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WO2001049273A2 - Pharmazeutische zusammensetzung zur transdermalen verabreichung von hormonen mit einem permeationsverbessernden zusatzstoff - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung zur transdermalen verabreichung von hormonen mit einem permeationsverbessernden zusatzstoff Download PDF

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Publication number
WO2001049273A2
WO2001049273A2 PCT/EP2000/013268 EP0013268W WO0149273A2 WO 2001049273 A2 WO2001049273 A2 WO 2001049273A2 EP 0013268 W EP0013268 W EP 0013268W WO 0149273 A2 WO0149273 A2 WO 0149273A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
estradiol
composition according
hormone
additive
skin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2000/013268
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English (en)
French (fr)
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WO2001049273A3 (de
Inventor
Achim Berthold
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority to AU23698/01A priority Critical patent/AU2369801A/en
Publication of WO2001049273A2 publication Critical patent/WO2001049273A2/de
Publication of WO2001049273A3 publication Critical patent/WO2001049273A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones

Definitions

  • composition for the transdermal administration of hormones with a permeation-improving additive comprising:
  • the invention relates to a pharmaceutical composition which is suitable for the transdermal administration of hormones.
  • the invention relates to active substance patches which are suitable for the transdermal administration of estrogens or gestagens, or a combination of such hormones, the hormone or the hormones being in a matrix layer, together with an additive which improves skin penetration.
  • the invention further comprises a method for producing such compositions and their use for the prophylaxis or therapeutic treatment of climacteric complaints.
  • Estrogens and progestogens are the two large groups of female sex hormones, which include, for example, the natural hormones estradiol and estrone and progesterone.
  • these sex hormones from the group of steroid hormones cause the development of primary and secondary sexual characteristics by influencing growth, body structure, and the water and mineral balance.
  • they are also responsible for the course of the menstrual cycle in women and for the maintenance of pregnancy.
  • estradiol and estrone or progesterone are used for hormonal contraception, for substitution therapy or for the treatment of various diseases.
  • steroid hormones such as estrogens or progestogens
  • these hormones only partially absorbed.
  • the absorbed fraction is subject to a high first-pass effect, i.e. a relatively large proportion of active substance is already metabolized by the mucous membranes of the gastrointestinal tract and by the liver during the first passage after oral administration, with numerous metabolites being formed no longer have the original hormonal effects and can lead to side effects.
  • the bioavailability of the orally administered hormones is reduced.
  • there is an unphysiological fluctuation in the hormone level when administered orally because relatively high hormone doses have to be administered because of the first pass effect. This fluctuation causes further side effects.
  • slow intravenous infusion would be considered an ideal route of administration, but it is not practical.
  • Transdermal hormone administration offers a number of advantages over oral administration. Bypassing the digestive tract, the pre-systemic elimination (through first-pass effect) is greatly reduced, which results in a relatively high bioavailability.
  • the hormone effect is independent of the gastric emptying rate and intestinal motility.
  • the fluctuations in hormone intake are also much lower than in oral administration, since absorption via the skin takes place continuously over a longer period of time.
  • the plasma concentration can be set without peaks and valleys in the therapeutic range, ie pulsating blood levels are avoided. Due to the higher bioavailability, the applied dose amount - as compared to oral dosage forms - can generally be reduced, so that dose-dependent side effects are also reduced or even avoided and overall a higher level of therapy results.
  • transdermal administration Another advantage of transdermal administration is that possible irritation of the gastric or intestinal mucosa is avoided. Transdermal administration should also be considered if oral administration is not possible, for example due to tumors in the area of the gastrointestinal tract or because of difficulty swallowing.
  • the transdermal application route is especially for highly effective substances, e.g. B. hormones, because in this case the required plasma concentrations can be achieved despite the limited permeability of the skin. This generally applies to active substances whose daily dose is less than 10 mg.
  • active substance patches are particularly suitable which are capable of delivering the active substance or substances to the skin continuously at a predetermined rate over a certain period of time, in order thereby to give one cause systemic effect in the organism.
  • Active ingredient preparations of this type are generally characterized by an exact treatment program, which is why they are referred to as "transdermal therapeutic systems" (TTS).
  • TTS are characterized by exact drug loading.
  • the dosage form according to the invention is also a TTS in the sense described.
  • TTS is distinguished by a high level of patient acceptance (so-called “co pliance”), ie by a high level of reliability with regard to the patient's adherence to the therapy plan.
  • co pliance a high level of patient acceptance
  • Another advantage is that the treatment can easily be stopped at any time if necessary by removing the active substance patch from its place of application.
  • TTS Active substances from TTS or from the hormone-containing active substance patches according to the invention are released to the skin by passive diffusion into the underlying skin areas.
  • the active substance loading of the TTS must be high enough to create a clear diffusion gradient.
  • the defined active ingredient release of a TTS is related to the length of time it is worn and depends, among other things, on the size of the diffusion-active contact surface on the skin.
  • the first 5 skin in particular the cornea, represents a barrier.
  • the area of skin in question can be treated with agents which relate to the permeation of the skin in relation to the particular skin Lighten active ingredient. In TTS this is often done by combining the active ingredient with a permeation enhancing substance.
  • the hormone-containing TTS according to the invention are so-called
  • Microx systems i. H. they have at least one polymer matrix layer, which on the one hand serves as a reservoir for the active ingredient (s) and on the other hand has an adhesive function to attach the TTS to the skin and one
  • TTS liquid crystal display
  • active ingredient in which the active ingredient is in a bag-shaped reservoir.
  • active ingredients are finely divided, i.e. H. dissolved or dispersed, in a
  • 35 ner polymer matrix which acts as a reservoir takes over .
  • TTS with a bag-shaped reservoir usually requires a control membrane that regulates the transdermal drug delivery.
  • a control membrane that regulates the transdermal drug delivery.
  • Control membrane in this case is taken over by the skin itself. This simplifies the manufacture of these TTS.
  • Adhesion of the TTS to the application area is ensured by an adhesive.
  • adhesives are highly viscous, permanently adhesive structures.
  • quality characteristics of initial tack (“tack"), adherence (adhesion) and the internal strength (cohesion) of the pressure sensitive adhesive are customary as polymeric adhesives.
  • a main area of application of estrogens and progestogens is in the field of postmenopausal hormone substitution, which serves to prevent climacteric complaints (hot flashes, dizziness, tachycardia, sweating, anxiety, irritability, poor concentration, sleep disorders, etc.). Furthermore, changes to the urinary and genital organs, cardiovascular changes due to hyperlipoproteinemia, skin atrophies or osteoporosis and other pathological symptoms are to be prevented.
  • an estrogen is administered in combination with a progestogen.
  • Such a combined gift is Monotherapy with estradiol is preferable, since in the latter case there is a risk of hyperstimulation of the endometrium, combined with an increased risk of hyperplasia or degeneration.
  • menstrual disorders occur more frequently with estradiol monotherapy. In order to avoid these risks, it makes sense to give estradiol in combination with a progestogen.
  • estradiol plasma concentrations corresponding to the physiological hormone blood level of a premenopausal woman can be achieved by transdermal administration.
  • Another advantage of transdermal administration over oral administration is that the daily dose can be reduced to 50 ⁇ g / day.
  • a progestogen is administered in combination (norethisterone acetate or an equivalent) to avoid hyperplasia
  • 0.7-1 mg / day is required for oral administration
  • Transdermal Estradiol / Norethisterone A review of its pharmacological properties and clinical use in postmenopausal women. Drug & Aging, Vol. 4 No. 3, 1994, 238-256).
  • the daily administration of 200-300 ⁇ g norethisterone acetate (or equivalent) is sufficient to avoid hyperplasia.
  • the object of the present invention was to provide a pharmaceutical composition for the transdermal administration of hormones to the skin, which has the general advantages of a transdermal therapeutic system, can be prepared in a simple manner and enables an active ingredient release rate suitable for therapeutic purposes without the addition of the Permeation enhancers lead to a reduction in system cohesion.
  • the addition of a film former should be avoided as far as possible.
  • the task was to To provide ster of the type mentioned, which is suitable for the combined delivery of an estrogen with a progestogen in postmenopausal hormone substitution.
  • the object is achieved in that, in the case of a pharmaceutical composition for transdermal administration with the features of the preamble of claim 1, an additive with a 1,4-dioxane-2,5-dione basic structure of the general formula
  • a permeation enhancer according to the invention enables an increase in the skin permeation of steroid hormones, in particular of estrogens and gestagens, without impairing the cohesion of the active substance matrix. It is not necessary to add film-forming polymers to the active substance matrix for the purpose of improving cohesion.
  • the residues Rj. And R2 of the permeation-promoting additive according to the invention are preferably alkyl groups, particularly preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and isobutyl groups, where 3, 6- Dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione (dilactide) is particularly preferred.
  • the R ⁇ and R2 radicals are usually identical, but they can also be different from one another.
  • the radicals can also be functional groups or contain functional groups, e.g. B. functional groups containing oxygen, sulfur, nitrogen or phosphorus pen. Halogen-containing radicals R ⁇ or R2 are also possible.
  • Residues R 1 and R 2 can also be cyclic hydrocarbons, in particular aromatic hydrocarbons or also heterocyclic compounds, or contain such groups.
  • the proportion of the permeation-improving additive according to the invention can be 0.1-10%, preferably the proportion is in the range of 0.5-5%, in each case based on the mass of the matrix layer.
  • the hormone-containing plasters according to the invention for transdermal administration have the structure of transdermal therapeutic systems of the matrix type. They have a layered structure with at least one matrix layer which is based on a base polymer or polymer mixture and which contains the hormone or hormones and the permeation enhancer in dissolved or dispersed form.
  • the matrix layer has adhesive properties so that it can allow the system to be permanently attached to the skin.
  • Acrylate polymers or acrylate copolymers, polyisobutylenes, styrene-isoprene block copolymers or polysilicones, or else suitable mixtures of polymers are preferably used as pressure-sensitive adhesive base polymers for the matrix layer (s).
  • a system according to the invention can also contain two or more matrix layers.
  • the TTS according to the invention have two film-like layers which cover the matrix layer (s) on both sides. It is a backing layer that is impermeable to active substances and a protective layer to be removed before the patch is applied.
  • a protective plastic film is preferably used as the protective layer, for example silicon butted polyester film.
  • the backing layer serves to seal off the matrix layers from the outside during the application time.
  • a wide variety of skin-compatible plastic films are also suitable for this, e.g. B. polyester film.
  • compositions according to the invention are suitable for the transdermal administration of steroid hormones, preferably for the administration of estrogens and / or gestagens.
  • the compositions can contain both individual estrogens or individual progestogens, or combinations of different estrogens, or combinations of different progestogens, or combinations of at least one estrogen with at least one progestogen.
  • Compositions according to the invention which each contain an estrogen or a gestagen are particularly preferred.
  • compositions are particularly preferred which contain a combination of at least one estrogen, preferably estradiol, with a progestogen, preferably norethisterone acetate, for example for use in postmenopausal hormone substitution.
  • 17-ß-estradiol is preferably used as estrogen.
  • estrogens or estrogen derivatives can also be used, for example selected from the group consisting of 17- ⁇ -
  • the estrogens mentioned are characterized by an aromatic hydroxyl group or its ether.
  • norethisterone acetate is preferred for the production of the transdermal active substance patches according to the invention.
  • progestogens or gestagen derivatives can also be used, which are selected, for example, from the group consisting of 19-norprogesterone, norethisterone, ethisterone, melengestrol, norgestrel, levonorgestrel, gestodene, hydroxyprogesterone capronate, medroxyprogesteronate acetate, ethynodiol diacetate, 17- ⁇ -hydroxypro Megestrol acetate, Lynestrenol, Desogestrel, Allylestrenol, Chlormadinon and Chlormadinonacetate includes.
  • typical 19-norprogesterone, norethisterone, ethisterone, melengestrol, norgestrel, levonorgestrel, gestodene, hydroxyprogesterone capronate, medroxyprogesteronate acetate, ethynodiol diacetate, 17- ⁇ -hydroxypro Megestrol
  • the hormone concentration in the formulations according to the invention is in the range from 0.1-5, preferably in the range from 0.2-2%, based on the mass of the matrix layer.
  • compositions according to the invention it was possible to achieve in vitro permeation rates which are comparable to those which are achieved with a commercially available preparation of the bag-reservoir type (cf. Examples 1 and 3).
  • the systems according to the invention are based on the matrix principle and are therefore much easier and cheaper to manufacture than the preparations of the bag-reservoir type used for comparison.
  • a comparison of a composition according to the invention containing estradiol with a commercial preparation of the matrix type, which also contained estradiol, showed that the estradiol skin permeation achieved with the system according to the invention was significantly higher than that of the comparison preparation and that after a test period of 48 h skin permeation was twice as high (see Example 2).
  • the hormone-containing preparations according to the invention are therefore suitable for carrying out hormone substitution and in particular for the prophylactic and therapeutic treatment of climacteric complaints.
  • Embodiments according to the invention which contain a combination of an estrogen with a gestagen are particularly suitable for this. Due to the transdermal mode of administration, the use is associated with fewer side effects than is the case with oral administration, and the patient acceptance is, as expected, better than with oral administration forms.
  • Composition with an estrogen in combination with a progestogen Composition with an estrogen in combination with a progestogen.
  • the weight per unit area of an adhesive film produced in this way was approximately 90 gm ⁇ . Patches of an appropriate size were punched out of the laminate and evaluated by in vitro skin permeations over a period of 72 hours. The results are summarized in Tables 1 and 2 below.
  • the permeation experiments were carried out using Franz diffusion cells.
  • the acceptor compartment was filled with 9 ml of a 0.9% NaCl solution and heated to 37 ° C. by means of a water bath.
  • the acceptor medium was stirred continuously during the test period.
  • Human epidermis was clamped between the acceptor and donor compartments.
  • the area available for permeation was 1.54 cm ⁇ .
  • the corresponding TTS die cuts were glued to the epidermis.
  • samples were taken from the acceptor medium at the times indicated in the tables and their active substance content was determined analytically by means of HPLC. Finally, the flux calculated. The same measurement method was also used in Examples 2 and 3.
  • Table 1 In vitro skin permeation of norethisterone acetate through human epidermis.
  • Composition with an estrogen Composition with an estrogen.
  • Table 3 In vitro skin permeation of estradiol through human epidermis.
  • Example 3 Composition with a progestogen
  • the weight per unit area of an adhesive film produced in this way was approximately 94 g / m 2 .
  • Patches were made from the laminate in a reasonable manner Die cut out and evaluated by in vitro skin permeations over a period of 72 hours. The results are summarized in Table 4 below.

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Abstract

Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung eines oder mehrerer Hormone, haftklebend auf der Haut zu befestigen, mit mindestens einer hormonhaltigen Matrixschicht, einen die Hautpermeation verbessernden Zusatzstoff enthaltend, ist dadurch gekennzeichnet, daß der genannte Zusatzstoff eine 1,4-Dioxan-2,5-dion-Grundstruktur der allgemeinen Formel (I) aufweist, wobei die Reste R1 und R2 Kohlenwasserstoffgruppen oder substituierte Kohlenwasserstoffgruppen oder funktionelle Gruppen sind.

Description

Pharmazeutische Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung von Hormonen mit einem permeations- verbessernden Zusatzstoff.
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche zur transdermalen Verabreichung von Hormonen geeignet ist. Insbesondere betrifft die Erfindung Wirk- stoffpflaster, welche zur transdermalen Verabreichung von Ξstrogenen oder Gestagenen, oder einer Kombination solcher Hormone, geeignet sind, wobei sich das Hormon bzw. die Hormone in einer Matrixschicht befinden, zusammen mit einem die Hautpenetration verbessernden Zusatzstoff. Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen, sowie deren Verwendung zur Prophylaxe oder therapeutischen Behandlung klimakterischer Beschwerden.
Ξstrogene und Gestagene sind die beiden großen Gruppen der weiblichen Sexualhormone, zu denen beispielsweise die natürlichen Hormone Estradiol und Estron bzw. Progesteron gehören. Diese Sexualhormone aus der Gruppe der Steroidhormo- ne bewirken einerseits die Ausbildung der primären und sekundären Geschlechtsmerkmale, indem sie das Wachstum, den Körperaufbau, sowie den Wasser- und Mineralhaushalt beeinflussen. Andererseits sind sie auch verantwortlich für den Ablauf des menstruellen Zyklus bei der Frau und für die Aufrechterhaltung einer Schwangerschaft.
Die natürlichen Sexualhormone (Estradiol und Estron bzw. Progesteron) , deren Derivate sowie Strukturanaloga werden zur hormonalen Kontrazeption, zur Substitutionstherapie oder zur Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt.
Die orale Verabreichung von Steroidhormonen wie Estrogenen oder Gestagenen ist aus verschiedenen Gründen nachteilig. Wegen der schlechten Wasserlöslichkeit werden diese Hormone nur zu einem geringen Teil absorbiert. Zudem unterliegt der absorbierte Anteil einem hohen First-Pass-Effekt, d. h. ein relativ großer Wirkstoffanteil wird nach der oralen Gabe bereits bei der ersten Passage durch die Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes und durch die Leber metabolisiert, wobei zahlreiche Metaboliten gebildet werden, die nicht mehr die ursprüngliche Hormonwirkung besitzen und zu Nebenwirkungen führen können. Insgesamt wird dadurch die Bioverfügbarkeit der oral applizierten Hormone vermindert. Ferner kommt es bei oraler Verabreichung zu einer unphysiologischen Fluktuation des Hormonspiegels, da wegen des First-Pass- Effektes relativ hohe Hormondosen verabreicht werden müssen. Durch diese Fluktuation werden weitere Nebenwirkungen bedingt. Prinzipiell wäre die langsame intravenöse Infusion als idealer Applikationsweg anzusehen, der aber nicht praktikabel ist.
Gegenüber der oralen Verabreichung bietet die transdermale Verabreichung von Hormonen eine Reihe von Vorzügen. Durch Umgehung des Verdauungstraktes wird die prasystemische Elimination (durch First-Pass-Effekt) stark reduziert, woraus sich eine relativ hohe Bioverfügbarkeit ergibt. Zudem ist die Hormonwirkung unabhängig von der Magenentleerungsrate und der intestinalen Motilität. Auch sind die Fluktuationen bei der Hormonzufuhr viel geringer als bei der oralen Verabreichung, da die Absorption über die Haut über einen längeren Zeitraum kontinuierlich erfolgt. Die Plasmakonzentration kann ohne Spitzen und Täler im therapeutischen Bereich eingestellt werden, d. h. pulsierende Blutspiegel werden vermieden. Aufgrund der höheren Bioverfügbarkeit kann auch die applizierte Dosismenge - gegenüber oralen Darreichungsformen - in der Regel vermindert werden, so daß dosisabhängige Nebenwirkungen ebenfalls reduziert oder gar vermieden werden und insgesamt eine höhere Therapiesicherheit resul- tiert . Ein weiterer Vorteil der transdermalen Verabreichung ist, daß mögliche Irritationen der Magen- bzw. Darmschleimhaut vermieden werden. Eine transdermale Verabreichung ist auch dann in Betracht zu ziehen, wenn eine perorale Zufuhr bei- spielsweise infolge von Tumoren im Bereich des Gastrointe- stinaltraktes oder wegen Schluckbeschwerden nicht möglich ist. Die transdermale Applikationsroute ist vor allem für hochwirksame Substanzen, z. B. Hormone, geeignet, da in diesem Fall trotz der begrenzten Permeabilität der Haut die erforderlichen Plasmakonzentrationen erreicht werden können. Dies trifft im allgemeinen auf Wirkstoffe zu, deren Tagesdosis weniger als 10 mg beträgt.
Für die transdermale Verabreichung von Wirkstoffen, bei- spielsweise auch von Estrogenen und Gestagenen, eignen sich vor allem Wirkstoffpflaster, die in der Lage sind, den oder die Wirkstoffe in einer vorausbestimmten Rate kontinuierlich über einen bestimmten Zeitraum hinweg an die Haut abzugeben, um dadurch einen systemisehen Effekt im Organismus hervorzurufen. Derartige WirkstoffZubereitungen sind in der Regel durch ein exaktes Behandlungsprogramm charakterisiert, weshalb sie als "Transdermale therapeutische Systeme" (TTS) bezeichnet werden. TTS sind durch eine exakte Wirkstoffbeladung gekennzeichnet. Auch bei der erfindungs- gemäßen Darreichungsform handelt es sich um ein TTS im beschriebenen Sinn.
Bei der Verabreichung von Wirkstoffen bzw. Hormonen mit Hilfe von TTS ist außerdem von Vorteil, daß die Applikati- onsfrequenz im Vergleich zu konventionellen oralen Arzneiformen stark reduziert ist. Infolgedessen zeichnet sich TTS wie die erfindungsgemäßen Zubereitungen durch eine hohe Patientenakzeptanz (sog. "co pliance" ) aus, d. h. durch eine hohe Zuverlässigkeit im Hinblick auf die Befolgung des The- rapieplanes durch die Patienten. Ein weiterer Vorteil ist, daß die Behandlung bei Bedarf jederzeit leicht abgebrochen werden kann, indem das Wirkstoffpflaster von seinem Auftragungsort entfernt wird.
5 Die Abgabe von Wirkstoffen aus TTS bzw. aus den erfindungs- gemäßen hormonhaltigen Wirkstoffpflästern an die Haut erfolgt durch passive Diffusion in die darunterliegenden Hautareale. Hierfür muß die Wirkstoffbeladung des TTS hoch genug sein, damit ein deutliches Diffusionsgefalle ent- 10 steht. Die definierte Wirkstoffabgäbe eines TTS wird auf die Tragedauer bezogen und ist unter anderem von der Größe der diffusionsaktiven Auflagefläche auf der Haut abhängig.
Bei der transdermalen Aufnahme von Wirkstoffen stellt die 1.5 Haut, insbesondere die Hornhaut, eine Barriere dar. Um zu erreichen, daß die HornhautSchicht als mengenbestimmende bzw. geschwindigkeitsbestimmende Schicht ausgeschaltet wird, kann das betreffende Hautareal mit Mitteln behandelt werden, welche die Durchdringung (Permeation) der Haut in 20 Bezug auf den jeweiligen Wirkstoff erleichtern. Bei TTS erfolgt dies häufig dadurch, daß man den Wirkstoff mit einem die Permeation verbessernden Stoff (Permeations-Enhancer) kombiniert.
25 Die erfindungsgemäßen hormonhaltigen TTS sind sogenannte
"Matrix-Systeme", d. h. sie weisen mindestens eine Polymermatrixschicht auf, welche zum einen als Reservoir für den bzw. die Wirkstoffe dient, und zum anderen eine Klebefunktion hat, um das TTS auf der Haut zu befestigen und einen
30 dichten Kontakt zu ermöglichen. Die Herstellung solcher Systeme ist relativ einfach, verglichen mit TTS, bei denen sich der Wirkstoff in einem beuteiförmigen Reservoir befindet . Bei einem TTS vom Matrix-Typ befinden sich die Wirkstoffe fein verteilt, d. h. gelöst oder dispergiert, in ei-
35 ner Polymermatrix, welche die Funktion eines Reservoirs übernimmt .
Bei TTS mit einem beuteiförmigen Reservoir wird in der Regel eine Steuermembran benötigt, welche die transdermale Wirkstoffabgäbe reguliert. Bei TTS vom Matrixtyp ist eine solche Membran nicht erforderlich, da die Funktion der
Steuermembran in diesem Fall von der Haut selbst übernommen wird. Dadurch vereinfacht sich die Herstellung dieser TTS.
Das Anhaften der TTS auf der Applikationsfläche wird durch einen Kleber sichergestellt. Allgemein sind Kleber hochviskose, permanent klebende Strukturen. Dabei werden die Qualitätsmerkmale Anfangsklebrigkeit ("tack"), Haftvermögen (Adhäsion) und die innere Festigkeit (Kohäsion) des Haftklebers unterschieden. Als polymere Kleber sind Polyacryla- te, Polyisobutylene, Styrol-Isopren-Blockcopolymere oder Polysilikone gebräuchlich.
Beispiele für einfach aufgebaute Matrixsysteme zur transdermalen Applikation von Estradiol in Kombination mit einem Gestagen sind in der EP 0 695 177 Bl beschrieben. In der WO 96/40087 ist ein Matrixsystem auf Grundlage eines vernetzten Acrylatpolymers zur transdermalen Applikation von Estradiol beschrieben.
Zur Gewährleistung hoher Permeationsraten über einen längeren Zeitraum sind oftmals hohe Permeations-Enhancer-Konzen- trationen erforderlich. Auf diese Weise wird eine ausreichende transdermale Wirkstoffaufnahme ermöglicht und die therapeutische Wirksamkeit gewährleistet. Zum Beispiel ist im US-Patent 5,676,968 der Einsatz von 1, 2-Propandiol und Isopropylmyristat zur Steigerung der Permeation von Estradiol durch die Haut beschrieben. Die EP 0 811 381 AI offenbart den Einsatz von Fettalkoholen in Kombination mit einem Diethylenglykolmonoalkylether als Enhancer für Estradiol und Norethisteronacetat. Nach US-Patent 5,686,097 kann durch Verwendung von Monoglyceriden und Lactatestern eine Förderung der Penetration einer Estrogen-Gestagen-Kombi- nation bewirkt werden. Zur Verbesserung der Estradiol-Per- eation ist im US-Patent 5,686,098 der Zusatz von Monoiso- propylidenglycerol bzw. -diglycerol beschrieben worden. Das US-Patent 5,122,383 offenbart Sorbitanester als Penetrationsverbesserer.
Der Einsatz von permeationsfördernden Stoffen, insbesondere in höheren Konzentrationen, führt bei TTS-Matrixsystemen allerdings oft dazu, daß die Kohäsion des Systems vermindert wird. Dies äußert sich durch einen erhöhten "tack" (Anfangsklebrigkeit) , einen erhöhten "kalten Fluß", oder einen Transfer von Kleber auf die Schutzfolie bzw. einen Verbleib von Kleberresten auf der Haut nach Entfernen des Systems. Eine Lösung für dieses Problem bietet in allgemeiner Form das US-Patent 5,306,503, wonach Systemen mit einem hohen Gehalt an flüssigen bzw. weichmachenden Kompomenten sogenannte Filmbildner zugesetzt werden sollen. Damit wird allerdings ein zusätzlicher Hilfsstoff in das System eingebracht, der unter Umständen die WirkstoffStabilität nachteilig beeinflussen kann, beispielsweise im Falle von In- kompatibilitätsreaktionen.
Ein Hauptanwendungsgebiet der Estrogene und Gestagene liegt auf dem Gebiet der postmenopausalen Hormonsubstitution, welche der Vorbeugung klimakterischer Beschwerden (Hitzewallungen, Schwindel, Tachykardien, Schwitzen, Angstgefühl, Reizbarkeit, Konzentrationsschwächen, Schlafstörungen etc.) dient. Ferner sollen Veränderungen an den Harn- und Geschlechtsorganen, kardiovaskuläre Veränderungen bedingt durch Hyperlipoproteinämien, Hautatrophien oder Osteoporose sowie weitere krankhafte Erscheinungen verhindert werden. Zu diesem Zweck wird ein Estrogen in Kombination mit einem Gestagen verabreicht. Eine solche kombinierte Gabe ist ei- ner Monotherapie mit Estradiol vorzuziehen, da im letztgenannten Fall das Risiko einer HyperStimulation des Endeome- triums besteht, verbunden mit einem erhöhten Risiko einer Hyperplasie bzw. Entartung. Darüber hinaus treten unter Mo- notherapie mit Estradiol vermehrt Störungen der Regelblutung auf. Um diese Risiken zu vermeiden, ist es sinnvoll, Estradiol in Kombination mit einem Gestagen zu geben.
Aufgrund der Umgehung des "First-Pass"-Effektes lassen sich durch transdermale Verabreichung Estradiol-Plasmakonzentra- tionen erzielen, die dem physiologischen HormonblutSpiegel einer prämenopausalen Frau entsprechen (40-60 pg/ml) . Ein weiterer Vorteil der transdermalen Gabe gegenüber der peroralen Applikation ist, daß die tägliche Dosis auf 50 μg/Tag gesenkt werden kann. Bei der kombinierten Verabreichung eines Gestagens (Norethisteronacetat bzw. ein entsprechendes Äquivalent) zur Vermeidung einer Hyperplasie sind bei peroraler Gabe 0,7-1 mg/Tag erforderlich (Wiseman, L.R. u. McTavish, D. : Transdermal Estradiol/Norethisterone: A review of its pharmacological properties and clinical use in postmenopausal women. Drug & Aging, Vol. 4 No. 3, 1994, 238-256) . Bei der transdermalen Gabe ist bereits die tägliche Verabreichung von 200-300 μg Norethisteronacetat (oder Äquivalent) zur Vermeidung einer Hyperplasie ausreichend.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, eine pharmazeutische Zusammensetzung für die transdermale Verabreichung von Hormonen an die Haut bereitzustellen, welche die allgemeinen Vorteile eines transdermalen therapeutischen Systems aufweist, auf einfache Weise herzustellen ist sowie eine für therapeutische Zwecke geeignete Wirkstoffabgaberate ermöglicht, ohne daß der Zusatz des Permeations-Enhancers zu einer Reduktion der Systemkohäsion führt. Dabei soll der Zusatz eines Filmbildners möglichst vermieden werden. Insbesondere bestand die Aufgabe darin, ein Wirkstoffpfla- ster der genannten Art bereitzustellen, welches für die kombinierte Abgabe eines Ξstrogens mit einem Gestagen bei der postmenopausalen Hormonsubstitution geeignet ist.
Überraschenderweise gelingt die Lösung der Aufgabe dadurch, daß bei einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung mit den Merkma,len des Oberbegriffs von Anspruch 1 ein Zusatzstoff mit einer l,4-Dioxan-2, 5- dion-Grundstruktur der allgemeinen Formel
Figure imgf000009_0001
als die Hautpermeation verbessernder Zusatzstoff eingesetzt wird, wobei die Reste R^ und R2 Kohlenwasserstoffgruppen oder substituierte Kohlenwasserstoffgruppen oder funktio- nelle Gruppen sind. Ein erfindungsgemäßer Permeationsenhan- cer ermöglicht eine Steigerung der Hautpermeation von Ste- roidhormonen, insbesondere von Estrogenen und Gestagenen, ohne die Kohäsion der Wirkstoffmatrix zu beeinträchtigen. Ein Zusatz von filmbildenden Polymeren zur Wirkstoffmatrix zum Zwecke der Kohäsionsverbesserung ist nicht erforderlich.
Bei den Resten Rj. und R2 des erfindungsgemäßen permeations- fördernden Zusatzstoffes (Ξnhancer) handelt es sich vorzugsweise um Alkyl-Gruppen, besonders bevorzugt um Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppen, wobei 3, 6-Dimethyl-l,4-dioxan-2, 5-dion (Dilactid) besonders bevorzugt ist. Die Reste R^ und R2 sind gewöhnlich identisch, sie können aber auch verschieden voneinander sein. Ferner können die Reste auch funktionelle Gruppen sein oder funktioneile Gruppen enthalten, z. B. Sauerstoff-, schwe- fei-, Stickstoff- oder phosphorhaltige funktionelle Grup- pen. Auch halogenhaltige Reste R^ bzw. R2 sind möglich. Die
Reste Rj_ und R2 können auch zyklische Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe oder auch heterozyklische Verbindungen, sein oder solche Gruppen ent- halten.
Der Mengenanteil des erfindungsgemäßen permeationsverbessernden Zusatzstoffes kann 0,1-10 % betragen, vorzugsweise liegt der Anteil im Bereich von 0,5-5 %, jeweils bezogen auf die Masse der Matrixschicht.
Die erfindungsgemäßen hormonhaltigen Pflaster zur transdermalen Verabreichung weisen den Aufbau von transdermalen therapeutischen Systemen vom Matrixtyp auf . Sie besitzen einen schichtartigen Aufbau mit mindestens einer Matrixschicht, welche auf einem Grundpolymer oder -polymergemisch basiert und welche das oder die Hormone, sowie den Permea- tions-Enhancer, in gelöster oder dispergierter Form enthält. Die Matrixschicht besitzt haftklebende Eigenschaften, so daß sie die dauerhafte Befestigung des Systems auf der Haut ermöglichen kann. Als haftklebende Grundpolymere für die Matrixschicht (en) werden vorzugsweise Acrylatpoly ere oder Acrylatcopolymere, Polyisobutylene, Styrol-Isopren- Blockcopolymere oder Polysilikone verwendet, oder auch ge- eignete Mischungen von Polymeren. Falls erforderlich, kann ein erfindungsgemäßes System auch zwei oder mehrere Matrixschichten enthalten.
Neben den Matrixschichten weisen die erfindungsgemäßen TTS zwei folienartige Schichten auf, welche die Matrixschicht (en) nach beiden Seiten hin bedecken. Dabei handelt es sich um eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, und eine vor Applikation des Pflasters zu entfernende Schutzschicht. Als Schutzschicht wird vorzugsweise eine dehäsiv ausgerüstete Kunststoffolie verwendet, beispielsweise sili- konisierte Polyesterfolie. Die Rückschicht dient dazu, die Matrixschichten während der Applikationszeit gegen außen hin abzuschließen. Auch hierfür sind die verschiedensten hautkompatiblen Kunststoffolien geeignet, z. B. Polyester- folie.
Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die transdermale Verabreichung von Steroidhormonen geeignet, vorzugsweise für die Verabreichung von Estrogenen und/oder Gestagenen. Dabei können die Zusammensetzungen sowohl einzelne Estrogene oder einzelne Gestagene, oder Kombinationen verschiedener Estrogene, oder Kombinationen verschiedener Gestagene, oder Kombinationen mindestens eines Estrogens mit mindestens einem Gestagen enthalten. Beson- ders bevorzugt sind erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die jeweils ein Estrogen oder ein Gestagen enthalten. Ferner sind auch solche Zusammensetzungen besonders bevorzugt, die eine Kombination mindestens eines Estrogens, vorzugsweise Estradiol, mit einem Gestagen, vorzugsweise Nor- ethisteronacetat, enthalten, beispielsweise für die Anwendung bei der postmenopausalen Hormonsubstitution.
Bei dem in den erfindungsgemäßen Hormonpflastern wird als Estrogen bevorzugt 17-ß-Estradiol verwendet. Ferner können auch Estrogene oder Estrogenderivate verwendet werden, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe, die 17-α-
Estradiol, 17-ß-Estradiolcypionat, 17-ß-Ethinylestradiol, 3,17-ß-Estradioldienanthat, 17-ß-Estradiolyalerat, 17-ß- Estradiolbenzoat, 17-ß-Estradiolundecylat, 17-Deacetyl- norgestimat, Norgestimat, Mestranol und Quinestrol umfaßt. Die genannten Estrogene sind durch eine aromatische Hydroxylgruppe bzw. dessen Ether charakterisiert. Unter den Gestagenen wird für die Herstellung der erfin- dungsgemäßen transdermalen Wirkstoffpflaster Norethisteronacetat bevorzugt. Ferner können auch Gestagene oder Gesta- genderivate verwendet werden, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe, die 19-Norprogesteron, Norethisteron, Ethisteron, Melengestrol, Norgestrel, Levonorgestrel, Gestoden, Hydroxyprogesteroncapronat, Medroxyprogesteronace- tat, Ethynodioldiacetat, 17-α-Hydroxyprogesteron, Mege- strolacetat, Lynestrenol, Desogestrel, Allylestrenol, Chlormadinon und Chlormadinonacetat umfaßt . Typisches
Strukturmerkmal der meisten Verbindungen ist eine 3-Keto-4- en-Struktur.
Die Hormonkonzentration liegt bei den erfindungsgemäßen Zu- bereitungen im Bereich von 0,1-5 , vorzugsweise im Bereich von 0,2-2 %, bezogen auf die Masse der Matrixschicht.
Mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen konnten in- vitro-Permeationsraten erzielt werden, die vergleichbar sind mit denjenigen, die mit einem im Handel erhältlichen Präparat vom Beutel-Reservoir-Typ erreicht werden (vgl. Beispiele 1 und 3) . Dabei ist allerdings zu berücksichtigen, daß die erfindungsgemäßen Systeme auf dem Matrix- Prinzip beruhen und deshalb wesentlich einfacher und ko- stengünstiger herzustellen sind als die zum Vergleich herangezogenen Präparate vom Beutel-Reservoir-Typ. Bei einem Vergleich einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit einem Gehalt an Estradiol mit einem Handelspräparat vom Matrixtyp, welches ebenfalls Estradiol enthielt, zeigte sich, daß die mit dem erfindungsgemäßen System erzielte Estradiol-Hautpermeation deutlich höher war als bei dem Vergleichspräparat, und daß nach einer Versuchsdauer von 48 h eine doppelt so hohe Hautpermeation erreicht wurde (vgl . Beispiel 2) . Mit einem erfindungsgemäßen System, welches eine Kombination aus einem Estrogen mit einem Gestagen enthielt (Beispiel 1) , wurden in-vitro-Freisetzungsergebnisse erzielt, die mit denjenigen vergleichbar sind, die mit einem Handelspräparat vom "Reservoir-Typ" erhalten wurden (vgl. Tab. 1 u. 2), welches - wie erwähnt - aufwendiger in der Herstellung ist. In jedem Fall konnte durch Verwendung des erfindungsgemäßen Zusatzstoffes als Permeations-Enhancer eine deutliche Verbesserung der in-vitro-Permeation nachgewiesen werden.
Die mit den erfindungsgemäßen Systemen erzielten Permeati- onswerte zeigen, daß diese hormonhaltigen Pflaster für die Zwecke einer Hormonsubstitutionstherapie geeignet sind. Zudem sind sie im Vergleich zu transdermalen Systemen, die auf einem beutelförmigen Reservoir beruhen, wesentlich einfacher und kostengünstiger herzustellen. Eine Beeinträchtigung der Kohäsion der Wirkstoffmatrix konnte bei den erfindungsgemäßen Pflasterpräparaten nicht festgestellt werden.
Die erfindungsgemäßen hormonhaltigen Zubereitungen eignen sich deshalb für die Durchführung einer Hormonsubstitution und insbesondere für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von klimakterischen Beschwerden. Besonders geeignet sind hierfür erfindungsgemäße Ausführungsformen, welche eine Kombination eines Estrogens mit einem Gestagen enthalten. Aufgrund der transdermalen Applikationsweise ist die Anwendung mit geringeren Nebenwirkungen verbunden, als dies bei oraler Verabreichung der Fall ist, und die Patientenakzeptanz ist erwartungsgemäß besser als bei oralen Dar- reichungsformen.
Die Erfindung wird nachfolgend an Hand von Beispielen näher erläutert. Beispiel 1
Zusammensetzung mit einem Estrogen in Kombination mit einem Gestagen.
0,24 g Estradiol, 1,2 g Norethisteronacetat, 57,3 g Lösung eines Acrylatklebstoffes (Durotak® 387-2353) und 1,2 g 3,6- Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion wurden gemischt bis eine homogene Masse erhalten wurde. Die erhaltene Masse wurde dann mit einer Naßschichtdicke von 400 μm mittels Rakel auf eine silikonisierte Polyesterfolie (z. B. Hostaphan®) aufgetragen. Es resultierte ein gleichmäßiger, klarer Strich. Der feuchte Film wurde für 30 min bei 50 °C getrocknet und anschließend mit einer transparenten Polyesterfolie (z. B. Hostaphan®) laminiert. Das Flächengewicht eines derartig hergestellten Klebefilms (Gewicht der Matrix ohne Folien) betrug ca. 90 gm^ . Aus dem Laminat wurden Pflaster in einer angemessenen Größe ausgestanzt und durch in-vitro- Hautpermeationen über einen Zeitraum von 72 Stunden bewer- tet. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt.
Die Permeationsversuche wurden mit Hilfe von Franz-Diffusionszellen durchgeführt. Hierbei wurde das Akzeptorkompar- timent mt 9 ml einer 0,9 %-igen NaCl-Lösung befüllt und mittels Wasserbad auf 37 °C temperiert. Während der Versuchsdauer wurde das Akzeptormedium permanent gerührt. Zwischen dem Akzeptor- und Donorkompartiment wurde humane Epi- dermis eingespannt . Die für die Permeation zur Verfügung stehende Fläche betrug 1,54 cm^ . Die entsprechenden TTS- Stanzlinge wurden auf die Epidermis geklebt. Nachfolgend wurde zu den in den Tabellen angegebenen Zeitpunkten Proben aus dem Akzeptormedium entnommen und deren Wirkstoffgehalt mittels HPLC analytisch erfaßt. Abschließend wurde der Flux berechnet . Dieselbe Meßmethode wurde auch in den Beispielen 2 und 3 verwendet.
Tabelle 1: In-vitro-Hautpermeation von Norethisteronacetat durch humane Epidermis.
Figure imgf000015_0001
a) beuteiförmiges Reservoir
Tahfllle 2; In-vitro-Hautpermeation von Estradiol durch humane Epidermis .
Figure imgf000016_0001
a) beuteiförmiges Reservoir
Beispiel 2
Zusammensetzung mit einem Estrogen.
0,22 g Estradiol, 55,4 g Lösung eines Acrylatklebstoffes
(Durotak® 387-2353) und 1,2 g 3, 6-Dimethyl-l,4-dioxan-2, 5- dion wurden gemischt bis eine homogene Masse erhalten wurde. Die erhaltene Masse wurde dann mit einer Naßschichtdik- ke von 450 μm mittels Rakel auf eine silikonisierte Polyesterfolie (z. B. Hostaphan®) aufgetragen. Es resultierte ein gleichmäßiger, klarer Strich. Der feuchte Film wurde für 30 min bei 50 °C getrocknet und anschließend mit einer mattierten Polyesterfolie (z. B. Hostaphan®) laminiert. Das Flächengewicht eines derartig hergestellten Klebefilms (Gewicht der Matrix ohne Folien) betrug ca. 110 g/m2. Aus dem Laminat wurden Pflaster in einer angemessenen Größe ausgestanzt und durch in-vitro-Hautpermeationen über einen Zeit- räum von 72 Stunden bewertet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengefaßt.
Tabelle 3 : In-vitro-Hautpermeation von Estradiol durch humane Epidermis.
Figure imgf000017_0001
Beispiel 3 Zusammensetzung mit einem Gestagen
0,11 g Norethisteronacetat, 53,1 g Lösung eines Acrylat- klebstoffes (Durotak® 387-2353) und 1,1 g 3, 6-Dimethyl-l,4- dioxan-2, 5-dion wurden gemischt bis eine homogene Masse er- halten wurde. Die erhaltene Masse wurde dann mit einer Naßschichtdicke von 400 μm mittels Rakel auf eine silikonisierte Polyesterfolie (z. B. Hostaphan®) aufgetragen. Es resultierte ein gleichmäßiger, klarer Strich. Der feuchte Film wurde für 30 min bei 50 °C getrocknet und anschließend mit einer mattierten Polyesterfolie (z. B. Hostaphan®) laminiert. Das Flächengewicht eines derartig hergestellten Klebefilms (Gewicht der Matrix ohne Folien) betrug ca. 94 g/m2. Aus dem Laminat wurden Pflaster in einer angemessenen Größe ausgestanzt und durch in-vitro-Hautpermeationen über einen Zeitraum von 72 Stunden bewertet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengefaßt.
Tabelle 4 : In-vitro-Hautpermeation von Norethisteronacetat durch humane Epidermis.
Figure imgf000018_0001
a) beuteiförmiges Reservoir
Ein negativer Einfluß des zugesetzten Enhancers auf die Ko- häsionseigenschaften der Wirkstoffmatrix konnte bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 3 nicht festgestellt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung eines oder mehrerer Hormone, haftklebend auf der Haut zu befestigen, mit mindestens einer hormonhaltigen Matrixschicht, einen die Hautpermeation verbessernden Zusatzstoff enthaltend, dadurch gekennzeichnet, daß der genannte Zusatzstoff eine l,4-Dioxan-2,5-dion-Grundstruktur der allgemeinen Formel
Figure imgf000019_0001
aufweist, wobei die Reste Rx und 2 Kohlenwasserstoffgrup- pen oder substituierte Kohlenwasserstoffgruppen oder funktionelle Gruppen sind.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R^ und R2 aliphatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Alkylreste sind, besonders bevorzugt Methylgruppen.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch qekenn- zeichnet, daß die Reste R^ und R2 identisch sind.
. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R^ und/oder 2 Sauerstoff-, schwefel-, Stickstoff-, phosphor- oder halogenhal- tige funktionelle Gruppen aufweisen.
5. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Mengenanteil des permeati- onsverbessernden Zusatzstoffes 0,1-10 % beträgt, vorzugsweise 0,5-5 %, jeweils bezogen auf die Masse der Matrix- Schicht.
6. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Steroidhor- on, vorzugsweise ein Estrogen oder ein Gestagen, enthält.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Estrogen ausgewählt ist aus der Gruppe, die 17-ß-
Estradiol, 17-α-Estradiol, 17-ß-Estradiolcypionat, 17-ß- Ethinylestradiol, 3, 17-ß-Estradioldienanthat, 17-ß-Estra- diolvalerat, 17-ß-Estradiolbenzoat, 17-ß-Estradiolundecy- lat, 17-Deacetylnorgestimat, Norgestimat, Mestranol und Quinestrol umfaßt, wobei 17-ß-Estradiol besonders bevorzugt ist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Gestagen ausgewählt ist aus der Gruppe, die Norethisteronacetat, 19-Norprogesteron, Norethisteron, Ethi- steron, Melengestrol, Norgestrel, Levonorgestrel, Gestoden, Hydroxyprogesteroncapronat, Medroxyprogesteronacetat, Ethynodioldiacetat, 17-α-Hydroxyprogesteron, Megestrolace- tat, Lynestrenol, Desogestrel, Allylestrenol, Chlormadinon und Chlormadinonacetat umfaßt, wobei Norethisteronacetat besonders bevorzugt ist.
9. Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Estrogen, vorzugsweise Estradiol, in Kombination mit mindestens einem Gestagen, vorzugsweise Norethisteronacetat, enthält.
10. Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormonkonzentration in der Matrixschicht im Bereich von 0,1-5 % liegt, vorzugsweise im Bereich von 0,2-2 %, bezogen auf die Masse der Matrixschicht.
11. Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die haftklebende Matrixschicht auf einem Polymer oder Polymergemisch, vorzugsweise auf einem oder mehreren Acrylatpolymeren oder Acrylatcopolymeren basiert.
12. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch folgende Schritte: a) Herstellung einer Lösung, welche den Acrylatkleber sowie das bzw. die Hormon(e) enthält, und Hinzufügen eines 1,4- Dioxan-2,5-dion-Derivats als penetrationsverbessernden Zusatzstoff; b) Beschichten dieser Masse auf eine Trägerfolie, die vorzugsweise silikonisiert ist; c) Trocknen, vorzugsweise unter Erwärmung; d) Auflaminieren einer Folie als Rückschicht; e) Ausstanzen von Pflastern geeigneter Größe.
13. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Hormonsubstitution, vorzugsweise zur Prophylaxe und therapeutischen Behandlung von klimakterisehen Beschwerden.
14. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung von transdermalen Darreichungsformen zur Hormonsubstitution, vorzugsweise zur Prophylaxe und therapeutischen Behandlung von klimakte- rischen Beschwerden.
15. Methode zur Prophylaxe oder therapeutischen Behandlung von klimakterischen Beschwerden, gekennzeichnet durch wiederholte Applikation einer Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 auf die Haut.
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