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DE69626514T2 - Mono-und disulfosubstituierte anthrachinone und deren verwendung zur behandlung von knochenmatrixerkrankungen - Google Patents

Mono-und disulfosubstituierte anthrachinone und deren verwendung zur behandlung von knochenmatrixerkrankungen

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DE69626514T2
DE69626514T2 DE69626514T DE69626514T DE69626514T2 DE 69626514 T2 DE69626514 T2 DE 69626514T2 DE 69626514 T DE69626514 T DE 69626514T DE 69626514 T DE69626514 T DE 69626514T DE 69626514 T2 DE69626514 T2 DE 69626514T2
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anthraquinone
acid
radical
disulfonamide
anthraquinonedisulfone
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H GEN BV
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die zur Behandlung von pathologischen Zuständen wie Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis, bei denen in den am weitesten fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung eine Erusion der Knorpel- und Knochenmatrix auftritt, geeignet sind, und diese Substanzen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Außerdem betrifft die Erfindung neue Anthrachinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Osteoarthrosen werden bekanntermaßen behandelt, indem hauptsächlich Substanzen verwendet werden, die auf den Schmerz wirken und die ihre symptomatische Wirkung aufgrund ihrer antiinflammatorischen Wirkung ausüben. Diese Medikamente werden üblicherweise als nichtsteroride, antiinflammatorische Arzneimittel (NSAID: non steroidal antiinflammatory drugs), wie z. B. Indometacin, und steroide Arzneimittel, wie z. B. Hydrocortison und Betamethason, eingeordnet.
  • Andere verwendete Verbindungen enthalten Kupfer-Komplexbildner, wie z. B. Penizillamin, und solche Verbindungen, die in die Collagensynthese, die DNA oder in die Synovialmembranen eingreifen, wie z. B. Cyclophosphamid.
  • Zu den neueren Verbindungen, die bei den oben erwähnten pathologischen Zuständen eingesetzt werden, gehört Diacetylrhein, einem Prodrug des Rheins, das seine therapeutische Wirkung ausübt, indem es als Kupfer- Komplexbildner wirkt; außerdem verhindert es die Bildung von Ceruloplasmin während der akuten Phase einer Arthritis-Entzündung und es ist auch ein Calcium- Komplexbildner, der aufgrund des Lösungsvermögens der in seiner Struktur vorliegenden COOH-Gruppe mit Calcium lösliche Komplexe bildet. Dieses Merkmal der Bildung von löslichen Calciumkomplexen ist wahrscheinlich von größtem Intresse, da es die Bildung und Ausfällung von Mikrokristallen in den Gelenken verhindert; auf diese Weise wird dem Eintreten oder der Ausbreitung von Entzündungsreaktionen vorgebeugt (Friedman, U.S. Pat. No. 4,244,968 del 13/1/1981). Außerdem verhindert Rhein die Bildung und Freisetzung von Superoxidanionen aus NADPH- abhängigen, biologischen Systemen (Mian M. et al., J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39: 845-847) und die Wirksamkeit der Serinproteasen wie z. B. Elastase und des menschlichen Cathepsin G (Raimondi I. et al., Pharmacol. Res. Comm. 1982, 14(2): 103-112; Zembower D. E. et al., J. Med. Chem. 1992, 35: 1597-1605).
  • Weitere in der Literatur beschriebene pharmakologische und klinische Untersuchungen bestätigen, daß zusätzlich zu den oben erwähnten Mechanismen andere pathogenetische Mechanismen bei Gelenkerkrankungen wirken, die Erusionen der Knorpel- und Knochenmatrix verursachen.
  • Von diesen Mechanismen sollte der Anstieg einiger Enzymwirksamkeiten oder das Ungleichgewicht zwischen letzteren und deren Inhibitoren hervorgehoben werden. Wie kürzlich von einigen Forschern bestätigt, sind Cysteinproteasen, wie Cathepsin B und L Enzyme, die ausschließlich mit dem Abbau des Knorpelgewebes verbunden sind und sich damit auch auf die pathologischen Zuständen beziehen. Es wurde umfassend in der Literatur berichtet, daß die Cysteinproteasen, Cathepsin B und L, imstande sind, den Abbau der Hauptbestandteile der extrazellulären Knorpel- und Knochenmatrix direkt oder indirekt (durch Aktivierung der Proenzyme) zu bewirken (Roughley P. J. et al., Biochem. J., 1977, 167: 639-637; Sakamoto S. et al., MOL. Aspects Med. 1988, 10: 299-428; Nguyen P. J. et al., Biochem. J., 1991, Aug. 15, 278(pt 1): 143-7; Maciewiez R. A. et al., Biomed. Biochim. Acta 1991, 50 (4-6): 561-4; Buttle D. J. Arthritis Rheum. 1993, 36(12): 1709-17; Pelletier J. P, et al. Osteoarthritis 1993, 19 (3): 545- 568).
  • Ferner wurde das Interesse an diesen Enzymwirksamkeiten durch Untersuchungen bestätigt, die an Labortieren (Ratten) durchgeführt wurden, bei denen rheumatoide Arthritis herbeigeführt wurde. Bei diesen Tieren wurde die Wirkung von Cysteinprotease-Inhibitoren wie Fluormethylketone auf die Entwicklung der Krankheit insbesondere auf die Knorpel- und Knochenläsionen der Gelenke bewertet.
  • Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, daß die Enzyminhibitoren in der Behandlung von Arthritis klinisch wertvoll sein können (Ahmed N. K. et al., Biochem. Pharmacol. 1992, 44(6): 1201-7; Meijers M., Billingham M. et al., Agents actions 1993, 39(1): 219-21; Esser R. E. et al., J. Reumatol. 1993, 20(7): 1176-83).
  • Andere Autoren (Gabrijelcic D. et al., J. Clin. Chim. Biochem. 1990, 28(3): 149-53) wiesen die Anwesenheit von Cathepsin B und H in der Synovialflüssigkeit von Pateinten mit verschiedenen Gelenkerkrankungen nach, wohingegen Martel-Pelletier J. et al., J. Orthop. (1990): 8 (3: 336) die Existenz eines Ungleichgewichts zwischen dem Gehalt an Cathepsin B und seiner Inhibitoren im Knorpelgewebe von Patienten mit Osteoarthrose bestätigten.
  • Huet et al., Arthritis Rheum. (1993), 36(3): 772 zeigten, daß IL-1 und TNF die Wirksamkeit der Cysteinproteasen in den synovialen Zellen aus Explantaten von Patienten, die an Osteoarthrose und Arthritis erkrankt sind, anregten.
  • Aus dem oben gesagtem ergibt sich, daß Cycteinproteasen aktiv an den osteoarthrosischen und arthritischen pathologischen Zuständen beteiligt sind; damit ist die Verwendung von therapeutischen Mitteln, welche die Wirkung dieser Proteasen merklich verhindern, umfassend gerechtfertigt.
  • Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Mono- und Disulfonsäurederivate des Anthrachinons eine bemerkenswerte Wirksamkeit gegen Cysteinproteasen aufweisen.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • worin:
  • A ein Rest der Formel -SO&sub3;R ist, in welcher R Wasserstoff oder ein Kation ist, das befähigt ist, ein wasserlösliches Derivat zu bilden; oder
  • A ein Rest der Formel -SO&sub2;R¹ ist, worin R¹ ein NR²R³-Rest ist, in der R² Wasserstoff oder ein geradkettiger oder verzweigter C&sub1;-C&sub6; Alkylrest ist,
  • R³ ein -CH (COOH) R&sup5; Rest ist, worin R&sup5; ein C&sub1;-C&sub6; Alkyl- oder C&sub7;-C&sub1;&sub2; Arylalkylrest ist; -(CH&sub2;)n-COOH, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; ein geradkettiger oder verzweigter C&sub1;-C&sub6; Alkylrest; ein -C&sub6;H&sub4;-O- (CH&sub2;)m-CH&sub3; Rest bedeutet, in welchem m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; oder
  • R¹ ein -OR&sup4; Rest ist, worin R&sup4; ein geradkettiger oder verzweigten C&sub1;-C&sub6; Alkylrest oder ein wahlweise substituierter C&sub6;-C&sub1;&sub0; Arylrest ist;
  • B ein Wasserstoff ist; oder
  • B die selbe Bedeutung wie A hat; mit der Maßgabe, daß A und B gleichzeitig SO&sub3;R oder SO&sub2;R¹ sind;
  • zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von pathologischen Zuständen, bei denen in den am weitesten fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung eine Erosion der Knorpel- und Knochenmartix auftritt, insbesondere Osteoarthrose und rheumatoide Arthritis.
  • Mit dem Ausdruck " ein Kation, das befähigt ist, ein wasserlösliches Derivat zu bilden" kann ein Fachmann beurteilen, welche Kationen in der Lage sind, eine lösungsvermittlende Funktion auszuüben und gleichzeitig ein nicht-toxisches Derivat zu ergeben, das sich nicht nachteilig auf die pharmakologische Wirkung der Verbindungen nach Formel (I) auswirkt. Beispiele für diese Art Kationen sind Metallkationen wie Lithium, Natrium und Kalium.
  • Beispiele für geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6; Alkylreste sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen.
  • Beispiele für C&sub7;-C&sub1;&sub2; Arylgruppen sind Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 1-Naphtylmethyl- und 2-Naphtylmethylgruppen.
  • Beispiele für die C&sub6;-C&sub1;&sub0; Reste sind Phenyl- und Naphtylgruppen. Mögliche Substituenten können beispielsweise Amino-, Mono- oder Dialkylaminoreste mit C&sub1;-C&sub6; z. B. Diethylamino, Hydroxy-, C&sub1;-C&sub6; Alkoxyreste z. B. Isopropoxy und Thiogruppen.
  • Die folgenden neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind in der allgemeinen Formel (I) mit eingeschlossen:
  • 2,6-Anthrachinonsulfonamido-N,N-capronsäure;
  • N,N'-Diethyl-2,6-anthrachinondisulfonsäureamid;
  • N,N'-(p-ethoxyphenyl)-2,6-anthrachinondisulfonamid;
  • Bis-2-(2,6-anthrachinondisulfon)-N,N'- diamidopropionsäure;
  • Bis-2-(2,6-anthrachinondisulfon)-N,N-diamido-3- phenylpropionsäure.
  • Dibasische Anthrachinonsulfonamide mit antiviraler Wirkung wurden von M. Grisar et al. in Journal of Medicinal Chemistry, 1974, 17(8), Seite 890-93 beschrieben.
  • Anthrachinonderivate werden in GB 2025945 als allgemein verwendbar als Zwischenprodukte vom Farben, chemischen Produkten für die Landwirtschaft (Agrochemikalien) und Arzneimitteln beschrieben. Vorallem werden sie als Verbindungen in wässrigen Lösungen zur Entfernung von Schwefelwasserstoff aus Gasen beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus Anthrachinonmono- und/oder -disulfonsäure mit Hilfe der Zwischenprodukte
  • in welchen X für ein Halogen steht, im besonderen für Chlor, hergestellt werden.
  • Ein solches Zwischenprodukt wird bekannterweise durch Umsetzen der Mono- oder Disulfonsäure mit Chlorsulfonsäure oder mit Phosphorpentachlorid oder mit Phosphortrichloridoxid oder mit einer Mischung der letzen beiden hergestellt.
  • Das erhaltene halogenierte Derivat wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HNR²R³ umgesetzt.
  • Das Verfahren, das im letzten Schritt angewendet werden kann, variiert mit der Art von R² und R³, der Reinheit und den erhaltbaren Ausbeuten. In einigen Fällen wird das Sulfonsäurechlorid mit einem hohem Überschuß an HNR²R³ umgesetzt, wohingegen in anderen Fällen das Durchführen der Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel bevorzugt ist; als Beispiele geeigneter Lösemittel können Ethylether, Methylenchlorid erwähnt werden. Wenn die Anwesenheit einer Base angemessen ist, sind Amine wie beispielsweise Triethylamin und p-Dimethylaminopyridin bevorzugt.
  • Die Reaktionsbedingungen hängen von der Natur der Reagentien ab, dem Lösungsmittel, der Anwesenheit oder dem Fehlen einer Base ebenso wie deren Menge, falls sie eingesetzt wird. Die Temperaturen liegen im Bereich von -10ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Die am geeignesten Arbeitbedingungen liegen zwischen 5ºC und 30ºC. Die Reaktionsdauer variiert abhängig von den anderen Parametern, sie liegt jedoch üblicherweise zwischen 2 Stunden und 3 Tagen.
  • Entsprechend wird das halogenierte Deruvat mit einem R¹OH Alkohol umgesetzt, worin R¹ ein C&sub1;-C&sub6; Alkylrest ist, wodurch der Sulfonsäureester erhalten wird. Die bevorzugte Methode besteht aus der Umsetzung des Natriumsulfonates mit Chlorsulfonsäure im Überschuß bei Raumtemperatur für etwa 24 Stunden.
  • Danach wird im Anschluß an die Hydrolyse der überschüssigen Chlorsulfonsäure mit Wasser und Eis das Sulfonylchlorid durch Filtration zurückgewonnen. Das Sulfonylchlorid wird mit einem Amin HNR¹R² oder einem Alkohol R³OH, in welchem R¹, R², R³ die oben definierte Bedeutung haben, bevorzugt bei Raumtemperatur und in der Anwesenheit tertiärer Amine, speziell wenn in einem Lösungsmittel gearbeitet wird, umgesetzt.
  • Anthrachinonmono- und Anthrachinondisulfonsäuren und substituierte Derivate der vorliegenden Erfindung zeigen in verschiedenen pharmakologischen Test eine bemerkenswerte Wirkung.
  • Anhand von Beispielen werden die experimentellen Ergebnisse einiger Enzymtests, die mit den Mono- und Disulfonsäurederivaten, welche SO&sub3;R-Gruppen an den Positionen 1, 5 und 2, 6 aufweisen, durchgeführt wurden, aufgezeigt (s. Tabellen 1 und 2).
    • Wirkung auf die enzymatische Wirksamkeit menschlichen Cathepsin B und L
  • Die monosulfonierten und disulfonierten Anthrachinonverbindungen wurden in destilliertem Wasser gelöst, wohingegen deren Derivate im Dimethylsulfoxid gelöst wurden. Die Konzentration des getesteten Produktes wurde der Reaktionsmischung in einem Volumen von 100 ul zugefügt.
  • Zusammensetzung der Reaktionsmischung: 0,005 M Acetatpuffer pH 6,0 + 2 mM Cystein + 1 mM EDTA; Enzym 1 U/ml (Cathepsin B oder L)(Calbiochem); Substrat 0,2 mM Z-Phe- Arg-AMC (Novablochem) letztendliches Reaktionsvolumen 2 ml; Temperatur 25ºC; Beobachtungszeitraum für Cathepsin B: 2 Minuten; für Cathepsin L: 8 Minuten. Dies ist eine fluorimetrische Bestimmung, worin die Anregungswellenlänge 380 nm betrug, die Emissionswellenlänge stattdessen 460 nm betrug. Die Fluoreszenz wurde mit Hilfe eines Perkin-Elmer Spektrophotometer mod. LS-3B gemessen.
  • Untersuchte Konzentrationen:
  • Anthrachinon-2,6-disulfonsäure 1-5-10 uM
  • Anthrachinon-1,5-disulfonsäure 1-5-10 uM
  • N,N'-(p-Ethoxyphenyl)-2,6-anthrachinondisulfonamid 1-10 uM
  • Die Ergebnisse, die in Tabelle 1 und 2 dargestellt sind, zeigen, daß die getesteten Verbindungen deutlich die Wirksamkeit des menschlichen Cathepsin B und L verhindern. Tabelle 1 Tabelle 2
    • Adjuvans-Arthritis
  • Dieser Versuch beurteilt die Wirkung der Verbindungen Anthrachinon-2,6-disulfonsäure und N,N'-Diethylanthrachinon-2,6-disulfonamid auf rheumatoide Arthritis in Ratten, die durch die Verabreichung des gesamten freundschen Adjuvans ausgelöst wurde. Diacetylrhein wurde als Kontrolle verwendet.
  • Für diesen Versuch wurden Albino Sprague Dawley Ratten 5 mit einem Gewicht von 200 ± 10 g in 4 Gruppen von jeweils 6 Tieren eingeteilt. Jede der Verbindungen wurde oral mit einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht. Arthritis wurde bei allen Tieren durch die Verabreichung von 5 mg des gesamten Freund'schen Adjuvans suspendiert in 0,05 ml Paraffinöl in die linke Hinterpfote ausgelöst (vor der Behandlung wurde das Volumen beider Pfoten bestimmt). Die Behandlung mit den getesteten Substanzen begann 5 Tage nach der Herbeiführung der Arthritis und wurde 10 Tage lang durchgeführt. Am Ende dieser Zeit wurden die Tiere getötet, um folgende Parameter zu untersuchen: Messung des Volumens beider Hinterpfoten, der rechten und der linken; Röntgenaufnahmen ("Rx") in seitlicher ("lateral") und anteroposteriorer Position des Fußgelenkes ("tibiotarsal articulation") der linken Hinterpfote; histologische Beurteilung der Gelenke beider Hinterpfoten.
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen Anthrachinon-2,6-disulfonsäure und N,N'-Diethylanthrachinon-2,6-disulfonamid den Anstieg des Volumen der linken Hinterpfote um 18,6% beziehungsweise 21,4% verhindern, wohingegen Diacetylrhein eine Reduktion um 8,3% verursacht. Die Wirkung der beiden Verbindungen auf den Volumenanstieg der rechten Hinterpfote war wesentlich ausgeprägter. Tatsächlich wurde eine Inhibition von 67,5 beziehungsweise 62,3% (Anthrachinon-2,6-disulfonsäure bzw. N,N'-Diethylanthrachinon-2,6-disulfonamid) gegen das völlige Fehlen der Wirksamkeit durch Diacetylrhein beobachtet (s. Tabelle 3). Außerdem zeigen die Röntgenaufnahmen, daß die beiden disulfonierten Verbindungen den Verlust an Knochenmasse verhindern und das Fußgelenk deutlich schützen. Es ist tatsächlich aus der histologischen Untersuchung des letzteren klar ersichtlich, daß die disulfonierten Verbindungen deutlich die Bildung von fibrösem Gewebe im Gelenk verhindern, wohingegen in den Gelenken der Kontrollgruppen und in denen der Gruppe, die mit Diacetylrhein behandelt wurde, dieses bemerkbar vorhanden war. Tabelle 3
  • Eine solche Schutzwirkung wird auch durch die histologischen Untersuchungen bewiesen, die am Fußgelenk der Ratten durchgeführt wurden.
  • Im Gegensatz zum Rhein sind diese Substanzen weder Kupfer- noch Calcium-Komplexbildner, sie verhindern nicht die Bildung und Freisetzung von Superoxidanionen aus NADPH-abhängigen biologischen Systemen, verhindern nicht die Aktivität der Superoxiddismutase, sie sind keine Inhibitoren für Serinproteasen, sie sind im Ames-Test nicht mutagen und verursachen auch keine Chromosomenaberrationen.
    • Test zur Auslösung von Chromosomenaberrationen
  • Die clastogenetische Wirkung von Rhein und 2,6-Anthrachinondisulfonsäure wurde geprüft, indem der Test zur Auslösung von Chromosomen in Zellkulturen aus den Eizellen chinesischer Hamster (CHD-Zellen) angewandt wurde. In diesem Test wurde die Zelllinie mit den zu testende Substanzen und geeigneten Kontrollsubstanzen in Anwesenheit eines metabolischen Aktivierungssystems 4 Stunden lang behandelt. Danach wurde die Zelle in der exponentiellen Wachstumsphase 90 Minuten lang mit Cholchicin (Cholcemid®) behandelt, um eine beträchtliche Anzahl von Zellen in Metaphase zu erhalten und für sie die Präparation aus der Chromosomensuspension zu gewinnen. Cyclophosphamid wurde als positiv Standard eingesetzt (1-5-12,5-25 ug/ml).
  • Die Toxizität der getesteten Verbindungen wurde mit Hilfe der Prüfung (Assay) der Effizienz (Wirkungsgrad, Nutzeffekt) des Plattieren® (Ausplattierens) bewertet, indem die Zellen 4 Stunden lang behandelt werden, anschließend werden sie mit einer Konzentration von 200 Zellen/5 ml in ein frisches Kulturmedium eingesät (eingeimpft).
  • Aufgrund der Ergebnisse, die mit Hilfe dieser Prüfung erhalten wurden, wurden die Dosierungen zur Behandlung im Test zur Auslösung von Chromosomenaberrationen so ausgewählt, daß mit der höchsten Dosierung die 50%- Toxizitätsgehalte nicht überschritten wurden.
  • Die ausgewählten Dösen betrugen:
  • Rhein 25-50-100-200 ug/ml
  • 2,6-Anthrachinondisulfonsäure 50-100-150-200-250 ug/ml
  • Die Chromosomenaberrationen wurden registriert, indem die Art der strukturellen Zerstörung beschrieben wurde. Numerische Aberrationen und Lücken wurden verworfen. Es wurden Metaphasen ausgewählt, die eine gute chromosomale Öffnung, eine gute Färbung und eine annehmbare Chromosomenzahl (20 ± 2) zeigten. Für die statistische Auswertung der Ergebnisse wurde der Chi-Qudrattest angewandt.
  • Die Ergebnisse bestätigen, daß die Verbindung 2,6- Anthrachinondisulfonsäure keine chromosomalen Aberrationen auslöst, wohingegen Rhein bei Dosen von 100 und 200 ug/ml positiv ist (s. Tabellen 4 und 5). Tabelle 4 Tabelle 5
  • Folglich unterscheiden diese charakteristischen Merkmale die erfindungsgemäßen Verbindungen von Rhein.
    • Wirkung von disulfoniertem Anthrachinon auf den Kupfer- "Einfang"-Effekt
  • Die Untersuchung umfaßt die Herstellung von Superoxidanionen mit Hilfe des Hypoxanthin/Xanthinoxidase- Systems und hat die Reduktion des Cytochrom-C- Eisengehaltes zum Ziel. Es ist bekannt, daß Kupfer in der Lage ist, das Radikal, das in diesem System entsteht, abzufangen. Kupfer-Komplexbildner verhindern einen solchen "Einfang"-Effekt.
  • Tabelle 6 zeigt, daß Rhein diesen Effekt verhindert, wohingegen die Verbindungen 1-Anthrachinonsulfonsäure und 2-Anthrachinonsulfonsäure nahezu inaktiv sind.
    • Tabelle 6
  • Effekt auf die Kupfer-"Einfang"-Wirkung
  • Verbindung % Reduktion
  • 1-AQ 3
  • 1-AQ 5
  • 1,5-AQ 4
  • 2,6-AQ 6
  • Rhein 45
  • 1-AQ: Anthrachinon-1-sulfonsäure
  • 2-AQ: Anthrachinon-2-sulfonsäure
  • 1,5-AQ: Anthrachinon-1,5-disulfonsäure
  • 2,6-AQ: Anthrachinon-2,6-disulfonsäure
  • Die vorliegenden Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung gemäß Formel (I) im Gemisch mit üblichen Trägern und Hilfsstoffen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden nach bekannten Methoden hergestellt, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", XVII Ed., Mack Pub. Inc., N. Y., U.S.A. beschrieben werden.
  • Beispiele für Zusammensetzungen zur enteralen, parenteralen, topischen Darreichung sind Tabletten, Kapseln, Granulate, "controlled-release"-Formulierungen, flüssige, trinkbare Formulierungen, injezierbare Formulierungen, Suppositorien, Cremen und transdermale Formulierungen.
  • In den oralen Formulierungen wird die Dosis des Wirkstoffes im Bereich von 10 bis 500 mg liegen, abhängig von der Wirkung der Substanz und dem therapeutischen Einsatz. Die systemische Verwendung liegt im Bereich von 1 bis 100 mg.
  • Im folgenden werden erläuternde Beispiele beschrieben.
    • BEISPIEL 1 N,N'-Diethyl-2,6-anthrachinondisulfonamid
  • 13,0 g Anthrachinon-2,6-disulfonylchlorid werden unter starkem Rühren in 300 ml Methylenchlorid suspendiert. 300 ml Diethylamin werden mit Hilfe eines Tropftrichter mit einer solchen Rate hinzugefügt, daß die Temperatur 25-30ºC nicht übersteigt, wobei gegebenenfalls die Lösung gekühlt wird. Die erhaltene Suspension wird 6 Stunden lang gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Anschließend wird der Suspension unter Rühren 100 ml 1 N NaOH hinzugefügt, sie wird 2 Stunden lang gerührt und dannach wird der erhaltene Feststoff abfiltiert und mit Wasser gründlich gewaschen.
  • 9,3 g einer Substanz mit guter Reinheit (95-97% über HPLC bestimmt) werden erhalten, welche, wenn nötig, aus einer 3 : 1 Dimethylacetamid: Wasser-Lösung umkristallisiert werden kann.
  • IR- und NMR-Analyse bestätigen die Identität der Substanz.
    • BEISPIEL 2 N,N'-(p-Ethoxyphenyl)-2,6-anthrachinondisulfonamid
  • 15,5 ml p-Pheneditin (Aminophenolethylether) werden unter starkem Rühren zu 150 ml Methylenchlorid gegeben. 6,1 g Anthrachinon-2,6-disulfonylchlorid werden schrittweise in kleinen Portionen so hinzugegeben, daß die Temperatur nicht über 15-20ºC steigt, wobei gegebenenfalls die Lösung gekühlt wird. Die erhaltene Suspension wird 3 Stunden lang gerührt und anschließend 3 Tage stehen gelassen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit 1 M Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. 9,8 g einer Substanz werden erhalten, welche zweimal aus Dimethylacetamid/Wasser-Lösungen umkristallisiert wird. Zum Schluß werden 3,8 g der reinen Substanz erhalten.
  • IR- und NMR-Analysen bestätigen die Identität der Substanz.
    • BEISPIEL 3 2,6-Anthrachinondisulfonamido-N,N'-capronsäure
  • 16,4 g 6-Aminocapronsäuremethylester-Hydrochlorid, 18 ml Triethylamin und 200 mg p-Dimethylaminopyridin werden zu 150 ml Diethylether gegeben, wobei das ganze gründlich gerührt wird. 6,1 g Anthrachinon-2,6-disulfonylchlorid werden schrittweise in kleinen Portionen so hinzugefügt, daß die Temperatur 15-20ºC nicht übersteigt, wobei, wenn nötig, die Lösung gekühlt wird. Die erhaltene Suspension wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend über Nacht stehen gelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der erhaltene Feststoff in einer Lösung aus 35 g KOH in 500 ml Wasser: Methanol 1 : 1 aufgenommen. Die Mischung wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 20%iger Salzsäure bis zu einem deutlich sauren pH-Wert angesäuert; nach 5 Minuten Rühren wird der erhaltene Feststoff abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. 5,0 g einer Substanz werden erhalten, welche zweimal aus Dimethylacetamid/Wasser-Lösungen umkristallisiert wird. Zum Schluß werden 2,1 g der reinen Substanz erhalten.
  • IR- und NMR-Analysen bestätigen die Identität der Substanz. BEISPIEL 4
  • Die Dispersion des Wirkstoffes in Sojaöl wird unter Verwendung der üblichen Vorrichtungen in Weichgelantinekapseln dosiert.
  • Die Wirkstoff, die in dieser Formulierung bevorzugt verwendet werden, sind:
  • 1) N,N'-Diethyl-2,6-anthrachinondisulfonamid
  • 2) N,N'-(p-Ethoxyphenyl)-2,6-anthrachinondisulfonamid. BEISPIEL 5
  • Die Substanzen werden gemischt und dann in Kapseln geeigneter Größe dosiert.
  • Die Wirkstoffe, die in dieser Formulierung bevorzugt eingesetzt werden, werden bevorzugt ausgewählt aus:
  • - den Natriumsalzen der 2,6- oder 1,5-Anthrachinondisulfonsäure
  • - 2,6-Anthrachinondisulfonamido-N,N'-capronsäure. BEISPIEL 6
  • Der Wirkstoff wird gründlich mit mikrokristalliner Cellulose und wasserfreier Lactose gemischt, Natriumcarboxylmethylstärkeund Magnesiumstearat werden zugegeben und wieder vermischt, anschließend wird das erhaltene Gemisch gesiebt und tablettiert, um Tabletten mit einem Gewicht von 700 beziehungsweise 920 mg zu erhalten.
  • Die Wirkstoffe, die in dieser Formulierung verwendet werden, sind bevorzugt:
  • 1) N,N-Diethyl-2,6-anthrachinondisulfonamid
  • 2) N,N-p-(Ethoxyphenyl)-2,6-anthrachinondisulfonamid
  • 3) die Natriumsalze der Anthrachinonsulfonsäure der Formel (I)
    • BEISPIEL 7
  • Creme
  • Wirkstoff 2,000 g
  • Gemisch aus Cetyl- und Stearylalkoholen 15,000 g
  • Natriumlaurylsulfat 1,500 g
  • Decyloleinsäureester 10,000 g
  • Paraffinöl 5,000 g
  • gereinigtes Wasser 66,000g
  • p-Hydroxybenzoesäuremethylester (Methylparaben) 0,160 g
  • p-Hydroxybenzoesäurepropylester (Propylparaben) 0,040 g
  • Rosenessenz 0,300 g
  • Das Gemisch aus Cetyl- und Stearylalkoholen wird mit Natriumlaurylsulfat und Decyloleinsäureester geschmolzen, wobei der Wirkstoff zugegeben und gründlich eingearbeitet wird. Das erhaltene Gemisch wird dem Wasser zugefügt, auf die Temperatur gebracht, bei der Methyl- und 7 Propylparaben gelöst werden, sorgfältig in einer geeigneten Vorrichtung emulgiert, unter Rühren auf 60ºC abgekühlt, mit der Rosenessenz versetzt und nach weiterem Abkühlen in geeignete Behälter verteilt.
  • Besonders geeignete Wirkstoffe für die Zubereitung sind:
  • - N,N'-Diethyl-2,6-anthrachinondisulfonamid
  • - N,N'-(p-Ethoxyphenyl)-2,6-anthrachinondisulfonamid
    • BEISPIEL 8
  • Salbe
  • Mit ähnlichen Verfahren können Salben mit Wirkstoffen, die aus Salzen der Verbindungen der Formel (I) bestehen, hergestellt werden, indem Zusammensetzungen der folgenden Art verwendet werden:
  • Wirkstoff 3,000 g
  • Hamameliswasser 27,000 g
  • Cetylalkohol 16,500 g
  • freie und veresterte Sterole 1,000 g
  • p-Hydroxybenzoesäuremethylester (Methylparaben) 0,150 g
  • Propylgallat 0,030 g
  • Propylenglykol 7,000 g
  • Rosenessenz 0,250 g
  • Dinatrium-EDTA 0,050 g
  • Vitamin F 80% 1,250 g
  • Polyglykolester von gesättigten und ungesättigten C&sub1;&sub3;-C&sub2;&sub0;-Fettsäureamiden 0,500 g
  • gereinigtes Wasser q.s. auf 100%
    • BEISPIEL 9
  • Ampullen, intramuskuläre Injektion
  • jede Ampulle enthält:
  • Wirkstoff 25,00 g
  • Natriumchlorid 3,80 g
  • Natriumcitratedihydrat 25,73 g
  • Zitronensäuremonohydrat 7,87 g
  • Wasser für injizierbar Zubereitungen q.s. auf 2 ml
  • Die Lösung mit dem Wirkstoff und den Hilfsstoffen wird steril gefiltert und in Ampullen aufgeteilt, welche anschließend im Autoklaven bei 121ºC 15 Minuten sterilisiert werden.
  • Die Wirkstoffe, die in dieser Formulierung eingesetzt werden, sind bevorzugt die Natriumsalze der Anthrachinonsulfonsäure der Formel (I).
    • BEISPIEL 10
  • Ampullen, intra-artikuläre Injektion
  • jede Ampulle mit gefriergetrocknetem Produkt enthält:
  • Wirkstoff 1 mg
  • Mannitol 50 mg
  • Natriumhydroxid q.s. bis zum pH 6,5
  • jede Ampulle enthält als Lösungsmittel:
  • 2 ml Wasser für injizierbare Zubereitungen.
  • Die Lösung mit dem Wirkstoff und den Hilfsstoffen wird steril filtiert und auf Ampullen verteilt, anschließend wird sie in einer geeigneten Vorrichtung gefriergetrocknet.
  • Die Wirkstoffe, die in dieser Formulierung eingesetzt werden, sind bevorzugt die Natriumsalze der Anthrachinonsulfonsäure der Formel (I).

Claims (7)

1. Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
worin
A ein Rest der Formel -SO&sub3;R ist, in welcher R Wasserstoff oder ein Kation ist, das befähigt ist, ein wasserlösliches Derivat zu bilden;
oder
A ein Rest der Formel -SO&sub2;R¹ ist, worin R¹ eine -NR²R³ Gruppe ist, in der R² Wasserstoff oder ein geradkettiger oder verzweigter C&sub1;-C&sub6; Alkylrest ist, R³ ein -CH(COOH)-R&sup5; Rest ist, worin R&sup5; ein C&sub1;-C&sub6; Alkyl- oder C&sub7;-C&sub1;&sub2; Arylrest ist; -(CH&sub2;)n-COOH, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, ein geradkettiger oder verzweigter C&sub1;-C&sub6; Alkylrest, ein -C&sub6;H&sub4;-(CH&sub2;)m-CH&sub3; Rest bedeuten, in welchem m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
oder
R¹ ein -OR&sup4; rest ist, worin R&sup4; ein geradkettiger oder verzweigter C&sub1;-C&sub6; Alkylrest oder ein 3 wahlweise substituierter C&sub6;-C&sub1;&sub0; Arylrest ist;
oder
B ein Wasserstoffatom ist
oder
B dieselben Bedeutungen wie A hat, mit der Maßgabe, daß A und B gleichzeitig -SO&sub3;R oder -SO&sub2;R¹ sind,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pathologischen Zuständen, bei denen in den am weitesten fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung eine Erusion der Knorpel- und Knochenmatrix auftritt.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines zur Behandlung von Osteoarthrose geeigneten Arzneimittels.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines zur Behandlung von rheumatoider Arthritis geeigneten Arzneimittels.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 oder 3, worin die Verbindung aus der Gruppe von
2,6-Anthrachinonsulfonamido-N,N-capronsäure;
N,N'-Diethyl-2,6-anthrachinondisulfonamid;
N,N'-(p-Ethoxyphenyl)-2,6-anthrachinondisulfonamid;
Bis-2-(2,6-anthrachinondisulfon)-N,N'- diamidopropionsäure;
Bis-2-(2,6-anthrachinondisulfon)-N,N-diamido-3- phenylpropionsäure;
ausgewählt ist.
5. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
2,6-Anthrachinonsulfonamido-N,N-capronsäure;
N,N'-Diethyl-2,6-anthrachinondisulfonamid;
N,N'-(p-Ethoxyphenyl)-2,6-anthrachinondisulfonamid;
Bis-2-(2,6-anthrachinondisulfon)-N,N'- diamidopropionsäure;
Bis-2-(2,6-anthrachinondisulfon)-N,N-diamido-3- phenylpropionsäure.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungengemäß Anspruch 5, welches die Reaktion des entsprechenden Anthrachinonmono- oder -disulfonsäurehalogenids mit dem entsprechenden Amin umfaßt.
7. Pharmazeutische Zubereitungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Träger und Hilfsstoffen enthalten.
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