präparates in Kombination mit Folsäure. Für diese Ausführungsform sind die folgenden Eisen-Präparate besonders geeignet: Eisen-Aminosäure-Komplex, Eisen(II)fumarat, Eisen(II)sulfat, Dextriferron, Ammoniumeisen(II)sulfat, Eisen(II)glycinsulfat und Eisen(II)gluconat. Die Folsäure liegt dabei bevorzugt in freier Form oder als Calciumfolinat vor.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bzw. Darreichungsform einen Puffer mit einem pH-Wert im Bereich von 2,0 bis 5,5. Bevorzugt wird der Puffer durch eine Mischung aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat gebildet.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bzw. Darreichungsform neben Trimegeston und ggf. zumindest einem Estrogen und/oder zumindest einem weiteren Gestagen Folsäure oder ein geeignetes Derivat oder Salz, beispielsweise Calciumfolinat.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bzw. Darreichungsform neben Trimegeston und ggf. zumindest einem Estrogen und/oder zumindest einem weiteren Gestagen folgende Hilfsstoffe in folgenden bevorzugten Mengen (Prozentangaben sind auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform bezogen):

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft einen Kit umfassend zumindest eine der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Darreichungsformen.

Bevorzugt ist der erfindungsgemäße Kit zur jeweils einmal täglichen Verabreichung der darin enthaltenen Darreichungsformen ausgelegt.

Bevorzugt umfasst der Kit alle Trimegeston enthaltenden Darreichungsformen, welche zur Verabreichung von Trimegeston für mindestens einen Menstruationszyklus erforderlich sind. Dabei ist der Kit bevorzugt so zusammengestellt, dass mit Hilfe der in dem Kit enthaltenen Trimegeston enthaltenden Darreichungsformen das vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Verfahren zur Empfängnisverhütung durchgeführt werden kann, ohne dass weitere Trimegeston enthaltende Darreichungsformen, welche nicht in dem Kit enthalten sind, beschafft werden müssen. Bevorzugt enthält der Kit für einen Tag jeweils eine Darreichungsform, da die Verabreichung bevorzugt einmal täglich erfolgt.

Ist der Menstruationszyklus 28-tägig, so umfasst der erfindungsgemäße Kit bevorzugt wenigstens so viele Trimegeston enthaltende Darreichungsformen wie erforderlich sind, um Trimegeston an den wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tagen des 28-tägigen Menstruationszyklus' zu verabreichen. Wird Trimegeston an weniger als 28 Tagen verabreicht, so kann der erfindungsgemäße Kit für die verbleibenden Tage bis zum Ablauf der 28 Tage des Menstruationszyklus' entweder überhaupt keine Darreichungsformen, eisenhaltige Präparate, folsäurehaltige Präparate oder Placebos, vorzugsweise ein eisenhaltiges Präparat, enthalten. Dabei ist es erforderlich, dass zumindest eine der Trimegeston enthaltenden Darreichungsformen des erfindungsgemäßen Kits eine vorstehend beschriebene, erfindungsgemäße Darreichungsform ist.

Ist der Menstruationszyklus verlängert, d.h. ist er mehr als 28-tägig, so ist in dem erfindungsgemäßen Kit die Anzahl der Trimegeston enthaltenden Darreichungsformen entsprechend vergrößert, wobei wiederum wenigstens eine der Trimegeston enthaltenden Darreichungsformen eine vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Darreichungsform ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der erfindungsgemäße Kit alle Trimegeston enthaltenden Darreichungsformen, welche zur Verabreichung von Trimegeston für mindestens zwei, bevorzugter mindestens drei, noch bevorzugter mindestens vier, am bevorzugtesten mindestens fünf und insbesondere mindestens sechs Menstruationszyklen erforderlich sind.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist der erfindungsgemäße Kit für eine ein- oder mehrphasige Verabreichung von Trimegeston in Kombination mit einem Estrogen ausgelegt. Der Menstruationszyklus ist dabei bevorzugt 28-tägig. Bei den zwei-, drei und vierphasigen Schemata ist die tägliche Dosierung des Trimegestons und des Estrogens an allen Tagen innerhalb einer Phase jeweils konstant und an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verschiedener Phasen verschieden.

Bevorzugt wird Trimegeston in den Darreichungsformen in Kombination mit Ethinylestradiol oder in Kombination mit Ethinylestradiol und Estradiol (17β-Estradiol) eingesetzt.

Bevorzugte Ausführungsformen Nr. 1, 2₁, 2₂, 3₁, 3₂, 3₃, 4₁ und 4₂ des erfindungsgemäßen Kits umfassen insgesamt 21-25 Trimegeston enthaltende Darreichungsformen, wobei diese je nach Anzahl der Phasen Trimegeston in den Dosierungen A1, A2, A3 und zumindest ein Estrogen in der Dosierung B gemäß nachfolgender Tabelle enthalten:
Die jeweiligen Wertebereiche der Dosierungen für die jeweiligen Kombinationen von A1, A2, A3 und B für jede einzelne dieser Ausführungsformen Nr. 1, 2₁, 2₂, 3₁, 3₂, 3₃, 4₁ und 4₂ sind nachfolgender Tabelle zu entnehmen, wobei die Dosierung B des zumindest einen Estrogens als Äquivalentdosis zu Ethinylestradiol angegeben ist:
Die Einnahme von Trimegeston, ggf. in Kombination mit einem Estrogen und/oder einem weiteren Gestagen, ggf. für einen Zeitraum von mehr als 28 Tagen, kann auch aus therapeutischen Gründen erfolgen, wie z.B. zur Behandlung und/oder Vorbeugung von wenigstens einer der Beschwerden bzw. Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Blutungsstörungen; Dysmenorrhoe; menstruationszyklusabhängigen Erkrankungen, wie Endometriose, polyzystischem, ovariellen Syndrom (PCOS), Uterus myomatosus, funktionellen Zysten, prämenstruellem Syndrom und Kopfschmerzen/Migräne; menstruationszyklusbeeinflussten Erkrankungen, wie Epilepsie, Multiple Sklerose, Diabetes mellitus, Depression, Schizophrenie, Asthma und Morbus Parkinson; und androgeninduzierten Störungen, wie Seborrhoe, Akne, androgenetischer Alopezie und Hirsutismus.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft daher die Verwendung von Trimegeston, ggf. in Kombination mit einem Estrogen und/oder einem weiteren Gestagen, zur Herstellung eines Medikamentes, vorzugsweise mit einer Dosierung von Trimegeston von mehr als 500 μg und weniger als 2.000 μg, zur Behandlung und/oder Vorbeugung von wenigstens einer der Beschwerden bzw. Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Blutungsstörungen; Dysmenorrhoe; menstruationszyklusabhängigen Erkrankungen, wie Endometriose, polyzystischem, ovariellen Syndrom (PCOS), Uterus myomatosus, funktionellen Zysten, prämenstruellem Syndrom und Kopfschmerzen/Migräne; menstruationszyklusbeeinflussten Erkrankungen, wie Epilepsie, Multiple Sklerose, Diabetes mellitus, Depression, Schizophrenie, Asthma und Morbus Parkinson; und androgeninduzierten Störungen, wie Seborrhoe, Akne, androgenetischer Alopezie und Hirsutismus.

Claims

Verfahren zur Empfängnisverhütung umfassend die Verabreichung von Trimegeston an eine Frau im gebärfähigen Alter an wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend am Tag 1 des Menstruationszyklus', wobei an zumindest einem der wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tage die tägliche Dosierung von Trimegeston im Bereich von mehr als 500 μg bis weniger als 2.000 μg liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung oral erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Menstruationszyklus 28-tägig oder länger als 28-tägig ist.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest an einem der wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tage Trimegeston in Kombination mit zumindest einem Estrogen verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorotrianisen, Dienestrol, Diethylstilbestrol, Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Hexestrol, Mestranol, Methallenestril, Methylestrenol, Promestrien und konjugierten Estrogenen bzw. deren pharmazeutisch verträglichen Estern.
Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die tägliche Dosierung des Estrogens einer Äquivalentdosis von 5,0 bis 55 μg Ethinylestradiol entspricht.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest an einem der wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tage Ethinylestradiol in einer täglichen Dosierung von 1,0 bis 50 μg und/oder Estradiol in einer täglichen Dosierung von 1.000 bis 10.000 μg verabreicht wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest an einem der wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tage Trimegeston – entweder nicht zusammen mit Estradiol – oder zusammen mit einer Kombination aus Estradiol und Ethinylestradiol verabreicht wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass an jedem der wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tage die tägliche Dosierung von Trimegeston gleich ist.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung von Trimegeston nicht an allen Tagen des 28-tägigen Menstruationszyklus' erfolgt und dass an den Tagen, welche sich an die wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tage anschließen, – ein Placebo verabreicht wird, – ein eisenhaltiges Präparat verabreicht wird, – ein folsäurehaltiges Präparat verabreicht wird oder – überhaupt keine Verabreichung erfolgt.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest an einem der wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tage Trimegeston in Kombination mit zumindest einem weiteren Gestagen verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das weitere Gestagen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Allylestrenol, Chlormadinon, Danazol, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Drospirenon, Dydrogesteron, Ethisteron, Etynodiol, Gestoden, Gestonoron, Hydroxyprogesteron, Levonorgestrel, Lynestrenol, Medroxyprogesteron, Medrogeston, Megestrol, Methylestrenolon, Methylnortestosteron, Nomegestrol, Norethisteron, Norethynodrel, Norgestrel, Norgestimat, Progesteron, Promegeston und Tibolon, bzw. deren pharmazeutisch verträglichen Estern.
Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die tägliche Dosierung des weiteres Gestagens einer Äquivalentdosis von 100 bis 5 000 μg Chlormadinonacetat entspricht.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es während mindestens 6 aufeinanderfolgenden Menstruationszyklen durchgeführt wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Trimegeston in einer Menge von – mehr als 500 μg und weniger als 1.000 μg oder – mehr als 1.000 μg und weniger als 2.000 μg.
Darreichungsform umfassend Trimegeston in einer Menge von mehr als 500 μg, wobei die Darreichungsform ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Filmtabletten, Dragees und Kapseln.
Zusammensetzung bzw. Darreichungsform nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich zumindest ein Estrogen enthält.
Zusammensetzung bzw. Darreichungsform nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorotrianisen, Dienestrol, Diethylstilbestrol, Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Hexestrol, Mestranol, Methallenestril, Methylestrenol, Promestrien und konjugierten Estrogenen bzw. deren pharmazeutisch verträglichen Estern.
Zusammensetzung bzw. Darreichungsform nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des Estrogens einer Äquivalentdosis von 5,0 bis 55 μg Ethinylestradiol entspricht.
Zusammensetzung bzw. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass sie entweder kein Estradiol oder Estradiol in Kombination mit Ethinylestradiol enthält.
Zusammensetzung bzw. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich zumindest ein weiteres Gestagen enthält.
Zusammensetzung bzw. Darreichungsform nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das weitere Gestagen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Allylestrenol, Chlormadinon, Danazol, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Drospirenon, Dydrogesteron, Ethisteron, Etynodiol, Gestoden, Gestonoron, Hydroxyprogesteron, Levonorgestrel, Lynestrenol, Medroxyprogesteron, Medrogeston, Megestrol, Methylestrenolon, Methylnortestosteron, Nomegestrol, Norethisteron, Norethynodrel, Norgestrel, Norgestimat, Progesteron, Promegeston und Tibolon, bzw. deren pharmazeutisch verträglichen Estern.
Zusammensetzung bzw. Darreichungsform nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des weiteres Gestagens einer Äquivalentdosis von 100 bis 5.000 μg Chlormadinonacetat entspricht.
Kit umfassend zumindest eine Darreichungsform nach einem der Ansprüche 16 bis 23.