DE69609413T2

DE69609413T2 - BENZIMIDAZOLVERBINDUNGEN UND IHRE VERWENDUNG ALS MODULATOREN DES GABAa-REZEPTORKOMPLEXES

Info

Publication number: DE69609413T2
Application number: DE69609413T
Authority: DE
Inventors: Yoshimasa Fukuda; Toshiro Sasaki; Lene Teuber; Osamu Ushiroda; Frank Waetjen
Original assignee: Neurosearch AS; Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 1995-04-21
Filing date: 1996-04-19
Publication date: 2000-11-23
Anticipated expiration: 2016-04-20
Also published as: DE69609413D1; HU224031B1; JPH11511734A; NO974843L; NZ307532A; NO974843D0; HUP9802272A3; RU2136676C1; EP0821682B1; AU5690696A; JP3171852B2; IS4593A; EP0821682A1; SK282105B6; CZ287538B6; NO314502B1; MX9708147A; CN1182425A; CN1089762C; KR100283363B1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf neue Benzimidazolverbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend diese Verbindungen und auf Verwendungen von solchen Benzimidazolverbindungen für die Herstellung eines Arzneimittels. Die neuen Verbindungen sind in der Behandlung von Krankheiten und Störungen des zentralen Nervensystems verwendbar, die auf die Modulation des GABAA-Rezeptorkomplexes ansprechen, wie z. B. Angstzuständen Schlafstörungen, Gedächtnisstörungen und Epilepsie oder andere krampfartige Störungen.
Rezeptoren für γ-Aminobuttersäure (GABA), GABAA-Rezeptoren, sind die am reichlichsten vorhandenen hemmenden Rezeptoren im Gehirn von Säugetieren. Die GABAA- Rezeptoren sind strukturell als makromolekulare heteropentamere Systeme aufgebaut (Kombinationen von α-, β- und γ/δ-Protein-Untereinheiten). Verschiedene Subtypen solcher GABAA-Rezeptoren sind durch Techniken der modernen Molekularbiologie beschrieben worden.
Jeder GABAA-Rezeptorkomplex umfaßt einen Chloridionenkanal, welcher den Chloridfluß durch die neuronale Membran kontrolliert, und zahlreiche Erkennungsstellen für kleine modulierende Moleküle, wie Benzodiazepine, Barbiturate, Pikrotoxin und bestimmte Steroide. Wenn GABA mit seinem Rezeptor wechselwirkt, wird der Ionenkanal geöffnet, der Chloridzustrom wird verstärkt, die Membran wird hyperpolarisiert, und die Zelle spricht weniger auf anregende Stimuli an. Dieser GABA-induzierte Ionenstrom kann durch verschiedene Agenzien reguliert werden, einschließlich Agenzien, die mit dem Benzodiazepin-Rezeptor oder der Erkennungsstelle wechselwirken.
Agenzien, die an die modulierenden Stellen auf dem GABAA-Rezeptorkomplex binden oder mit ihnen wechselwirken, wie z. B. der Benzodiazepin-Rezeptor, können entweder eine verstärkende Wirkung auf die Wirkung von GABA haben, d. h., einen positiven modulierenden Effekt des Rezeptors (Agonisten, Teilagonisten), eine abschwächende Wirkung auf die Wirkung von GABA, d. h., negative Modulation des Rezeptors (inverse Agonisten, teilweise inverse Agonisten), oder sie können die Wirkung von sowohl Ago nisten als auch inversen Agonisten durch kompetitives Blocken (Antagonisten oder Liganden ohne intrinsische Aktivität) blockieren.
Agonisten rufen im allgemeinen Muskel relaxierende, hypnotische, sedative, anxiolytische und/oder antikonvulsive Wirkungen hervor, während inverse Agonisten prokonvulsive, anti-berauschende und anxiogene Wirkungen hervorrufen. Teilagonisten sind gekennzeichnet als Verbindungen mit anxiolytischen Wirkungen aber ohne oder mit verminderten Muskel relaxierenden, hypnotischen und sedativen Wirkungen, während teilweise inverse Agonisten angesehen werden, als Erkennungsverstärker verwendbar zu sein.
Während der letzten drei Dekaden sind zahlreiche Verbindungen synthetisiert worden, die zu verschiedenen Reihen von Verbindungen mit Affinität für die Benzodiazepin- Rezeptoren gehören. Obwohl die Benzodiazepin-Rezeptorstellen noch als sehr attraktive biologische Stellen für die Einwirkung auf das zentrale Nervensystem angesehen werden, um verschiedene Störungen und Krankheiten zu behandeln, sind dann jedoch fast alle früher synthetisierten Verbindungen, die auf diese Rezeptorstellen wirken, während der klinischen Entwicklung aufgrund von nicht annehmbaren Nebenwirkungen gescheitert.
EP-A-616807 beschreibt Benzimidazolverbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, die für die Behandlung von Störungen, Krankheiten oder Leiden des zentralen Nervensystems verwendbar sind, und insbesondere für die Behandlung von Krämpfen, Angstzuständen, Schlafstörungen und Gedächtnisstörungen.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Benzimidazolverbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zur Verfügung zu stellen, die bei der Behandlung von Störungen, Krankheiten oder Leiden des zentralen Nervensystems verwendbar sind, die auf die Modulation des GABAA-Rezeptorkomplexes und speziell auf die positive Modulation des GABAA-Rezeptorkomplexes ansprechen.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, welche die neuen Benzimidazolverbindungen ent halten, die für die vorstehenden Zwecke verwendbar sind. Eine noch weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Behandlung mit den neuen Benzimidazolverbindungen zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung der Formel
oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder eines ihrer Oxide, worin R³ bedeutet
worin A, B und D jeweils CH bedeuten oder eines oder zwei von A, B und D N bedeutet, und die anderen CH bedeuten; R¹¹ Phenyl, Benzimidazolyl, Thienyl, Furanyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, welche alle ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, cyclischem C&sub3;&submin;&sub7;-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, cyclischem C&sub3;&submin;&sub7;-Alkoxy, Halogen, CF&sub3;, Amino, Nitro, Cyan und Acyl-NH&sub2;, worin Acyl bedeutet -(C=O)-H, -(C=O)-geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder -(C= O)-cyclisches C&sub3;&submin;&sub7;-Alkyl; eines von R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff bedeutet und das andere -CR'=NOR" bedeutet, worin R' geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder cyclisches C&sub3;&submin;&sub7;-Alkyl bedeutet, und R" Wasserstoff, geradkettiges oder verzweiges C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, cyclisches C&sub3;&submin;&sub7;-Alkyl oder Phenyl bedeutet.
Die vorliegende Erfindung stellt neue Benzimidazolverbindungen zur Verfügung, die mit dem Benzodiazepin-Rezeptor des GABAA-Rezeptorkomplexes wechselwirken. Die Ver bindungen der vorliegenden Erfindung sind wertvolle Modulatoren des GABAA-Rezeptorkomplexes.
Die vorliegende Erfindung stellt weiter bereit
eine Verbindung, wie vorstehend beschrieben, welche ist
1-(3-(3-Furanyl)-phenyl)-5-formyl-benzimidazol-O-methyloxim,
5-Acetyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol-O-ethyloxim,
5-Acetyl-1-(3-(1-imidazolyl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim,
5-Acetyl-1-(3-(1-imidazolyl)phenyl)benzimidazol-O-ethyloxim oder
5-Acetyl-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Oxid davon;
eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung, wie jede vorstehend beschriebene, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines Oxids davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel;
die Verwendung einer Verbindung, wie jede der vorstehend beschriebenen, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung oder einer Krankheit eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich des Menschen, welche Störung oder Krankheit auf die Modulation des GABAA-Rezeptorkomplexes des zentralen Nervensystems anspricht;
die Verwendung einer Verbindung, wie jede der vorstehend beschriebenen, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung oder Krankheit eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich des Menschen, welche Störung oder Krankheit auf die positive Modulation des GABAA-Rezeporkomplexes des zentralen Nervensystems anspricht; und
die Verwendung einer Verbindung, wie jede der vorstehend beschriebenen, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung oder Krankheit, ausge wählt aus Angstzuständen, Schlafstörungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie oder jeder anderen krampfartigen Störung.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um eine Störung oder Krankheit eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich des Menschen zu behandeln, welche Störung oder Krankheit auf die Modulation des GABAA- Rezeptorkomplexes des zentralen Nervensystems anspricht, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer solchen Verbindung an einen solchen lebenden tierischen Körper, einschließlich des Menschen, der einen Bedarf hierfür hat.
In einem solchen Verfahren wird eine Störung oder eine Krankheit behandelt, die auf die positive Modulation des GABAA-Rezeptorkomplexes anspricht;
speziell werden Angstzustände, Schlafstörungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie oder jede andere krampfartige Störung behandelt;
der aktive Bestandteil wird allgemein in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon verabreicht, in welcher er zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittels vorhanden ist.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Alkyl bedeutet eine gerade Kette oder eine verzweigte Kette mit eins bis acht Kohlenstoffatomen oder cyclisches Alkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl; Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und t-Butyl sind bevorzugte Gruppen.
Alkoxy bedeutet O-Alkyl, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
Acyl bedeutet -(C=O)-H oder -(C=O)-Alkyl, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
Acylamino bedeutet Acyl-NH-, worin Acyl wie vorstehend definiert ist.
Amino bedeutet -NH&sub2; oder -NH-Alkyl oder -N-(Alkyl)&sub2;, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
Monocyclisches Heteroaryl bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische monocyclische Gruppe. Eine solche monocyclische Heteroarylgruppe umfaßt z. B. Oxazol-2-yl, Oxazol-4-yl, Oxazol-5-yl, Isoxazol-3-yl, Isoxazol-4-yl, Isoxazol-5-yl, Thiazol-2-yl, Thiazol- 4-yl, Thiazol-5-yl, Isothiazol-3-yl, Isothiazol-4-yl, Isothiazol-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,2,5-Oxadiazol-3-yl, 1,2,5-Oxadiazol-4-yl, 1,2,5-Thiadiazoi-3-yl, 1,2,5-Thiadiazol-4-yl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl- 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl und 4-Pyrazolyl.
Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen umfassen anorganische und organische Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Benzolsulfonat, Methansulfonat, Stearat, Succinat, Glutamat, Glycolat, Toulol-p-sulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Salicylat und z. B. das Acetat.
Andere Säuren, wie Oxalsäure, obwohl sie als solche nicht pharmazeutisch annehmbar sind, können bei der Herstellung von Salzen als Zwischenprodukte zum Erhalt von Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendbar sein. Solche Salze werden durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt.
Weiter können die Verbindungen dieser Erfindung sowohl in nicht solvatisierten Formen als auch in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln vorliegen, wie Wasser, Ethanol. Im allgemeinen werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung die solvatisierten Formen als äquivalent mit den nicht solvatisierten Formen angesehen.
Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung liegen sowohl in (+)- und (-)- Formen als auch in racemischen Formen vor. Racemische Formen können in die op tischen Antipoden nach bekannten Verfahren aufgetrennt werden, z. B. durch Trennung ihrer diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zur Auftrennung von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf der Chromatographie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation z. B. von d- oder I-(Tartrat-, Mandelat- oder Camphersulfonat)salzen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch aufgetrennt werden durch die Bildung diastereomerer Amide durch Umsetzen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven, aktivierten Carbonsäure, wie einer solchen, die abgeleitet ist von (+)- oder (-)-Phenylalanin, (+)- oder (-)-Phenylglycin, (+)- oder (-)-Camphansäure oder durch die Bildung diastereomerer Carbamate durch Umsetzen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat.
Weitere Verfahren zur Auflösung von optischen Isomeren, die dem Fachmann bekannt sind, können verwendet werden und sind für den Durchschnittsfachmann ersichtlich. Solche Verfahren umfassen jene, die von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) diskutiert wurden.
Da die Verbindungen der Erfindung Oxime sind, können sie in zwei Formen, der Z- und der E-Form existieren, abhängig von der Anordnung der Substituenten um die -C=N- Doppelbindung. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die Z- und die E-Form der Verbindungen der Erfindung als auch Mischungen davon.
Die Verbindungen der Erfindung können auf zahlreiche Arten hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate können somit nach jedem im Stand der Technik zur Herstellung von Verbindungen mit analoger Struktur und, wie in den folgenden repräsentativen Beispielen gezeigt, hergestellt werden.
Die Fig. 1a, 1b, 2, 3 und 4 beschreiben Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung, worin R&sup6; ein Oxim bedeutet und R&sup7; Wasserstoff bedeutet. Verbindungen der Erfindung, worin R&sup7; Oxim bedeutet und R&sup6; Wasserstoff bedeutet, können in analoger Weise hergestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Patentanmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren aus im Handel erhältlichen Chemikalien hergestellt werden.
Die hierin beschriebenen Reaktionsprodukte werden durch bekannte Maßnahmen isoliert, wie Extraktion, Kristallisation, Destillation und Chromatographie.
4-Aminobuttersäure (GABA) ist der hauptsächliche hemmende Neurotransmitter, und es ist gezeigt worden, daß er sowohl über das zentrale als auch das periphere Nervensystem wirkt. Derzeit sind zwei Typen von GABA-Rezeptoren bekannt, die GABAA- und die GABAB-Rezeptoren. Kürzlich durchgeführte molekularbiologische Untersuchungen haben gezeigt, daß die GABAA-Rezeptoren in zahlreiche Subrezeptoren unterteilt werden können, in Übereinstimmung mit den selektiven Wirkungen oder pharmakologischen Teilwirkungen, die mit bestimmten Benzodiazepin-Rezeptorliganden beobachtet wurden, gegenüber den unselektiven Wirkungen, die für die klassischen Benzodiazepin- Rezeptorliganden, wie z. B. Diazepam, beobachtet wurden. Die Aktivierung von GABA- Rezeptoren führt zu Änderungen im Membranpotential (Hyperpolarisation). Die GABAA- Rezeptoren sind mit dem Chloridzufluß durch einen assoziierten und integrierten Chloridkanal assoziiert, während die GABAB-Rezeptoraktivierung indirekt sowohl die Kalium- und Calciumkanäle verändert als auch die zweite Messenger-Produktion modifiziert. Die GABAA-Erkennungsstellen können z. B. durch GABA, Muscimol; und Isoguvacin, nicht jedoch durch GABAB-Agonisten, wie z. B. Baclofen, aktiviert werden. Die modulierende GABAA-Erkennungsstelle an den Benzodiazepin-Rezeptorstellen kann selektiv mit ³H- Flunitrazepam selektiv radiomarkiert werden. Die Affinität verschiedener potentieller Liganden für die Benzodiazepin-Rezepotorstellen kann somit evaluiert werden durch Abschätzen der Fähigkeit von Testverbindungen, ³H-Flunitrazepam zu verdrängen.

Gewebeherstellung:

Die Herstellungen werden bei 0-4ºC durchgeführt, wenn nicht anders angegeben. Großhirnrinde von männlichen Wistar-Ratten (150-200 g) wird 5-10 s in 20 ml Tris- HCl (30 mM, pH 7,4) unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators homogenisiert. Die Suspension wird bei 27000 · g für 15 min zentrifugiert, und das Pellet wird dreimal mit Puffer gewaschen (zentrifugiert bei 27000 · g für 10 min). Das gewaschene Pellet wird in 20 ml Puffer homogenisiert und auf einem Wasserbad (37ºC) 30 min inkubiert, um endogene GABA zu entfernen, und dann 10 min bei 27000 · g zentrifugiert. Das Pellet wird dann in Puffer homogenisiert und 10 min bei 27000 · g zentrifugiert. Das als Endprodukt erhaltene Pellet wird wieder in 30 ml Puffer suspendiert, und das Präparat wird eingefroren und bei -20ºC gelagert.

Assay:

Die Membranpräparation wird aufgetaut und bei 2ºC 10 min bei 27000 · g zentrifugiert. Das Pellet wird zweimal mit 20 ml 50 mM Tris-Citrat, pH 7,1 unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators gewaschen und 10 min bei 27000 · g zentrifugiert. Das als Endprodukt erhaltene Pellet wird wieder in 50 mM Tris-Citrat, pH 7,1 (500 ml Puffer pro g des ursprünglichen Gewebes) suspendiert und dann für Bindungs-Assays verwendet. Aliquote Anteile von 0,5 ml Gewebe werden zu 25 ul Testlösung und 25 ul ³H-FNM (1 nM, Endkonzentration) zugesetzt, vermischt und 40 min bei 2ºC inkubiert. Die nichtspezifische Bindung wird unter Verwendung von Clonazepam (1 uM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben mit 5 ml eiskaltem Puffer versetzt und direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter unter Absaugen gegossen und sofort mit 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge an Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nichtspezifischen Bindung.
Der Testwert wird als die 1050 (die Konzentration (nM) der Testsubstanz, welche die spezifische Bindung von ³H-FNM um 50% hemmt) berechnet.
Die Testergebnisse, die durch Testen ausgewählter Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten wurden, sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:

Tabelle

Testverbindung: IC&sub5;&sub0;(nM)
1-(3-(3-Furanyl)-phenyl)-5-formyl-benzimidazol-O-methyloxim 1,5
5-Acetyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol-O-ethyloxim 1,4
5-Acetyl-1-(3-(1-imidazolyl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim 0,6
5-Acetyl-1-(3-(1-imidazolyl)phenyl)benzimidazol-O-ethyloxim 1,2
5-Acetyl-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim 1,7
Obwohl es möglich ist, daß zur Verwendung in der Therapie eine Verbindung der Erfindung als die Rohchemikalie selbst angewendet werden kann, ist es bevorzugt, den aktiven Bestandteil als eine pharmazeutische Formulierung anzubieten.
Die Erfindung stellt somit weiterhin eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung, enthaltend eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür, und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen. Der bzw. die Träger müssen "annehmbar" in dem Sinne sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen in der Formulierung verträglich und für den Empfänger der Formulierung nicht schädlich sind.
Pharmazeutische Formulierungen umfassen solche, die für orale, rektale, nasale, topische (einschließlich bukkale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, subkutane und intravenöse) Verabreichung geeignet sind oder in einer Form vorliegen, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist.
Die Verbindungen der Erfindung, zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel, können so in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosiereinheiten davon gebracht werden, und in solcher Form als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixieren oder damit gefüllte Kapseln, alle für orale Verwendung, in der Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung; oder in der Form von sterilen injizierbaren Lösungen für parenterale (einschließlich subkutane) Verwendung angewendet werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosiereinheitsformen davon, können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Mengenverhältnissen enthalten, mit oder ohne zusätzlich aktive Verbindungen oder Prinzipien, und solche Dosiereinheitsformen können jede geeignete wirksame Menge des aktiven Bestandteils enthalten, der im Einklang steht mit dem beabsichtigten anzuwendenden täglichen Dosierbereich. Formulierungen enthaltend 1 mg aktiver Bestandteil oder breiter 0,01 bis 100 mg pro Tablette sind demgemäß geeignete repräsentative Dosiereinheitsformen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer großen Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierformen verabreicht werden. Es ist für den Fachmann klar, daß die folgenden Dosierformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Erfindung enthalten können.
Pharmazeutisch annehmbare Träger zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können entweder fest oder flüssig sein. Präparate in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kachets, Suppositorien und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Löslichkeitsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder ein Einkapselungsmaterial wirken können.
In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher in einer Mischung mit der fein verteilten aktiven Komponente vorliegt.
In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger vermischt, der die erforderliche Bindungskapazität in geeigneten Verhältnissen hat und in die erwünschte Form und Größe verpreßt ist.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise eins bis etwa siebzig Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Tal kum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und ähnliche. Der Begriff "Präparation" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit verkapselndem Material als Träger umfassen, wobei eine Kapsel bereitgestellt wird, in welcher die aktive Komponente, mit oder ohne Trägern, von einem Träger umgeben ist, welches so in Verbindung mit ihr ist. In ähnlicher Weise sind Kachets und Pastillen umfaßt. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kachets und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie eine Mischung von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst geschmolzen, und die aktive Komponente wird darin homogen dispergiert, z. B. durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in geeignet geformte Formen gegossen, abkühlen und dadurch verfestigen gelassen.
Formulierungen, die zur vaginalen Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays vorliegen, welche zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil solche Träger enthalten, die im Stand der Technik als geeignet bekannt sind.
Präparationen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z. B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Zum Beispiel können flüssige Präparationen zur parenteralen Injektion als Lösungen in wäßriger Polyethylenglycol- Lösung formuliert werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können somit für parenterale Verabreichung (z. B. durch Injektion, z. B. Bolus-Injektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden, und sie können in Dosiereinheitsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Behältern zur Infusion kleiner Volumina oder in Vielfachdosis-Behältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können Formen annehmen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, und sie können Formulierungsmittel enthalten, wie Suspendier-, Stabilisier- und/ oder Dispergiermittel. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen, erhalten durch aseptische Isolierung von sterilem Feststoff oder durch Lyophilisation aus einer Lösung, zur Konstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
Wäßrige Lösungen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugabe von geeigneten Färbemitteln, Aromastoffen, Stabilisier- und Verdickungsmitteln, wie gewünscht, hergestellt werden.
Wäßrige Suspensionen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Dispergieren der fein verteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose hergestellt werden.
Ebenfalls sind Präparationen in fester Form umfaßt, die kurz vor der Verwendung in Präparationen in flüssiger Form für die orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Solche flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Zusätzlich zu der aktiven Komponente können diese Präparationen Färbemittel, Aromastoffe, Stabilisiermittel, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler enthalten.
Für die topische Verabreichung auf die Epidermis können die Verbindungen der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Kissen formuliert werden. Salben und Cremes können z. B. mit einer wäßrigen oder öligen Grundtage unter Zusatz von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im allgemeinen ebenfalls ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel.
Formulierungen, die für die topische Verabreichung im Mund geeignet sind, umfassen Pastillen, die ein aktives Agens in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Tragant, enthalten; Pastillen enthaltend den aktiven Bestandteil in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi; und Mundspülungen enthaltend den aktiven Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger.
Lösungen oder Suspensionen werden direkt in die Nasenhöhle durch herkömmliche Einrichtungen, z. B. mit einem Tropfer, einer Pipette oder einem Spray, eingebracht. Die Formulierungen können in Einfach- oder Vielfachdosisform vorliegen. In dem letzteren Falle eines Tropfers oder einer Pipette kann dies durch den Patienten erreicht werden, indem ein geeignetes vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht wird. In dem Falle eines Sprays kann dies erreicht werden, z. B. mittels einer Dosierpumpe zur Sprühvernebelung.
Die Verabreichung an die Atmungswege kann ebenfalls mittels einer Aerosolformulierung erreicht werden, worin der aktive Bestandteil in einer mit Druck beaufschlagten Packung mit einem geeigneten Treibmittel vorliegt, wie einem Chlorfluorkohlenstoff (CFC), z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas. Das Aerosol kann passenderweise ebenfalls ein oberflächenaktives Mittel, wie Lecithin, enthalten. Die Dosis des Wirkstoffs kann durch Anordnung eines Meßventils kontrolliert werden.
Alternativ können die aktiven Bestandteile in Form eines trockenen Pulvers vorliegen, z. B. einer Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose, Stärke, Stärkederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP). Passenderweise bildet der Pulverträger ein Gel in der Nasenhöhle. Die Pulverzusammensetzung kann in einer Einheitsdosisform vorliegen, z. B. in Kapseln oder Patronen von z. B. Gelatine- oder Blisterpackungen, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
In Formulierungen, die zur Verabreichung an die Atmungswege bestimmt sind, einschließlich intranasalen Formulierungen, hat die Verbindung im allgemeinen eine geringe Teilchengröße, z. B. in der Größenordnung von 5 Mikron oder weniger. Eine solche Teilchengröße kann durch im Stand der Technik bekannte Maßnahmen erhalten werden, z. B. durch Mikronisieren.
Falls erwünscht, können Formulierungen verwendet werden, die so ausgelegt sind, daß eine andauernde Freisetzung des aktiven Bestandteils erreicht wird.
Die pharmazeutischen Präparationen liegen vorzugsweise in Einheitsdosierformen vor. In einer solchen Form wird die Präparation in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosierform kann eine abgepackte Präparation sein, wobei die Packung diskrete Mengen der Präparation enthält, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Einheitsdosierform kann auch eine Kapsel, Tablette, Kachet oder Pastille selbst sein, oder sie kann eine geeignete Zahl von jeder dieser Formen in abgepackter Form sein.
Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung und Flüssigkeiten für die intravenöse Verabreichung sind bevorzugte Zusammensetzungen.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind äußerst gut bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten eines lebenden tierischen Körpers verwendbar aufgrund ihrer Affinität zu der Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABAA-Rezeptors. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen dieser Erfindung äußerst gut verwendbar sowohl bei der Behandlung von Krämpfen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Gedächtsnisstörungen als auch anderen Störungen, die für die Modulation des GABAA-Rezeptors empfindlich sind. Die Verbindungen dieser Erfindung können demgemäß einem Lebewesen, einschließlich dem Menschen, verabreicht werden, das eine Behandlung, eine Erleichterung oder einen Ausschluß einer Störung oder Krankheit bedarf, die mit den GABAA-Rezeptoren assoziiert sind. Dies umfaßt insbesondere Krämpfe, Angstzustände, Schlafstörungen und Gedächtnisstörungen.
Geeignete Dosierungen liegen im Bereich von 0,01-100 mg pro Tag, 0,1-50 mg pro Tag und insbesondere 0,1-30 mg pro Tag, abhängig wie gewöhnlich von der genauen Verabreichungsart, der Form, in welcher verabreicht wird, der Indikation, gegen welche die Verabreichung gerichtet ist, des betroffenen Lebewesens und des Körpergewichts des betroffenen Lebewesens und weiter von der Präferenz und der Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter; sie sind jedoch nicht als beschränkend auszulegen. Die Verbindungen der Erfindung, die in den folgenden Beispielen hergestellt werden, sind in Tabelle 1 auf Seite 32 und 33 zusammengestellt.

Beispiel 1

4-Fluor-3-nitroacetophenon (1 g): Konzentrierte Schwefelsäure (200 ml) wird auf 5ºC abgekühlt. 4-Fluoracetophenon (20 ml, 0,16 mol) wird zugegeben, wobei die Temperatur unter 10ºC gehalten wird. Die Mischung wird auf 0-5ºC gekühlt und Kaluimnitrat (25 g, 0,25 mol) wird portionsweise während 2 Stunden zugegeben, wobei die Temperatur innerhalb dieses Bereichs gehalten wird. Nach der Zugabe wird die Mischung in der Kälte für weitere 2 Stunden gerührt. Die Mischung wird auf Eis (600 g) gegossen, und das Rohprodukt wird abfiltriert. Die säulenchromatographische Reinigung auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung von Ethylacetat und Petrolether (1 : 9) als Elutionsmittel ergibt reines 1 g (18,2 g, 60%). Fp. 48-49ºC.
4-Amino-3-nitroacetophenon (1 h): Eine Suspension von 4-Aminoacetophenon (25 g, 184 mmol) in 250 ml Essigsäureanhydrid wird bei Raumtemperatur 30 min gerührt. die Mischung wird auf 0ºC abgekühlt, und konzentrierte Salpetersäure (18 ml) wird tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur auf -5 - 5ºC gehalten wird. Nach der Zugabe wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und das Rühren wird bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Die Mischung wird in Eiswasser (700 ml) gegossen und das Produkt, N-(4-Acetyl-2-nitrophenyl)acetamid, wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 26,5 g (65%).
Dieses Produkt wird zu einer heißen Mischung von Wasser (50 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wird 15 min gerührt. 1 h fällt aus der gekühlten Mischung nach Verdünnung mit Wasser aus. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 91%. Fp. 121-123ºC.

Beispiel 2

3-(3-Pyridyl)anilin (2a): Eine Mischung von Diethyl-3-pyridylboran (16,3 g, 0,11 mol), 3-Bromanilin (12,2 ml, 0,11 mol), Kaliumcarbonat (45,8 g, 0,33 mol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (80 mg) in einer Mischung von Wasser (40 ml) und Dimethoxyethan (80 ml) wird auf 80ºC unter einem Stickstoffstrom über Nacht erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und durch ein gewelltes Filterpapier filtriert. Die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wird in Ethanol aufgelöst. Wasser wird zugesetzt, und die Mischung wird zur Trockene eingedampft. Dieser Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit eiskaltem Wasser. Die Kristalle werden gesammelt, getrocknet und mit Petrolether gewaschen, um reines 2a (16,3 g, 87%) zu ergeben. Fp. 75-76ºC.
3-(5-Pyrimidyl)anilin (2b): Eine Suspension von 5-Brompyrimidin (15 g, 94,3 mmol), 3-Aminophenylborsäure-Hemisulfat (19,3 g, 104 mmol), Natriumbicarbonat (39,6 g, 472 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1 g) in einer Mischung von Wasser (75 ml) und Dimethoxyethan (150 ml) wird auf 80ºC unter einem Stickstoffstrom über Nacht erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 2b (15 g, 93%) zu ergeben. Fp. 164-165ºC.
3-(1-Imidazolyl)anilin (2d): Eine Mischung von 1-Iod-3-nitrobenzol (90 g, 0,36 mol), Imidazol (54 g, 0,79 mol) Kaliumcarbonat (54 g, 0,39 mol) und feinverteiltem Kupferpulver (1 g) wird auf 200ºC erhitzt. Die Schmelze wird 2 Stunden unter Stickstoff gerührt. Während der Umsetzung wird Wasserdampf durch Molekularsiebe eingefangen, die zwischen dem Reaktionsbehälter und dem Kühler angeordnet sind. Nach der Umsetzung wird die Mischung auf 100ºC abgekühlt, und Wasser wird zugesetzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Rohprodukt wird abfiltriert und getrocknet. Die Umkristallisation aus Toluol (200-250 ml) ergibt reines 3-(1-Imidazolyl)nitrobenzol (54,2 g, 79%). Fp. 101-102ºC.
Zu 3-(1-Imidazolyl)nitrobenzol (51,6 g, 0,27 mol) in Essigsäure (500 ml) wird Palladiumkatalysator (5 g 5%iges Palladium auf Aktivkohle) zugesetzt, und die Mischung wird unter Druck (Pstart: 4 bar) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Die Mischung wird durch Celite filtriert, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei 2d als hellbraunes Öl zurückbleibt. Ausbeute: 40,4 g (93%).
N-Acetyl-3-(1-imidazolyl)anilin (2e): 2d (5,88 g, 37 mmol) wird in Essigsäureanhydrid (30 ml) bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegossen und durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxid (12M) alkalisch gemacht. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 2e (6,34 g, 85%) zu ergeben. Fp. 181-183ºC.
3-(2-Pyridyl)anilin (2f): Zu einer Lösung von 2-(3-Nitrophenyl)pyridin (hergestellt wie in J. Chem. Soc. 1958, S. 1759 beschrieben) (12,7 g, 63,5 mmol) in absolutem Ethanol wird Palladiumkatalysator (1,3 g 5%iges Palladium auf Aktivkohle) zugesetzt, und die Mischung wird unter Umgebungsdruck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Die Mischung wird durch Celite filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung von Ethylacetat und Petrolether (9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um 2f (9,5 g, 88%) als hellbraunes Öl zu ergeben.
3-(2-Aminopyrimid-5-yl)anilin (21): Eine Mischung aus 2-(Acetamino)-5-brompyrimidin (5,4 g, 25 mmol), 3-Aminophenylborsäure-Hemisulfat (5,58 g, 30 mmol), Kaliumcarbonat (10,4 g, 75 mmol), 1,3-Propandiol (9 ml, 0,13 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(0) (0,5 g) in einer Mischung von Wasser (25 ml) und Dimethoxyethan (50 ml) wird bei 80ºC unter einem Stickstoffstrom über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Eiswasser gegossen. Das Produkt (während der Reaktion entacetyliert) wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 21 (4,19 g, 90%) zu ergeben. Fp. 171-172ºC.

Beispiel 3

i-Propyl-4-(3-bromphenyl)amino-3-nitrobenzoat (24): Eine Mischung von i-Propyl-4- chlor-3-nitrobenzoat (25,88 g, 0,11 mol), 3-Bromanilin (17,36 ml, 0,16 mol) und Kaliumcarbonat (14,63 g, 0,11 mol) in N-Methyl-2-pyrrolidon (25 ml) wird 3 Tage auf 150ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in verdünnte Chlorwasserstoffsäure (300 ml, 1 M) gegossen. Das Filtrat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (37,4 g). Dieses Rohprodukt wird mit heißem 2-Propanol gewaschen, um reines 24 (26,25 g, 65%) zu ergeben. Fp. 162-165ºC.

Beispiel 4

i-Propyl-3-amino-4-(3-bromphenyl)aminobenzoat (25): 24 aus Beispiel 3 (3,79 g, 10 mmol) wird in einer Mischung von Ethanol (30 ml) und Dichlormethan (30 ml) suspendiert. Feuchtes Raney-Nickel (0,5 g) wird zugesetzt, und die Mischung wird hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Die Mischung wird durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei in quantitativer Ausbeute 25 zurückbleibt. Fp. 82-85ºC.
5-Acetyl-2-((3-bromphenyl)amino)anilin in Mischung mit 5-Acetyl-2-((3-iodphenyl)- amino)anilin (35) wurde in analoger Weise aus 34 (Beispiel 16) hergestellt. Das Produkt wurde als Öl isoliert.

Beispiel 5

5-Acetyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol (32a): Eine Lösung von 31a aus Beispiel 13 (7 g, 23,1 mmol) in Ameisensäure (20 ml) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird in Wasser (750 ml) gegossen und mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in rückfließendem Ethanol aufgelöst. Wasser wird zugegeben, bis die Ausfällung beginnt. Die Mischung wird abkühlen gelassen. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet, um 4,3 (60%) zu ergeben. Fp. 200-202ºC.
1-(3-Bromphenyl)-5-(i-propylcarboxy)benzimidazol (26) wurde in analoger Weise aus 25 (Beispiel 4) hergestellt. Ausbeute: 85%. Fp. 102-104ºC.
5-Acetyl-1-(3-iodphenyl)benzimidazol in Mischung mit 5-Acetyl-(3-bromphenyl)benzimidazol (36) wurde in analoger Weise aus 35 (Beispiel 4) hergestellt. Ausbeute: -91% (2 Stufen aus 34).
5-Acetyl-1-(3-(5-pyrimidyl)phenyl)benzimidazol (32b) wurde in analoger Weise aus 31b (Beispiel 13) hergestellt. Ausbeute: 71%. Fp. 253-254ºC.
5-Acetyl-1-(3-(2-pyridyl)phenyl)benzimidazol (32c) wurde in analoger Weise aus 31c (Beispiel 13) hergestellt. Ausbeute: 91%. Fp. 158-159ºC.
5-Acetyl-1-(3-(2-aminopyrimid-5-yl)phenyl)benzimidazol (32d) wurde in analoger Weise aus 31d (Beispiel 13) hergestellt. Ausbeute: 84%. Fp. 275-278ºC.

Beispiel 6

1-(3-Bromphenyl)-5-(hydroxymethyl)benzimidazol (27): Eine gerührte Suspension von 26 aus Beispiel 5 (18 g, 50,18 mmol) in 300 ml trockenem Diethylether wird unter einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur gehalten. LiAlH&sub4; (1,9 g, 50 mmol) wird in Portionen zugesetzt, und die Mischung wird über Nacht gerührt. Die Mischung wird in eine Mischung von Eiswasser und Ethylacetat gegossen. Die erhaltene Emulsion wird durch Celite filtriert, und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei nacheinander Ethylacetat und eine Mischung von Etyhlacetat und Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel verwendet werden. Ausbeute an 27 : 7,69 g (51%). Fp. 107-109ºC.

Beispiel 7

1-(3-Bromphenyl)-5-formylbenzimidazol (28): Eine Mischung von 27 aus Beispiel 6 (3,9 g, 12,9 mmol) und Benzolselensäure (3,04 g, 16,1 mmol) in Toluol wird bei 70ºC über Nacht gerührt. Das Produkt fällt beim Kühlen aus. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet. Nachfolgende Waschstufen mit wäßrigem Natriumcarbonat und Wasser ergeben reines 28. Ausbeute: 2,99 g (77%). Fp. 179-181ºC.

Beispiel 8

1-(3-Bromphenyl)-5-formylbenzimidazol-O-methyloxim (29a): Zu einer Suspension von 28 aus Beispiel 7 (2,95 g, 9,8 mmol) in absolutem Ethanol (100 ml) wird Methoxylamin- Hydrochlorid (1,23 g, 14,7 mmol) zugesetzt, und die Mischung wird auf 70ºC erhitzt. Natriumcarbonat (1,23 g, 14,7 mmol) wird in Portionen während 20 min zugesetzt. Nach der Zugabe wird die Mischung bei 70ºC für weitere 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wird zu dem Rückstand zugesetzt, und das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,77 g (86%). Fp. 119-120ºC.

Beispiel 9

1-(3-(2-Thienyl)phenyl)-5-formylbenzimidazol-O-methyloxim (29d): Eine Mischung von 29a aus Beispiel 8 (0,7 g, 2,1 mmol), 2-(Tributylstannyl)thiophen (1,59 g, 4,3 mmol) und Tris(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (50 mg) in DMF (5 ml) wird auf 80ºC über Nacht erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 4 Volumina Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung von Ethylacetat und Petrolether (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 0,56 g (80%). Fp. 184-185ºC.

Beispiel 10

1-(3-(3-Furanyl)phenyl)-5-formylbenzimidazol-O-methyloxim (29c): Eine Mischung von 1-(3-Bromphenyl)-5-formylbenzimidazol-O-methyloxim (29a) aus Beispiel 8 (0,7 g, 2,1 mmol), 3-Furanylborsäure (0,26 g, 2,34 mmol), Natriumbicarbonat (0,89 g, 10,6 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (50 mg) in einer Mischung von Wasser (5 ml) und Dimethoxyethan (10 ml) wird bei 80ºC unter Stickstoff über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugesetzt, und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagel mit einer Mischung von Ethylacetat und Petrolether (1 : 1) eluiert. Die reinen Fraktionen werden zur Trockene eingedampft. Das Verreiben mit Petrolether ergibt ein weißes, kristallines Produkt. Ausbeute: 0,42 g (63%). Fp. 147-148ºC.

Beispiel 11

1-(3-(1-Imidazolyl)phenyl)-5-formylbenzimidazol-O-methyloxim (29b): Eine Mischung von 1-(3-Bromphenyl)-5-formylbenzimidazol-O-methyloxim (29a) aus Beispiel 8 (0,7 g, 2,13 mmol), Imidazol (0,33 g, 4,85 mmol), Kaliumcarbonat (0,29 g, 2,13 mmol) und eine katalytische Menge von Kupferbronze in 5 ml N-Methyl-2-pyrrolidon wird auf 140ºC unter einem Stickstoffstrom 24 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Wasser gegossen. Ein kleines Volumen an Methanol wird zugesetzt, und die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagel mit einer Mischung von Dichlormethan und Ethanol (10 : 1) eluiert, um reines 29b zu ergeben. Ausbeute: 0,23 g (34%). Fp. 197-199ºC.
5-Acetyl-1-(3-(1-imidazolyl)phenyl)benzimidazol (37) wurde in analoger Weise aus 36 (Beispiel 5) hergestellt. Ausbeute: ~ 26%. Fp. 205-206ºC.

Beispiel 12

4-Acetyl-2-nitro-N-(3-(3-pyridyl)phenyl)anilin (30a): Eine Mischung von 1 g aus Beispiel 1 (5 g, 27,3 mmol) und 2a aus Beispiel 2 (4,62 g, 27,2 mmol) in trockenem N-Methyl-2- pyrrolidon (10 ml) wird bei 40-50ºC über Nacht gerührt. Die erhaltene feste Reaktionsmischung wird in Eiswasser suspendiert und durch Zugabe von wäßrigem Natriumcarbonat (1 M) alkalisch gemacht. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 7,68 g 30a (85%) zu ergeben. Fp. 112-113ºC.
4-Acetyl-2-nitro-N-(3-(5-pyrimidyl)phenyl)anilin (30b) wurde in analoger Weise aus 1 g (Beispiel 1) und 2b (Beispiel 2) hergestellt. Ausbeute: 65%. Fp. 131-132ºC.
4-Acetyl-2-nitro-N-(3-(2-pyridyl)phenyl)anilin (30c) wurde in analoger Weise aus 1 g (Beispiel 1) und 2f (Beispiel 2) hergestellt. Ausbeute: 87%. Fp. 195-196ºC.
4-Acetyl-2-nitro-N-(3-(2-aminopyrimid-5-yl)phenyl)anilin (30d) wurde in analoger Weise aus 1 g (Beispiel 1) und 21 (Beispiel 2) hergestellt. Ausbeute: 80%. Fp. 233-236ºC.

Beispiel 13

5-Acetyl-2-(3-(3-pyridyl)phenylamino)anilin (31a): 30a aus Beispiel 12 (2 g, 6 mmol) wird in einer Mischung von Ethanol (50 ml) und Dichlormethan (10 ml) suspendiert und bei Umgebungsdruck unter Verwendung von Palladium (5% auf Aktivkohle) als Katalysator hydriert. Die Filtration der erhaltenen Lösung durch Celite, gefolgt durch Verdampfen des Lösungsmittels, ergibt ein Öl. Das Verreiben mit einer Mischung von Diethylether und Petrolether (1 : 1) ergibt 1,46 g reines 31a (80%). Fp. 175-176ºC.
5-Acetyl-2-(3-(5-pyrimidyl)phenylamino)anilin (31b) wurde in analoger Weise aus 30b (Beispiel 12) hergestellt. Das ölige Rohprodukt wurde für die nächste Stufe (Beispiel 5) ohne Reinigung verwendet.
5-Acetyl-2-(3-(2-pyridyl)phenylamino)anilin (31c) wurde in analoger Weise aus 30c (Beispiel 12) hergestellt. Ausbeute: 92%. Fp. 145-146ºC.
5-Acetyl-2-(3-(2-aminopyrimid-5-yl)phenylamino)anilin (31d) wurde in analoger Weise aus 30d (Beispiel 12) hergestellt. Ausbeute: 71%. Fp. 228-230ºC.

Beispiel 14

5-Acetyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol-O-ethyloxim (33a): 32a aus Beispiel 5 (5 g, 15,97 mmol) wird in absolutem Ethanol (50 ml) suspendiert und auf 70ºC erhitzt. O-Ethylhydroxylamin-Hydrochlorid (2,4 g, 24,61 mmol) wird zugesetzt, und die Mischung wird 1,5 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wird mit wäßrigem Natriumhydroxid gerührt (50 ml, 1 M). Das Rohprodukt wird abfiltriert. Das säulenchromatographische Aufarbeiten auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung von Ethylacetat und Ethanol (9 : 1) als Elutionsmittel ergibt reines 33a. Ausbeute: 3,7 g (65%). Fp. 105-106ºC.
Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise aus 32a (Beispiel 5) und den entsprechenden O-Alkyl-, O-Alkenyl- und O-Alkinylhydroxylamin-Hydrochloriden hergestellt:
5-Acetyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol-O-propargyloxim (33b). Ausbeute: 49%. Fp. 138-140ºC.
5-Acetyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol-O-allyloxim (33c). Ausbeute: 73%. Fp. 87-89ºC.
5-Acetyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol-O-isobutyloxim (33f). Ausbeute: 38%. Fp. 90-92ºC.
5-Acetyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim (33g). Ausbeute: 59%. Fp. 145-146ºC.
Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise aus den entsprechenden O-Alkylhydroxylamin-Hydrochloriden und 32b, 32c und 32d (Beispiel 5) hergestellt:
5-Acetyl-1-(3-(5-pyrimidyl)phenyl)benzimidazol-O-ethyloxim (33d). Ausbeute: 54%. Fp. 187-188ºC.
5-Acetyl-1-(3-(2-pyridyl)phenyl)benzimidazol-O-ethyloxim (33e). Ausbeute: 53%. Fp. 107-108ºC.
5-Acetyl-1-(3-(2-aminopyrimid-5-yl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim (33h). Ausbeute: 62%. Fp. 236-238ºC.
Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise aus 37 (Beispiel 11) und O-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid bzw. O-Ethylhydroxylamin-Hydrochlorid hergestellt:
5-Acetyl-1-(3-(1-imidazolyl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim (38a). Ausbeute: 67%. Fp. 230-231ºC.
5-Acetyl-1-(3-(1-imidazolyl)phenyl)benzimidazol-O-ethyloxim (38b). Ausbeute: 67%. Fp. 135-138ºC.

Beispiel 15

5-Acetyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol-O-isopropyloxim (33j): Zu einer Suspension von 33i (Beispiel 14) (0,4 g, 1,22 mmol) in trockenem DMF (5 ml) wird Natriumhydrid (50 mg einer 60%igen Dispersion in Mineralöl) zugesetzt. Die Mischung wird bei 30-40ºC 30 min gerührt. 2-Brompropan (0,14 ml, 1,49 mmol) wird zugesetzt, und die Mischung wird bei 40ºC über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 4 Volumina Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wird konzentriert und durch Silicagel mit Ethylacetat eluiert, um 0,15 g 33j (33%) zu ergeben. Fp. 77-80ºC.

Beispiel 16

4-Acetyl-N-(3-bromphenyl)-2-nitroanilin in Mischung mit 4-Acetyl-N-(3-iodphenyl)-2- nitroanilin (34): Eine Mischung von 4-Acetyl-2-nitroanilin (1h) aus Beispiel 1 (15,6 g, 86,7 mmol), 3-Brom-1-iodbenzol (13,3 ml, 104 mmol), Kaliumcarbonat (12 g, 87 mmol) und katalytische Mengen von Kupfer(I)iodid und Kupferbronze wird unter Rühren auf 180ºC unter einem Stickstoffstrom 24 Stunden erhitzt. Die Mischung wird auf 70ºC abkühlen gelassen, und der teerartige Reaktionskuchen wird zweimal mit heißem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat und Petrolether (3 : 7) als Elutionsmittel gereinigt, um 9 g Produktmischung zu ergeben.

Beispiel 17

2-(Tributylstannyl)thiazol (50): Zu einer Lösung von Thiazol (0,71 ml, 10 mmol) in trockenem THF (20 ml) wurde tropfenweise 1,6 M BuLi in Hexan (6,9 ml, 11 mmol) unter Argon bei -78ºC zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC 0,5 h gerührt und Bu&sub3;SnCl (3,1 ml, 11 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt. Nach dem Rühren während 1 h bei -78ºC und 1 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung konzentriert, mit Wasser (50 ml) verrieben und mit Diethylether (100 ml · 3) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um (50) als ein farbloses Öl zu ergeben. (3,7 g, quantitativ).

Beispiel 18

5-Acetyl-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol (51): Zu einer Lösung von (50) aus Beispiel 17 (3,6 g, 9,7 mmol) in trockenem THF (20 ml) wurde 5-Acetyl-1-(3-bromphenyl)- benzimidazol (52) (1,5 g, 4,8 mmol) und (PPh&sub3;)&sub2;PdCl&sub2; (340 mg, 0,48 mmol) unter Argon zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 80ºC 24 h in einem verschlossenen 50 ml- Rohr gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung konzentriert, mit Wasser verrieben (100 ml) und mit CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml · 3) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen, um kristallines (51) (1,5 g, 89%) zu ergeben.
5-Acetyl-1-(3-bromphenyl)benzimidazol (52) wurde wie folgt hergestellt:
4-Acetyl-2-nitroanilin: N-(4-Acetyl-2-nitrophenyl)acetamid (26,5 g, 11,94 mmol) wurde zu einer Mischung von Wasser und konzentrierter Schwefelsäure, 150 ml (1 : 2) zugesetzt. Nach 15 min wurde die Mischung in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
N-(3-Bromphenyl)-4-acetyl-2-nitroanilin: Eine Mischung von 4-Acetyl-2-nitroanilin (3,41 g, 18,94 mmol), 1,3-Dibrombenzol (4,6 ml, 38,06 mmol), Kaliumcarbonat (2,62 g, 19 mmol) und eine katalytische Menge von Kupferbronze wird unter Rühren auf 180ºC unter einem Stickstoffstrom 2 Tage erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der feste Reaktionskuchen mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (9 : 1) extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wird unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird durch Silicagel mit einer Mischung von Petrolether und Ethylacetat (4 : 1) eluiert, um das reine Produkt zu ergeben. Ausbeute: 0,67 g (10,6%). Fp. 142-144ºC.
5-Acetyl-1-(3-bromphenyl)benzimidazol (52): N-(3-Bromphenyl)-4-acetyl-2-nitroanilin (9,0 g, 26,63 mmol) wurde in 99%igem Ethanol suspendiert (100 ml). Raney-Nickel wurde zugesetzt, und die Mischung wurde unter Umgebungsdruck 20 h hydriert. Chlorofom wurde zugesetzt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, um 8,03 g Öl zu ergeben. Zu diesem Öl wurden 80 ml Ameisensäure zugesetzt, und die Mischung wurde 1,5 h auf 80ºC erhitzt. Die überschüssige Ameisensäure wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gerührt und mit wäßrigen Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Beispiel 19

5-Acetyl-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim (53): (51) aus Beispiel 18 (300 mg, 0,94 mmol) wurde zu einer Mischung von Ethanol (5 ml), Methoxylamin- Hydrochlorid (300 mg, 3,5 mmol) und Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 0,5 h bei 60ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in 5%iges wäßriges NaHCO&sub3; (100 ml) gegossen, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung von CH&sub2;Cl&sub2; und Methanol (100 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um (53) (270 mg, 86%) zu ergeben. Fp. 157-159ºC.

Beispiel 20

5-Cyan-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol (54) wurde wie in Beispiel 18 synthetisiert, wobei jedoch 5-Cyan-1-(3-iodphenyl)benzimidazol (2,0 g, 5,9 mmol) anstelle von (52), (PPh&sub3;)&sub2;PdCl&sub2; (100 mg, 0,14 mmol) und (50) (3,6 g, 9,7 mmol) verwendet wurden. Die Reaktion ergab 5-Cyan-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol (1,5 g, 86%).
5-Cyan-1-(3-iodphenyl)benzimidazol wurde wie nachstehend beschrieben hergestellt:
N-(3-Iodphenyl)-4-cyan-2-nitroanilin: Zu einer Lösung von 4-Chlor-3-nitrobenzonitril (1,82 g, 10 mmol) in trockenem DMF (25 ml) wird Triethylamin (1,54 ml, 11 mmol) und 3-Iodanilin (1,2 ml, 10 mmol) zugesetzt, und die Mischung wird über Nacht auf 80- 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in vier Volumina Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird mit heißem Ethanol gewaschen, um 2,1 g (58%) der Titelverbindung zu ergeben. Fp. 211-212ºC.
2-Amino-(N-(3-iodphenyl))-4-cyananilin: Zu einer Suspension von N-(3-Iodphenyl)-4- cyan-2-nitroanilin (2,1 g, 5,75 mmol) in Methanol (50 ml) wird Ammoniumchlorid (0,92 g, 17,25 mmol) und Natriumsulfid-Nonahydrat (4,14 g, 17,25 mmol) zugesetzt, und die Mischung wird 1,5 h auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Eiswasser (200 ml) gegossen, und das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1,8 g (93%) der Titelverbindung zu ergeben. Fp. 170-172ºC.
5-Cyan-1-(3-iodphenyl)benzimidazol: Eine Suspension von 2-Amino-(N-(3-iodphenyl))-4- cyananilin (1,8 g, 5,36 mmol) in Ameisensäure (20 ml) wird 1,5 h auf 80-100ºC erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wird durch ein Baumwollkissen in Eiswasser (100 ml) filtriert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Rohprodukt wird in Dichlormethan aufgelöst und durch Zugabe von Petrolether zur Ausfällung gebracht. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1,38 g (75%) der Titelverbindung. Fp. 177-179ºC.

Referenzbeispiel 21

5-Formyl-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol (55): Raney-Ni (2,0 g) wurde zu einer Lösung von (54) (1,5 g, 4,9 mmol) in HCO&sub2;H (18 ml) und Wasser (6 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde unter Argon 1 h bei 110ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und zwischen einer 5%igen wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um (55) (1,3 g, 87%) zu ergeben.

Beispiel 22

5-Formyl-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazoloxim: (55) (700 mg, 2,29 mmol) wurde zu einer Mischung von Ethanol (25 ml) und NH&sub2;OH·HCl (600 mg, 6,9 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 90ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Wasser (100 ml) gegossen, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 5-Formyl-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazoloxim (690 mg, 94%) zu ergeben.
5-Formyl-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim (56) würde in analoger Weise unter Verwendung von NH&sub2;OMe·HCl anstelle von NH&sub2;OH·HCl hergestellt. Fp. 154-160ºC.

Beispiel 23

4-(3-Nitrophenyl)pyrimidin (57): Ein Mischung von 4-Phenylpyrimidin (10 g, 64 mmol) und konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (33 ml) wurde zu einer Mischung von konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (22 ml) und konzentrierter HNO&sub3; (16 ml) bei 0ºC zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 2 h bei 0ºC gerührt, auf zerstoßenes Eis gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 5%igen wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Isopropanol verrieben, und der Niederschlag wurde abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet, um (57) zu ergeben (6,4 g, 50%).

Beispiel 24

4-(3-Aminophenyl)pyrimidin (58): Zu einer Suspension von (57) (6,3 g, 31 mmol) in einer Mischung von MeOH (60 ml) und THF (30 ml) wurde 5%iges Palladium auf Aktivkohle (300 mg) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Umgebungsdruck 1 h hydriert. Die Mischung wurde filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um (58) (5,1 g, 96%) zu ergeben.

Beispiel 25

N-(3-(4-Pyrimidyl)phenyl)-4-cyan-2-nitroanilin (59): Zu einer Mischung von 4-Chlor-3- nitrobenzonitril (5,5 g, 30 mmol) und (58) (5,1 g, 30 mmol) in THF (120 ml) wurde Natriumhydrid (2,3 g, 50%ige Suspension in Mineralöl) zugesetzt. Nach 2-tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, um kristallines (59) (9,2 g, 96%) zu ergeben.

Beispiel 26

N-(3-(4-Pyrimidyl)phenyl)-4-cyan-2-aminoanilin (60) wurde wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt, jedoch unter Verwendung von (59) (9,2 g, 29 mmol) anstelle von (57) und 600 mg Katalysator. Die Reaktion ergab (60) (8,3 g, quantitativ).

Beispiel 27

5-Cyan-1-(3-(4-pyrimidyl)phenyl)benzimidazol (61): Eine Mischung von (60) (3,0 g, 10 mmol) und HCO&sub2;H (20 ml) wurde 1 h bei 110ºC gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen einer 5%igen wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung und CH&sub2;Cl&sub2; verteilt. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, um kristallines (61) (2,6 g, 85%) zu ergeben.

Beispiel 28

5-Formyl-1-(3-(4-pyrimidyl)phenyl)benzimidazol (62): wurde wie in Beispiel 21 unter Verwendung von (61) (2,5 g, 8,4 mmol) anstelle von (54) und 1,5 g Raney-Ni synthetisiert. Die Reaktion ergab (62) (1,9 g, 73%).

Referenzbeispiel 29

5-Formyl-1-(3-(4-pyrimidyl)phenyl)benzimidazoloxim (63): wurde wie in Beispiel 22 unter Verwendung von (62) (150 mg, 0,50 mmol) anstelle von (55) und NH&sub2;OH·HCl (100 mg, 1,5 mmol) synthetisiert. Die Reaktion ergab (63) (120 mg, 76%). Fp. 220-221ºC.
5-Formyl-1-(3-(4-pyrimidyl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim (64): wurde wie in Beispiel 22 synthetisiert, jedoch unter Verwendung von (62) (200 mg, 0,66 mmol) anstelle von (55) und NH&sub2;OH·HCl (250 mg, 2,0 mmol). Die Reaktion ergab (64) (61 mg, 28%). Fp. 180-182ºC.

Beispiel 30

N-(3-(2-pyrimidyl)phenyl)-4-cyan-2-nitroanilin (65): wurde synthetisiert, wie in Beispiel 25 beschrieben, unter Verwendung von 2-(3-Aminophenyl)pyrimidin (4,50 g, 26,3 mmol) anstelle von (58). Die Reaktion ergab (65) (5,08 g, 61%).

Beispiel 31

N-(3-(2-pyrimidyl)phenyl)-4-cyan-2-aminoanilin (66): wurde synthetisiert, wie in Beispiel 24 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (65) (1,2 g, 3,8 mmol) anstelle von (57). Die Reaktion ergab (66) (1,0 g, 93%).

Beispiel 32

5-Cyan-1-(3-(2-pyrimidyl)phenyl)benzimidazol (67): wurde synthetisiert, wie in Beispiel 27 beschrieben, unter Verwendung von (66) (1,0 g, 3,5 mmol) anstelle von (60). Die Reaktion ergab (67) (840 mg, 80%).

Beispiel 33

5-Formyl-1-(3-(2-pyrimidyl)phenyl)benzimidazol (68): Eine Lösung von DIBAL-H in Toluol (2,5 ml, 1,0 M) wurde zu einer Mischung von (67) (367 mg, 1,2 mmol) und CH&sub2;Cl&sub2; (60 ml) bei -78ºC zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei -78ºC und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung wurde zu der Reaktionsmischung zugesetzt, und das Rühren wurde 0,5 h fortgesetzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der organische Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um (68) (142 mg, 38%) zu ergeben.

Beispiel 34

5-Formyl-1-(3-(2-pyrimidyl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim (69): wurde synthetisiert, wie in Beispiel 22 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (68) (210 mg, 0,70 mmol) anstelle von (55) und NH&sub2;OMe·HCl (300 mg, 3,6 mmol) anstelle von NH&sub2;OH·HCl. Die Reaktion ergab (69) (192 mg, 83%). Fp. 158-159ºC.
Die in den vorstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt: Tabelle 1

Claims

1. Eine Verbindung der Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Oxide davon, worin R³ bedeutet

worin A, B und D jeweils CH bedeuten oder eines oder zwei von A, B und D N bedeutet und die anderen CH bedeuten; R¹¹ Phenyl, Benzimidazolyl, Thienyl, Furanyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, welche alle ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, cyclischem C&sub3;&submin;&sub7;-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, cyclischem C&sub3;&submin;&sub7;-Alkoxy, Halogen, CF&sub3;, Amino, Nitro, Cyan und Acyl-NH&sub2;, worin Acyl bedeutet -(C=O)-H, -(C=O)-geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder -(C=O)-cyclisches C&sub3;&submin;&sub7;-Alkyl; eines von R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff bedeutet und das andere -CR'=NOR" bedeutet, worin R' geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder cyclisches C&sub3;&submin;&sub7;-Alkyl bedeutet, und R" Wasserstoff, geradkettiges oder verzweiges C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, cyclisches C&sub3;&submin;&sub7;-Alkyl oder Phenyl bedeutet.

2. Die Verbindung nach Anspruch 1, welche ist

1-(3-(3-Furanyl)phenyl)-5-formyl-benzimidazol-O-methyloxim;

5-Acetyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol-O-ethyloxim;

5-Acetyl-1-(3-(1-imidazolyl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim;

5-Acetyl-1-(3-(1-imidazolyl)phenyl)benzimidazol-O-ethyloxim; oder

5-Acetyl-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Oxid davon.

3. Die Verbindung nach Anspruch 1, welche ist

1-(3-(2-Thienyl)phenyl)-5-formylbenzimidazol-O-methyloxim;

1-(3-(1-Imidazolyl)phenyl)-5-formylbenzimidazol-O-methyloxim;

5-Acetyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol-O-isobutyloxim;

5-Acetyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim;

5-Acetyl-1-(3-(5-pyrimidyl)phenyl)benzimidazol-O-ethyloxim;

5-Acetyl-1-(3-(2-pyridyl)phenyl)benzimidazol-O-ethyloxim;

5-Acetyl-1-(3-(2-aminopyrimid-5-yl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim;

5-Acetyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol-O-isopropyloxim;

5-Formyl-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim;

5-Formyl-1-(3-(4-pyrimidyl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim;

5-Formyl-1-(3-(2-pyrimidyl)phenyl)benzimidazol-O-methyloxim;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Oxid davon.

4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines Oxids davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

5. Die Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung oder einer Krankheit eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich des Menschen, wobei die Störung oder Krankheit auf die Modulation des GABAA-Rezeptorkomplexes des zentralen Nervensystems anspricht.

6. Die Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung oder einer Krankheit eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich des Menschen, wobei die Störung oder die Krankheit auf die positive Modulation des GABAA-Rezeptorkomplexes des zentralen Nervensystems anspricht.

7. Die Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung oder einer Krankheit, ausgewählt aus Angstzuständen, Schlafstörungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie oder jeder anderen krampfartigen Störung.