DE69700843T2

DE69700843T2 - Verfahren zur reinigung opazifierender kontrastmittel

Info

Publication number: DE69700843T2
Application number: DE69700843T
Authority: DE
Inventors: Massimo Gagna; Rodolfo Piva; Carlo Viscardi
Original assignee: Bracco SpA
Current assignee: Bracco Imaging SpA
Priority date: 1996-02-23
Filing date: 1997-02-12
Publication date: 2000-03-16
Anticipated expiration: 2017-02-13
Also published as: NO983834L; HK1018213A1; AU1724397A; CN1211929A; JP2000504735A; ZA971459B; ATE186844T1; KR19990087090A; WO1997030735A2; ES2128287T3; NO983834D0; IT1282674B1; CA2247029A1; EP0902686B1; ITMI960339A0; IN190416B; DE902686T1; CA2247029C; CZ265198A3; KR100436529B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung neutraler wasserlöslicher nichtionischer iodierter kontrastographischer Mittel für Röntgenstrahlen, das direkt mit den Rohreaktionsgemischen, die von der Synthese stammen, durchgeführt werden kann.
Dieses Verfahren ist in industriellem Maßstab anwendbar und kann zur Herstellung eines Handelsprodukts mit sehr hohen Reinheitsgraden verwendet werden. Es ist dadurch charakterisiert, daß der gesamte Verunreinigungsgehalt wesentlich unter den Grenzen liegt, die durch die Pharmacopoeia und andere anerkannte industrielle Verfahrensstandards fixiert sind.
Dieses Ergebnis, das extrem vom medizinischen Standpunkt aus interessiert, wurde zum ersten Mal in ökonomischer, ökologisch sicherer Weise erhalten, ohne daß die globale Ausbeute bei dem Verfahren beeinflußt wird.
Die nichtionischen Arten von iodierten Opazifierungsmitteln, die mit diesem neuen Verfahren gereinigt werden können, umfassen beispielsweise die folgenden tri- und hexa-iodierten Monomeren und Dimeren: Iopamidol, Iomeprol, Iopromid, Iohexol, Iopentol, Ioversol, Ioxitol, Iodixanol, Iotrolan, Iofratol, Iopyrol und Metrizamid.
Obgleich das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren bei einem großen Bereich nichtionischer wasserlöslicher tri- und hexa-iodierter Opazifierungsmittel verwendet werden kann, bezieht sich die folgende Beschreibung der Einfachheit und Klarheit der Erläuterung halber, aber nicht in beschränkender Weise für den Fachmann, insbesondere auf Iopamidol oder (S)- N,N'-Bis[(2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-triiod- 1,3-benzoldicarboxyamid der Formel (I)
und ebenfalls auf Iomeprol oder [N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxyamid der Formel (II)
Iopamidol ist eines der Produkte, das auf der ganzen Welt auf dem Gebiet der Kontrastmittel für Röntgenstrahlen am meisten verkauft wird. Die Herstellungs- und Reinigungsverfahren werden in verschiedenen Publikationen, einschließlich Patenten oder Patentanmeldungen, wie GB 1 472 050, US-A-4 001 323, FR 2 293 919 usw., beschrieben.
Die erwähnten Verfahren ergeben ein Endrohprodukt, das eine bestimmte Zahl an Verunreinigungen, ionischen und nichtionischen Nebenprodukten und nichtumgesetzten Zwischenprodukten enthält. Wie im Falle der anderen nichtionischen iodierten Kontrastmittel ist die Endreinigung des Rohprodukts kompliziert, teuer und schwierig.
In der Tat unterscheiden sich die neutralen Opazifierungsverbindungen von den ionischen, da sie nicht isoliert und durch Präzipitation mit Wasser gereinigt werden können aufgrund ihrer sehr hohen Löslichkeit in diesem Lösungsmittel.
Eines der bevorzugten Verfahren zur Reinigung dieser Verbindungen besteht darin, daß die Endrohlösungen des Kontrastmittels einer Reihe von Stufen einschließlich der folgenden unterworfen werden:
- vorläufige Entfernung der organischen Reaktionslösungsmittel (Dimethylacetamid, DMAC, im Falle von Iopamidol) durch Verdampfen,
- Verdünnung des Rückstands mit Wasser,
- Extraktion des restlichen organischen Lösungsmittels mit Lösungsmitteln, die mit Wasser unmischbar sind (wie Methylenchlorid oder ähnliche Lösungsmittel),
- Eluierung der wäßrigen Lösung an kationischen und anionischen Ionenaustauschharzen,
- Konzentrierung des Eluats,
- Kristallisation des Rückstands aus hydroalkoholischen Gemischen zur Entfernung aller Spuren an neutralen Verunreinigungen (wie in der GB 1 472 050 und kürzlich in der GB-A- 2 280 436 beschrieben).
Die Nachteile dieser Verfahren sind zahlreich. Beispielsweise sind große Anlagen für die Reinigung der Ionenaustauschharze erforderlich, deren Betriebskosten sehr hoch sind. Es soll weiterhin daran erinnert werden, daß die Konzentration der beachtlichen Wasservolumen, die verwendet werden, einen hohen Verbrauch an thermischer Energie erfordert.
Schließlich beeinflußt die verlängerte thermische Behandlung dieser Lösungen die Qualität des Endprodukts.
Kürzlich wurden auch andere Reinigungsverfahren vorgeschlagen. Alle diese zielen jedoch allgemein darauf ab, den wirtschaftlichen Aspekt des Verfahrens zu verbessern und geben keine Anzeichen für den Endreinigungsgrad des erhaltenen Produkts oder legen diesen nahe.
In der U. S.-Patentschrift 5 160 437 wird beispielsweise die Reinigung von rohen Ioversollösungen durch inverse Osmose beschrieben; in der U. S.-Patentschrift 5 210 300 wird die kontinuierliche Entionisierung für die Reinigung der gleichen Verbindung vorgeschlagen.
In keinem dieser beiden Dokumente finden sich jedoch Versuchsergebnisse, die die Verfahrensausbeute oder die Reinheit des Endprodukts betreffen.
Hinsichtlich Iopamidol wurde ein guter Fortschritt hinsichtlich der Ökonomie und des Einflusses auf die Umwelt gemacht (U. S. 5 447 635). Dieses neue Verfahren umfaßt die tangentiale Filtrierung durch Nano- oder Ultrafiltrationsmembranen, wodurch eine Konzentrierung, Entsalzung und Reinigung von rohen wäßrigen Iopamidollösungen möglich wird, ohne daß eine Extraktion unter Verwendung von Lösungsmitteln durchgeführt werden muß und ohne daß große Mengen an Ionenaustauschharzen verwendet werden müssen. Jedoch unterscheidet sich die chemische Reinheit des Endprodukts nicht wesentlich von der, die mit den üblichen Verfahren erhalten wurde (GB 1 472 050).
Im Zusammenhang mit Iopamidol wird in der GB-A-2 287 024 eine Abänderung des oben beschriebenen Verfahrens beschrieben, bei dem die Entfernung des Reaktionslösungsmittels anstelle der Verwendung mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel erhalten wird, indem Iopamidol zuerst an einem anionischen Harz fixiert wird und dann mit einer schwachen Säure eluiert wird. Dieses Verfahren wird durch die charakteristische Azidität des Protons, das an der Amidogruppe in 5-Stellung des aromatischen Rings des Moleküls vorhanden ist, möglich.
Es ist bekannt, daß iodierte Kontrastmittel ebenfalls unter Verwendung präparativer Chromatographieverfahren gereinigt werden können (EP 83 964, WO 8908101, DE 31 10 737, U. S. 5 204 005 und Skjold W., Berg A., J. Chromatogr. 366, (1986), 299-309): diese Verfahren ergeben jedoch üblicherweise Produkte mit sehr hoher Reinheit nur bei Bedingungen, die in industriellem Maßstab nicht verwendet werden können. In der Tat ist es gut bekannt, daß die Qualität der chromatographischen Abtrennung außer von den intrinsischen Eigenschaften des Produkts und den abzutrennenden Verunreinigungen (die Verunreinigungen, die wesentlich hydrophiler oder lipophiler sind als das Produkt, können leichter abgetrennt werden als Verunreinigungen mit einer Lipophilizität ähnlich wie die von dem Produkt) ebenfalls von der Wirksamkeit der Säule (Zahl der theoretischen Böden) und in gewissem Ausmaß von der Menge der stationären Phase, die pro Gramm zugeführtem Produkt verwendet wird, abhängt. Es ist bekannt, daß die präparativen Flüssigkeitschromatographiesysteme eine wesentlich niedrigere Effizienz als die analytischen besitzen wegen der unterschiedlichen Geometrie der Säule und der größeren Größe der Teilchen, die die stationäre Phase bilden. Weiterhin muß zusätzlich angegeben werden, daß es nicht praktisch ist, mit großen Mengen an stationärer Phase zu arbeiten, nicht nur, weil dadurch die Produktivität verringert wird, sondern weil ebenfalls das Volumen an verwendetem Eluierungsmittel und seine anschließende Verdampfung unter Bildung des Produkts sich proportional zu der Menge der stationären Phase erhöht. Als Ergebnis ist es in industriellen Systemen kaum möglich, eine vollständige Abtrennung des Produkts und der Verunreinigungen mit einem einzigen Durchgang durch die Säule zu erreichen. In Abwesenheit einer vollständigen Trennung kann es in einigen Fällen unmöglich sein, ein sehr reines Produkt zu erhalten, oder in anderen Fällen ist es nur möglich, daß ein Teil (der Anfangs- und/oder der Endteil) des Peaks des Produkts, der sich mit den Verunreinigungen überlagert, verworfen wird, wodurch die Ausbeute des Produkts beeinflußt wird.
Bei einem chromatographischen System in präparativem Maßstab ist die Fraktion der Nebenprodukte, die entfernt werden, recht klein und nur auf Nebenprodukte beschränkt, die stärker als das gewünschte Produkt adsorbiert werden, wenn verringerte Mengen an stationärer Phase verwendet werden.
Die Recyclisierung des verworfenen Produkts ist üblicherweise teuer, nicht leicht und global nicht zufriedenstellend.
Das in der U. S. Patentschrift 5 204 005 beschriebene Verfahren erläutert klar diese Beschränkungen: das niedrige Gewichtsverhältnis zwischen der stationären Phase und der beladenen Substanz (im Bereich von 10 : 1 bis 1,5 : 1) verhindert, daß ein hoher Reinheitsgrad erhalten wird, trotz der präventiven Entsalzung der Lösung, die in die Chromatographiesäule eingeleitet wird.
In Tabelle 1 der oben erwähnten Patentschrift wird gezeigt, daß die Reinheitsgrade, die erhalten werden, allgemein relativ gering sind (die Grenzen, die für die beiden Verunreinigungen, die in Betracht kommen, angegeben werden, betragen 0,1 bzw. 0,50%) und die Reinigung der zugeführten Substanz ist besonders beschränkt. In dem Beispiel, in dem der beste Reinheitsgrad erhalten wird, ist die Menge an stationärer Phase, die verwendet wird, verglichen mit dem Rohmaterial, größer als in anderen Fällen (7 : 1, ausgedrückt durch das Gewicht); jedoch enthält das erhaltene Produkt noch 0,3% Gesamtverunreinigungen.
In der DE 31 10 737 wird ein chromatographisches Reinigungsverfahren beschrieben, das im wesentlichen der U. S. 5 204 005 ähnlich ist; in diesem Fall ist die Menge an stationärer Phase, die verwendet wird, verglichen mit dem zugeführten Produkt, relativ niedrig (von 2 : 1 bis 15 : 1, ausgedrückt durch das Gewicht); jedoch betrifft die Erfindung nur die Eliminierung ionischer Verunreinigungen.
Hinsichtlich der lipophilen Verunreinigungen in diesem Fall (Beispiele 3 und 4 der oben erwähnten Patentschrift) beinhaltet die Verwendung einer relativ kleinen Menge an stationärer Phase, daß relativ hohe Reinheitsgrade nur dann erhalten werden können, wenn eine signifikan te Fraktion des Produkts, die in die Säule zugegeben wird, verworfen wird, so daß weder die Ausbeute noch der Grad für die Endreinigung zufriedenstellend ist.
In dem oben erwähnten Artikel beschreiben Skjold und Berg zwei Fälle chromatographischer Reinigung mit sehr hohen Mengen an stationärer Phase (20 g stationäre Phase/g Rohsubstanz, die zu reinigen ist, Gewichtsverhältnis 20 : 1); die erhaltene Reinheit ist zufriedenstellend, aber nicht exzeptionell (0,4% an Restverunreinigungen im besten Fall); jedoch ist die Wiedergewinnungsausbeute recht niedrig (72% im günstigsten Fall).
Insgesamt kann man schließen, daß, bedingt durch die Schwierigkeiten bei Arbeiten in großem Maßstab, Reinigungsverfahren derzeit nicht verfügbar sind, die nichtionische Kontrastmittel mit einem Gesamtverunreinigungsgehalt unter 0,3% in industriellem Maßstab ergeben.
Das Problem der industriellen Herstellung nichtionischer iodierter opazifierender Kontrastmittel bei Röntgenstrahlen mit einem sehr hohen Reinheitsgrad, insbesondere mit einem Gesamtverunreinigungsgehalt unter 0,5%, ist noch ungelöst.
Beispielsweise wurde ein Gesamtverunreinigungsgehalt niemals unter 0,3% gefunden für Verbindungen, wie Iopamidol oder Iomeprol (beschrieben in der Patentschrift EP 26 281, Verbindung A von Tabelle 1) oder Iofratol (beschrieben in der Patentanmeldung WO 9 208 691), wenn die in der Literatur beschriebenen Verfahren verwendet wurden. Mit anderen Worten erreichte die Reinheit dieser Verbindungen niemals Werte, die höher waren als 99,7%.
Die Situation hinsichtlich anderer nichtionischer iodierter Kontrastmittel, die auf dem Markt sind oder die sich in fortgeschrittenem Zustand der Entwicklung befinden, ist im wesentlichen ähnlich. In diesem Zusammenhang soll auf die folgenden Publikationen Bezug genommen werden: U. Speck "X-ray Contrast Media: Overview, Use and Pharmaceutical Aspects", veröffentlicht von der Medical Division, Department of Medical Information, Schering, oder Berg. A. und andere, "Synthesis, analysis and toxicity of some compounds which may be formed during the synthesis of Iopentol", Acta Radiologica (1987) Erg. 370, 27-31, oder Skinnemoon K. und andere und "Formulation and Stability of Iopentol", ebd., 37-40.
Andererseits sind die Forderungen der medizinischen Welt und der Organe, die für die Autorisierung des Inverkehrbringens von Arzneimitteln verantwortlich sind, hinsichtlich der Entwicklung von Arzneimitteln mit sehr niedrigem Verunreinigungsgehalt vollständig gerechtfertigt durch die Notwendigkeit, die Risiken der Patienten aufgrund von sekundären oder toxischen Wirkungen, bedingt durch diese Arzneimittel, auf ein Minimum zu verringern. Im Falle iodierter Kontrastmittel ist diese Forderung besonders gerechtfertigt, da die Gesamtmenge an Produkt, die verabreicht wird, größer ist als die von anderen Arzneimitteln.
Beispielsweise kann die Dosis an Opazifierungsmittel, die verabreicht wird, selbst 150 g überschreiten. Als Folge entsprechen 0,5% von Nebenprodukt der Verabreichung von mindestens 750 mg Verunreinigungen an den Patienten.
Das erfindungsgemäß beschriebene Reinigungsverfahren ermöglicht eine positive Antwort auf die oben ausgeführten medizinischen Erfordernisse, gleichzeitig wird die Zahl der Parameter, die für die globale Bewertung bei industriellen Verfahren essentiell sind, verbessert. Die gesamte Wirtschaftlichkeit wurde beachtlich verbessert (signifikante Energieersparnisse und eine fast vollständige Beseitigung der Kosten, die mit Ionenaustauschharzen und Reagentien, die für ihre Regenerierung erforderlich sind, verbunden sind). Schließlich ist die Endausbeute bei dem Verfahren im wesentlichen unverändert.
Unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich (unter anderen iodierten nichtionischen Typen von Opazifierungsverbindungen für Röntgenstrahlen) Iopamidol und Iomeprol mit einem Gesamtverunreinigungsgehalt, der wesentlich niedriger ist als 0,3%, bevorzugt niedriger als 0,15% (der durchschnittliche Gehalt davon beträgt etwa 0,1% oder sogar noch weniger) zu erhalten.
Außerdem wurde gefunden, daß jede individuelle Verunreinigung weniger als 0,1% - durchschnittlich weniger als 0,05% - beträgt.
Diese Werte sind ebenfalls niedriger als die derzeitigen Grenzwerte, die durch die FDA (Food and Drug Administration) festgelegt wurden, unter denen es nicht erforderlich ist, eine Dokumentierung hinsichtlich der Toxizität der Verunreinigungen im Registrierungsdossier eines Arzneimittels vorzulegen.
Verglichen mit dem derzeitigen Stand der Technik ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren daher, daß eine beachtliche Verringerung in den Verunreinigungen, die dem Patienten verabreicht werden, erhalten wird (bis zu 80% weniger oder selbst noch mehr).
Die exzeptionelle technische Verbesserung des Standes der Technik, die erfindungsgemäß erreicht wird, ist daher eindeutig klar.
Das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren besteht aus einer spezifischen integrierten Anpassung von chromatographischen und Nanofiltrationsverfahren, wobei die Lösung des Rohprodukts nacheinander der chromatographischen Trennung und der Nanofiltration mit einer End-Entionisierung an Ionenaustauschharzen unterworfen wird.
Die Anfangschromatographie wird bei hohem oder niedrigem Druck bei Umkehrphasenbedingungen an einer Säule, die die hydrophobe stationäre Phase enthält, durchgeführt, wodurch eine Vorreinigung erhalten wird, die es ermöglicht, die lipophilen Verunreinigungen zu eliminieren, die stark absorbiert, verglichen mit den anderen Salzkomponenten und dem hydrophilen Produkt, verbleiben. In der Tat kann das Eluat, das aus der Säule austritt, in drei Fraktionen oder in drei Subfraktionsgruppen unterteilt werden. Die erste enthält das Produkt Salze und nichtabsorbierte hydrophile Verunreinigungen, die zweite enthält das reine Produkt verdünnt, und die dritte enthält die absorbierten lipophilen Verunreinigungen, die verworfen werden. Die erste Fraktion (als solche genommen oder in aufeinanderfolgenden Teilen) wird zu einem Nanofiltrationssystem zugeführt und konzentriert und entsalzt; die zweite Fraktion (als solche genommen oder in aufeinanderfolgenden Teilen) wird zu der ersten konzentrierten Fraktion (Retentat) gegeben und erneut durch Nanofiltration konzentriert und entsalzt. Die Zugabe der zweiten Fraktion kann ohne Unterbrechung der Filtration kontinuierlich oder in Stufen durchgeführt werden. Die konzentrierte Endlösung, die bei der Nanoflitrationseinheit zurückbleibt (Endretentat), die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, ist überraschenderweise rein von Salzen und Verunreinigungen, so daß sie durch Kontakt mit einer sehr geringen Menge an Ionenaustauschharz vollständig entionisiert werden kann.
Die entstehende konzentrierte, entionisierte Lösung enthält das Kontrastmittel in fast reiner Form. Daraus kann die feste Substanz mittels üblicher Verfahren, wie Präzipitation oder Verdampfen des Lösungsmittels, abgetrennt werden, und üblicherweise ist keine weitere Reinigung erforderlich, um die gewünschte Reinheit zu erhalten.
Die Anwendung dieses Verfahrens umfaßt zuerst die Beschickung einer üblichen chromatographischen Säule mit einer festen Phase, die zur Durchführung der erforderlichen Trennung in drei Fraktionen des Eluats, wie oben beschrieben, geeignet ist. Die Natur der festen Phase hängt offensichtlich von den Grundeigenschaften der zu trennenden Substanzen ab und wird üblicherweise aus den verschiedenen üblichen Phasen, die derzeit bekannt sind, ausgewählt; die feste Phase muß spezifisch so ausgewählt werden, daß die Trennungen unter Verwendung von Umkehrphasenchromatographie durchgeführt werden können.
Die festen Phasen, die üblicherweise bevorzugt sind, umfassen die folgenden: eine stationäre Phase, zusammengesetzt aus silanisierten Siliciumdioxidteilchen des RP18- oder RP8- Typs, einem Harz auf Polystyrolgrundlage, einem Harz auf Polyacrylestergrundlage oder einem Harz auf retikulierter aliphatischer Polymergrundlage.
Da das Hauptziel bei dieser Stufe die Eliminierung der lipophilen Verunreinigungen ist (in der Tat findet die Entsalzung und Eliminierung hydrophiler Verunreinigungen mit niedrigem Molekulargewicht im wesentlichen während der nachfolgenden Nanofiltrationsphase statt), kann die Menge an fester Phase, relativ zu dem Rohprodukt, das gereingt werden soll, sehr niedrig sein, ohne daß die Gesamteffektivität der Reinigung verschlechtert wird.
Das Gewichtsverhältnis von stationärer Phase zu Rohprodukt liegt im Bereich von 20 : 1 und 2 : 1 (berechnet als Feststoffe in der Lösung).
Jedoch kann erfindungsgemäß dieses Verhältnis vorteilhafterweise Werte unter 2 : 1 - beispielsweise zwischen 2 : 1 und 0,5 : 1 oder sogar noch niedriger - erreichen.
Nachdem die Säule mit der erforderlichen festen Phase gepackt ist, ist es möglich, in die Säule das Gemisch, das fraktioniert werden soll (üblicherweise in Form einer wäßrigen Lösung) einzufüllen und dann die Säule zu eluieren, wobei die gewünschten aufeinanderfolgenden Fraktionen erhalten werden.
Das flüssige Eluierungsmittel wird auch in Abhängigkeit von den Forderungen und entsprechend den allgemeinen Kenntnissen auf diesem Gebiet ausgewählt. Wäßrige Eluierungsmittel sind bevorzugt, einschließlich reines Wasser und/oder wäßrige Lösungen aus Salzen, Säuren oder Basen, oder organische Lösungsmittel, die mit Wasser mischbar sind, wie Alkohole mit niedriger Kohlenstoffatomzahl, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Flüssigkeiten, und/oder ihre Gemische.
Der Fluß des Eluierungsmittels wird unter bekannten Verfahren zur Identifizierung der Trennungspunkte zwischen den Fraktionen verfolgt, so daß jede Fraktion getrennt gesammelt werden kann. Diese Verfahren (beispielsweise auf der Grundlage der Messung von Parametern, wie Absorption, optische Aktivität, elektrische Leitfähigkeit, Brechungsindex usw.) sind den Fachleuten gut bekannt und erfordern keine weitere Erklärung.
Die verschiedenen eluierten Fraktionen werden entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren einer Nanofiltration unter Verwendung von beispielsweise einer üblichen Tangential- Nanofiltrationseinheit, die mit einer Membran mit niedriger Ausschlußgrenze ("low cut-off") versehen ist, unterworfen. Der Porositätsgrad der Membran und die Arbeitsbedingungen (Temperatur, Fluß, Verhältnis zwischen den Flüssen von Permeat und beladener Lösung) werden in Abhängigkeit von den Bedürfnissen und dem Urteil des Betreibers ausgewählt. Es werden üblicherweise Membranen mit solcher Porosität verwendet, daß Verunreinigungen mit niedrigem Molekulargewicht und Salze durchtreten können, während die gewünschten Verbindungen zurückgehalten werden. Es wurde gefunden, daß der Typ des Systems und das korrespondierende Verfahren, die in der U. S. Patentschrift 5 447 635 beschrieben werden, besonders für diese Art des Betriebs geeignet sind.
Die Fraktionen werden in die Nanofiltrationseinheit in der Reihenfolge, in der sie von der Säule eluiert werden, oder in abnehmender Konzentrationsreihe an Salzen und/oder Verunreinigungen mit niedrigem Molekulargewicht eingeleitet. Auf diese Weise werden die Hauptmenge der Salze und der Verunreinigungen mit niedrigem Molekulargewicht während der Nanofiltration entfernt, so daß die Lösung, die in dem Nanofiltrationssystem am Ende des Betriebs (Endretentat) zurückbleibt, nicht nur konzentrierter, sondern praktisch frei von Salzen und Verunreinigungen mit niedrigem Molekulargewicht ist.
Als Ergebnis kann diese gereinigte Lösung vollständig unter Verwendung bekannter Typen von Ionenaustauschharzen (beispielsweise gemischte oder getrennte Schichten aus Anionen- und Kationenharzen) in Mengen, die dramatisch geringer sind als sie bei den bekannten Reinigungsverfahren verwendet wurden, vollständig entionisiert werden, wodurch eine Nettoverringerung in den Kosten, die bei der Entionisierungsstufe auftreten, erhalten wird.
Dieser erfindungsgemäß erhaltene unerwartete Vorteil ist eine signifikante Stufe bei der Weiterentwicklung des Standes der Technik. Nach der Entionisierung enthält die Lösung die Opazifierungsverbindung in praktisch reiner Form, wodurch eine Trennung unter Verwendung eines der traditionellen Verfahren durchgeführt werden kann.
Das erfindungsgemäße integrierte Verfahren kann mit Vorteil kontinuierlich zur Optimierung der Zeiten durchgeführt werden. Die Eluatfraktionen aus der Chromatographiesäule werden direkt in das Nanoflltrationssystem geleitet, und die Nanofiltration wird ohne Unterbre chung durchgeführt, bis der gewünschte Entsalzungsgrad und Konzentrierungsgrad erreicht wird.
Alternativ kann das Verfahren in aufeinanderfolgenden Stufen durchgeführt werden. Die Wahl des bevorzugten Verfahrens wird durch solche Parameter, wie den Typ der Lösung, die zu reinigen ist, den Typ und die Dimensionen der Anlage, die verfügbar ist, und die Größe des Produktionsansatzes, der behandelt wird, bestimmt.
Unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind beachtliche Ersparnisse hinsichtlich der Vorrichtung der Gesamtverfahrenszeit, der Kosten der Materialien, die zugeführt werden, möglich, während gleichzeitig bessere Produkte gemäß besseren Verfahren erhalten werden, und mit globalen Verfahrensausbeuten, die im wesentlichen gleich sind wie bei den besten derzeit verwendeten Verfahren. Wie früher erwähnt, kann das gesamte Verfahren unter Verwendung einer Vorrichtung vom integrierten Typ durchgeführt werden, d. h. die Chromatographiesäule kann direkt mit der Nanofiltrationseinheit verbunden werden, wodurch das Sammeln und die Lagerung großer Volumen an eluierten Fraktionen vermieden wird, und die Zeit, die für das Verfahren erforderlich ist, verkürzt wird.
Der Versuchsteil enthält eine Beschreibung für die Herstellung von sehr reinem Iopamidol nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.
Die Roh-Iopamidollösung, die der Reinigung unterworfen wurde, wird gemäß dem in der britischen Patentschrift 1 472 050 beschriebenen Verfahren erhalten.
Iopamidol wird durch Kondensation von (S)-5-[(2-Acetyloxy)-1-oxopropyl)amino]- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichlorid und 2-Aminopropan-1,3-diol (Serinol) in Dimethylacetamid und nachfolgende Verseifung des erhaltenen Essigsäureesters erhalten. Die Hauptmenge des Reaktionslösungsmittels wird durch Destillation entfernt. Der Destillationsrückstand, verdünnt mit Wasser, bildet eine wäßrige Lösung aus dem Rohprodukt, das für die Reinigung verwendet wird. Im Laufe der obigen Reaktionen wird eine Gruppe von Nebenprodukten unvermeidlich produziert, von denen einige unbekannte Strukturen besitzen; andere Nebenprodukte leiten sich von den Verunreinigungen des Substrats, des Lösungsmittels oder von Serinol ab.
Wie früher in allgemeinen Angaben beschrieben, besteht die erfindungsgemäße Reinigung in der integrierten Kupplung eines flüssigen Chromatographiesystems mit Niedrig- oder Hochdruck mit der Nanofiltrationseinheit und einem Minisystem aus Ionenaustauschharzen. Das chromatographische System besitzt die Möglichkeit, lipophile Verunreinigungen während des Durchgangs des Rohprodukts durch die Säule durch Eluierung mit Wasser oder einer Wasser-Methylalkohol-Lösung zu entfernen. Wegen der relativ niedrigen Effizienz des präparativen chromatographischen Systems ist, wie oben beschrieben, die Trennung von Salzen und Produkt nicht vollständig (und bedeutet in keinem Fall den Umfang dieser Stufe): in der Tat werden eine erste wäßrige oder wäßrig-alkoholische Fraktion von der Säule, die das Pro dukt, Salze, Spuren an Dimethylacetamid enthält, und dann andererseits eine zweite Fraktion, die aus stark verdünntem Iopamidol besteht, das salzfrei ist, eluiert.
Die Änderung der Fraktion kann auf der Grundlage des Leitfähigkeitswerts des Eluats bestimmt werden. Die erste Fraktion wird (vollständig oder in kleinen Mengen) in eine Nanofiltrationseinheit geleitet, die mit einer semi-permeablen Membran ausgerüstet ist, die dadurch charakterisiert ist, daß sie Natriumchlorid in einer Menge von weniger als 85% zurückhält, und die Raffinose mit mehr als 90% zurückhält, wo sie konzentriert wird; gleichzeitig werden ein Teil der Salze und Verunreinigungen mit niedrigem Molekulargewicht entfernt, die durch die Membran zusammen mit Wasser hindurchgehen. Am Ende der Konzentrierung der ersten Fraktion beginnt die Beladung mit der zweiten Fraktion (kontinuierlich oder in aufeinanderfolgenden Mengen), wobei in dieser zweiten Phase die beiden Fraktionen des Produkts, wie auch die Waschlösung (Diafiltrationsstufe) des ersten Fraktionskonzentrats, die relativ reich an Salzen und permeablen Verunreinigungen ist, mit der zweiten Fraktion, die praktisch frei von Salzen und Verunreinigungen ist, zusammengebracht werden.
Auf diese Weise besteht kein Bedarf, das Konzentrat, das von der ersten Fraktion stammt, mit mehr Wasser (klassische Diafiltrationsphase) zu verdünnen, um die Lösung auf den gewünschten Reinheitsgrad zu bringen. Offensichtlich kann nur im Falle von besonders schmutzigen Anfangsrohlösungen eine Endphase der Diafiltration mit reinem Wasser erforderlich sein. In jedem Fall ist die verwendete Wassermenge minimal und nicht groß genug, um die globalen Kosten des Verfahrens zu beeinflussen.
Die Nanofiltrationseinheit sollte bevorzugt gemäß den Angaben der U. S. 5 447 635 konstruiert sein. Wenn die gesamte zweite Fraktion zugeführt und konzentriert wurde, wird die Nanofiltration gestoppt, und es wurde gefunden, daß das Endretentat aus einer konzentrierten Iopamidollösung (ungefähr zwischen 10 und 50% Gew./Gew.) besteht und im wesentlichen von Verunreinigungen und Salzen frei ist.
Diese Lösung wird auf eine geringe Menge an kationischen und anionischen Austauschharzen (in Reihen oder in einer Mischschicht) perkoliert, um die restlichen ionischen Verunreinigungen (Triiodisophthalsäuren) und Salze zu entfernen. Das Produkt kann schließlich aus der durch Ionenaustauschharze perkolierten Lösung durch Insolubilisierung aus Wasser-Alkohol- Gemischen oder direkt durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten werden.
Der Gehalt an Nebenprodukten und Verunreinigungen in Iopamidol wird gemäß dem HPLC-Verfahren, wie im folgenden beschrieben, bestimmt:

1. Testlösung

1 g Iopamidol, das analysiert werden soll, wird genau abgewogen, in entionisiertem Wasser gelöst und auf ein Volumen von 100 ml in einem Meßkolben verdünnt.

2. Standardlösung

10 mg Standard-Iopamidol werden in entionisiertem Wasser gelöst und auf 1000 ml (0,1% der Konzentration der zu analysierenden Probe) verdünnt.

3. Verfahren

20 ml Testlösung und Standardlösung werden in einen Flüssigchromatograph injiziert, der bei den folgenden Bedingungen betrieben wird:
Vorrichtung: Hochdruck-Flüssigkeitschromatograph Hewlett-Packard 1084B oder ein ähnlicher
Säule: LICHROSORB RP 18, 5 u, Durchmesser 4 mm, Länge 25 cm oder ähnlich Eluenten: A = Wasser
B = 25% Methylalkohol (Vol./Vol.) in Wasser
Gradient: Zeit (Minuten) %B
0 7,5
6 7,5
18 35,0
30 92,0
34 92,0
37 7,5
42 7,5
Fluß: 1,5 ml/min
Ofentemperatur: 3 5ºC
Nachweis: 240 nm
Berechnung der Nebenprodukte
Jedes Nebenprodukt wird relativ zu 0,1% des Glykolderivats berechnet: % von jedem Nebenprodukt =
Die minimale Grenze, die für jedes Nebenprodukt nachgewiesen werden kann, beträgt 0,005%.
Die Gesamtmenge der Nebenprodukte wird als Gesamtmenge der individuellen Prozentgehalte angegeben.
Die Menge an aromatischen Aminen wird gemäß dem Verfahren, das in Iopamidol, Official Monographs, USP XXII beschrieben wird, bestimmt.
Im Handel erhältliches Iopamidol, das gemäß diesem Verfahren erhalten wird, besitzt einen sehr hohen Reinheitsgrad; der Gesamtverunreinigungsgehalt beträgt etwa 0,15% im Durchschnitt und ist im allgemeinen nicht höher als 0,1%. Jede Verunreinigung, in den Fällen, wo sie unter Verwendung analytischer Standardverfahren gemessen werden kann, ist niedriger als 0,1%, üblicherweise etwa 0,05%. Insbesondere überschreitet unter den individuellen Verunreinigungen der Gehalt an freien aromatischen Aminen nicht 0,01%; es wurde gefunden, daß er niedriger als 0,005% ist.
Ähnlich ist es unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens möglich, das Reaktionsgemisch, das bei der intramolekularen Umlagerung gemäß dem Smiles-Typ in wäßrigem alkalischem Medium erhalten wird, zu reinigen, wodurch ein anderes nichtionisches iodiertes Kontrastmittel Iomeprol erhalten wird. Dieses Herstellungsverfahren wird in der EP- Patentschrift 365 541 beschrieben. Die rohe Iomeprollösung, die gemäß diesem Verfahren erhalten wird, enthält außer dem gewünschten Produkt ebenfalls nichtumgesetztes Ausgangssubstrat (~ 1,5%), ionische und nichtionische organische Verunreinigungen (5-10%) und anorganische Salze.
Unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine konzentrierte Iomeprollösung erhalten, die einen hohen Reinheitsgrad besitzt, aus der das Kontrastmittel durch Zugabe von Insolubilisierungslösungsmitteln, wie niedrigen Alkoholen, oder direkt durch Verdampfung des Lösungsmittels, beispielsweise durch "Sprühtrocknen" erhalten werden kann.
Zur Messung des Gehalts der Nebenprodukte und der Restverunreinigungen wird das gleiche HPLC-Verfahren, wie oben für Iopamidol beschrieben, verwendet, wobei nur die Säulentemperatur, die 60ºC betragen muß, geändert wird. Der Gesamtverunreinigungsgehalt in Iomeprol beträgt weniger als 0,15 Gew.-%, üblicherweise weniger oder gleich 0,1%.
Es wurde gefunden, daß das Verfahren besonders geeignet ist, um Verfahrenslösungen zu reinigen, die nichtionisches hexaiodiertes Dimer, Iofratol (erhalten wie im Patent EP 557 345 beschrieben) enthalten, für die der Gesamtrestverunreinigungsgehalt üblicherweise nicht 0,3% überschreitet.
Einige erfindungsgemäße Herstellungsbeispiele werden im folgenden erläutert.

Beispiel 1

Gemäß dem in der Patentschrift GB 1 472 050 beschriebenen Verfahren werden 1,28 kg Serinol (14 mol) in 4,8 kg Dimethylacetamid gelöst und in eine Lösung gegossen, die durch Auflösen von 2,4 kg (S)-5-[(2-(Acetyloxy)-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichlorid (3,38 mol) in 4,8 kg Dimethylacetamid erhalten wurde, wobei die Temperatur unter 35ºC gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei etwa 20ºC gerührt. Die Hauptmenge des Reaktionslösungsmittels wird bei 95ºC und 10 mbar abdestilliert, bis ein viskoser Rückstand erhalten wird, der mit 6 kg heißem entionisiertem Wasser verdünnt wird. Die erhaltene Lösung, die mehr als 99% des Produkts enthält, wird auf 35ºC gebracht; bei dieser Temperatur werden 1 kg 30% Gew./Gew. Natriumhydroxid zugegeben, die Lösung wird 7 Stunden gerührt, wobei der Essigsäureester von Acetyl- Iopamidol verseift wird. Die Lösung wird dann auf pH 6,5 mit 0,44 kg 34%iger Chlorwasserstoffsäure zur Beendigung der Verseifung angesäuert, und die erhaltene Roh-Iopamidol-Lösung - die Iopamidol (etwa 2,55 kg), verwandte ionische und nichtionische Substanzen in Mengen gleich von etwa 3% des Produkts, NaCl (etwa 240 g), 860 g Serinol-Hydrochlorid, etwa 300 g DMAC (Dimethylacetamid) und 280 g Natriumacetat enthält - wird in einer Strömungsgeschwindigkeit von 25 l/h auf eine Säule geleitet, die 5 l Rohm und Haas Amberlite-XAD 1600- Harz, zuvor regeneriert mit 12 kg einer 1 : 1 Wasser : Methylalkohol-Lösung und konditioniert mit 20 l entionisiertem Wasser, enthält. Das Eluat aus der Säule wird verworfen, bis der UV- Detektor die Anwesenheit des Produkts in dem Eluat nachweist (verworfene Fraktion: 1 kg), dann wird es in dem in Beispiel 2 beschriebenen Nanofiltrationstank gesammelt, der sofort, wenn der Inhalt des Tanks ausreicht, in Gang gesetzt wird. Gegen Ende der Beladungsphase wird das Produkt, das in der Säule verbleibt, mit 30 kg einer 0,0055 M NaOH-Lösung eluiert, und das Eluat wird in den Nanofiltrationstank geleitet.
Zu diesem Zeitpunkt zeigt der UV-Detektor, daß die Menge an Produkt, die in dem Eluat enthalten ist, verringert ist (etwa 5 g/kg), und die Eluierung wird beendigt. Wenn die Lösung, die in der Nanofiltrationseinheit enthalten ist, auf etwa 12 kg verringert wurde, wird die Nanofiltration ebenfalls beendigt. Das Retentat enthält 2,49 kg Iopamidol, geringe Mengen an ionischen Verunreinigungen und Dimethylacetamid und weniger als 0,2% nichtionische Substanzen, verglichen mit Iopamidol. Diese Lösung wird dann auf eine Reihe von drei Säulen, die 1 l Rohm und Haas Amberjet-1200-Sulfonsäureharz in Wasserstofform, 1 l schwach anionisches Relite-MG1-Harz in freier Basenform und 200 ml Amberjet-1200-Harz in Wasserstofform enthalten, geleitet, und das Eluat wird gesammelt. Die Säulen werden dann in Reihen mit 4 l Wasser gespült und das Eluat wird zu dem der vorherigen Phase gegeben. Die erhaltene Lösung enthält praktisch reines Iopamidol und wird thermisch konzentriert, wobei ein viskoser Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird bei Atmosphärendruck am Rückfluß erhitzt und durch langsame Zugabe von 8,6 kg 2-Butylalkohol verdünnt, wobei die Lösung am Rückfluß erhitzt wird. Vor dem Ende der Zugabe präzipitiert das Produkt in kristalliner Form.
Gegen Ende der Zugabe wird die Lösung auf 20ºC abgekühlt, der Feststoff wird durch Zentrifugieren abgetrennt, und der Feststoff wird mit 1,5 kg 2-Butylalkohol gewaschen. Nach dem Trocknen werden 2,40 kg Iopamidol erhalten (91% der theoretischen Ausbeute), enthaltend 0,15% gesamte verwandte Verunreinigungen, frei von aromatischen Aminen.

Beispiel 2

Eine Menge aus 18 l roher Iopamidollösung, erhalten gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, und enthaltend 3,78 kg Iopamidol, etwa 3% ionische Verunreinigungen (Triiodisophthalsäuren), etwa 0,8% nichtionische Verunreinigungen, wie auch NaCl und Natriumacetat (etwa 15%), 2-Aminopropan-1,3-diol, Dimethylacetamid (etwa 20%), wird mittels einer Triplex-Pumpe mit einer Kapazität von 700 l/h in eine Säule mit einem Innendurchmesser von 450 nm, die etwa 48 kg E. Merck Lichroprep®-RP18 40 bis 63 um silanisiertes Siliciumdioxid (Gegendruck: 40 bar) enthält, gegeben. Nach Beendigung der Zugabe erfolgt die Eluierung mit entionisiertem Wasser. Das Eluat wird durch eine Durchflußzelle für die kontinuierliche Messung der Leitfähigkeit und einen spektrophotometrischen Durchflußdetektor, der bei 280 nm betrieben wird, geleitet und verworfen. Nach dem Durchleiten von etwa 20 l Waschlösung erhöht sich das Output-Signal aus dem Spektrophotometer, bedingt durch die Anwesenheit iodierter Verbindungen in dem Eluat. Das Eluat wird von diesem Moment an als Fraktion 1 gesammelt. Nachdem weitere 1201 erhalten wurden, fällt der Leitfähigkeitswert unter 2 mS/cm. Das Eluat wird von diesem Moment an als Fraktion 2 gesammelt. Das Sammeln des Eluats in der Fraktion 2 wird weitergeführt, bis die Absorption unter den Wert, entsprechend 1 g/l, fällt. Die Fraktion 2 besteht aus 400 l. Die Säule wird dann mit 80 l Methylalkohol regeneriert, und schließlich mit 80 l entionisiertem Wasser konditioniert. Das Verfahren dauert 1 Stunde. Die Fraktion 1 wird in eine Nanofiltrationseinheit geleitet, die aus dem 50-1-Tank, einer Triplex- Pumpe, die 1800 l/h bei 4 MPa transportieren kann, einem FILMTEC®-NF404040-(7 m²)- Modul, einem Gegendruckventil und einem 450 cm² coaxialen Rohraustauscher besteht (Verfahren in dem Rohr und Kühlwasser im Mantel). Der Output der Verfahrenslösung von dem Austauscher wird in den Tank rezirkuliert. Die Fraktion 1 wird auf 50 l konzentriert; die Fraktion 2 wird in einem solchen Strom eingeleitet, daß das Tankvolumen konstant bleibt. Wenn die gesamte Fraktion 2 eingeleitet wurde, wird das Verfahren weitergeführt, bis das Tankvolumen auf etwa 15 I verringert ist. Die erhaltene Lösung enthält 3720 g Iopamidol (Ausbeute 98,5%) mit etwa 3% ionischen Verunreinigungen und praktisch frei von anderen Verunreinigungen. Das Produkt wird dann auf eine Rohm und Haas Duolite-C20MB- und Relite-MG1-Ionenaustauschharz-(je 1500 ml)-Batterie zur Entfernung ionischer Verunreinigungen perkoliert. Das Harzeluat (20 l) wird auf einen viskosen Rückstand konzentriert und mit 2- Butylalkohol insolubilisiert. 3600 g Iopamidol (Ausbeute 95%) werden erhalten, die 0,05% Gesamtverunreinigungen enthalten und fast frei sind von aromatischen Aminen mit einer Farbe von 0,004 uA. Die Gesamtproduktivität pro Volumen ist gleich fast 90 kg/Tag. Die Produktivität der Säule beträgt etwa 1 kg/(Tag · 1Säule).

Beispiel 3

6 l der gleichen Roh-Iopamidol-Lösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden in einem Fluß von 70 l/h auf eine Säule, welche 20 l absorbierendes Rohm und Haas XAD7- Polyacrylharz enthält, gegeben. Das Eluat wird in eine Durchflußzelle für die kontinuierliche Messung der Leitfähigkeit und in einen spektrophotometrischen Durchflußdetektor, der bei 280 nm betrieben wird, geleitet und dann verworfen. Die Lösung wird mit dem gleichen Fluß mit entionisiertem Wasser eluiert. Nach ca. 3 l Waschwasser beginnt sich das Outputspektrophotometrische Signal zu erhöhen, was die Anwesenheit iodierter Verbindungen in dem Eluat zeigt. Das Eluat wird von diesem Moment an in Fraktion 1 gesammelt. Nach weiteren 25 l fällt der Leitfähigkeitswert unter 2 mS/cm. Das Eluat wird von diesem Moment an als Fraktion 2 gesammelt. Die Sammlung des Eluats in Fraktion 2 wird weitergeführt, bis die Absorption unter einen Wert von 2 g/l fällt. Es wurde gefunden, daß die Fraktion 2 etwa 70 l beträgt. Die Fraktion 1 wird in eine Nanofiltrationseinheit geleitet, die aus einem 6-1-Tank, einer Triplex- Pumpe, die 700 l/h bei 4 MPa abgeben kann, einem FILMTEC®-NF402540-(7 m²)-Modul, einem Gegendruckventil und einem 150 cm²-coaxialen Rohraustauscher besteht (das Verfahren läuft in dem Rohr ab, und Kühlwasser ist in dem Mantel enthalten). Der Verfahrenslösungs- Output, der aus dem Austauscher austritt, wird in dem Tank recyclisiert. Die Fraktion 1 wird auf 61 konzentriert; die Fraktion 2 wird dann in solchem Fluß eingeleitet, daß das Tankvolumen konstant verbleibt. Nachdem die gesamte Fraktion 2 zugeführt wurde, wird das Verfahren weitergeführt, bis das Tankvolumen auf etwa 41 reduziert ist. Die erhaltene Lösung enthält 1240 g Iopamidol (98,5%) mit etwa 3% ionischen Verunreinigungen und ist praktisch von anderen Verunreinigungen frei. Das Produkt wird auf eine Rohm und Haas-Duolite-C20MB- und Relite- MG1-Ionenaustauschharz-(je 500 ml)-Batterie zur Entfernung der ionischen Verunreinigungen perkoliert. Das Harzeluat (7 l) wird zu einem viskosen Rückstand konzentriert und mit 2- Butylalkohol insolubilisiert. Es werden 1190 g Iopamidol (94%) erhalten, die 0,1% Gesamtverunreinigungen enthalten, wovon 0,005% aus freien aromatischen Aminen bestehen.
Die Chromatographiesäule wird regeneriert, indem eine Lösung, welche 50% Methylalkohol enthält, im Gegenstrom in einem Fluß von 70 l/h und dann 50 l Wasser in der gleichen Flußgeschwindigkeit, aber im Gleichstrom (von oben) durchgeleitet werden.
Der gesamte Zyklus dauert drei Stunden, wie das gesamte Nanofiltrationsverfahren. Die Produktivität des Systems beträgt daher etwa 10 kg/Tag. Es wurde gefunden, daß die Produktivität pro Einheitsvolumen der Säule etwa 0,5 kg/(Tag · 1Säule) beträgt.

Beispiel 4

6 l der gleichen rohen Iopamidollösung wie in Beispiel 1 beschrieben werden mit einer Flußgeschwindigkeit von 70 lt auf eine Säule geleitet, welche 15 l Rohm und Haas-XAD16- Polystyrol-Adsorberharz enthält. Das Verfahren wird wie in Beispiel 2 durchgeführt, wobei der einzige Unterschied darin besteht, daß das Waschen gesteigert wird, so daß die Fraktion 2 aus 1501 anstelle von 701 besteht. Das Verfahren stromabwärts wird nicht geändert, ausgenommen die Endtrennung, die durch Insolubilisierung mit 2-Butylalkohol durchgeführt wird. Die Reinigungsausbeute auf der Säule beträgt 97,5%. Es werden 1170 g Iopamidol erhalten (93%) mit einem Gesamtnebenproduktgehalt von 0,1%, wovon 0,007% freies aromatisches Amin sind. Die Produktivität ist im wesentlichen gleich wie im vorherigen Beispiel.

Beispiel 5

Eine Menge aus 0,6 l der gleichen rohen Iopamidollösung wie in Beispiel 1 beschrieben wird mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 60 lt auf eine Säule mit einem Innendurchmesser von 100 mm geleitet, die 3 l Tosohaas AmberchromTM-CG71cd-Polyacrylharz (Gegendruck etwa 1 bar) enthält. Nach Beendigung der Beschickung wird die Lösung mit entionisiertem Wasser eluiert. Das Eluat wird durch eine Durchflußzelle für die kontinuierliche Messung der Leitfähigkeit und in einen spektrophotometrischen Durchflußdetektor, der bei 280 nm betrieben wird, geleitet und verworfen. Nach etwa 1 l Waschlösung erhöht sich das Outputsignal des Spektrometers, bedingt durch die Anwesenheit von iodierten Verbindungen in dem Eluat. Von diesem Moment an wird das Eluat als Fraktion 1 gesammelt. Nach weiteren 5 l fällt der Leitfähigkeitswert unter 2 mS/cm. Das Eluat wird von diesem Moment an als Fraktion 2 gesammelt. Das Sammeln des Eluats in der Fraktion 2 wird weitergeführt, bis die Absorption unter einen Wert von 2 g/l fällt. Die Fraktion 2 umfaßt etwa 10 l. Die Säule wird dann mit 5 l Methylalko hol regeneriert und dann mit 5 l entionisiertem Wasser konditioniert. Das Gesamtverfahren, das eine Dauer von 30 Minuten besitzt, wird 10mal in zehn Ansätzen von 0,6 l der gleichen Roh- Iopamidollösung wiederholt. Die vereinigten Fraktionen 1 werden in eine Nanofiltrationseinheit geleitet, die aus einem 6-1-Tank, einer Triplex-Pumpe, die fähig ist, 700 l/h bei 4 MPa abzugeben, einem FILMTEC®-NF402540-(2 m²)-Modul, einem Gegendruckventil und einem 150 cm²-coaxialen Rohraustauscher besteht (das Verfahren läuft im Rohr ab, und Kühlwasser ist in dem Mantel vorhanden). Die Verfahrenslösung, die aus dem Austauscher austritt, wird in dem Tank rezirkuliert. Die Fraktion 1 wird auf 61 konzentriert. Die vereinigten Fraktionen 2 werden dann in solcher Geschwindigkeit eingeleitet, daß das Tankvolumen konstant bei etwa 4 l verbleibt. Die erhaltene Lösung enthält 1230 g Iopamidol (97,5%), 3% ionische Verunreinigungen und ist praktisch von anderen Verunreinigungen frei. Das Produkt wird auf eine Batterie von Rohm und Haas Duolite C20MB- und Relite MG1-Ionenaustauschharzen (je 500 ml) zur Entfernung der ionischen Verunreinigungen geleitet. Das Harzeluat (7 l) wird auf einen viskosen Rückstand konzentriert und mit 2-Butylalkohol insolubilisiert. 1160 g Iopamidol mit einem Gesamtnebenproduktgehalt von 0,1%, wovon 0,005% freie aromatische Amine sind, werden erhalten.
Die Gesamtproduktivität ist ungefähr gleich 6 kg/Tag. Die Produktivität pro Säulenvolumen ist gleich wie in Beispiel 1 trotz der niedrigeren Beschickung der Säule.

Beispiel 6

Eine Menge aus 20 l einer Lösung, welche rohes Iomeprol (erhalten gemäß dem in der Patentschrift EP 365 541 beschriebenen Verfahren) enthält, wird mit HCl auf einen pH von 10 eingestellt und der Reinigung unterworfen. Diese Lösung enthält 3,50 kg Iomeprol und die folgenden Nebenprodukte und Verunreinigungen (Gew.-% von Iomeprol): Ausgangssubstanz 1,4%, ionische Verunreinigungen etwa 5%, nichtionische Verunreinigungen etwa 1%, etwa 7% NaCl. Die Lösung wird mit einer Triplex-Pumpe (700 1/h) auf eine chromatographische Säule mit einem Innendurchmesser von 450 mm, die ungefähr 48 kg Lichroprep ®-RP18-40-63 um (E. Merck) silanisiertes Siliciumdioxid enthält (Gegendruck: weniger als 40 bar), gegeben.
Nach der Beschickung wird die feste Phase mit entionisiertem Wasser eluiert. Das Eluat wird zuerst in eine Durchflußzelle geleitet, in der die Leitfähigkeit der Flüssigkeit kontinuierlich gemessen wird. Es wird dann durch einen spektrophotometrischen Detektor bei 280 nm geleitet. Nachdem 30 l Eluat durchfließen konnten, zeigt das Spektrophotometer die Anwesenheit iodierter Verbindungen in dem Eluat an. Von diesem Punkt an bildet das Eluat die Fraktion 1. Nachdem 120 l Eluat durchgeflossen sind, fällt die Leitfähigkeit unter 2 mS/cm, was anzeigt, daß die Fraktion 1 beendigt ist. Von diesem Moment an wird das Eluat als Fraktion 2 gesammelt. Das Sammeln wird beendigt, wenn die optische Absorption unter den Wert fällt, der einer Konzentration von 1 g/l entspricht. Es wurde gefunden, daß die Fraktion 2 ungefähr 1000 l Flüssigkeit enthält.
Die Säule wird dann mit 801 Methylalkohol regeneriert, und dann mit 80 l entionisiertem Wasser konditioniert. Die Verfahrensdauer beträgt 2 Stunden.
Die Fraktion 1 wird dann in eine Nanofiltrationseinheit geleitet, die aus einem 20-1- Tank, einer Triplex-Pumpe, die 1800 l/h bei 4 MPa befördern kann, einem FILMTEC® NF402540-(7 m)-Modul, einem Gegendruckventil und einm 450 cm² coaxialen Rohraustauscher besteht. Die Verfahrenslösung, die aus dem Austauscher austritt, wird in den Tank rezirkuliert.
Die gesamten Fraktionen 1 werden auf 20 l konzentriert. Die gesamten Fraktionen 2 werden dann in solcher Geschwindigkeit eingeleitet, daß das Tankvolumen konstant bleibt. Nachdem die gesamte Fraktion 2 eingeleitet wurde, wird das Verfahren weitergeführt, bis das Tankvolumen auf etwa 10 l veringert ist.
Die erhaltene Lösung enthält 3450 g Iomeprol (98%) mit 3% ionischer Verunreinigung und ist praktisch von anderen Verunreinigungen frei.
Das Produkt wird dann auf ein Mischbett aus Ionenaustauschharzen, bestehend aus 0,5 l Rohm und Haas Amberjet® 1200 und 1 l Amberjet® 4200 perkoliert, um die ionischen Verunreinigungen zu entfernen. Das Harzeluat (15 l) wird zu einem viskosen Rückstand von 4 kg konzentriert. Diese Lösung wird in 25 l 2-Butylalkohol getropft, auf 20ºC abgekühlt, filtriert und getrocknet. 3,38 kg praktisch reines (Ausbeute: 96%, Iomeprol) Iopamidol werden erhalten.
Die Analyse zeigt, daß der Gesamtgehalt an Verunreinigungen 0,1% beträgt.

Claims

1. Verfahren zur Reinigung eines iodierten, nichtionischen Opazifier-Kontrastmittels für Röntgenstrahlen, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:

a) Einfüllen einer Rohkontrastmittellösung auf eine chromatographische Säule, die eine stationäre hydrophobe Phase enthält,

b) Eluierung einer ersten Fraktion oder einer Gruppe von Fraktionen, die das Produkt und hydrophile Verunreinigungen enthalten,

c) Eluierung einer zweiten Fraktion oder einer Gruppe von Fraktionen, die das verdünnte, im wesentlichen reine Produkt enthalten,

d) Konzentrierung und gleichzeitige Partialentsalzung und Reinigung der ersten Fraktion oder Gruppe von Fraktionen in einem tangentialen Filtrationssystem, ausgerüstet mit Nanofiltrationsmembranen, deren Zurückhaltung von Raffinose über 90% und deren Zurückhaltung von Natriumchlorid weniger als 85% beträgt,

e) kontinuierliche oder chargenweise Zugabe der zweiten Fraktion oder Gruppe von Fraktionen zu dem konzentrierten Retentat, das sich von der Stufe d) ableitet, in dem gleichen Tangentialfiltrationssystem auf solche Weise, daß das Produkt, das anfänglich in den beiden Fraktionen, die aus den Stufen b) und c) stammen, in eine einzige Lösung mit verringertem Volumen vereinigt wird, die das Produkt und Spuren ionischer Verunreinigungen enthält,

f) vollständige Entionisierung der konzentrierten Lösung, indem sie durch eine oder mehrere Säulen, die anionische und kationische Ionenaustauschharze enthalten, durchgeleitet werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die chromatographische Trennung der Stufen b) und c) bei hohem oder niedrigem Druck durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die stationäre Phase der chromatographischen Säule aus den Typ-RP18- oder RP8-silanisierten Silicateilchen bzw. Siliciumdioxidteilchen, einem Harz auf Polystyrolgrundlage, einem Harz auf Polyacrylsäureestergrundlage oder einem retikulierten aliphatischen Polymerharz besteht.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Stufe a) das Gewichtsverhältnis zwischen der stationären Phase und dem zugeführten Rohprodukt im Bereich zwischen 20 : 1 und 2 : 1 liegt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Stufe a) das Gewichtsverhältnis der stationären Phase und dem zugefügten Rohprodukt im Bereich zwischen 2 : 1 und 0,5 : 1 liegt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jede Stufe aufeinanderfolgend durchgeführt wird, so daß die erste Fraktion b) zuerst der Nanofiltration unterworfen wird und dann die zweite Fraktion b) zu dem erhaltenen Retentat zugegeben wird, wobei die Nanofiltration weitergeführt wird, bis die letztendlich konzentrierte Lösung erhalten wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufen kontinuierlich durchgeführt werden, so daß jede Fraktion oder Subfraktion direkt in das Nanofiltrationssystem eingeführt wird, und daß die Nanofiltration nicht beendigt wird, bis die letztendlich konzentrierte Lösung erhalten wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das gereinigte Kontrastmittel einen globalen Verunreinigungsgehalt von nicht über 0,3% besitzt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das gereinigte Kontrastmittel einen globalen Verunreinigungsgehalt nicht über 0,15% besitzt.

10. Reinigungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtionische iodierte Mittel Iopamidol ist.

11. Reinigungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtionische iodierte Mittel Iomeprol ist.

12. Reinigungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtionische iodierte Mittel Iofratol ist.