DE60014047T2

DE60014047T2 - Verfahren zur reinigung von milchsäure auf industrieller basis

Info

Publication number: DE60014047T2
Application number: DE60014047T
Authority: DE
Inventors: Jan Van Breugel; Jan Van Krieken; Agusti Cerda Baro; Jose Maria Vidal Lancis; Margarita Camprubi Vila
Original assignee: Purac Biochem BV
Current assignee: Purac Biochem BV
Priority date: 1999-03-22
Filing date: 2000-03-21
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2020-03-22
Also published as: US6630603B1; CN1344241A; CN1285559C; AU3575700A; WO2000056693A1; BR0009229A; JP2014193895A; BRPI0009229B8; JP6045531B2; EP1163200B1; JP2011074084A; EP1163200A1; BR0009229B1; DE60014047D1; ATE276994T1; JP2002540090A; DK1163200T3; ES2225112T3; EP1163200B9

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Milchsäure im industriellen Maßstab und chiral sehr reine Produkte, welche über dieses Verfahren erhalten werden können, und Anwendungen davon.
Milchsäure wird im Allgemeinen als eine verdünnte oder konzentrierte Lösung verkauft, da Milchsäure eine starke Neigung aufweist intermolekulare Ester (dimere und polymere Milchsäure) zu bilden. Darüber hinaus ist Milchsäure (selbst wenn sie hochreine Milchsäure ist) stark hygroskopisch. Reinigung von Milchsäure im industriellen Maßstab (das racemische Gemisch und im Besonderen die Enantiomeren von Milchsäure) ist nach dem Stand der Technik ein kompliziertes und schwieriges Verfahren.
Es ist bekannt, Milchsäure oder 2-Hydroxypropionsäure mittels Fermentation herzustellen. Im Allgemeinen umfasst die Herstellung von Milchsäure durch Fermentation als allererstes einen Fermentationsschritt, worin ein Kohlenhydratenthaltendes Substrat, wie etwa Glucose oder Sucrose, in Milchsäure durch einen geeigneten Mikroorganismus übergeführt wird. Geeignete Mikroorganismen die (S)-Milchsäure herstellen, sind verschiedene Bakterien der Gattung Lactobacillus, z.B. Lactobacillus casei. Daneben sind ebenfalls Mikroorganismen bekannt, welche selektiv (R)-Milchsäure erzeugen. Das Produkt wässriger Fermentation wird dann aufgearbeitet, sodass Milchsäure erhalten wird. Der übliche industrielle Aufarbeitungsweg besteht im Allgemeinen aus der Entfernung der Biomasse, gefolgt durch Ansäuern, Reinigen und Konzentrieren.
Im Falle von (S)-Milchsäure ist die so erhaltene Milchsäure ausreichend rein für das Einbringen in Lebensmittel für den menschlichen Verzehr. (S)- oder (R)- Milchsäure, welche mittels dieses üblichen Verfahrens letztendlich erhalten wird, kann eine Enantiomerenreinheit von 98 % oder sogar höher (d.h. 98 % oder mehr der vorliegenden Milchsäure bestehen aus dem (S)- oder (R)-Enantiomer) aufweisen. Jedoch enthält das Produkt weiterhin restliche Zucker und andere Verunreinigungen. Darüber hinaus hat das Produkt eine gelbe Farbe und wird beim Erhitzen aufgrund der Zersetzung von Verunreinigungen braun oder sogar schwarz. Darüber hinaus besitzt das Produkt einen unerfreulichen Geruch. Zusätzlich sind im Falle von (S)-Milchsäure die organoleptischen Eigenschaften häufig nicht zufriedenstellend. Das Milchsäureenantiomer ist daher nur wenig geeignet zur Verwendung in Nahrungsmitteln, jedoch vollständig ungeeignet für pharmazeutische Anwendungen und bei der Synthese chiraler Verbindungen.
Mittels Veresterung, gefolgt durch Hydrolyse, kann die Reinheit des Produkts erhöht werden, sodass es geeignet für pharmazeutische Anwendungen ist. Als ein Ergebnis dieser Veresterung/Hydrolyse nimmt die Enantiomerenreinheit jedoch ab und die Milchsäure enthält weiterhin eine kleine Menge des Alkohols, der bei der Veresterung verwendet wird. Beispiele anderer Verfahren zum Reinigen von Milchsäure umfassen das Behandeln wässriger Lösungen von Milchsäure mit einer oder mehreren Extraktionen, (Dampf)-Destillation und/oder Verdampfungsschritten, Elektrodialyseschritten und Kristallisationen (siehe z.B. Ullmans Enzyklopädie der Technischen Chemie, Verlag Chemie GmbH, Weinheim, vierte Ausgabe, Band 17, Seite 1–7 (1979); H. Benninga "History of Lactic Acid Making", Kluwer Academic Publishers, Dordrecht – Boston – London (1990); C.H. Holten, "Lactic Acid; Properties and Chemistry of Lactic Acid and Derivatives", Verlag Chemie GmbH, Weinheim (1971); The Merck Index, Merck & Co., Inc., elfte Ausgabe, Seite 842 (1989); Römpp Chemie Lexikon, G. Thieme Verlag, Stuttgart und New York, neunte Ausgabe, Band 4, Seite 2792–2893 (1991) und WO 01/27064 und WO 01/38283.
Das deutsche Patent 593,657 (erteilt am 15. Februar 1934) beschreibt einen Laborversuch, worin eine wässrige Lösung von Milchsäure, welche einen Überschuss der (S)-Komponente und praktisch kein Milchsäureanhydrid enthielt, mittels einer Dünnfilmverdampfungstechnik, falls erforderlich bei verringertem Druck, konzentriert wurde, wobei die Milchsäure in dem Verfahren von den Verunreinigungen mit einem niedrigeren Siedepunkt als die Milchsäure abgetrennt wurde. Dann wurde die konzentrierte Milchsäurelösung rasch gekühlt, um Kristalle zu bilden. Die Kristalle wurden dann von der Mutterlauge getrennt, mit Ether gewaschen und ausreichend oft aus Ethylacetat oder Chloroform oder einem vergleichbaren Lösungsmittel umkristallisiert, um einen scharfen Schmelzpunkt von 53 °C aufzuweisen. Der gesamte Milchsäuregehalt, der Gehalt monomerer Milchsäure, die chirale Reinheit oder der Enantiomerenüberschuss und die Farbe sind nicht angegeben. Darüber hinaus ist es für den Fachmann in der Technik offensichtlich, dass ein solches Verfahren nicht geeignet ist für eine ausreichend effiziente Reinigung im industriellen Maßstab, insbesondere unter Voraussetzung der Verwendung von Lösungsmitteln, wie etwa Ether, Ethylacetat oder Chloroform, welche entflammbare und/oder toxische Lösungsmittel sind, deren Verwendung derzeit in einem industriellen Maßstab nicht erlaubt ist oder sehr strengen Standards unterliegt.
H. Borsook, H.M. Huffman, Y-P. Liu, J. Biol. Chem. 102, 449–460 (1933) beschreiben einen Laborversuch, worin ein wässriges Gemisch, welches 50 % Milchsäure mit einem Überschuss von (S)-Milchsäure, 30 % Milchsäureanhydrid und Milchsäuredimer und 15 % Wasser enthielt, einer fraktionierten Destillation bei etwa 0,13 mbar und 105 °C unterzogen wurde. Die mittlere Fraktion wurde nachfolgend redestilliert und dann in einem Eis/Salz-Bad gekühlt, um eine feste Kristallmasse zu bilden. Es wird angegeben, dass die Destillation unter Verwendung kleiner Mengen durchgeführt werden muss, da größere Mengen zu einem wesentlichen Produktverlust, der auf die lange Erhitzungszeit zurückzuführen ist, führen wird. Die feste Kristallmasse wurde dann dreimal aus einem gleichen Volumen gleicher Mengen Diethylether und Diisopropylether umkristallisiert, die Kristalle wurden isoliert und bei Raumtemperatur in einem Vakuumexsikkator getrocknet. So war es möglich (S)-Milchsäure mit einem Schmelzpunkt von 52,7 °C bis 52,8 °C zu erhalten, welche weniger als 0,1 % Verunreinigungen, wie etwa Wasser, Milchsäureanhydrid oder Milchsäuredimer, enthielt. Wieder sind die chirale Reinheit und die Farbe hier nicht angegeben. Darüber hinaus ist es für den Fachmann in der Technik offensichtlich, dass dieses Verfahren ebenfalls nicht geeignet ist für eine effiziente Reinigung im industriellen Maßstab.
L.B. Lockwood, D.E. Yoder, M. Zienty, Ann. N.Y. Acad. Sci. 119, 854 (1965) beschreiben ähnlich die Destillation und Kristallisation von Milchsäure in einem Labormaßstab, worin der Schmelzpunkt der erhaltenen optisch reinen Milchsäure 54 °C war. Die Farbe und andere wichtige Eigenschaften sind nicht angegeben.
1934 untersuchte Boehringer Ingelheim die Kristallisation von Milchsäure, jedoch erwies es sich so, dass dieses Verfahren keine guten Ergebnisse erzeugt, was zurückzuführen war auf Probleme bei der Reinigung und der weiteren Behandlung. Nach dem zweiten Weltkrieg zeigte sich jedoch Boehringer Ingelheim in der Lage zur Herstellung von Milchsäure für pharmazeutische Anwendungen in einem Maßstab von etwa 12 bis 15 Tonnen pro Monat, mit einer Ausbeute von etwa 77 bis 86 %. Dies umfasste die Reinigung einer wässrigen Lösung von Milchsäure mittels Dampfdestillatior bei verringertem Druck (etwa 13 mbar), gefolgt durch Kristallisation bei –25 °C, wobei die Kristalle dann in Wasser gelöst wurden und die Lösung behandelt wurde mit Kaliumferrocyanid (um Schwermetalle zu entfernen) und Aktivkohle. Die chirale Reinheit oder andere Eigenschaften, wie etwa Farbe und Geruch der (S)-Milchsäure, die so hergestellt wird, sind nicht bekannt. U.S. 5,641,406 offenbart ein Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Milchsäure durch Ionenaustausch. In Spalte 1, Zeile 67, bis Spalte 2, Zeile, ist weiter angegeben, dass Kationen-freie Milchsäurelösungen verdampft oder kristallisiert werden können.
Kristalline (S)-Milchsäure wurde auf dem Markt in Reinheiten von mehr als 99 % beispielsweise von Fluka und Sigma angeboten (siehe z.B. M.L. Buszko, E.R. Andrew, Mol. Phys. 76, 83–87 (1992) und T.S. Ing, A.W. Yu, V. Nagaraja, N.A. Amin. S. Ayache, V.C. Gandhi, J.T. Daugirdas, Int. J. Artif. Organs 17, 70–73 (1994)). Kristalline (S)-Milchsäure mit einem Wassergehalt von weniger als 1 Gew.-% ist aus Beispiel 1 von EP-A-563,455 bekannt. Die Kristallstruktur von Milchsäure ist in A. Schouten, J.A. Kanters, J. Van Krieken, J. Mol. Struct. 323, 165–168 (1994) beschrieben.
Milchsäure kann ebenfalls synthetisch erhalten werden. Dies ist bekannt. Das Produkt des synthetischen Herstellungsansatzes ist jedoch ein racemisches Gemisch, welches daher (S)-Milchsäure und (R)-Milchsäure in gleichen Mengen enthält. Während die einzelnen Enantiomeren mittels bekannter Techniken getrennt werden können, wie etwa Diastereomerentrennungstechniken, wobei eines der Enantiomeren als ein Salz auskristallisiert und das Salz dann wieder in die enantiomere Milchsäure rückgeführt wird, wird das letztendlich erhaltene enantiomere Produkt unvermeidlich weiterhin wesentliche Mengen des anderen Enantiomers enthalten.
Es ist gefunden worden, dass unter Verwendung der Verfahren nach dem Stand der Technik die Herstellung von Milchsäure im industriellen Maßstab mit einer hohen chiralen und einer hohen chemischen Reinheit, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen, einer vertretbaren Farbe und vertretbarem Geruch nicht möglich ist.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Reinigung von Milchsäure im industriellen Maßstab (d.h. eine Herstellungskapazität von mindestens 1000 Tonnen pro Jahr), wobei das Verfahren die Schritte umfasst:
(a) Destillation bei verringertem Druck einer konzentrierten Milchsäurelösung mit einem Gesamtsäuregehalt von mindestens 95 Gew.-% und einem Gehalt von monomerer Milchsäure von mindestens 80 Gew.-%, basierend auf der konzentrierten Milchsäurelösung, wobei das Verhältnis zwischen den Milchsäureenantiomeren in der konzentrierten Milchsäurelösung nicht gleich 1 ist, um ein Milchsäurekonzentrat zu bilden, worin die konzentrierte Milchsäurelösung aus einem verdünnten Milchsäurestrom erhalten wird, der durch Fermentation gebildet wird, und
(b) Aussetzen des Milchsäurekonzentrats einer Kristallisation, um eine reine Milchsäure zu bilden
(i) direktes Kühlen des Milchsäurekonzentrats in einem oder mehreren Schmelzkristallisatoren,
(ii) Verdünnen des Milchsäurekonzentrats mit Wasser und Bewirken einer Kristallisation in einem oder mehreren Kühlkristallisatoren und/oder Verdampfungskristallisatoren, und/oder
(iii) Bewirken einer Kristallisation in einem oder mehreren adiabatischen Kristallisatoren.
Der Gesamtsäuregehalt (TA) ist der Säuregehalt nach Verseifung intermolekularer Esterbindungen mit einem Überschuss Base und wird durch Rücktitration mit Säure bestimmt. Der Gesamtsäuregehalt bedeutet daher die Menge monomerer, dimerer und polymerer Milchsäure. Der Gehalt freier Säure (FA) wird durch direkte Titration mit Base bestimmt, d.h. vor Verseifung der intermolekularen Estergruppen. Der Gehalt monomerer Milchsäure (ML) ist hier definiert als: ML = TA – 2×(TA–FA)vorausgesetzt, dass TA – FA < 10 %. Dies bedeutet, dass nicht sehr viel dimere oder polymere Milchsäure vorliegen darf. Darüber hinaus wird angenommen, dass die nichtmonomere Milchsäure in der Form von Lactoylmilchsäure (Dimer) vorliegt.
Chirale Reinheit (für einen Überschuss von (S)-Isomer) ist hier definiert als: Chirale Reinheit = 100 % × {[(S)-Isomer]/[(R)-Isomer + (S)-Isomer]}
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, welches ökonomisch attraktiv und technisch durchführbar ist, und welches im Falle von (S)-Milchsäure ebenfalls ein Produkt mit ausgezeichneten organoleptischen Eigenschaften ergibt.
Unter Verwendung des Verfahrens gemäß der Erfindung ist es möglich, ein Milchsäureprodukt zu erhalten, welches sowohl farblos als auch chiral rein ist. Der Grad der Färbung wird gemäß ASTM D 5386–93 bestimmt und wird in "APHA-Einheiten" ausgedrückt. Das Verfahren ist geeignet zur Bestimmung der Färbung klarer Flüssigkeiten. Eine Färbung von maximal 10 APHA-Einheiten bedeutet, dass die fragliche Flüssigkeit eine visuell nicht wahrnehmbare Färbung aufweist und, und daher mit dem bloßen Auge als farblos wahrgenommen wird. Die Färbung nach Erhitzen (für etwa zwei Stunden unter Rückfluss) ist vorzugsweise höchstens 20 APHA-Einheiten.
Gemäß der Erfindung ist es für die konzentrierte Milchsäurelösung bevorzugt unter verringertem Druck destilliert zu werden, um ein Milchsäurekonzentrat, das einen Gesamtsäuregehalt von mindestens 98 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 99 Gew.-% aufweist, wobei das Milchsäurekonzentrat mindestens 95 Gew.-% monomere Säure, basierend auf dem Milchsäurekonzentrat, aufweist, und einen Destillationsrückstand zu bilden. Vorzugsweise enthält das Milchsäurekonzentrat mindestens 98,5 Gew.-% monomere Milchsäure. Die chirale Reinheit des Milchsäurekonzentrats ist vorzugsweise 90 % oder mehr, bevorzugter 95 % oder mehr, und im Besonderen 99 % oder mehr. Innerhalb des Bereichs der Erfindung versteht sich verringerter Druck als ein Druck im Bereich von 0,1 bis 20 mbar, im Besonderen von 0,2 bis 10 mbar. Die Temperatur während der Destillation unter verringertem Druck ist vorzugsweise von 100 bis 200 °C, im Besonderen von 110 bis 140 °C. Die Destillation unter verringertem Druck führt zur Entfernung von Verunreinigungen mit einem hohen Siedepunkt, da die Milchsäure als das Kopfprodukt erhalten wird. Gemäß der Erfindung wird diese Destillation unter verringertem Druck durchgeführt, insbesondere mit der Hilfe einer Kurzwegdestillationsvorrichtung. Die Destillation unter verringertem Druck kann ebenfalls bei einem Druck von 0,1 bis 20 mbar, im Besonderen von 2 bis 10 mbar, und bei einer Temperatur von 100 °C bis 200 °C, im Besonderen bei einer Temperatur von 110 °C bis 140 °C durchgeführt werden, wobei die konzentrierte Milchsäurelösung vorzugsweise in die Dampfphase mittels Filmverdampfung gebracht wird, wobei der Dampf dann durch eine Destillationssäule geführt wird. In dem Verfahren tritt eine Auftrennung in zwei Fraktionen unter Rückfluss auf, wobei das Kopfprodukt mindestens 98 Gew.-% Gesamtsäure, vorzugsweise mindestens 99 Gew.-% aufweist, und wobei der Rückstand restliche Zucker und polymere Milchsäure enthält. Das Kopfprodukt enthält mindestens 95 Gew.-% monomere Milchsäure, basierend auf dem Milchsäurekonzentrat. Vorzugsweise enthält das Kopfprodukt mindestens 99,5 Gew.-% monomere Milchsäure. Die chirale Reinheit dieses Kopfprodukts ist vorzugsweise 90 % oder mehr, am bevorzugtesten 95 % oder mehr und im Besonderen 99 % oder mehr. Gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform findet die Filmverdampfung vorzugsweise mittels Gleitfilmverdampfung (lubricated film evaporation), Dünnfilmverdampfung und/oder Fallfilm-Verdampfung statt, wobei die Destillationssäule oder die Destillationsäulen eine Bodenanzahl von 1 bis 10 aufweisen. Destillationsschritt (a) stellt sicher, dass Milchsäure von Komponenten getrennt wird, wie etwa restlichen Zuckern und polymerer Milchsäure und Komponenten, welche der unreinen Milchsäure eine Farbe verleihen. Diese Komponenten oder Verunreinigungen haben einen Siedepunkt, der höher als der von Milchsäure ist.
Gemäß der Erfindung kann die konzentrierte Milchsäurelösung vor Destillationsschritt (a) über eine Säule geführt werden, die Aktivkohle enthält und/oder über einen Ionenaustauscher, vorzugsweise zuerst über die Säule(n), welche Aktivkohle enthält (enthalten) und dann über den (die) Ionenaustauscher.
Das Verfahren der Erfindung liefert Milchsäure oder eine Milchsäurelösung mit einem Gesamtsäuregehalt von mindestens 99 Gew.-%, einem Monomergehalt von mindestens 99 Gew.-%, einer chiralen Reinheit von mindestens 99 % und einer Färbung von maximal 10 APHA-Einheiten, wobei die Milchsäure oder die Milchsäurelösung einen vertretbaren Geruch aufweisen, im Besonderen für pharmazeutische Anwendungen. Im Falle einer Milchsäurelösung ist das Lösungsmittel vorzugsweise Wasser, wenngleich andere Lösungsmittel, wie etwa C₁-C₅-Alkanole (Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, 2-Methyl-1-propanol, 2-Methyl-2-propanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 2-Methyl-1-butanol, 2-Methyl-2-butanol, 3-Methyl-1-butanol, 3-Methyl-2-butanol und 2,2-Dimethylpropanol) ebenfalls geeignet sind. Die chirale Reinheit ist mindestens 99 %, im Besonderen mindestens 99,5 %, was 99 % enantiomerem Überschuss ("ee") oder höher entspricht. Die größte Bevorzugung ist gegeben für Milchsäure oder die Lösung davon, deren chirale Reinheit mindestens 99,8 % (d.h. mindestens 99,6 % ee) ist. Die Milchsäure oder die Milchsäurelösung erfüllen weiterhin die folgenden Charakteristika:

– Alkoholgehalt: nicht mehr als 250 ppm (Alkohol ist Methanol, Ethanol oder einige andere Alkohole, als Alkohol an sich oder in der Form eines Lactats),
– Gesamtstickstoff: nicht mehr als 5 ppm,
– Gesamtzucker: nicht mehr als 100 ppm,
– organische Säuren (andere als Milchsäure): nicht mehr als 250 ppm.

Die Milchsäure oder die Milchsäurelösung stellt hinsichtlich des Geruchs eine deutliche Verbesserung zur Verwendung in Nahrungsmitteln und eine höhere chemische Reinheit als die Produkte gemäß des Standes der Technik dar.
Die Milchsäure kann sowohl (S)-Milchsäure als auch (R)-Milchsäure sein, in Abhängigkeit vom Mikroorganismus, der bei der Fermentation verwendet wird.
Sowohl die (S)-Milchsäure als auch die (R)-Milchsäure oder ihre Lösungen können aufgrund ihrer hohen chiralen Reinheit sehr geeignet für chirale Synthesen verwendet werden. Die chiral reine (S)-Milchsäure oder Lösungen davon sind darüber hinaus sehr geeignet zur Verwendung in pharmazeutischen Präparaten. Die chiral reine Milchsäure ist darüber hinaus besonders geeignet zur Herstellung von Poly(Milchsäure) und/oder Copolymeren mit Poly(Milchsäure).
Die Erfindung betrifft daher auch ein pharmazeutisches Präparat, umfassend die oben beschriebene (S)-Milchsäure oder die (S)-Milchsäurelösung.
Herstellung der konzentrierten Milchsäurelösung
Gemäß der Erfindung wird die konzentrierte Milchsäurelösung, welche der Destillation unter verringertem Druck unterzogen wird, aus einer Einspeisung hergestellt, welche im Prinzip jeder Milchsäure-enthaltende Strom sein kann, der einen Gesamtsäuregehalt von mindestens 80 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 90 Gew.-%, basierend auf dem gesamten Einspeisungsstrom aufweist. Der Gehalt monomerer Milchsäure der Einspeisung ist ebenfalls mindestens 80 Gew.-% und vorzugsweise mindestens 90 Gew.-%. Gleichzeitig darf das Verhältnis zwischen den beiden Milchsäureenantiomeren in der Einspeisung nicht gleich 1 sein, was bedeutet, dass der Milchsäure-enthaltende Einspeisungsstrom ein racemisches Gemisch von Milchsäure nicht umfassen darf. Eines der beiden Enantiomeren sollte daher in Bezug auf das andere Enantiomer im Überschuss vorliegen. Um ein chiral reines Produkt zu erhalten, ist es für die vorliegende monomere Milchsäure in der Einspeisung bevorzugt, dass sie eine chirale Reinheit von mindestens 90 %, bevorzugter mindestens 95 % und im Besonderen 99 % oder mehr aufweist. Im letzteren Fall bedeutet dies, dass mindestens 99 % der gesamten Milchsäure (= 100 %), die in dem Einspeisungsstrom vorliegt, aus (R)- oder (S)-Milchsäure bestehen werden.
Die Einspeisung für das Verfahren gemäß der Erfindung kann auf verschiedene Arten erhalten werden. Im Falle der synthetischen Herstellung von Milchsäure können geeignete Einspeisungen dadurch erhalten werden, dass das racemische Produkt der Synthese einer Enantiomerentrennung unterzogen wird, sodass ein Produkt erhalten wird, in welchem das ein Enantiomer in einem Überschuss in Bezug auf das andere Enantiomer vorliegt, und welche mindestens 80 Gew.-% Gesamtsäure und mindestens 80 Gew.-% monomere Milchsäure enthält. Enantiomerentrennungstechniken sind bekannt.
Bei bestehenden Fermentationsverfahren zum Herstellen von Milchsäure können geeignete Einspeisungsströme für das Verfahren gemäß der Erfindung sehr effektiv erhalten werden mittels eines Konzentrationsschritts, welcher mindestens das Einkochen eines verdünnten Milchsäurestroms umfasst. Zusätzlich oder anstelle des Einkochens können andere Konzentrationsschritte ebenfalls verwendet werden, z.B. Behandlungen, worin eine Anwendung von Membranen oder Molekularsieben erfolgt. Im Prinzip kann die Einspeisung jeder Strom aus der Einspeisungsstufe nach der Fermentation sein, z.B. der Produktstrom, der aus dem Reinigungsschritt erhalten wird. Gute Resultate werden durch einen verdünnten Milchsäure-enthaltenden Strom erhalten, welcher 5 bis 30 Gew.-% Milchsäure enthält, der einem Konzentrationsschritt unterzogen wird.
Der Schritt des Konzentrierens des verdünnten, Milchsäure-enthaltenden Stroms kann auf jede geeignete Art durchgeführt werden. Während des Konzentrationsschritts von Milchsäure erfordert die Bedingung vorzugsweise, dass die Temperatur nicht so hoch sein darf, um Polymerisation von Milchsäure zu verhindern. Der Einkochschritt wird daher vorzugsweise bei verringertem Druck (von 100 bis 500 mbar) durchgeführt. Das Einkochen kann in einem oder mehreren Schritten durchgeführt werden.
Der verdünnte, Milchsäure-enthaltende Strom wird im Besonderen in einem ersten Konzentrationsschritt in einem oder mehreren Fallfilmverdampfern und/oder Dünnfilmverdampfern und/oder Gleittilmverdampfern konzentriert, wobei der Druck von 100 bis 500 mbar, im Besonderen 200 bis 400 mbar ist und die Temperatur von 25 °C bis 140 °C, bevorzugter von 40 °C bis 100 °C und im Besonderen von 50 °C bis 70 °C ist. In dem ersten Konzentrationsschritt werden Verunreinigungen mit einem Siedepunkt von weniger als demjenigen der Milchsäure, z.B. Ameisensäure, durch Verdampfen entfernt. Das erhaltene Bodenprodukt weist einen Gesamtsäuregehalt von mindestens 80 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 90 Gew.-%, einen Monomergehalt von mindestens 80 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 90 Gew.-%, und eine chirale Reinheit von mindestens 90 %, vorzugsweise 95 %, und im Besonderen 99 % auf.
Vorzugsweise wird das Produkt des ersten Konzentrationsschritts einem zweiten Konzentrationsschritt unterzogen bevor Destillationsschritt (a) durchgeführt wird. Der zweite Konzentrationsschritt wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 80 °C bis 150 °C, im Besonderen bei einer Temperatur von 100 °C bis 140 °C und bei einem Druck von 50 bis 250 mbar, im Besonderen einem Druck von 60 bis 150 mbar durchgeführt. Der zweite Konzentrationsschritt wird vorzugsweise auf eine solche Art durchgeführt, dass die Lösung in die Dampfphase mittels Filmverdampfen gebracht wird und der Dampf wird zu einer ersten Destillationssäule geleitet. In dem Verfahren findet eine Auftrennung in zwei Fraktionen unter Rückfluss statt, das Wasser-enthaltende Kopfprodukt, Komponenten, welche flüchtiger sind als Milchsäure und maximal 1 Gew.-% Milchsäure, vorzugsweise 0,1 Gew.-% Milchsäure, und das Bodenprodukt mit einem Gesamtsäuregehalt von mindestens 95 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 98 Gew.-% Milchsäure (basierend auf dem Bodenprodukt insgesamt). Das Bodenprodukt hat einen Monomergehalt von mindestens 80 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 95 Gew.-%, und eine chirale Reinheit von mindestens 90 %, vorzugsweise mindestens 95 % und im Besonderen mindestens 98 %. Die Filmverdampfung wird vorzugsweise mittels Gleitfilmverdampfung, Dünnfilmverdampfung und/oder Fallfilmverdampfung erreicht, wobei die Destillationssäule oder die Destillationssäulen eine Bodenanzahl von 1 bis 10 aufweisen.
Der Destillationsrückstand des Destillationsschritts (a) wird in das Verfahren oberstromig des Kristallisationsschritts (b) recyclisiert. Der Destillationsrückstand wird vorzugsweise einem Depolymerisationsschritt unterzogen bevor der Rückstand in das Verfahren recyclisiert wird, insbesondere da der Rückstand Oligomere oder Polymere von Milchsäure enthält, wobei es erlaubt wird, dass die Ausbeute des Verfahrens erhöht wird.
Die Depolymerisation wird vorzugsweise durchgeführt indem ein Gemisch aus von 30 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise von 40 bis 60 Gew.-%, eines wässrigen Stroms, welcher vorzugsweise von 80 bis 100 Gew.-% Wasser enthält, und von 70 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise von 60 bis 40 Gew.-%, des Rückstands des zweiten Destillationsschritts für eine Zeitdauer von 1 bis 10 Stunden unter Atmosphärendruck bei einer Temperatur von 60 °C bis 100 °C erhitzt wird.
Kristallisationsschritt (b)
Im Prinzip können die bekannten Kristallisationstechniken verwendet werden. Ein Beispiel einer solchen Technik ist Schmelzkristallisation (Kühlkristallisation), umfassend direktes Kühlen des kondensierten, flüssigen Konzentrats oder Destillats, das die (S)- oder (R)-Milchsäure in dem geschmolzenen Zustand enthält, sodass die (S)- oder (R)-Milchsäure auskristallisiert. Es ist bevorzugt, die Temperatur, bei der Kristallisation auftritt (die Kristallisationstemperatur) so niedrig wie möglich zu halten, sodass die Bildung von Oligomeren und Polymeren von Milchsäure weitmöglichst begrenzt wird.
Schmelzkristallisation ist ein Verfahren, worin ein kristallines Material aus einer Schmelze des Materials, das zu kristallisieren ist, erhalten wird. Diese Technik ist ausführlich z.B. beschrieben in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Vierte Ausgabe, Band 7, Seiten 723–727 (1993), in J.W. Mullin, "Crystallization", dritte überarbeitete Ausgabe, Butterworth-Heinemann Ltd., Seiten 309–323 (1993) und in J. Ullrich und B. Kallies, Current Topics in Crystal Growth Research, 1 (1994). Der größte Vorteil der Schmelzkristallisation im Vergleich zur Destillation ist, dass viel weniger Energie erforderlich ist, da die Enthalpie des Schmelzens organischer Verbindungen im Allgemeinen geringer ist als die Enthalpie der Verdampfung. Darüber hinaus ist ein anderer Vorteil der Schmelzkristallisation im Vergleich mit Destillation, dass das Verfahren im Allgemeinen bei viel geringeren Temperaturen durchgeführt werden kann, was vorteilhaft ist wenn die organische Verbindung thermisch instabil ist.
Die Schmelzkristallisation kann durchgeführt werden mit der Hilfe einer Suspensionskristallisation oder einer Schichtkristallisation, möglicherweise in Verbindung mit einer Waschsäule oder einer Zentrifuge oder einer anderen Reinigungstechnik. Beispiele einer geeigneten Ausstattung und geeigneter Verfahren sind beschrieben in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, vierte Ausgabe, Band 7, Seiten 723–727 (1993), in J.W. Mullin, "Crystallization", dritte überarbeitete Ausgabe, Butterworth-Heinemann Ltd., Seiten 309–323 (1993) und in J. Ullrich und B. Kallies, Current Topics in Crystal Growth Research, 1 (1994).
Es ist ebenfalls gefunden worden, dass Kristallisation aus einer wässrigen Lösung sehr gute Ergebnisse ergibt. Bei dieser Kristallisationsbehandlung wird die konzentrierte Milchsäurelösung mit Wasser verdünnt und wird dann einem oder mehreren Kühl- und/oder Verdampfungskristallisationsschritten unterzogen. Mit diesen Techniken wird das Konzentrat oder Destillat direkt gekühlt (Kühlkristallisation) oder durch Verdampfen des Lösungmittels, welches Wasser ist (Verdampfungskristallisation), konzentriert. Die Triebkraft für die Kristallisation im Falle der Kühlkristallisationstechnik ist das Hervorrufen von Übersättigung in der konzentrierten Milchsäurelösung durch Verringern der Temperatur der konzentrierten Milchsäurelösung. Aufgrund der geringeren Temperatur der Lösung nimmt die Löslichkeit ab und Übersättigung kann resultieren. Die Triebkraft für die Kristallisation mit der Verdampfungskristallisationstechnik ist das Hervorrufen der Übersättigung in der konzentrierten Milchsäure durch Verdampen von Lösungsmittel (Erhöhen der Konzentration bei konstanter Temperatur). Dies bedeutet, dass Kühlen bzw. Verdampfen des Lösungsmittels (Wasser) zur wirkungsvollen Entfernung der Kristallisationswärme führt. Während des Kühlens oder Verdampfens von Wasser tritt dann Kristallisation der Milchsäure auf.
Eine andere sehr geeignete Kristallisationstechnik ist adiabatische Kristallisation, worin die Triebkraft für die Kristallisation das Hervorrufen einer Übersättigung in der konzentrierten Mlchsäurelösung ist, wobei Wärme weder entfernt noch zugeführt wird. Dies umfasst das Verringern der Temperatur der konzentrierten Lösung (Lösungsmittel verdampft) und das Erhöhen der Konzentration von Milchsäure (zwei Wirkungen: (a) Lösungsmittel verdampft und (b) die Temperatur der konzentrieten Milchsäurelösung fällt ab, wobei als Ergebnis hiervon die Löslichkeit abnimmt und Übersättigung resultieren kann).
Entsprechend der Erfindung wird der Kristallisationschritt (b) vorzugsweise durchgeführt durch adiabatische Kristallisation oder Kühlkristallisation, im Besonderen mittels adiabatischer Kristallisation. Vorzugsweise umfasst die Kristallisation die Zugabe von Keimkristallen zu der konzentrierten Milchsäurelösung.
Die Milchsäure, welche auskristallisiert ist, kann dann von der verbleibenden Flüssigkeit oder (Mutterlauge) auf die bekannten Arten der Fest-Flüssig-Trennung abgetrennt werden.
Beispiele geeigneter Trenntechniken zum Abtrennen der Milchsäurekristalle von der Mutterlauge sind Zentrifugieren, Dekantieren, Filtrieren, Separieren mit der Hilfe einer oder mehrerer Waschsäulen, oder eine Kombination aus zwei oder mehreren dieser Techniken. Innerhalb des Bereichs der Erfindung wurde gefunden, dass Zentrifugieren besonders vorteilhaft ist.
Die Mutterlauge, die erhalten wird, enthält immer noch beachtliche Mengen Milchsäure. Für optimale Verfahrenskontrolle ist es daher bevorzugt die Mutterlauge in das Herstellungsverfahren zu recyclisieren.
Die erhaltenen Milchsäurekristalle, die isoliert worden sind, werden unmittelbar in einem geeigneten Lösungsmittel, im Allgemeinen Wasser, gelöst, um zu verhindern, dass die hygroskopischen Milchsäurekristalle zusammenbacken. Die Konzentration der Milchsäurelösung, die so erhalten wird, kann im Prinzip jeden gewünschten Wert aufweisen. In der Praxis wird dieser im Allgemeinen von 30 bis 95 Gew.-% variieren. Konzentrationen, die häufig kommerziell auftreten sind 80 bis 90 Gew.-%.
Gemäß der Erfindung ist die Ausführungsform des Verfahrens, welche besonders bevorzugt ist, (1) mindestens ein Konzentrationsschritt der Einspeisung, um eine konzentrierte Milchsäurelösung herzustellen, (2) ein Destillationsschritt bei verringertem Druck der konzentrierten Milchsäurelösung in einer Kurzwegdestillationsvorrichtung und (3) adiabatische Kristallisation des Produkts, das bei der Destillation erhalten wird.
Die Erfindung wird nun mittels der folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
Eine Milchsäurelösung in Wasser (67,8 Gew.-% Milchsäure) wurde mit der Hilfe einer Dünnfilmdestillation bei 0,1 bar und 120 °C und mit einem Fluss von 10 ml/min konzentriert, um ein Konzentrat herzustellen, welches 97,1 Gew.-% Milchsäure enthielt. Das Konzentrat wurde dann unter Verwendung einer Kurzwegdestillationsvorrichtung (UIC, KDL-4) bei einem Druck von 1 mbar und bei einer Temperatur von 130 °C mit einem Fluss von 15 ml/min destilliert. Das erhaltene Produkt war praktisch farblos. Eine Menge von 319 g des erhaltenen Destillats wurde dann mit 15 ml Wasser verdünnt und über eine Dauer von 6 Stunden von 38,5 °C auf 28,5 °C gekühlt. Die in dem Verfahren erhaltene Kristallaufschlämmung wurde von den Kristallen und Mutterlauge mit der Hilfe einer Laborzentrifuge abgetrennt. Die Ausbeute war 143 g (45 %). Die Kristalle wurden in einer kleinen Menge Wasser für weitere Analysen gelöst (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1
Beispiel 2
Ein Kristallisator, ausgestattet mit einem gerührten 60 I-Behälter und einem NESLAB RTE111-Thermostatenbad wurde mit 27,5 kg frisch destillierter (R)-Milchsäure (siehe Beispiel 1) beschickt. Die Milchsäure wurde mit 0,76 kg Wasser verdünnt, um die Kristallisationstemperatur zu erniedrigen. Die Animpftemperatur der verdünnten Milchsäure wurde bestimmt und erwies als 39,5 °C. Eine Impfkristallaufschlämmung wurde hergestellt indem ein Gemisch von 60 g (R)-Milchsäure-Kristallen und 5 g entionisiertem Wasser für 15 Minuten bei einer maximalen Geschwindigkeit in einer Laborkugelmühle (Retsch S1) gemischt wurden.
Das Gemisch in dem Kristallisator wurde auf 39,3 °C gekühlt und 35 g der Impfkristallaufschlämmung wurden zugegeben. Man ließ die Impfkristalle ohne Kühlen für eine Dauer von 30 Minuten wachsen. Während dieser Dauer stieg die Temperatur auf 39,4 °C an. Ein lineares Kühlprogramm wurde nach 30 Minuten gestartet: von 39,5 °C auf 25 °C über 16 Stunden. Bei einer Temperatur von 26,0 °C wurde das Kühlprogramm angehalten als die Viskosität der Aufschlämmung zu hoch wurde. Die Aufschlämmung wurde für weitere 6 Stunden gerührt und wurde dann zentrifugiert (Merck: Ferrum, 10 Minuten, Geschwindigkeit: 550). Die resultierenden Milchsäurekristalle (13,3 kg, Ausbeute 48 %, basierend auf Milchsäure) und das meiste der Mutterlauge (13,5 kg) wurden gesammelt; eine kleine Fraktion der Mutterlauge verblieb in der Zentrifuge. Ein kleiner Teil der erhaltenen Kristalle wurde auf 90 % verdünnt und unter Erhitzen gelöst. Die Ergebnisse der Analysen sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Das Resultat dieses Versuchs ist, dass ohne optimale chirale Reinheit der Einspeisung es möglich ist, kristalline Milchsäure zu erhalten, die eine chirale Reinheit von mehr als 99,5 % aufweist. Die Ausbeute, basierend auf Milchsäure, ist 48 %. Das Recyclisieren der Mutterlauge erlaubt es leicht diese auf etwa 60 % zu erhöhen.
Beispiel 3
Das Beispiel beschreibt Geschmacks- und Geruchstests des Produkts gemäß der Erfindung. Die Vergleichstests wurden als Dreipersonentests Tests (triangular tests) durchgeführt. Die beschreibenden Tests wurden durchgeführt mittels der Bewertung in Bezug auf bewährte Deskriptoren.
Geruch
Die beschreibenden Tests der Milchsäureproben wurden in mehreren Schritten durchgeführt. Im ersten Fall, unter Verwendung einer Gruppe von 20 Personen, wurde eine Liste von Deskriptoren zusammengestellt, welche es erlaubte, die einzelnen Proben zu beschreiben. Dies wurde gefolgt durch eine kurze Trainingssitzung in welcher diese Personen auf Geruchserkennung der Deskriptoren trainiert wurden. Schließlich wurden getrennte Proben in Bezug auf verschiedene Deskriptoren bewertet, unter Verwendung einer hedonistischen Skala von 1 – 7 (eine weit verbreitet verwendete Skala bei der beschreibenden Analyse). Mit der Hilfe von Bewertungslisten wurde eine letztendliche Beurteilung der Milchsäureproben entwickelt. Die Beurteilung ist eine Trenddarstellung in Bezug auf den Geruch der Proben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt (1: sehr schwach; 7: sehr stark; die Referenzprodukte sind kommerziell erhältlich).
Tabelle 3
Geschmack
Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse von Geschmackstests.
Tabelle 4
Diese Tests zeigen, dass die Milchsäure gemäß der Erfindung im Vergleich mit Vergleichssäuren einen angenehmen milden sauren Geruch aufweist. Der Geruch ist mild sauer mit einer Alkohol/Ester-Nebengeruchskomponente. Die Milchsäure gemäß der Erfindung weist hohe Reinheit auf. Der Geschmack ist frisch sauer. Es gibt keinen merkwürdigen Geschmack. Milchsäure (Vergleich 1) besitzt einen scharfen Geruch (fettig, schweflig, muffig) und besitzt einen sehr unangenehmen merkwürdigen Geschmack und Nachgeschmack (fettig). Milchsäure (Vergleich 2) enthält viele Geruchskomponenten und ein starkes Bouquet und ist nicht rein. Der Geschmack von Milchsäure (Vergleich 2) ist gut, ist jedoch schärfer als derjenige der Milchsäure gemäß der Erfindung.

Claims

Verfahren zur Reinigung von Milchsäure im industriellen Maßstab, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: (a) Destillation bei verringertem Druck einer konzentrierten Milchsäurelösung mit einem Gesamtsäuregehalt von mindestens 95 Gew.-% und einem Gehalt von monomerer Milchsäure von mindestens 80 Gew.-%, basierend auf der konzentrierten Milchsäurelösung, wobei das Verhältnis zwischen den Milchsäure-Enantiomeren in der konzentrierten Milchsäurelösung nicht gleich 1 ist, um ein Milchsäurekonzentrat zu bilden, und (b) Unterziehen des Milchsäurekonzentrats einer Kristallisation, um reine Milchsäure zu bilden, wobei die Kristallisation durchgeführt wird durch: (i) direktes Kühlen des Milchsäurekonzentrats in einem oder mehreren Schmelzkristallisatoren, (ii) Verdünnen des Milchsäurekonzentrats mit Wasser und Bewirken einer Kristallisation in einem oder mehreren Kühlkistallisatoren und/oder Verdampfungskristallisatoren und/oder (iii) Bewirken von Kristallisation in einem oder mehreren adiabatischen Kristallisatoren.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Destillation der konzentrierten Milchsäurelösung bei verringertem Druck durchgeführt wird (i) mit einer Kurzwegdestillationsvorrichtung oder (ii) durch Bringen der konzentrierten Milchsäurelösung in die Dampfphase durch Filmverdampfung und Führen der Dampfphase zu einer Destillationskolonne.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die Destillation bei verringertem Druck bei einem Druck von 0,1 bis 20 mbar und einer Temperatur von 100 °C bis 200 °C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Destillationsrückstand in das Verfahren oberstromig des Kristallisationsschrittes (b) recyclisiert wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die konzentrierte Milchsäurelösung vor Destillationsschritt (a) über eine Kolonne geführt wird, die Aktivkohle enthält.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die konzentrierte Milchsäurelösung vor Destillationsschritt (a) über einen Ionenaustauscher geführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die konzentrierte Milchsäurelösung vor Destillationsschritt (a) über eine Kolonne, die Aktivkohle enthält, und dann über einen Ionenaustauscher geführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin in Schritt (b) Keimkristalle zu dem Milchsäurekonzentrat gegeben werden.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Schritt (b) unter Kühlungskristallisation oder adiabatischer Kristallisation durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 9, worin Schritt (b) durch adiabatische Kristallisation durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Produktstrom des Kristallisationsschritts (b) aufgetrennt wird mittels Fest-Flüssig-Trennung, vorzugsweise Zentrifugieren, in eine Mutterlauge und Milchsäurekristalle.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Milchsäurekonzentrat, das einen Gesamtsäuregehalt von mindestens 95 Gew.-% und einen Gehalt monomerer Milchsäure von mindestens 80 Gew.-% ,basierend auf der konzentrierten Milchsäurelösung, aufweist, wobei das Verhältnis zwischen den Milchsäure-Enantiomeren in der konzentrierten Milchsäurelösung nicht gleich 1 ist, Verdampfungskristallisation oder adiabatischer Kristallisation unterzogen wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die konzentrierte Milchsäurelösung erhalten wird aus Milchsäure, die durch Fermentation hergestellt wird.