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DE69617665T2 - Benzmidazolverbindungen und ihre verwendung als modulatoren des gabaa-rezeptor-komplexes - Google Patents

Benzmidazolverbindungen und ihre verwendung als modulatoren des gabaa-rezeptor-komplexes

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Publication number
DE69617665T2
DE69617665T2 DE69617665T DE69617665T DE69617665T2 DE 69617665 T2 DE69617665 T2 DE 69617665T2 DE 69617665 T DE69617665 T DE 69617665T DE 69617665 T DE69617665 T DE 69617665T DE 69617665 T2 DE69617665 T2 DE 69617665T2
Authority
DE
Germany
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phenyl
mixture
benzimidazole
furanyl
mmol
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE69617665T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69617665D1 (de
Inventor
Yoshimasa Fukuda
Toshiro Sasaki
Lene Teuber
Osamu Ushiroda
Frank Waetjen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NTG Nordic Transport Group AS
Original Assignee
Neurosearch AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Neurosearch AS filed Critical Neurosearch AS
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Application granted granted Critical
Publication of DE69617665T2 publication Critical patent/DE69617665T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf neue Benzimidazolverbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen sind bei der Behandlung von Krankheiten und Störungen des Zentralnervensystems brauchbar, welche auf eine Modulation des GABAA-Rezeptorkomplexes ansprechen, wie z.B. Angst, Schlafstörungen, Gedächtnisstörungen und Epilepsie oder andere krampfartige Störungen.
  • Rezeptoren für γ-Aminobuttersäure (GABA), GABAA-Rezeptoren sind die am häufigsten vorkommenden inhibitorischen Rezeptoren im Säugergehirn. Die GABAA-Rezeptoren sind strukturell als makromolekulare heteropentamere Anordnungen (Kombinationen von α-, β- und γ/δ-Proteinuntereinheiten) aufgebaut. Mehrere Untertypen solcher GABAA-Rezeptoren sind durch die Methoden der modernen Molekularbiologie beschrieben worden. Jeder GABAA-Rezeptor-Komplex umfasst einen Chloridionenkanal, welcher dem Chloridstrom über die neuronale Membran steuert, und multiple Erkennungsstellen für kleine modulatorische Moleküle wie Benzodiazepine, Barbiturate, Picrotoxin und bestimmte Steroide. Wenn GABA mit ihrem Rezeptor wechselwirkt, wird der Ionenkanal geöffnet, der Chlorideinstrom wird verstärkt, die Membran wird hyperpolarisiert und die Zelle wird weniger empfindlich für exzitatorische Stimuli. Dieser GABA-induzierte Ionenstrom kann durch verschiedene Mittel geregelt werden, wozu Mittel gehören, die mit dem Benzodiazepinrezeptor oder der Benzodiazepinerkennungsstelle wechselwirken.
  • Mittel, die an die modulatorischen Stellen an dem GABAA-Rezeptor-Komplex, wie etwa beispielsweise den Benzodiazepinrezeptor, binden oder damit wechselwirken, können entweder einen verstärkenden Effekt auf die Wirkung von GABA, d. h. einen positiven modulatorischen Effekt des Rezeptors (Agonisten, partielle Agonisten), einen abschwächenden Effekt auf die Wirkung von GABA, d. h. eine negative Modulation des Rezeptors (inverse Agonisten, partielle inverse Agonisten) aufweisen oder sie können den Effekt sowohl von Agonisten als auch von inversen Agonisten durch eine kompetitive Blockade blockieren (Antagonisten oder Liganden ohne intrinsische Aktivität).
  • Agonisten erzeugen im Allgemeinen muskelrelaxierende, hypnotische, sedative, anxiolytische und/oder krampflösende Effekte, während inverse Agonisten krampffördernde, ernüchternde und angsterzeugende Wirkungen hervorrufen. Partielle Agonisten sind gekennzeichnet als Verbindungen mit anxiolytischen Effekten, aber ohne oder mit verringerten muskelrelaxierenden, hypnotischen und sedativen Effekten, wogegen partielle inverse Agonisten als brauchbar zur Verbesserung der Wahrnehmungsfähigkeit angesehen werden.
  • In denn letzten drei Jahrzehnten sind zahlreiche Verbindungen synthetisiert worden, die zu verschiedenen Reihen von Verbindungen mit einer Affinität für die Benzodiazepinrezeptoren gehören. Wenngleich die Benzodiazepinrezeptorstellen nach wie vor als sehr attraktive biologische Stellen zum Beeinflussen des Zentralnervensystems zum Behandeln verschiedener Störungen und Krankheiten angesehen werden, haben jedoch nahezu alle zuvor synthetisierten Verbindungen, die an diesen Rezeptorstellen wirken, aufgrund nicht hinnehmbarer Nebenwirkungen während der klinischen Entwicklung versagt.
  • EP-A-0616 807 beschreibt Benzimidazolverbindungen, die bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems brauchbar sind. Es wird außerdem beschrieben, dass der Bestandteil R¹¹ u.a. als Aryl definiert ist, welches als 5- oder 6-gliedrige heterocyclische monocyclische Gruppe definiert ist.
  • Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Benzimidazolverbindungen und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon bereitzustellen, welche bei der Behandlung von Störungen, Krankheiten oder Leiden des Zentralnervensystems brauchbar sind, welche auf die Modulation des GABAA-Rezeptor-Komplexes und insbesondere die positive Modulation des GABAA-Rezeptor-Komplexes ansprechen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche die neuen Benzimidazolverbindungen umfassen, die für die vorstehenden Zwecke brauchbar sind.
  • Diese Aufgabe ist gelöst worden durch eine Benzimidazolverbindung mit der Formel
  • worin
  • ist, worin
  • A, B und D jeweils CH sind, oder einer oder zwei von den Resten A, B und D N sind und die anderen CH sind;
  • R¹¹ 2-Pyridazinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl oder 4-Pyrazolyl ist, welche ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;- bis C&sub8;- oder cyclischem C&sub3;- bis C&sub7;-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;- bis C&sub8;- oder cyclischem C&sub3;- bis C&sub7;-Alkoxy, Phenyl, Halogen, CF&sub3;, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Phenyl und Acyl-NH-, wobei Acyl -(C=O)-H oder (C=O)-Alkyl ist, wobei Alkyl ein geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;- bis C&sub8;- oder cyclisches C&sub3;- bis C&sub7;-Alkyl ist,
  • einer von den Resten R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff ist und der andere Furanyl oder Isoxazolyl ist, von denen jedes ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;- bis C&sub8;- oder cyclischem C&sub3;- bis C&sub7;-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;- bis C&sub8;- oder cyclischem C&sub3;- bis C&sub7;-Alkoxy und Phenyl, oder
  • 1-(3-(1-Imidazolyl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol oder
  • 1-(3-(2-Methyl-1-imidazolyl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol oder
  • 1-(3-(2-Methylthiazol-4-yl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol oder
  • 1-(3-(2-Thiazolyl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Oxid davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Benzimidazolverbindungen
  • 1-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)phenyl)-5-(2-furanyl)benzimidazol
  • 1-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol oder
  • 1-(3-(5-Pyrimidyl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Oxid davon bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine wirksame Menge einer der oben genannten Verbindungen, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon oder eines Oxids davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf die Verwendung einer der oben genannten Verbindungen zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung oder Krankheit eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, gerichtet, wobei diese Störung oder Krankheit auf eine Modulation des GABAA-Rezeptor- Komplexes des Zentralnervensystems anspricht.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf die Verwendung einer der oben genannten Verbindungen zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung oder Krankheit eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, gerichtet, wobei diese Störung oder Krankheit auf eine positive Modulation des GABAA-Rezeptor- Komplexes des Zentralnervensystems anspricht.
  • Die vorliegende Erfindung ist außerdem auf die Verwendung einer der oben genannten Verbindungen zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung oder Krankheit, ausgewählt aus Angst, Schlafstörungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie und anderen krampfartigen Störungen, gerichtet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Benzimidazolverbindungen bereit, welche mit dem Benzodiazepinrezeptor des GABAA-Rezeptor-Komplexes wechselwirken. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wertvolle Modulatoren des GABAA-Rezeptor- Komplexes.
  • Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Alkyl bedeutet eine gerade Kette oder verzweigte Kette mit einem bis acht Kohlenstoffatomen oder cyclisches Alkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, welches Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist; Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und t-Butyl sind bevorzugte Gruppen.
  • Alkoxy bedeutet -O-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
  • Acyl bedeutet -(C=O)-H oder -(C=O)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
  • Acylamino ist Acyl-NH-, wobei Acyl wie oben definiert ist.
  • Amino ist -NH&sub2; oder -NH-Alkyl oder -N-(Alkyl)&sub2;, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
  • Zu Beispielen für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze gehören anorganische und organische Säureadditionssalze wie z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Benzolsulfonat, Methansulfonat, Stearat, Succinat, Glutamat, Glycolat, Toluol-p-sulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Salicylat und das Acetat.
  • Weitere Säuren wie etwa Oxalsäure können, wenngleich sie nicht selbst pharmazeutisch annehmbar sind, bei der Herstellung von Salzen brauchbar sein, die als Zwischenprodukte zum Erhalten von Verbindungen der Erfindung und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen brauchbar sind. Solche Salze werden durch im Fachgebiet wohlbekannte Verfahren gebildet.
  • Ferner können die Verbindungen dieser Erfindung in nicht solvatisierter Form sowie in solvatisierter Form mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und dergleichen vorliegen. Im Allgemeinen werden für die Zwecke dieser Erfindung die solvatisierten Formen und die nicht solvatisierten Formen als gleichwertig angesehen.
  • Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung liegen in (+)- und (-)-Form sowie in racemischer Form vor. Racemische Formen können durch bekannte Verfahren in die optischen Antipoden gespalten werden, z.B. durch die Trennung ihrer diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein weiteres Verfahren zum Spalten von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf einer Chromatographie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optischen Antipoden gespalten werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l-(Tartraten, Mandelaten oder Camphersulfonat)salzen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure wie etwa der von (+)- oder (-)-Phenylalanin, (+)- oder (-)- Phenylglycin, (+)- oder (-)-Camphansäure abgeleiteten oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder dergleichen gespalten werden.
  • Weitere Verfahren zur Spaltung von optischen Isomeren, die Fachleuten bekannt sind, können verwendet werden und sind dem Durchschnittsfachmann geläufig. Zu solchen Verfahren gehören die von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) erörterten Verfahren.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate können so durch ein beliebiges im Fachgebiet bekanntes Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit analoger Struktur, und wie es in den charakteristischen Beispielen, welche folgen, gezeigt ist, hergestellt werden.
  • Die Fig. 1 bis 6 beschreiben Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Erfindung, bei denen R&sup6; Furanyl oder Isoxazolyl ist und R&sup7; Wasserstoff ist. Verbindungen der Erfindung, bei denen R&sup7; Furanyl oder Isoxazolyl ist und R&sup6; Wasserstoff ist, können auf analoge Weise synthetisiert werden.
  • Ausgangsmaterialien für die Verfahren, die in der vorliegenden Patentanmeldung beschrieben sind, sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren aus im Handel erhältlichen Chemikalien hergestellt werden.
  • Die Produkte der hier beschriebenen Reaktionen werden durch herkömmliche Mittel wie Extraktion, Kristallisation, Destillation und Chromatographie isoliert.
    • Biologie
  • 4-Aminobuttersäure (GABA) ist der hauptsächliche inhibitorische Neurotransmitter und es wurde gezeigt, dass sie überall sowohl im Zentralnervensystem als auch im peripheren Nervensystem wirkt. Gegenwärtig sind zwei Arten von GABA-Rezeptoren bekannt, die GABAA und GABAB-Rezeptoren. Die moderne Molekularbiologie hat gezeigt, dass die GABAA-Rezeptoren in zahlreiche Unterrezeptoren unterteilt werden können, was mit den selektiven und/oder partiellen pharmakologischen Effekten übereinstimmt, die bei bestimmten Benzodiazepinrezeptorliganden beobachtet werden, im Gegensatz zu den unselektiven Effekten, die für die klassischen Benzodiazepinrezeptorliganden wie z.B. Diazepam beobachtet werden. Die Aktivierung von GABA-Rezeptoren führt zu Änderungen des Membranpotentials (Hyperpolarisation). Die GABAA-Rezeptoren sind mit dem Chlorideinstrom durch ihren verbundenen und integrierten Chloridkanal verbunden, wogegen die GABAB-Rezeptoraktivierung indirekt Kalium- und Calciumkanäle verändert sowie die Produktion eines zweiten Botenstoffs (second messenger) modifiziert. Die GABAA-Erkennungsstellen können beispielsweise durch GABA, Muscimol und Isoguvacin aktiviert werden, aber nicht durch GABAB-Agonisten wie z.B. Baclofen. Die modulatorische GABAA-Erkennungsstelle an den Benzodiazepinrezeptorstellen kann selektiv mit ³H-Flunitrazepam radioaktiv markiert werden. Die Affinität von verschiedenen potentielllen Liganden für die Benzodiazepinrezeptorstellen kann somit durch Abschätzen der Fähigkeit von Testverbindungen, ³H-Flunitrazepam zu ersetzen, bewertet werden.
    • Verfahren
  • Gewebepräparation: Die Präparationen erfolgen bei 0-4ºC, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Hirnrinde von männlichen Wistar-Ratten (150-200 g) wird 5-10 s in 20 ml Tris-HCl (30 mM, pH 7,4) homogenisiert, wobei ein Ultra-Turrax-Homogenisator verwendet wird. Die Suspension wird bei 27000 · g 15 min zentrifugiert und das Pellet wird dreimal mit Puffer gewaschen (10 min bei 27000 · g zentrifugiert). Das gewaschene Pellet wird in 20 ml Puffer homogenisiert und an einem Wasserbad (37ºC) 30 min inkubiert, um endogene GABA zu entfernen, und anschließend 10 min bei 27000 · g zentrifugiert. Das Pellet wird dann in Puffer homogenisiert und 10 min bei 27000 · g zentrifugiert. Das schließlich erhaltene Pellet wird in 30 ml Puffer resuspendiert und das Präparat wird eingefroren und bei -20ºC aufbewahrt.
  • Assy: Das Membranpräparat wird aufgetaut und bei 2ºC 10 min bei 27000 · g zentrifugiert. Das Pellet wird zweimal mit 20 ml 50 mM Tris-Citrat, pH 7,1 gewaschen, wobei ein Ultra-Turrax-Homogenisator verwendet wird, und 10 min bei 27000 · g zentrifugiert. Das schließlich erhaltene Pellet wird in 50 mM Tris-Citrat, pH 7,1 (500 ml Puffer pro g des ursprünglichen Gewebes) resuspendiert und anschließend für Bindungsassays verwendet. Aliquots von 0,5 ml Gewebe werden zu 25 ul Testlösung und 25 ul ³H-FNM (1 nM, Endkonzentration) zugegeben, vermischt und 40 min bei 2ºC inkubiert. Die unspezifische Bindung wird unter Verwendung von Clonazepam (1 uM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden Proben mit 5 ml eiskaltem Puffer versetzt und direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter mit Absaugung gegossen und sofort mit 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivitätsmenge auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung abzüglich der unspezifischen Bindung.
  • Der Testwert wird als IC&sub5;&sub0; berechnet (die Konzentration (nM) der Testsubstanz, welche die spezifische Bindung von ³H-FNM um 50% hemmt).
  • Die durch Testen von ausgewählten Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhaltenen Testergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor:
    • Tabelle Testverbindung: IC&sub5;&sub0; (nM)
  • 1-(3-(1-Imidazolyl)-phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol 0,4
  • 1-(3-(2-Methyl-1-imidazolyl)-phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol 0,4
    • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Wenngleich es möglich ist, dass eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung in einer Therapie als Rohchemikalie verabreicht wird, ist es bevorzugt, den Wirkstoff als pharmazeutische Formulierung darzureichen.
  • Die Erfindung stellt somit außerdem eine pharmazeutische Formulierung bereit, die eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls weiteren therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen umfasst. Der bzw. die Träger müssen in dem Sinn "annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sind und ihrem Empfänger nicht schaden.
  • Zu pharmazeutischen Formulierungen gehören solche, die für eine orale, rektale, nasale, topische (einschließlich bukkale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, subkutane und intravenöse) Verabreichung geeignet sind oder in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form vorliegen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können somit zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon gebracht werden und können in einer solchen Form als Feststoffe wie beispielsweise Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder als Flüssigkeiten wie beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder damit gefüllte Kapseln, allesamt zur oralen Verwendung, in Form von Suppositorien für eine rektale Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen für eine parenterale (einschließlich subkutane) Verwendung eingesetzt werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheitsformen davon können herkömmliche Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche wirksame Verbindungen oder Wirkstoffe umfassen und solche Dosierungseinheitsformen können eine beliebige geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, die mit dem gewünschten Tagesdosisbereich, welcher eingesetzt werden soll, im Einklang steht. Formulierungen, die ein (1) Milligramm Wirkstoff oder allgemeiner gesagt 0,01 bis einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind folglich geeignete charakteristische Dosierungseinheitsformen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Für Fachleute ist es offensichtlich, dass die folgenden Dosierungsformen als Wirkstoff entweder eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Erfindung umfassen können.
  • Zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu Präparaten in fester Form gehören Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Körnchen.
  • Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, welche auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettenzerfallhilfsmittel oder als Verkapselungsmaterial dienen können.
  • In Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff, welcher in einer Mischung mit dem feinverteilten Wirkstoff vorliegt.
  • In Tabletten ist der Wirkstoff mit dem Träger mit dem erforderlichen Bindungsvermögen in geeigneten Anteilen vermischt und zu der gewünschten Form und Größe verdichtet.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise ein bis ungefähr siebzig Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff "Präparat" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Verkapselungsmaterial als Träger umfassen, welche eine Kapsel ergibt, in welcher der Wirkstoff, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, welcher somit mit ihr in Verbindung steht. Entsprechend sind Oblatenkapseln und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, die für eine orale Verabreichung geeignet sind.
  • Zum Herstellen von Suppositorien wird zunächst ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt wie etwa ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter geschmolzen und der Wirkstoff wird darin, beispielsweise durch Rühren, homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird anschließend in Formen passender Größe gegossen, abkühlen und dadurch erstarren gelassen.
  • Formulierungen, die für eine vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays dargereicht werden, welche außer dem Wirkstoff Träger enthalten, von denen im Fachgebiet bekannt ist, dass sie zweckmäßig sind.
  • Zu Präparaten in flüssiger Form gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z.B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Zum Beispiel können flüssige Präparate für eine parenterale Injektion in Lösungen in einer wässrigen Polyethylenglycol- Lösung formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit für eine parenterale Verabreichung (beispielsweise durch Injektion, z.B. Bolusinjektion oder kontinuierliche Injektion) formuliert werden und können in Einheitsdosisform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusions- oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ dazu kann der Wirkstoff in Form eines Pulvers vorliegen, das durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisierung aus einer Lösung erhalten wurde, zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
  • Wässrige Lösungen, die sich zur oralen Verwendung eignen, können durch Auflösen des Wirkstoffs in Wasser und Zugeben von geeigneten Farbmitteln, Aromen, Stabilisiermitteln und Verdickungsmitteln nach Wunsch hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen, die sich zur oralen Verwendung eignen, können durch Dispergieren des feinverteilten Wirkstoffs in Wasser mit einem viskosen Material wie etwa natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen wohlbekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
  • Ebenfalls umfasst sind Präparate in fester Form, welche kurz vor der Verwendung in Präparate in flüssiger Form für eine orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Zu solchen flüssigen Formen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Präparate können außer dem Wirkstoff Farbmittel, Aromen, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.
  • Für eine topische Verabreichung auf die Epidermis können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können z.B. mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit der Zugabe von geeigneten Verdickungsmitteln und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lösungen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Farbmittel.
  • Formulierungen, die für eine topische Verabreichung im Mund geeignet sind, umfassen Pastillen, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Tragant umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi umfassen; und Mundspülflüssigkeiten, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Lösungen oder Suspensionen werden durch herkömmliche Mittel, z.B. mit einem Tropfen, einer Pipette oder als Spray direkt in die Nasenhöhle aufgetragen. Die Formulierungen können in Einzel- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden. Im letztgenannten Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies dadurch erreicht werden, dass der Patient einzweckmäßiges, vorgegebenes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht. Im Fall eines Sprays kann dies beispielsweise mit einer Zerstäuberspraydosierpumpe erreicht werden.
  • Die Verabreichung in den Atemwegen kann auch mit einer Aerosolformulierung erreicht werden, in welcher der Wirkstoff in einer Druckpackung mit einem geeigneten Treibmittel wie einem Fluorchlorkohlenwasserstoff (FCKW), z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt wird. Das Aerosol kann zweckmäßigerweise auch einen oberflächenaktiven Stoff wie etwa Lecithin enthalten. Die Dosis des Arzneimittels kann durch die Bereitstellung eines Dosierventils geregelt werden.
  • Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers, z.B. einer Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP) bereitgestellt werden. Zweckmäßigerweise bildet der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosisform, z.B. in Kapseln oder Patronen, z.B. aus Gelatine, oder Durchdrückpackungen dargereicht werden, aus welchen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
  • In Formulierungen, die für eine Verabreichung in den Atemwegen vorgesehen sind, wozu intranasale Formulierungen gehören, weist die Verbindung im Allgemeinen eine kleine Teilchengröße beispielsweise in der Größenordnung von 5 um oder weniger auf. Eine solche Teilchengröße kann durch im Fachgebiet bekannte Mittel, z.B. durch Mikronisieren erhalten werden.
  • Falls es gewünscht wird, können Formulierungen eingesetzt werden, die dafür eingerichtet sind, eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs zu ergeben.
  • Die pharmazeutischen Präparate liegen vorzugsweise in Dosierungseinheitsformen vor. In einer solchen Form ist das Präparat in Dosiseinheiten unterteilt, die zweckmäßige Mengen des Wirkstoffs enthalten. Die Dosierungseinheitsform kann ein abgepacktes Präparat sein, wobei die Packung einzelne Mengen des Präparats enthält, wie etwa abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Dosierungseinheitsform kann auch eine Kapsel, Tablette, Oblatenkapsel oder Pastille selbst sein oder sie kann eine zweckmäßige Anzahl von beliebigen von diesen in abgepackter Form sein.
  • Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung und Flüssigkeiten für eine intravenöse Verabreichung sind bevorzugte Zusammensetzungen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind äußerst brauchbar bei der Behandlung von Störurnen oder Krankheiten eines lebenden tierischen Körpers aufgrund ihrer Affinität für die Benzodiazepinbindungsstelle des GABAA-Rezeptors. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen dieser Erfindung äußerst brauchbar bei der Behandlung von Krämpfen, Angst, Schlafstörungen, Gedächtnisstörungen sowie anderen Störungen, die auf die Modulation des GABAA-Rezeptors ansprechen. Die Verbindungen dieser Erfindung können dementsprechend einem Lebewesen, einschließlich eines Menschen, verabreicht werden, das eine Behandlung, Linderung oder Beseitigung einer Störung oder Krankheit benötigt, die mit den GABAA-Rezeptoren in Verbindung steht. Dazu gehören speziell Krämpfe, Angst, Schlafstörungen und Gedächtnisstörungen.
  • Geeignete Dosierungsbereiche sind 0,01-100 mg täglich, 0,1-50 mg täglich und insbesondere 0,1-30 mg täglich, was wie üblich von der genauen Art der Verabreichung, der Form, in welcher verabreicht wird, der Indikation, gegen welche sich die Verabreichung richtet, der betroffenen Person bzw. dem betroffenen Lebewesen und dem Körpergewicht der betroffenen Person bzw. des betroffenen Lebewesens und außerdem der Vorliebe und Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes abhängt.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung zusätzlich. Die Verbindungen der Erfindung, die in den folgenden Beispielen hergestellt werden, und in den Tabellen 1-2 auf den Seiten 41-43 aufgeführt.
    • Beispiel 1
  • 4-Fluor-1-iod-3-nitrobenzol (1c): Eine Suspension von 4-Fluor-3-nitroanilin (100 g, 0,64 mol) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (500 ml) wird auf -20ºC gekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (48,6 g, 0,7 mol) in 100 ml Wasser wird unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur unter -15ºC gehalten wird. Im Anschluss an die Zugabe wird das Gemisch 45 Min bei -20-(-15)ºC gerührt. Zu der resultierenden Lösung wird eine Lösung von Kaliumiodid (132,8 g, 0,8 mol) in 260 ml Wasser mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter 0ºC gehalten wird. Die Mischung wird gerührt, bis die Entwicklung von Stickstoff beendet ist. Wässriges Natriumsulfit (200 ml, 1 M) wird zugegeben und das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert. Der etherische Extrakt wird zweimal mit eiskaltem wässrigem 1 M Natriumhydroxid und zweimal mit Salzlösung gewaschen. Schließlich wird der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Petroleumether (1 : 9) als Elutionsmittel verwendet wird. 1c wird als Öl isoliert, welches im Kühlschrank kristallisiert. Ausbeute: 132,6 g (78%).
    • Beispiel 2
  • 3-(5-Pyrimidyl)anilin (2b): Eine Suspension von 5-Brompyrimidin (15 g, 94,3 mmol), 3-Aminophenylboronsäurehemisulfat (19,3 g, 104 mmol), Natriumbicarbonat (39,6 g, 472 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1 g) in einem Gemisch aus Wasser (75 ml) und Dimethoxyethan (150 ml) wird unter einem Stickstoffstrom über Nacht auf 80ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2b (15 g, 93%) erhalten wird. Schmelzpunkt 164-165ºC.
  • 3-(2-Thiazolyl)anilin (2t): wurde auf analoge Weise aus 2-Bromthiazol hergestellt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Petroleumether (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 25%. Schmelzpunkt 43-49ºC.
    • Beispiel 3
  • 3-(1-Imidazolyl)anilin (2d): Ein Gemisch aus 1-Iod-3-nitrobenzol (90 g, 0,36 mol), Imidazol (54 g, 0,79 mol), Kaliumcarbonat (54 g, 0,39 mol) und feinverteiltem Kupferpulver (1 g) wird auf 200ºC erwärmt. Die Schmelze wird 2 Stunden unter Stickstoff gerührt. Während der Reaktion wird Wasserdampf durch Molekularsiebe eingefangen, die zwischen dem Reaktionsgefäß und dem Kühler angebracht sind. Im Anschluss an die Reaktion wird das Gemisch auf 100ºC gekühlt und es wird Wasser zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das Rohprodukt wird abfiltriert und getrocknet. Eine Umkristallisierung aus Toluol (200-250 ml) ergibt reines 3-(1-Imidazolyl)nitrobenzol (54,2 g, 79%). Schmelzpunkt 101-102ºC.
  • Zu 3-(1-Imidazolyl)nitrobenzol (51,6 g, 0,27 mol) in Essigsäure (500 ml) wird ein Palladiumkatalysator (5 g 5% Pd auf Aktivkohle) zugegeben und das Gemisch wird unter Druck (Pstart: 4 bar) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei 2d als hellbraunes Öl zurückgelassen wird. Ausbeute: 40,4 g (93%).
  • N-Acetyl-3-(1-imidazolyl)anilin) (2e): 2d (5,88 g, 37 mmol) wird in Essigsäureanhydrid (30 ml) bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen und durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid (12 M) alkalisch gemacht. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2e (6,34 g, 85 %) erhalten wird. Schmelzpunkt 181-183ºC.
    • Beispiel 4
  • 3-(2-Pyridyl)anilin (2f): Zu einer Lösung von 2-(3-Nitrophenyl)pyridin (wie in J. Chem. Soc. 1958, Seite 1759 beschrieben hergestellt) (12,7 g, 63,5 mmol) in absolutem Ethanol wird ein Palladiumkatalysator (1,3 g 5% Pd auf Aktivkohle) zugegeben und das Gemisch wird bei Umgebungsdruck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Petroleumether (9 : 1) äls Elutionsmittel gereinigt, um 2f (9,5 g, 88%) als hellbraunes Öl zu ergeben.
  • 5-(3-Furanyl)-2-(3-carboxyphenyl)aminoanilin (13r) wurde auf analoge Weise aus 12r (Beispiel 21) hergestellt. Ethylacetat wurde als das Elutionsmittel für die chromatographische Aufarbeitung verwendet. Ausbeute: 91%. Schmelzpunkt 211-212ºC.
    • Beispiel 5
  • 2-(Dimethylamino)pyrimidin: Eine Lösung von 2-Chlorpyrimidin (5 g, 43,65 mmol) in trockenem THF (50 ml) wird mit gasförmigem Dimethylamin gesättigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur eine 1 Stunde gerührt, gefolgt von der Verdampfung des Lösungsmittels. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Produkt als bräunliches Öl zurück bleibt. Ausbeute: 5,07 g (94%).
  • 5-Brom-2-(dimethylamino)pyrimidin. Das vorstehende Produkt (5,07 g, 41,22 mmol) wird in Eisessig (25 ml) gelöst und Brom (2,15 ml, 41,95 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird durch Zugabe von 10 M Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 4,72 g (57%) erhalten werden. Schmelzpunkt 162-164ºC.
  • 3-(2-(Dimethylamino)-5-pyrimidyl)anilin (2h): Ein Gemisch aus 5-Brom-2-(dimethylamino)pyrimidin (6,76 g, 33,17 mmol), 3-Aminophenylboronsäurehemisulfat (7,4 g, 39,78 mmol), Kaliumcarbonat (13,73 g, 99,49 mmol), 1,3-Propandiol (12 ml, 166 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,2 g) in einem Gemisch aus Wasser (30 ml) und Dimethoxyethan (60 ml) wird unter Stickstoff über Nacht auf 80ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und durch ein Faltenfilter filtriert. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase wird einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Petroleumether (1 : 1) verrieben, wobei kristallines 2h (5,26 g, 74%) zurückbleibt. Schmelzpunkt 115,5-117ºC.
  • N-Acetyl-3-(2-methylimidazol-9 yl)anilin (2j): 3-(2-Methylimidazol-1-yl)anilin (11 g, 63,6 mmol) wird in Portionen zu Essigsäureanhydrid (100 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren wird das Gemisch in Wasser (300 ml) gegossen. Die resultierende Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und mit wässrigem Natriumhydroxid (12 M) alkalisch gemacht. Das Produkt wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2j (12,3 g, 97%) erhalten wird. Schmelzpunkt 238-240ºC.
    • Beispiel 6
  • 1-(3-Nitrophenyl)pyrrol: Eine Mischung aus 3-Nitroanilin (15 g, 0,11 mol), 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (42 ml, 0,33 mol) und einer katalytischen Menge von p-TSA in trockenem Toluol (150 ml) wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Petroleumether (1 : 1) als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 16 g (78%). Schmelzpunkt 65-70ºC.
  • 3-(1-Pyrrolyl)anilin: Zu einer Suspension des vorstehenden Produkts (16 g, 85,1 mmol) in Eisessig (100 ml) wird ein Palladiumkatalysator (1,5 g 5% Pd auf Aktivkohle) zugegeben und das Gemisch wird hydriert (Pstart = 4 bar), bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wird durch Verdampfung entfernt. Das resultierende Rohprodukt wird ohne Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
  • N-Acetyl-3-(1-pyrrolyl)anilin (2k): Zu dem vorstehenden Produkt wird Essigsäureanhydrid (40 ml) zugegeben und das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen. Das Rohprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Umkristallisierung aus einem Gemisch aus Wasser und Ethanol (3 : 2) ergibt reines 2k. Ausbeute: 9,93 g (58%). Schmelzpunkt 134-136ºC.
    • Beispiel 7
  • 3-(2-Aminopyrimid-5-yl)anilin (2l): Ein Gemisch aus 2-(Acetamino)-5-brompyrimidin (5,4 g, 25 mmol), 3-Aminophenylboronsäurehemisulfat (5,58 g, 30 mmol), Kaliumcarbonat (10,4 g, 75 mmol), 1,3-Propandiol (9 ml, 0,13 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,5 g) in einem Gemisch aus Wasser (25 ml) und Dimethoxyethan (50 ml) wird bei 80ºC unter einem Stickstoffstrom über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser gegossen. Das Produkt (während der Reaktion desacetyliert) wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 21 (4,19 g, 90%) erhalten wird. Schmelzpunkt 171-172ºC.
    • Beispiel 8
  • N-Acetyl-N-(3-(1-imidazolyl)phenyl)-2-nitro-4-iodanilin (6c): Eine Lösung von 2e von Beispiel 3 (30g, 0,15 mol) in trockenem DMF (200 ml) wird unter Stickstoff auf 0ºC gekühlt. Natriumhydrid (7,2 g einer 60%-igen Dispersion in Mineralöl) wird portionsweise zugegeben. Wenn die Wasserstoffentwicklung beendet ist, wird eine Lösung von 1c von Beispiel 1 (52 g, 0,19 mol) in 50 ml DMF zugegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 120ºC gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in vier Volumina Wasser gegossen und das Rohprodukt wird abfiltriert. Eine Reinigung an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Petroleumether (3 : 17) als Elutionsmittel ergibt reines 6c als Öl (17 g, 25%).
    • Beispiel 9
  • N-(3-(2-Methyl-1-imidazolyl)phenyl)-2-nitro-4-iodanilin (6j): Zu einer Lösung von 2j von Beispiel 5 (2g, 9,3 mmol) in trockenem N-Methyl-2-pyrrolidon (20 ml) wird Natriumhydrid (0,37 g einer 60%-igen Dispersion in Mineralöl) in Portionen bei 0ºC unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt, die letzten 30 Minuten bei Raumtemperatur. 1c von Beispiel 1 (2,67 g, 10 mmol) wird zugegeben und die Temperatur wird auf 40-50ºC über Nacht angehoben. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Wasser (100 ml) gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 4 M Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird in Eis gekühlt, durch Zugabe von Natriumhydroxid (12 M) alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Diethylether (1 : 1) extrahiert. Dieser Extrakt wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Dimethoxyethan (60 ml) gelöst. Wässriges Natriumhydroxid (28 ml, 1 M) wird zugegeben und das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird in Wasser (200 ml) gegossen und ein kleines Volumen Ethanol wird unter Rühren zugegeben. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 6j (2 g, 51%) zurückbleibt. Schmelzpunkt 135-136ºC.
  • N-(3-(1-Pyrrolyl)phenyl)-2-nitro-4-nitroanilin (6k) wurde auf analoge Weise aus 1c (Beispiel 1) und 2k (Beispiel 6) hergestellt. Ausbeute: 30%. Schmelzpunkt 116-118ºC.
    • Beispiel 10
  • N-(3-(2-(Dimethylamino)pyrimid-5-yl)phenyl-2-nitro-4-iodanilinhydrofluorid (6h): Ein Gemisch aus 1c von Beispiel 1 (3 g, 11,2 mmol) und 2h von Beispiel 5 (2,4 g, 11,2 mmol) in trockenem N-Methyl-2-pyrrolidon (10 ml) wird unter Stickstoff bei 120-135ºC 6 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das Rühren wird über Nacht fortgesetzt. Zu der resultierenden Suspension wird Wasser zugegeben. Das Produkt wird abfiltriert, getrocknet und mit Ethylacetat gewaschen, wobei 6h (3,46 g, 64%) erhalten wird. Schmelzpunkt 202-203ºC.
  • N-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)phenyl)-2-nitro-4-iodanilinhydrofluorid (6l) wurde auf analoge Weise aus 1c (Beispiel 1) und 21 (Beispiel 7) hergestellt. Ausbeute: 79%. Schmelzpunkt 236-238ºC.
  • N-(3-(1-Pyrazolyl)phenyl)-4-iod-2-nitroanilin (6m) wurde auf analoge Weise aus 1c (Beispiel 1) und 2m (Beispiel 16) hergestellt. Die Base wurde durch Behandlung mit wässrigern. Natriumcarbonat freigesetzt. Ausbeute: 23%. Schmelzpunkt 165-166ºC.
  • N-(3-(2-Methylthiazol-4 yl)phenyl)-4-iod-2-nitroanilin (6n) wurde auf analoge Weise aus 1c (Beispiel 1) und 2n (Beispiel 17) hergestellt. Ausbeute: 32%. Schmelzpunkt 137-138ºC.
  • N-(3-(5-Pyrimidyl)phenyl)-4-iod-2-nitroanilin (6b) wurde auf analoge Weise aus 1c (Beispiel 1) und 2b (Beispiel 2) hergestellt. Ausbeute: 79%. Schmelzpunkt 214-217ºC.
  • N-(3-(2-Pyridyl)phenyl)-4-iod-2-nitroanilin (6f) wurde auf analoge Weise aus 1c (Beispiel 1) und 2f (Beispiel 4) hergestellt. Ausbeute: 40%. Schmelzpunkt 195-196ºC.
    • Beispiel 11
  • N-(3-(1-Imidazolyl)phenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (7c): Ein Gemisch aus 6c von Beispiel 8 (17 g, 38 mmol), 3-Furanylboronsäure (5,6 g, 50 mmol), 1,3-Propandiol (14 ml, 0,17 mol), Kaliumcarbonat (15,7 g, 0,11 mol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,5 g) in einem Gemisch aus Wasser (60 ml) und Dimethoxyethan (120 ml) wird 4 Stunden unter Stickstoff refluxiert. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Wasser (800 ml) gegossen und bei 0ºC gerührt, bis die Ausfällung von öligen Kristallen vollständig ist. Dieses Rohprodukt (ein Gemisch aus acetyliertem und desacetyliertem Produkt) wird abfiltriert und in Dimethoxyethan (200 ml) gelöst. Wässriges Natriumhydroxid (114 ml, 1 M) wird zugegeben und das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird in Wasser (500 ml) gegossen und das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 13,1 g (100%). Schmelzpunkt 129-131ºC.
  • N-(3-(1-Imidazolyl)phenyl)-4-(2-furanyl)-2-nifroanilin (7o) wurde auf analoge Weise aus 6c (Beispiel 8) und 2-Furanylboronsäure hergestellt. Ausbeute: 77%. Schmelzpunkt 147-1419ºC.
    • Beispiel 12
  • N-(3-(2-Methylimidazol-1-yl)phenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (7j): Ein Gemisch aus 6j von Beispiel 9 (1 g, 2,38 mmol), 3-Furanylboronsäure (0,4 g, 3,57 mmol), Kaliumcarbonat (1d, 7,25 mmol), 1,3-Propandiol (0,9 ml, 11,2 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (50 mg) in einem Gemisch aus Dimethoxyethan (7 ml) und Wasser (3,5 ml) wird 4 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Wasser (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethanol und Ethylacetat (1 : 4) als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 0,8 g (93%). Das Produkt wurde als Öl isoliert.
  • N-(3-(2-(Dimethylamino)pyrimid-5-yl)phenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (7h) wurde auf analoge Weise aus 6h (Beispiel 10) mit 87% Ausbeute hergestellt. Schmelzpunkt 181-182ºC.
  • N-(3-(2-(Dimethylamino)pyrimid-5-yl)phenyl)-4-(2-furanyl)-2-nitroanilin (7m) wurde auf analoge Weise aus 6h (Beispiel 10) und 2-Furanylboronsäure mit 89% Ausbeute hergestellt. Schmelzpunkt 160-161ºC.
  • N-(3-(1-Pyrrolyl)phenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (7k) wurde auf analoge Weise aus 6k (Beispiel 9) und 3-Furanylboronsäure hergestellt. Ausbeute: 86%. Schmelzpunkt 129-131ºC.
  • N-(3-(1-Pyrrolyl)phenyl)-4-(2-furanyl)-2-nitroanilin (7n) wurde auf analoge Weise aus 6k (Beispiel 9) und 2-Furanylboronsäure hergestellt. Ausbeute: 83%. Isoliert als bräunlichrotes Öl.
  • N-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)phenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (71) wurde auf analoge Weise aus 6l (Beispiel 10) und 3-Furanylboronsäure in quantitativer Ausbeute hergestellt. Schmelzpunkt 185-186ºC.
  • N-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)phenyl)-4-(2-furanyl)-2-nitroanilin (7p) wurde auf analoge Weise aus 6l (Beispiel 10) und 2-Furanylboronsäure in quantitativer Ausbeute hergestellt. Schmelzpunkt 178-180ºC.
  • 1-(3-(5-Pyrimidyl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9b) wurde auf analoge Weise aus 11b (Beispiel 15) und 3-Furanylboronsäure hergestellt. Ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (19 : 1) wurde als Elutionsmittel für die chromatographische Reinigung verwendet. Ausbeute: 48%. Schmelzpunkt 216-218ºC.
  • 1-(3-(2-Methylthiazol-4-yl)phenyl-5-(3-furanyl)benzimidazol (9 N) wurde auf analoge Weise aus 11n (Beispiel 15) und 3-Furanylboronsäure hergestellt. Ein Gemisch aus Ethylacetat und Petroleumether (1 : 1) wurde als Elutionsmittel für die chromatographische Reinigung verwendet. Ausbeute: 73%. Schmelzpunkt 136-138ºC.
  • 1-(3-(1-Pyrazolyl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9M) wurde auf analoge Weise aus 11m (Beispiel 15) und 3-Furanylboronsäure hergestellt. Ausbeute: 64%. Schmelzpunkt 170-173ºC.
  • 1-(3-(2-Pyridyl)phenyl)-5-(2-furanyl)benzimidazol (9f) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus 11f (Beispiel 15) und 2-Furanylboronsäure hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Behandlung einer ethanolischen Lösung mit Aktivkohle gereinigt. Ausbeute: 42%. Schmelzpunkt 135-136ºC.
  • 1-(3-(3-Furanyl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9q) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus 14q (Beispiel 15) hergestellt. Ausbeute: ~ 15%. Schmelzpunkt 149-150ºC.
  • N-(2-(1-Imidazolyl)pyridin-6-yl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (16c) wurde auf analoge Weise aus 16a (Beispiel 25) hergestellt. Die chromatographische Aufarbeitung wurde weggelassen. Das Produkt kristallisiert quantitativ bei Zugabe von Wasser. Schmelzpunkt 173-174ºC.
    • Beispiel 13
  • N-(3-(1-Imidazolyl)phenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (8c): Zu einer Lösung von 7c von Beispiel 11 (13 g, 37,6 mmol) in Ethanol (25 ml) wird Ammoniumchlorid (6,03 g, 113 mmol) und Natriumsulfidnonahydrat (27,05 g, 113 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 700 ml Wasser gegossen. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 8c (8,7 g, 73%) erhalten wird. Schmelzpunkt 188-189ºC.
  • N-(3-(2-Methylimidazol-9-yl)phenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (8j) wurde auf analoge Weise aus 7j (Beispiel 12) in quantitativer Ausbeute hergestellt. Schmelzpunkt 98-99ºC.
  • N(3-(1-Pyrrolyl)phenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (8k) wurde auf analoge Weise aus 7k (Beispiel 12) hergestellt. Ausbeute 80%. Schmelzpunkt 194-195ºC.
  • N-(3-(1-Imidazolyl)phenyl)-2-amino-4-(2-furanyl)anilin (80) wurde auf analoge Weise aus 7o (Beispiel 11) hergestellt. Ausbeute 94%. Schmelzpunkt 191-194ºC.
  • N-(3-(1-Pyrrolyl)phenyl)-2-amino-4-(2-furanyl)anilin (8n) wurde auf analoge Weise aus 7n (Beispiel 12) hergestellt. Ausbeute: 77%. Schmelzpunkt 163-164ºC.
  • N-(3-(2-(Dimethylamino)pyrimid-5-yl)phenyQ-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (8h) wurde auf analoge Weise aus 7h (Beispiel 12) hergestellt. Isoliert als Öl.
  • N-(3-(2-(Dimethylamino)pyrimid-5-yl)phenyl)-2-amino-4-(2-furanyl)anilin (8m) wurde auf analoge Weise aus Im (Beispiel 12) hergestellt. Isoliert als Öl.
  • N-(3-(1-Pyrazolyl)phenyl)-2-amino-4-iodanilin (10 m) wurde auf analoge Weise aus 6m (Beispiel 10) hergestellt. Ausbeute: 75%. Schmelzpunkt 134-135ºC.
  • N-(3-(5-Pyrimidyl)phenyl)-2-amino-4-iodanilin (10b) wurde auf analoge Weise aus 6b (Beispiel 10) hergestellt. Ausbeute: 82%. Schmelzpunkt 166-169ºC.
  • N-(3-(2-Pyridyl)phenyl)-2-amino-4-iodanilin (10f) wurde auf analoge Weise aus 6f (Beispiel 10) hergestellt. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet. Siehe Beispiel 15.
  • N-(3-(2-Methylthiazol-4-yl)phenyl)-2-amino-4-iodanilin (10n) wurde auf analoge Weise aus 6n (Beispiel 10) hergestellt. Ausbeute: 73%. Schmelzpunkt 151-152ºC.
  • N-(3-Bromphenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin in Mischung mit N-(3-Iodphenyl)-2-amino- 4-(3-furanyl)anilin (13q) wurde auf analoge Weise aus 12q (Beispiel 20) hergestellt. Das Produktgemisch wurde als Öl isoliert. Ausbeute: ~76%.
  • N-(3-(2-Thiazolyl)phenyl)-2-amino-4-nitroanilin (20t) wurde auf analoge Weise aus 19t (Beispiel 27) hergestellt. Ausbeute: 96%. Schmelzpunkt 146-159ºC.
    • Beispiel 14 N-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)phenyl)-2-amino-4-(2-furanyl)anilin (8I)
  • Zu einer Suspension von 7p von Beispiel 12 (0,87 g, 2,33 mmol) in Ethanol (10 ml) wird 0,1 g Palladiumkatalysator (5% Pd auf Aktivkohle) zugegeben und das Gemisch wird bei Umgebungsdruck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Das Gemisch wird durch Celite defiltriert, welche nacheinander mit Ethanol und DMF gewaschen wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird mit Wasser verrieben. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 81 (0,5 g, 63%) erhalten wird. Schmelzpunkt 211-212ºC.
  • N-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)phenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (8p): 7l (Beispiel 12) wird wie oben beschrieben hydriert, wobei 8p (43%) erhalten wird. Schmelzpunkt 208-209ºC.
    • Beispiel 15
  • 9-(3-(2-Imidazolyl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9c): Eine Lösung von 8c von Beispiel 13 (8,7 g, 27,5 mmol) in Ameisensäure (100 ml) wird 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Wasser (500 ml) gegossen und durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid (12M) alkalisch gemacht. Das Rohprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Eine Lösung dieses Rohprodukts in einem Gemisch aus Ethanol (200 ml) und Dichlormethan (400 ml) wird 15 Minuten am Rückfluss mit Aktivkohle behandelt. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zum Einsetzen einer Fällung konzentriert. Die Fällung wird durch Abkühlen in einem Eisbad vervollständigt. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 7,5 g (84%). Schmelzpunkt 203-204ºC.
  • 1-(3-(2-(Dimethylamino)pyrimid-5-yl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9h) wurde auf analoge Weise aus 8h (Beispiel 13) hergestellt. Eine Reinigung wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Aceton (9 : 1) als Elutionsmittel erzielt. Ausbeute: 32% (von 7h). Schmelzpunkt 183-184ºC.
  • 1-(3-(2-Methylimidazol-1-yl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9j) wurde auf analoge Weise aus 8j (Beispiel 13) hergestellt. Eine Reinigung wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel erzielt. Ausbeute: 71%. Schmelzpunkt 105-107ºC.
  • 1-(3-(1-Pyrrolyl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9k) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus 8k (Beispiel 13) hergestellt. Eine Reinigung wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Petroleumether (1 : 1) als Elutionsmittel erzielt. Ausbeute: 42%. Schmelzpunkt 144-145ºC.
  • 1-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)phenyl)-5-(2-furanyl)benzimidazol (9l) wurde auf analoge Weise aus 8l (Beispiel 14) hergestellt. Eine Reinigung wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel erzielt. Ausbeute: 11%. Schmelzpunkt 220-222ºC.
  • 1-(3-(2-(Dimethylamino)pyrimid 5-yl)phenyl)-5-(2-furanyl)benzimidazol (9m) wurde auf analoge Weise aus 8m (Beispiel 13) hergestellt. Eine Reinigung wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Petroleumether (1 : 1) als Elutionsmittel erzielt. Ausbeute: 42% (von 7m). Schmelzpunkt 170-172ºC.
  • 1-(3-(1-Pyrrolyl)phenyl)-5-(2-furanyl)benzimidazol (9n) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus 8n (Beispiel 13) hergestellt und wie für 9m beschrieben gereinigt. Ausbeute: 53%. Schmelzpunkt 137-139ºC.
  • 1-(3-(1-Imidazolyl)phenyl)-5-(2-furanyl)benzimidazol (9o) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus 8o (Beispiel 13) hergestellt und wie für 9c beschrieben gereinigt. Ausbeute: 46%. Schmelzpunkt 175-177ºC.
  • 1-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9p) wurde auf analoge Weise aus 8p (Beispiel 14) hergestellt und wie für 91 beschrieben gereinigt. Ausbeute: 5%. Schmelzpunkt 222-223ºC.
  • 1-(3-(5-Pyrimidyl)phenyl)-5-iodbenzimidazol (11b) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus 10b (Beispiel 13) hergestellt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 91%. Schmelzpunkt 197-199ºC.
  • 1-(3-(2-Methylthiazol-4-yl)phenyl)-5-iodbenzimidazol (11n) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus 10n (Beispiel 13) hergestellt. Ausbeute: 98%. Schmelzpunkt 163-164ºC.
  • 1-(3-(1-Pyrazolyl)phenyl)-5-iodbenzimidazol (11m) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus 10m (Beispiel 13) hergestellt. Ausbeute: 86%. Schmelzpunkt 209-211ºC.
  • 1-(3-(2-Pyridyl)phenyl)-5-iodbenzimidazol (11f) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus 10f (Beispiel 13) hergestellt. Ausbeute: 53% (von 6f). Schmelzpunkt 157-158ºC.
  • 1-(3-Bromphenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol in Mischung mit 1-(3-Iodphenyl)-5-(3- furanyl)benzimidazol (14q) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus 13q (Beispiel 13) hergestellt. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung (Beispiel 12) verwendet. Ausbeute 47%.
  • 1-(4-(1-Imidazolyl)pyrimid-6-yl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (18b) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus 17b (Beispiel 26) hergestellt. Ausbeute: 27% (von 16b). Schmelzpunkt 294-296ºC.
  • 1-(2-(1-Imidazolyl)pyridin-6-yl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (18c) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus 17c (Beispiel 26) hergestellt. Das Produkt wurde durch Extraktion und Kristallisation aus Ethylacetat isoliert. Ausbeute: 29%. Schmelzpunkt 170-173ºC.
  • 1-(3-(2-Thiazolyl)phenyl)-5-nitrobenzimidazol (21t) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus 20t (Beispiel 13) in quantitativer Ausbeute hergestellt. Schmelzpunkt 251-260ºC.
    • Beispiel 16
  • 1-(3-Nilrophenyl)pyrazol. Ein Gemisch aus 1-Iod-3-nitrobenzol (18,7 g, 75 mmol), Pyrazol (7,66 g, 113 mmol), Kaliumcarbonat (11,2 g, 81 mmol) und katalytischen Mengen von Kupfer(I)-iodid und Kupferbronze in trockenem N-Methyl-2-pyrrolidon (50 ml) wird 4,5 Stunden auf 180ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch durch Celite filtriert. Das Filtrat wird in Eiswasser (700 ml) gegossen und das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 13,57 g erhalten werden. Ausbeute: 96%. Schmelzpunkt 85-87ºC.
  • 3-(1-Pyrazolyl)anilin (2 m): Eine Suspension von 3-(1-Pyrazolyl)-1-nitrobenzol (5,5 g, 34,6 mmol) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (50 ml) wird zum Rückfluss erhitzt. Zinn(II)-chlorid-dihydrat (24,2 g, 0,11 mol) wird portionsweise zugegeben und das Refluxieren wird eine halbe Stunde lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und in 200 ml Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, durch Zugabe von wässrigem 12 M Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Produkt als bräunliches Öl zurückbleibt. Ausbeute: 3,9 g (71%).
  • 1-(3-(2-Thiazolyl)phenyl-5-aminobenzimidazol (22t) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus 21t (Beispiel 15) hergestellt. Isoliert als Öl. Ausbeute: 65%.
    • Beispiel 17
  • 3-(2-Methylthiazol-4-yl)anilin (2n): Ein Gemisch aus 2-Brom-3'-nitroacetophenon (5 g, 20,5 mmol) und Thioacetamid (1,4 g, 18,6 mmol) in Eisessig (50 ml) wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2-Methyl-4-(3-nitrophenyl)thiazol (3,47 g, 85%) erhalten wird. Schmelzpunkt 87-88ºC. Dieses Produkt wird wie in Beispiel 4 beschrieben hydriert, wobei 2n quantitativ erhalten wird. Schmelzpunkt 80-81ºC.
    • Beispiel 18
  • N-Acetyl-4-brom-2-nitroanilin (1d): Eine Lösung von 4-Bromacetanilid (20 g, 93,4 mmol) in Methansulfonsäure wird auf 10ºC gekühlt. Konzentrierte Salpetersäure (12,6 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird 2 Stunden bei 40ºC gerührt. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 23,59 g (97%). Schmelzpunkt 99-100ºC.
  • 4-Brom-2-nitroanilin (1f): Ein Gemisch aus 1d (3,5 g, 13,5 mmol), Dimethoxyethan (100 ml) und wässrigem Natriumhydroxid (50 ml, 1 M) wird 1 Stunde auf 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser gegossen. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,77 g (94%). Schmelzpunkt 109-110ºC.
    • Beispiel 19
  • N-Acetyl-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (1e): Ein Gemisch aus 1d von Beispiel 18 (8,5 g, 32,8 mmol), 3-Furanylboronsäure (3,67 g, 32,8 mmol), Natriumbicarbonat (13,8 g, 0,16 mol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,5 g) in einem Gemisch aus Wasser (40 ml) und Dimethoxyethan (80 ml) wird unter einem Stickstoffstrom über Nacht auf 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. (*). Der Rückstand wird in 40 ml Dimethoxyethan gelöst. Wässriges Natriumhydroxid (78 ml, 1 M) wird zugegeben und das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1e (5,09 g, 76%) erhalten wird. Schmelzpunkt 152-154ºC.
  • 1-(3-(2-Thiazolyl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9t) wurde auf analoge Weise aus 23t (Beispiel 28) bis (*) hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Petroleumether (1 : 1) eluiert. Ausbeute: 9%. Schmelzpunkt: 102-105ºC.
    • Beispiel 20
  • N-(3-Bromphenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin in Mischung mit N-(3-Iodphenyl)-4-(3- furanyl)-2-nitroanilin (12q): Ein Gemisch aus 1-Brom-3-iodbenzol (2,65 ml, 20,8 mmol), 1e von Beispiel 19 (4 g, 19,6 mmol), Kaliumcarbonat (2,93 g, 21,2 mmol) und einer katalytischen Menge von Kupferbronze in trockenem N-Methyl-2-pyrrolidon wird über Nacht auf 180ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Wasser gegossen. Ethylacetat wird zugegeben und das Gemisch wird durch Celite filtriert. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Petroleumether (1 : 9) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produktgemisch (12q) wird als rotes Öl (1,44 g) isoliert, welches direkt in dem nächsten Schritt verwendet wird (siehe Beispiel 13).
    • Beispiel 21
  • N-(3-Carboxyphenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (12r): Ein Gemisch aus 1e von Beispiel 19 (5 g, 24,5 mmol), 3-Iodbenzoesäure (6,69 g, 27 mmol), Kaliumcarbonat (3,79 g, 27,5 mmol) und einer katalytischen Menge von Kupferbronze in 30 ml trockenem N-Methyl-2-pyrrolidon wird über Nacht auf 180ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben und das Gemisch wird zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der ölige Niederschlag wird abfiltriert. Dieser Niederschlag wird mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Petroleumether (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 2,56 g (32%). Schmelzpunkt 203-205ºC.
    • Beispiel 22
  • 1-(3-Carboxyphenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (14r): Zu 13r von Beispiel 4 (2,4 g, 8,16 mmol) wird Ameisensäure (25 ml) zugegeben und das Gemisch wird 1,5 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 14r (0,89 g, 40%) erhalten wird. Schmelzpunkt 272-274ºC.
  • 1-(3-(3-(2-Pyridyl)oxadiazol-5-yl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9r) (Referenz): Eine Lösung von 14r (0,43 g, 1,41 mmol) in trockenem THF (10 ml) wird unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Carbonyldiimidazol (0,4 g, 2,48 mmol) wird zugegeben und der Rückfluss wird 3 Stunden lang fortgesetzt. 2-(Oximimido)pyridin (0,48 g, 3,54 mmol) wird zugegeben und das resultierende Gemisch wird über Nacht refluxiert. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt und der Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol (15 ml) gelöst, eine katalytische Menge an pTSA wird zugegeben und das Gemisch wird über Nacht refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Petroleumether (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute von 9r: 0,16 g (28%). Schmelzpunkt 183-186ºC.
  • 1-(3-(3-Cyclopropyloxadiazol-5-yl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (9s) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus 14r und Cyclopropyloximimid hergestellt. Ausbeute: 19%. Schmelzpunkt 144-146ºC.
    • Beispiel 23
  • 2-Chlor-6-(1-imidazolyl)pyridin (15a): Ein Gemisch von 2,6-Dichlorpyridin (5 g, 33,78 mmol), Imidazol (2,3 g, 33,78 mmol) und Kaliumcarbonat (4,66 g, 33,78 mmol) in DMF (50 ml) wird über Nacht auf 85ºC erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird in Eiswasser gegossen und nicht umgesetztes Ausgangsmaterial wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid (10 M) alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Silicagel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (9 : 1) eluiert. Die Verdampfung des Lösungsmittels hinterlässt 15a. Ausbeute: 2,37 g (39%). Schmelzpunkt 71-73ºC.
    • Beispiel 24
  • 4-Chlor-6-(1-imidazolyl)pyrimidin (15b): Ein Gemisch aus 4,6-Dichlorpyrimidin (5 g, 33,56 mmol), Imidazol (2,28 g, 33,56 mmol) und Kaliumcarbonat (4,63 g, 33,56 mmol) in DMF (50 ml) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit vier Volumina Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wird unter vermindertem Druck konzentriert und durch Silicagel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (9 : 1) eluiert. Die Verdampfung des Lösungsmittels und das Verreiben des Rückstands mit einem Gemisch aus Diethylether und Petroleumether (1 : 1) hinterlässt 15b (4,07 g, 67%). Schmelzpunkt 198-200ºC.
    • Beispiel 25
  • N-(2-(1-Imidazolyl)pyridin-6-yl)-4-brom-2-nitroanilin (16a): Zu einer Lösung von 1f von Beispiel 18 (2,7 g, 12,5 mmol) in trockenem DMF (25 ml) wird Natriumhydrid (0,5 g einer 60%-igen Dispersion in Mineralöl) zugegeben und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. 15a (Beispiel 23) (2,25 g, 12,5 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird über Nacht auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und in Ethylacetat wieder aufgelöst. Das Filtrat wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Produktlösungen werden konzentriert und durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Das Verdampfen des Lösungsmittels und das Verreiben des Rückstands mit einem Gemisch aus Petroleumether und Diethylether (1 : 1) ergibt 16a (0,93 g, 21%). Schmelzpunkt 194-195ºC.
  • N-(4-(1-Imidazolyl)pyrimid-6-yl)-4-(3-furanyl)2-nitroanilin (16b) wurde auf analoge Weise aus 15b (Beispiel 24) und 1e (Beispiel 19) hergestellt. Als Elutionsmittel für die chromatographische Aufarbeitung wurde Ethylacetat verwendet. Ausbeute: 23%. Schmelzpunkt 198-200ºC.
    • Beispiel 26 N-(4-(1-Imidazolyl)pyrimid-6-yl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (17b)
  • Eine Suspension von 16b (Beispiel 25) (0,38 g, 1,1 mmol) in einem Gemisch aus Ethanol und Dichlormethan wird bei Umgebungstemperatur hydriert, wobei Raney-Nickel (50%-ige Aufschlämmung in Wasser) als Katalysator verwendet wird. Sobald die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird das Gemisch durch Celite filtriert und das Filtrat wird eingedampft, wobei 17b als Öl zurückbleibt, welches ohne Reinigung verwendet wird.
    • N-(2-(1-Imidazolyl)pyrid-6-yl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (17c)
  • Eine Suspension von 16c von Beispiel 12 (0,9 g, 2,6 mmol) in 50 ml eines Gemisches aus Ethanol und Dichlormethan (4 : 1) wird mit einem Pd-Katalysator (0,15 g, 5% auf Aktivkohle) versetzt und bei Umgebungstemperatur hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und das Filtrat wird eingedampft, wobei 17c als Öl zurückbleibt, welches ohne Reinigung verwendet wird.
    • Beispiel 27
  • N-(3-(2-Thiazolyl)phenyl)-2,4-dinitroanilin (19t): Ein Gemisch aus 2,4-Dinitrofluorbenzol (1,114 ml, 9,1 mmol), 2t von Beispiel 2 (1,6 g, 9,1 mmol) und Kaliumcarbonat (1,51 g, 10,9 mmol) in trockenem N-Methyl-2-pyrrolidon (10 ml) wird 2 Stunden auf 80ºC erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 3,05 g (98%) erhalten werden. Schmelzpunkt 197-203ºC.
    • Beispiel 28
  • 1-(3-(2-Thiazolyl)phenyl)-5-iodbenzimidazol (23t) (Referenz): Eine Suspension von 22t von Beispiel 16 (0,85 g, 2,91 mmol) in Chlorwasserstoffsäure wird auf -5ºC gekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (0,22 g, 3,2 mmol) in 3 ml Wasser wird tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 0ºC gehalten wird. Im Anschluss an die Zugabe wird das Gemisch bei (-5)-0ºC 20 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Kaliumiodid (0,6 g, 3,64 mmol) in 3 ml Wasser wird zugegeben und das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wird wässriges Natriumsulfit zugegeben, bis die Iodfarbe verschwunden ist. Das resultierende Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit wässrigem Natriumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Silicagel filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, um 23t zu erhalten. Ausbeute: 23%. Schmilzt mit Zersetzung von 175ºC an.
    • Beispiel 29
  • N-(3-Iodphenyl)-4-cyano-2-nitroanilin (29): Zu einer Lösung von 4-Chlor-3-nitrobenzonitril (11,82 g, 10 mmol) in trockenem DMF (25 ml) wird Triethylamin (1,54 ml, 11 mmol) und 3-Iodanilin (1,2 ml, 10 mmol) zugegeben und das Gemisch wird über Nacht auf 80- 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in vier Volumina Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Rohprodukt wird mit heißem Ethanol gewaschen, um 2,1 g (58%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu erhalten. Schmelzpunkt 211-212ºC.
    • Beispiel 30
  • 2-Amino-(N-(3-iodphenyl))-4-cyanoanilin (30): Zu einer Suspension von (29) (2,1 g, 5,75 mmol) in Methanol (50 ml) wird Ammoniumchlorid (0,92 g, 17,25 mmol) und Natriumsulfidnonahydrat (4,14 g, 17,25 mmol) zugegeben und das Gemisch wird 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser (200 ml) gegossen und das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,8 g (93%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung zurückbleiben. Schmelzpunkt 170-172ºC.
    • Beispiel 31
  • 5-Cyano-1-(3-iodphenyl)benzimidazol (31) (Referenz): Eine Suspension von (30) (1,8 g, 5,36 mmol) in Ameisensäure (20 ml) wird 1,5 Stunden auf 80-100ºC erwärmt. Das heiße Reaktionsgemisch wird durch einen Baumwollwattebausch in Eiswasser (100 ml) filtriert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Rohprodukt wird in Dichlormethan gelöst und durch Zugabe von Petroleumether ausgefällt. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1,38 g (75%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung. Schmelzpunkt 177-179ºC.
    • Beispiel 32
  • 5-Cyano-1-(3-(3-Pyridyl)phenyl)benzimidazol (32a) (Referenz): Ein Gemisch aus (31) (4 g, 11,6 mmol), Diethyl-3-pyridylboran (2,04 g, 13,9 mmol), Kaliumcarbonat (4,8 g, 34,8 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,2 g) in einem Gemisch aus Wasser (20 ml) und Dimethoxyethan wird bei 80ºC in einer Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen wird die resultierende Suspension in Wasser gegossen und das Rohprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Reinigung wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel erzielt. Ausbeute 2,46 g (72%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung. Schmelzpunkt 191-193ºC.
  • 5-Cyano-1-(3-(1-imidazolyl)phenyl)benzimidazol (32b) (Referenz) wurde auf analoge Weise hergestellt.
    • Beispiel 33
  • 2-Tributylstannyl(thiazol) (33): Zu einer Lösung von Thiazol (0,71 ml, 10 mmol) in trockenem THF (20 ml) wurde 1,6 M-BuLi in Hexan (6,9 ml, 11 mmol) unter Argon bei -78ºC tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC 0,5 h gerührt und Bu&sub3;SnCl (3,1 ml, 11 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Nachdem 1 h bei -78ºC und 1 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Gemisch konzentriert, mit Wasser (50 ml) verrieben und mit Diethylether (100 ml · 3) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei (33) als farbloses Öl erhalten wurde (3,7 g, quantitativ).
    • Beispiel 34
  • 5-Acetyl-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol (34) (Referenz): Zu einer Lösung von (33) (3,6 g, 9,7 mmol) in trockenem THF (20 ml) wurde 5-Acetyl-1-(3-bromphenyl)benzimidazol (1,5 g, 4,8 mmol) und (PPh&sub3;)&sub2;PdCl&sub2;(340 mg, 0,48 mmol) unter Argon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 80ºC in einem 50 ml-Bombenrohr gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch konzentriert, mit Wasser (100 ml) verrieben und mit CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml · 3) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen, um kristallines (34) (1,5 g, 89%) zu ergeben.
  • 5-Acetyl-1-(3-bromphenyl)benzimidazol wurde wie folgt hergestellt:
  • 4-Acetyl-2-nitroanilin: N-(4-Acetyl-2-nitrophenyl)acetamid (26,5 g, 11,94 mmol) wurde zu einem Gemisch aus Wasser und konzentrierter Schwefelsäure, 150 ml (1 : 2) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • N-(3-Bromphenyl)-4-acetyl-2-nitroanllin: Ein Gemisch aus 4-Acetyl-2-nitroanilin (3,41 g, 18,94 mmol), 1,3-Dibrombenzol (4,6 ml, 38,06 mmol), Kaliumcarbonat (2,62 g, 19 mmol) und einer katalytischen Menge von Kupferbronze wird unter einem Stickstoffstrom 2 Tage auf 180ºC erhitzt, wobei gerührt wird. Nach dem Abkühlen wird der feste Reaktionskuchen mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (9 : 1) extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagel mit einem Gemisch aus Petroleumether und Ethylacetat (4 : 1) eluiert, um das reine Produkt zu ergeben. Ausbeute 0,67 g (10,6%). Schmelzpunkt 142-144ºC.
  • 5-Acetyl-1-(3-Bromphenyl)benzimidazol: N-(3-Bromphenyl)-4-acetyl-2-nitroanilin (9,0 g, 26,63 mmol) wurde in 99%-igem Ethanol (100 ml) suspendiert. Es wurde Raney-Nickel zugegeben und das Gemisch wurde bei Umgebungsdruck 20 Stunden lang hydriert. Es wurde Chloroform zugegeben. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 8,03 g Öl erhalten wurden. Zu diesem Öl wurden 80 ml Ameisensäure zugegeben und das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf 80ºC erhitzt. Überschüssige Ameisensäure wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gerührt und mit wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
    • Beispiel 35
  • 5-Cyano-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol (35) (Referenz): 5-Cyano-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol wurde wie in Beispiel 34 beschrieben synthetisiert, indem (31) (2,0 g, 5,9 mmol) anstelle von 5-Acetyl-1-(3-Bromphenyl)benzimidazol, (PPh&sub3;)&sub2;PdCl&sub2; (100 mg, 0,14 mmol) und 2-(Tributylstannyl)thiazol (3,6 g, 9,7 mmol) verwendet wurde. Die Reaktion ergab 5-Cyano-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol (1,5 g, 86%).
    • Beispiel 36
  • 4-(3-Nitrophenyl)pyrimidin (36): Ein Gemisch aus 4-Phenylpyrimidin (10 g, 64 mmol) und konz. H&sub2;SO&sub4; (33 ml) wurde zu einem Gemisch aus konz. H&sub2;SO&sub4; (22 ml) und konz. HNO&sub3; (16 ml) bei 0ºC zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 h bei 0ºC gerührt, auf zerstoßenes Eis gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 5%-igen wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Isopropanol verrieben und der Niederschlag wurde abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei (36) (6,4 g, 50%) erhalten wurde.
    • Beispiel 37
  • 4-(3-Aminophenyl)pyrimidin (37): Zu einer Suspension von (36) (6,3 g, 31 mmol) in ei­nem-Gemisch aus MeOH (60 ml) und THF (30 ml) wurde 5% Palladium auf Aktivkohle (300 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei Umgebungsdruck 1 Stunde lang hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel verwendet wurde, wobei (37) (5,1 g, 96%) erhalten wurde.
    • Beispiel 38
  • N-(3-(4-Pyrimidyl)phenyl)-4-cyano-2-nitroanilin (38): Zu einem Gemisch aus (37) (5,5 g, 30 mmol) und 4-Chlor-3-nitro-benzonitril (5,1 g, 30 mmol) in THF (120 ml) wurde Natriumhydrid (2,3 g, 50%-ige Suspension in Mineralöl) zugegeben. Nach 2 Tage Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wobei kristallines (38) (9,2 g, 96%) erhalten wurde.
    • Beispiel 39
  • N-(3-(4-Pyrimidyl)phenyl)-4-cyano-2-aminoanilin (39): wurde wie in Beispiel 37 beschrieben synthetisiert, wobei (38) (9,2 g, 29 mmol) anstelle von 4-(3-Nitrophenyl)pyrimidin und 600 g Katalysator verwendet wurde. Die Reaktion ergab (39) (8,3 g, quantitativ)
    • Beispiel 40
  • 5-Cyano-1-(3-(4-pyrimidinyl)phenyl)benzimidazol (40) (Referenz): Ein Gemisch aus (39) (3,0 g, 10 mmol) und HCO&sub2;H (20 ml) wurde bei 110ºC 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen einer 5%-igen wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung und CH&sub2;Cl&sub2; verteilt. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, wobei kristallines (40) erhalten wurde. (2,6 g, 85%).
    • Beispiel 41
  • 5-Formyl-1-(3-(4-pyrimidinyl)phenyl)benzimidazol (41a) (Referenz): Raney-Ni (2,2 g) wurde zu einer Lösung von (40) (3,9 g) in einem Gemisch aus HCO&sub2;H (48 ml) und Wasser (18 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei 100ºC unter Argon gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und zwischen 1M NaHCO&sub2;-Lösung und Ethylacetat verteilt. Der Ethylacetatextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei (41a) (2,7 g, 69%) erhalten wurde.
  • 5-Formyl-1-(3-(2-thiazolyl)-phenyl)benzimidazol (41b) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus (35) hergestellt,
  • 5-Formyl-1-(3-(1-imidazolyl)-phenyl)benzimidazol (41c) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus (32b) hergestellt, und
  • 5-Formyl-1-(3-(3-pyridyl)-phenyl)benzimidazol (41d) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus (32a) hergestellt.
    • Beispiel 42
  • 5-Formyl-1-(3-(4-pyrimidinyl)phenyl)benzimidazoloxim (42a): 41a (2,7 g) wurde zu einem Gemisch aus Ethanol (100 ml), NH&sub2;OH, HCl (1,9 g, 3 Äquivalente) und Triethylamin (1,3 ml, 1 Äquivalent) zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 60ºC gerührt. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei (42a) (2,2 g, 77%) erhalten wurde.
  • 5-Formyl-1-(3-(2-thiazolyl)-phenyl)benzimidazoloxim (42b) wurde auf analoge Weise aus (41b) hergestellt,
  • 5-Formyl-1-(3-(1-imidazolyl)-phenyl)benzimidazoloxim (42c) wurde auf analoge Weise aus (41c) hergestellt, und
  • 5-Formyl-1-(3-(3-pyridyl)-phenyl)benzimidazoloxim (42d) wurde auf analoge Weise aus (41d) hergestellt.
    • Beispiel 43 5-(3-Isoxazolyl)-1-(3-(4-pyrimidinyl)phenyl)benzimidazol (43a):
  • Das Gemisch von 42a (2,1 g) und N-Chlorsuccinimid (1,1 g,1, 2 Äquivalente) in DMF (100 ml) wurde 0,5 Stunden bei 60ºC unter Argon gerührt. Vinylbromid (25 ml) wurde unter Eiskühlung zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und danach wurde Triethylamin (4,8 ml, 5 Äquivalente) in 15 ml DMF im Laufe einer Stunde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 0ºC und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus CH&sub2;Cl&sub2; und Methanol (30 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 5-(3-Isoxazolyl)-1-(3-(4-pyrimidinyl)phenyl)benzimidazol (1,5 g, 64%) erhalten wurde. Schmelzpunkt 214-215ºC.
  • 5-(3-Isoxazolyl)-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol (43b) (Referenz), Schmelzpunkt 157-158ºC, wurde auf analoge Weise aus (42b) hergestellt
  • 5-(3-Isoxazolyl)-1-(3-(1-imidazolyl)phenyl)benzimidazol (43c) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus (42c) hergestellt, Schmelzpunkt 230-234ºC.
  • 5-(3-Isoxazolyl)-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol (43d) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus (42d) hergestellt. Schmelzpunkt 208-210ºC.
    • Beispiel 44 5-Acetyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol (44a) (Referenz):
  • 4-Fluor-3-nitroacetophenon: Konzentrierte Schwefelsäure (200 ml) wird auf 5ºC gekühlt.
  • 4-Fluoracetophenon (20 ml, 164,76 mmol) wird zugegeben, so dass die Temperatur nicht über 10ºC ansteigt. Das Gemisch wird auf 0-5ºC gekühlt und Kaliumnitrat (25 g, 247,14 mmol) wird im Laufe von 2 Stunden portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur bei 0-5ºC gehalten wird. Im Anschluss an die Zugabe wird das Gemisch bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf Eis (600 g) gegossen und das Rohprodukt wird abfiltriert. Eine säulenchromatographische Reinigung an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Petroleumether (1 : 6) als Elutionsmittel ergibt 18,19 g reines 4-Fluor-3-nitroacetophenon (60%).
  • 3-(3-Pyridyl)nitrobenzol: Zu 3-Brompyridin (8,53 g, 54 mmol) in Ethylenglycoldimethylether (180 ml) wird 3-Nitrophenylboronsäure (10 g, 59,95 mmol), wässriges Kaliumcarbonat (90 ml, 2 M) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,5 g, 0,43 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre über Nacht gelinde refluxiert. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert und Wasser (600 ml) wird zu dem Filtrat zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dieses Rohprodukt wird in heißem Wasser (400 ml) mit Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (25 ml, 4 M) gelöst. Das Gemisch wird filtriert, während es noch heiß ist. Das Filtrat wird in einem Eisbad gekühlt und reines 3-(3-Pyridyl)-nitrobenzol wird durch Zugabe von 12 M NaOH ausgefällt. Ausbeute 9,14 g (85%).
  • 3-(3-Pyridyl)anilin: 3-(3-Pyridyl)-nitrobenzol (9,1 g, 45,5 mmol) in Ethanol (125 ml) wird bei Umgebungsdruck 1,75 Stunden hydriert, wobei Raney-Nickel als Katalysator verwendet wird. Die Filtration der resultierenden Lösung durch Celite gefolgt von einer Verdampfung des Lösungsmittels ergibt quantitativ 3-(3-Pyridyl)anilin.
  • 4-Acetyl-2-nitro-N-(3-(3 pyridyl)phenyl)anilin: Ein Gemisch aus 4-Fluor-3-nitroacetophenon (5 g, 27,3 mmol) und 3-(3-Pyridyl)anilin (4,62 g, 27,2 mmol) in trockenem 1-Methyl-2-pyrrolidon (10 ml) wird bei 40-50ºC über Nacht gerührt. Das resultierende feste Reaktionsgemisch wird in Eiswasser (50 ml) suspendiert und durch Zugabe von 1 M NaHCO&sub3; alkalisch gemacht. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 7,68 g 4-Acetyl-2-nitro-N-(3-(3-pyridyl)phenyl)anilin (85%) erhalten wird.
  • 5-Acetyl-2-(3-(3-pyridyl)phenylamino)anilin: 4-Acetyl-2-nitro-N-(3-(3-pyridyl)-phenyl)- anilin (2g, 6 mmol) wird in einem Gemisch aus Ethanol (50 ml) und Dichlormethan (10 ml) suspendiert und bei Umgebungsdruck hydriert, wobei Palladium (5% auf Aktivkohle) als der Katalysator verwendet wird. Eine Filtration der resultierenden Lösung durch Celite gefolgt von einer Verdampfung des Lösungsmittels hinterlässt ein Öl, welches beim Verreiben mit einem Gemisch aus Diethylether und Petroleumether (1 : 1) 1,46 g reines 5-Acetyl-2-(3-(3-pyridyl)phenylamino)anilin (80%) ergibt.
  • 5-Acetyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol: 5-Acetyl-2-(3-(3-pyridyl)phenylamino)anilin (5 g, 16,5 mmol) in Ameisensäure (50 ml) wird 1,5 Stunden bei 90ºC gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 12 M NaOH alkalisch gemacht. 5-Acetyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Quantitative Ausbeute. Schmelzpunkt 195-197ºC.
  • Die folgende Verbindung wurde auf analoge Weise hergestellt:
  • 5-Acetyl-1-(3-(4-pyrimidinyl)phenyl)benzimidazol (44b) (Referenz).
    • Beispiel 45 5-(5-Isoxazolyl)-9-(3-(4-pyrimidinyl)phenyl)benzimidazol (45a) wurde wie folgt hergestellt:
  • 5-(3-Dimethylamino-9-oxo-2-propen-1-yl)-1-(3-(4 pyrimidinyl)phenyl)benzimidazol: (44b) (314 mg) wurde mit DMF-Dimethylacetal (1,5 ml) unter Argon in DMF (3 ml) bei 120ºC 5 Stunden lang umgesetzt. Nach dem Abkühlen auf wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus CH&sub2;Cl&sub2; und Methanol (30 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 5-(3-Dimethylamino-1- oxo-2-propen-1-yl)-1-(3-(4-pyrimidinyl)phenyl)benzimidazol (320 mg, 87%) erhalten wurde.
  • 5-(5-Isoxazolyl)-1-(3-(4-pyrimidinyl)phenyl)benzimidazol: Ein Gemisch aus 5-(3-Dimethylamino-1-oxo-2-propen-1-yl)-1-(3-(4-pyrimidinyl)phenyl)benzimidazol (307 mg) und NH&sub2;OH, HCl (135 mg, 2,5 Äquivalente) in Methanol (14 ml) wurde 2 Stunden lang bei 80ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (CH&sub2;Cl&sub2;-Methanol 40 : 1 (Vol./Vol.)), wobei 5-(5-Isoxazolyl)-1-(3-(4-pyrimidinyl)phenyl)benzimidazol (226 mg, 80%) erhalten wurde.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt:
  • 5-(5-Isoxazolyl)-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol (45b) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus (34) hergestellt. Schmelzpunkt 186-188ºC.
  • 5-(5-Isoxazolyl)-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol (45c) (Referenz) wurde auf analoge Weise aus (44a) hergestellt. Schmelzpunkt 218-219ºC. Die in den vorstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 aufgeführt. Tabelle 1
  • * Referenzverbindungen Tabelle 2
  • * Referenzverbindungen

Claims (6)

1. Benzimidazolverbindung mit der Formel:
worin
ist, worin
A, B und D jeweils CH sind, oder einer oder zwei von den Resten A, B und D N sind und die anderen CH sind
R¹¹ 2-Pyridazinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl oder 4-Pyrazolyl ist, welche ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;- bis C&sub8;- oder cyclischem C&sub3;- bis C&sub7;-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;- bis C&sub8; oder cyclischem C&sub3;- bis C&sub7;-Alkoxy, Phenyl, Halogen, CF&sub3;, Amino, Nitro, Cyano, Acyl, Phenyl und Acyl-NH-, wobei Acyl -(C=O)-H oder (C=O)- Alkyl ist, wobei Alkyl ein geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;- bis C&sub8;- oder cyclisches C&sub3;- bis C&sub7;-Alkyl ist,
einer von den Resten R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff ist und der andere Furanyl oder lsoxazolyl ist, von denen jedes ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;- bis C&sub8;- oder cyclischem C&sub3;- bis C&sub7;-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;- bis C&sub8;- oder cyclischem C&sub3;- bis C&sub7;-Alkoxy und Phenyl, oder
1-(3-(1-Imidazolyl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol oder
1-(3-(2-Methyl-1-imidazolyl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol oder
1-(3-(2-Methylthiazol-4-yl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol oder
1-(3-(2-Thiazolyl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Oxid davon.
2. Benzimidazolverbindung nach Anspruch 1, welche
1-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)phenyl)-5-(2-furanyl)benzimidazol
1-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol oder
1-(3-(5-Pyrimidyl)phenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Oxid davon ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon oder eines Oxids davon zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung oder Krankheit eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Störung oder Krankheit auf eine Modulation des GABAA-Rezeptor-Komplexes des Zentralnervensystems anspricht.
5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung oder Krankheit eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Störung oder Krank- heit auf eine positive Modulation des GABAA-Rezeptor-Komplexes des Zentralnervensystems anspricht.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung oder Krankheit, ausgewählt aus Angst, Schlafstörungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie und anderen krampfartigen Störungen.
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