DE69516503T2

DE69516503T2 - Piperidinderivate mit paf antagonistischer wirkung

Info

Publication number: DE69516503T2
Application number: DE69516503T
Authority: DE
Inventors: Carmen Almansa; Javier Bartroli; Elena Carceller; J. Jimenez; Nuria Recasens; Jordi Salas
Original assignee: J Uriach y Cia SA
Current assignee: Palau Pharma SA
Priority date: 1994-11-07
Filing date: 1995-09-05
Publication date: 2001-03-15
Anticipated expiration: 2015-09-06
Also published as: NO962855L; WO1996014317A1; JPH09507862A; ES2087038B1; DE69516503D1; DK0738269T5; MX9602559A; DK0738269T3; PT738269E; ATE192152T1; US5705504A; NO306345B1; ES2087038A1; JP4018137B2; AU3563695A; KR100514201B1; NO962855D0; EP0738269A1; ES2147616T3; GR3033528T3

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperidinderivate, die wirksame Antagonisten im Hinblick auf den Plättchen-aktivierenden Faktor (PAF) sind. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Gehalt derselben und deren Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen PAF eine Rolle spielt.

Beschreibung des Standes der Technik

Der Plättchen-aktivierende Faktor (PAF) oder (1-O-Alkyl-2- acetyl-sn-glyceryl-3-Phosphorylcholin), auch als Acetylglycerylether-phosphorylcholin (AGEPC) oder PAF-Acether bezeichnet, ist ein natürliches Phospholipid, das von verschiedenen Zellen (Basophilen, Makrophagen, Neutrophilen, Plättchen) und Geweben (Herz, Lunge und Nieren) des Organismus synthetisiert wird.
PAF wurde erstmals als wirksames Plättchen-aggregierendes Mittel beschrieben. Später wurde gezeigt, daß er andere biologische in vivo-Aktivitäten, wie die periphere Vasodilatation, eine Zunahme der vaskulären Permeabilität, die Herbeiführung einer Bronchokonstriktion und Hyperreaktivität des Atmungstrakts, besitzt. PAF führt auch zu einer unmittelbaren Hypotension, gefolgt von einer Lungen- und Nierenhypertension bei Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden und wurde als das wirksamste bislang beschriebene ulcerogene Mittel eingestuft.
Demzufolge ist PAF ein Mediator, der bei einer Vielzahl von pathologischen Prozessen, wie Asthma, septischem Schock, Transplantatrejektion, Thrombose, Ulcusbildung, Entzündungen und Nierenerkrankungen, eine Rolle spielt.
Der in struktureller Hinsicht nächstkommende Stand der Technik dürfte EP 441226 sein, die Pyridylcyanomethylpiperazine und -piperidine mit PAF-antagonistischer Aktivität beschreibt, welche von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschieden sind.

Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Piperidinderivate der allgemeinen Formel I
worin
m für 0, 1 oder 2 steht;
a, b und c für CR stehen, worin jedes R unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet;
R¹ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl darstellt;
A für -CO-, -SO&sub2;-, -NHCO- oder -OCO- steht;
B eine Gruppe der Formel (i) darstellt, und, wenn A für -CO- oder -SO&sub2;- steht, B dann auch eine Gruppe der Formel (ii) oder (iii) sein kann
n für 0, 1, 2 oder 3 steht;
eines von R² oder R³ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl bedeutet und das andere Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Haloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl wiedergibt;
Z Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -CH&sub2;-OR&sup4;, -COOR&sup4; oder -CONR&sup4;R&sup5; bedeutet und wenn A für -CO- oder -SO&sub2;- steht, Z dann auch Hydroxy, -NR&sup4;R&sup5;, -NR&sup6;C(=O)OR&sup4;, -NR&sup6;C(=O)R&sup4;, -NR&sup6;C(=O)- NR&sup4;R&sup5;, -N(OH)C(=O)NR&sup4;R&sup5; oder -NR&sup6;SO&sub2;R&sup4; sein kann;
oder Z und R³ gemeinsam eine C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylenkette bilden, in welchem Fall R² C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl bedeutet;
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellt;
R&sup5; und R&sup6; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten;
R&sup7; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Bis-aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl wiedergibt;
Y Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, -C(=O)- OR, -C(=O)R&sup4;, -C(=O)NR&sup4;R&sup5; oder -SO&sub2;R&sup4; bedeutet;
Aryl, wenn immer es in den vorstehenden Definitionen auftritt, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Haloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Haloalkoxy, Cyano, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Dialkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino, bedeutet;
sowie die Salze und Solvate hiervon.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates hiervon und einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten enthält.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates hiervon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von oder Vorbeugung vor Erkrankungen, die durch PAF herbeigeführt werden. Bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Vorbeugung bei Ischämie und Schockzuständen, wie dem septischen Schock, anaphylaktischen Schock, hämorrhagischen Schock und Myocardischämie; Pankreatitis und Erkrankungen, die mit Allergie und Entzündung verbunden sind, wie Asthma, Dermatitis, Urticaria, Arthritis und Psoriasis.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates hiervon für die Behandlung von oder Vorbeugung vor Erkrankungen, die durch PAF bedingt sind. Bevorzugt ist die Verwendung bei der Behandlung von oder Vorbeugung vor Ischämie und Schockzuständen, wie dem septischen Schock, anaphylaktischen Schock, hämorrhagischen Schock und Myocardischämie; Pankreatitis und Erkrankungen, die mit Allergie und Entzündung verbunden sind, wie Asthma, Dermatitis, Urticaria, Arthritis und Psoriasis.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von oder Vorbeugung vor Erkrankungen, herbeigeführt durch PAF, bei Säugern, das die Verabreichung an den Säuger einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates hiervon umfaßt. Bevorzugt ist ein Verfahren zur Behandlung von oder Vorbeugung vor Ischämie und Schockzuständen, wie dem septischen Schock, anaphylaktischen Schock, hämorrhagischen Schock und Myocardischämie; Pankreatitis; und mit Allergie und Entzündungen verbundene Erkrankungen, wie Asthma, Dermatitis, Urticaria, Arthritis und Psoriasis, bei einem Säuger, der dieses benötigt, wobei das Verfahren die Verabreichung an den Säuger einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates hiervon umfaßt.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, das umfaßt: (A) die Umsetzung einer Verbindung der Formel II
worin a, b, c, m und wie vorstehend definiert sind, mit einer Säure der Formel BCOOH (III) oder einem geeigneten Derivat hiervon, wie dem Säurechlorid oder dem -anhydrid, einem Sulfonylchorid der Formel BSO&sub2;Cl (IV), einer Verbindung der Formel BOC(=O)G (Y), einer Verbindung der Formel BNHC(=O)G (VI) oder einer Verbindung der Formel BN=C=O (VII), worin B wie vorstehend definiert ist und Geine leicht austretende Gruppe, wie Chlor oder -OPh, darstellt;
oder
(B) die Umwandlung in einer oder mehreren Stufen einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I; und
(C) gewünschtenfalls nach den Stufen A oder B die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer Säure, um das entsprechende Säureadditionssalz zu erhalten.
Die Erfindung betrifft weiterhin neue Zwischenprodukte der Formel II
worin a, b, c, m und wie vorstehend für die Verbindungen der Formel I definiert sind. Die Verbindungen der Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, die zu Stereoisomerie Anlaß geben können. Die vorliegende Erfindung umfaßt ein jedes der einzelnen Stereoisomeren ebenso wie deren Mischungen. Darüber hinaus zeigen einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung cis/trans-Isomerie. Die vorliegende Erfindung umfaßt ein jedes der geometrischen Isomeren und deren Gemische.
In den vorstehenden Bedeutungen bezeichnet der Ausdruck C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die ein bis vier Kohlenstoffatome besitzt. Demzufolge umfaßt er Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.
Der Ausdruck C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy als Gruppe oder Teil einer Gruppe bezeichnet eine Gruppe, die sich ableitet von der Vereinigung einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, wie der vorstehend erwähnten, mit einem Sauerstoffatom einer funktionellen Ethergnxppe. Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy.
Eine Halogengruppe oder deren Abkürzung Halo umfaßt Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Eine C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylengruppe bedeutet Ethylen, Propylen, Butylen und Pentylen.
Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Haloalkylgruppe bedeutet eine Gruppe, die der Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome einer C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe durch ein oder mehrere Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod), die gleich oder verschieden sein können, entstammt. Beispiele umfassen Trifluormethyl, Fluormethyl, Chlorethyl, Fluorethyl, Jodethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Fluorpropyl, Chlorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, Heptafluorpropyl, Fluorbutyl und Nonafluorbutyl.
Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Haloalkoxygruppe bedeutet eine Gruppe, die der Substituion eines oder mehrerer Wasserstoffatome einer C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxygruppe durch ein oder mehrere Halogenatome, die gleich oder verschieden sein können, entstammt. Beispiele umfassen Trifluormethoxy, Fluormethoxy, Chlor-ethoxy, Fluorethoxy, Jodethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy-pentafluorethoxy, Fluorpropoxy, Chlorpropoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy, Heptafluorpropoxy, Fluorbutoxy und Nonafluorbutoxy.
Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Dialkylaminogruppe bedeutet eine Gruppe, die der Substitution von einem bzw. zwei Wasserstoffatomen einer Aminogruppe durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, entstammt. Beispiele umfassen Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Propylamino, Dipropylamino, Isopropylamino und Diisopropylamino.
Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylgruppe bedeutet eine Gruppe, die der Vereinigung einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe mit einer Carbonylgruppe entstammt. Beispiele umfassen Acetyl, Propionyl, Isopropionyl und Butanoyl.
Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyloxygruppe bedeutet eine Gruppe, die der Vereinigung einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylgruppe mit einem Sauerstoffatom einer funktionellen Ethergruppe entstammt. Beispiele umfassen Acetyloxy, Propionyloxy, Isopropionyloxy und Butanoyloxy.
Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet eine Gruppe, die der Vereinigung einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe mit einer Carbonylgruppe entstammt. Beispiele umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sek.-Butoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylgruppe bedeutet eine Gruppe, die der Vereinigung einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe mit einer Sulfonylgruppe entstammt. Beispiele umfassen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, sek.-Butylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl.
Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfinylgruppe bedeutet eine Gruppe, die der Vereinigung einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe mit einer Sulfinylgruppe entstammt. Beispiele umfassen Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, Butylsulfinyl, Isobutylsulfinyl, sek.-Butylsulfinyl und tert.-Butylsulfinyl.
Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe bedeutet eine Gruppe, die der Vereinigung einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe mit einem Schwefelatom einer funktionellen Thioethergruppe entstammt. Beispiele umfassen Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sek.-Butylthio und tert.-Butylthio.
Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet eine Gruppe, die der Substitution eines Wasserstoffatoms einer Aminogruppe durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylgruppe entstammt. Beispiele umfassen Acetamido, Propanamido und Isopropanamido.
Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet eine Gruppe, die der Substitution eines Wasserstoffatoms einer Aminogruppe durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe entstammt. Beispiele umfassen Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbo nylamino, Butoxycarbonylamino, Isabutoxycarbonylamino, sek.-Butoxycarbonylamino und tert.- Butoxycarbonylamino.
Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe bedeutet eine Gruppe, die der Substitution eines Wasserstoffatoms einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe entstammt. Beispiele umfassen unter anderen Methozymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl, Isobutoxymethyl, sek.-Butoxymethyl, tert.-Butoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2- Ethoxyethyl, 2-Propoxyethyl, 2-Isopropoxyethyl, 2-Butoxyethyl, 2-Isobutoxyethyl, 2-sek.-Butoxyethyl, 2-tert.-Butoxyethyl, 1-Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, 1-Propoxyethyl, 1-Isopropoxyethyl, 1-Butoxyethyl, 1-Isobutoxyethyl, 1-sek.- Butoxyethyl und 1-tert.-Butoxyethyl.
Eine Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe bedeutet eine Gruppe, die der Substitution eines Wasserstoffatoms einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe durch eine Arylgruppe, wie vorstehend definiert, entstammt. Beispiele umfassen unter anderen Benzyl, 1-Phenylethyl, 3- Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 1-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-Phenylbutyl und 1-Phenylbutyl, wobei die Phenylgruppen substituiert sein können, wie vorstehend bei der Definition einer Arylgruppe beschrieben.
Ehe Bisaryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe bedeutet eine Gruppe, die der Substitution von zwei Wasserstoffatomen einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe durch zwei Arylgruppen, wie vorstehend definiert, die gleich oder verschieden sein können, entstammt. Beispiele umfassen unter anderen Diphenylmethyl, 2,2-Diphenylethyl, 1,1-Diphenylethyl, 1,2-Diphenylethyl, 3,3-Diphenylpropyl, 2,2-Diphenylpropyl, 1,1-Diphenylpropyl, 3,2-Diphenylpropyl, 1,3-Diphenylpropyl und 1,2-Diphenylpropyl, wobei die Phenylgruppen wie vorstehend bei der Definition für eine Arylgruppe beschrieben substituiert sein können.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin unabhängig oder in beliebiger kompatibler Kombination:
m für 1 oder 2 steht;
n für 0, 1 oder 2 steht;
A -CO- oder -SO&sub2;- darstellt;
A -NHCO- oder -OCO- wiedergibt;
B eine Gruppe der Formel (i) bedeutet;
B eine Gruppe der Formel (ii) wiedergibt;
B eine Gruppe der Formel (iii) wiedergibt;
Z für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -CH&sub2;-OR&sup4;, -COOR&sup4; oder -CONR&sup4;R&sup5; steht und, wenn A -CO- oder -SO&sub2;- darstellt, Z auch Hydroxy, -NR&sup6;C(=O)OR&sup4;, -NR&sup6;C(=O)R&sup4; oder -NR&sup6;SO&sub2;R&sup4; sein kann;
Z und R³ gemeinsam eine C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylenkette bilden;
für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl steht;
Aryl für Phenyl oder Phenyl, substituiert mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Haloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Haloalkoxy oder Amino, steht.
Demzufolge ist eine bevorzugte Klasse der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I diejenige, worin
m für 1 oder 2 steht;
a, b und c für CR stehen, worin jedes R unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet;
R¹ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl wiedergibt;
A -CO- oder -SO&sub2;- darstellt;
B eine Gruppe der Formel (i), (ii) oder (iii)
bedeutet;
n für 1 oder 2 steht;
eines von R² oder R³ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl bedeutet und das andere Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Haloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl wiedergibt;
Z Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -CH&sub2;-NR&sup4;, -COOR&sup4;, -CONR&sup4;R&sup5;, Hydroxy, -NR&sup6;C(=O)OR&sup4;, -NR&sup6;C(=O)R&sup4; oder -NR&sup6;SO&sub2;R&sup4; darstellt;
oder Z und R³ gemeinsam eine C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylenkette bilden, in welchem Fall R² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl steht;
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bedeutet;
R&sup5; und R&sup6; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten;
R&sup7; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl steht;
Y Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl Aryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, -C(=O)OR&sup4;, -C(=O)R&sup4;, -C(=O)NR&sup4;R&sup5; oder -SO&sub2;R&sup4; bedeutet; und
Aryl in den vorstehenden Definitionen Phenyl oder Phenyl, substituiert mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Haloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Haloalkoxy oder Amino, bedeutet.
Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen innerhalb dieser Klasse ist diejenige, worin:
B eine Gruppe der Formel (i) oder (iii) wiedergibt;
eines von R² oder R³ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl steht und das andere Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Haloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl wiedergibt;
Z Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -CH&sub2;-OR&sup4;, -COOR&sup4; oder Hydroxy bedeutet;
oder Z und R³ gemeinsam eine C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylenkette bilden, in welchem Fall R² C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl ist;
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bedeutet;
R&sup7; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl steht; und
Y C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl oder -SO&sub2;R&sup4; wiedergibt.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb dieser Klasse ist diejenige, worin:
B eine Gruppe der Formel (ii) bedeutet; und
eines von R² oder R³ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Aryl steht und das andere Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellt.
Eine andere bevorzugte Klasse der Verbindungen der Formel I ist diejenige, worin:
m für 1 oder 2 steht;
a, b und c für CR stehen, worin jedes R unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet;
R¹ C¹&supmin;&sup4;-Alkyl oder C³&supmin;&sup7;-Cycloalkyl wiedergibt;
A -NHCO- oder -OCO- darstellt;
B eine Gruppe der Formel (i) ist;
n für 0 oder 1 steht;
eines von R² oder R³ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl bedeutet und das andere Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Haloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl ist;
Z Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -CH&sub2;-OR&sup4;, -COOR&sup4; oder -CONR&sup4;R&sup5; bedeutet;
oder Z und R³ gemeinsam eine C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylenkette bilden, in welchem Fall R² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl steht;
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bedeutet;
R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; und
Aryl in den vorstehenden Definitionen Phenyl oder Phenyl, substituiert mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Haloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Haloalkoxy oder Amino, bedeutet.
Die Formeln einiger spezieller Verbindungen werden nachstehend gemeinsam mit der Bezifferung entsprechend dem Beispiel, in dem deren Herstellung beschrieben wird, angegeben.
Die Verbindungen der Formel I enthalten basische Stickstoffatome, und demzufolge können sie Salze mit Säuren bilden, die ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind. Im Hinblick auf die Natur dieser Salze besteht keine Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie bei der Verwendung für therapeutische Zwecke pharmazeutisch verträglich sind, was, wie aus dem Stand der Technik gut bekannt, bedeutet, daß sie keine reduzierte Aktivität (oder unannehmbar reduzierte Aktivität) oder erhöhte Toxizität (oder unannehmbar erhöhte Toxizität), verglichen mit den freien Verbindungen, zeigen. Beispiele für diese Salze umfassen: Salze mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Perchiorsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; und Salze mit einer organischen Säure, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsul fonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure; und andere mineralische und carboxylische Säuren, die dem Fachmann gut bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem man die freie Base mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure umsetzt, um ein Salz auf herkömmliche Weise zu bilden. Freie Basen und ihre Salze unterscheiden sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit, sind jedoch für die Zwecke der Erfindung äquivalent.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in nichtsolvatisierter sowie in solvatisierter Form einschließlich der hydratisierten Formen vorliegen. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und ähnlichen, den nichtsolvatisierten Formen für die Zwecke der Erfindung äquivalent.
Einige erfindungsgemäße Verbindungen können als verschiedene Diastereomere und/oder optische Isomere vorliegen. Diastereomere können durch herkömmliche Techniken, wie Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Die optischen Isomeren können getrennt werden, indem man irgendeine der üblichen Techniken für die optische Trennung anwendet, um zu den optisch reinen Isomeren zu gelangen. Eine derartige Trennung kann bei jedem beliebigen chiralen synthetischen Zwischenprodukt ebenso wie bei den Produkten der allgemeinen Formel I durchgeführt werden. Die optischen Auftrenntechniken umfassen die Trennung durch Chromatographie an einer chiralen Phase oder die Bildung eines Diastereomerenpaars, die Trennung und anschließende Gewinnung der beiden Enantiomeren. Die optisch reinen Isomeren können auch individuell erhalten werden unter Anwendung einer enantiospezifischen Synthese. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen (z. B. racemische Mischungen), ungeachtet dessen, ob durch Synthese oder durch physikalisches Mischen erhalten.
Weiterhin können einige erfindungsgemäße Verbindungen cis/trans-Isomerie zeigen. Die geometrischen Isomeren können durch übliche Techniken, wie Chromatographie oder Umkristallisation, aufgetrennt werden. Eine derartige Trennung kann entweder an den Produkten der Formel I oder an einem beliebigen synthetischen Zwischenprodukt hiervon erfolgen. Die einzelnen Isomeren können auch unter Anwendung einer stereospezifischen Synthese erhalten werden. Die vorliegende Erfindung umfaßt ein jedes der geometrischen Isomeren und deren Mischungen.
Die Verbindungen der Formel I können unter Anwendung der nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden. Für den Fachmann ist es ersichtlich, daß die für die Herstellung einer gegebenen Verbindung angewandte spezielle Methode von deren chemischer Struktur abhängen kann. Die Reaktionen werden in einem Lösungsmittel durchgeführt, das für die verwendeten Reagentien und Materialien zuträglich ist und für die durchzuführende Umwandlung geeignet ist. Darüber hinaus wird es bei einigen der nachstehend beschriebenen Verfahren wünschenswert oder notwendig sein, reaktive oder labile Gruppen unter Verwendung üblicher Schutzgruppen, z. B. der nachstehend beschriebenen Gruppen, zu schützen. Sowohl die Natur dieser Schutzgruppen als auch die Verfahrensweisen für deren Einführung und Entfernung sind aus dem Stand der Technik gut bekannt (vergl. z. B. T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981).
Die Verbindungen der Formel I können im allgemeinen aus Aminen der Formel II durch Umsetzung eines Säurechlorids der Formel BCOCl (VIII), einem Sulfonylchlorid der Formel BSO&sub2;Sl (IV), einer Verbindung der Formel BOC(=O)G (V), einer Verbindung der Formel BNHC(=O)G (VI) oder einer Verbindung der Formel BN=C=O (VII) erhalten werden:
worin B, a, b, c, m und R¹ die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und G für eine leicht austretende Gruppe, wie Chlor oder -OPh, steht. Diese Reaktion wird in Gegenwart eines Protonenfängeramins, wie Triethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel oder unter Verwendung der Base als Lösungsmittel, durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol. Die Reaktion wird bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Als Alternative zu dem Säurechlorid kann das Anhydrid verwendet werden. Isocyanatderivate der Formel VII können zuvor hergestellt worden sein oder können in situ aus dem entsprechenden Säurederivat der Formel BCO&sub2;H (III) nach bekannten Verfahren, wie z. B. durch Behandlung mit Diphenylphosphorylazid in Anwesenheit von Triethylamin, erzeugt werden.
Wie dem Fachmann ersichtlich, kann eine Verbindung der Formel I, worin A für -NHCO- steht, auch hergestellt werden, indem man die Funktionalität der betroffenen reaktiven Gruppen invertiert, d. h. durch Umsetzung eines Amins der Formel BNH&sub2; (IX) mit einem reaktiven Carbamatderivat des Amins II, z. B. dessen Phenylcarbamatderivat, wobei dieses Derivat aus dem Amin II nach herkömmlichen Verfahren, wie der Behandlung mit Phenylchlorformiat unter Standardbedingungen, hergestellt werden kann.
Alternativ können die Verbindungen der Formel I, worin A für -CO- steht, auch hergestellt werden durch ein Dehydratationsverfahren zwischen Aminen der Formel II und einer Carbonsäure der Formel BCOOH (III). Dieses Verfahren kann durchgeführt werden unter Anwendung einer beliebigen herkömmlichen Reaktion der Amidbindungsbildung, wie die Umsetzung eines Amins mit einer Säure in Anwesenheit eines geeigneten Kondensationsmittels, wie ein Diimid, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, allein oder in Verbindung mit 1-Hydroxybenzotriazol. Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform; einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; Acetonitril oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur bevorzugt zwischen 0 und 60ºC während einer Reaktionsdauer bevorzugt von 6 bis 24 Stunden.
Darüber hinaus kann eine Verbindung der Formel I auch durch Interkonversion aus einer anderen Verbindung der Formel I erhalten werden.
So können beispielsweise die Verbindungen der Formel I, worin B eine Gruppe der Formel (i), wobei Z für -NR&sup6;C(=O)OR&sup4; NR&sup6;C(=O)R&sup4;, -NR&sup6;C(=O)NR&sup4;R&sup5; oder -NR&sup6;SO&sub2;R&sup4; steht, oder eine Gruppe der Formel (iii), wobei Y von Wasserstoff verschieden ist, bedeutet, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin B eine Gruppe der Formel (i), wobei Z für -NHR&sup6; steht, bzw. eine Gruppe der Formel (iii), wobei Y = H, bedeutet, durch Anwendung herkömmlicher Reaktionen, die dem Fachmann gut bekannt sind, wie in Schema 1 gezeigt. Beispiele hierfür umfassen Alkylierungen, Acylierungen, Herstellung von Sulfonamiden, Carbamaten und Harnstoffen. Diese Reaktionen werden in großem Umfang in der Literatur beschrieben und entsprechend den üblichen, in der organischen Chemie für solche Umwandlungen angewandten Bedingungen durchgeführt.
Diese Verbindungen der Formel I, worin B eine Gruppe der Formel (i), in der Z für -NHR&sup6; steht, oder eine Gruppe der Formel (iii), in der Y = H, bedeutet, können hergestellt werden mit Hilfe der vorstehend für die Herstellung der Verbindungen I beschriebenen allgemeinen Verfahren, jedoch ausgehend von einer Säure der Formel III (oder dem entsprechenden Säurechlorid oder -anhydrid) oder einem Sulfonylchlorid der Formel IV, worin die Aminogruppe mit einer Aminoschutzgruppe (P) blockiert ist, wie in Schema 1 gezeigt. Es ist möglich, als Aminoschutzgruppe eine beliebige Aminoschutzgruppe, die aus dem Stand der Technik bekannt ist, zu verwenden, wie z. B. eine tert.-Butoxycarbonylgruppe. In diesem Fall wird eine anschließende Stufe für die Entfernung der Schutzgruppe erforderlich sein, um zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen. Die Schutzgruppen-Abspaltung wird unter Anwendung bekannter Verfahren, wie den nachstehend beschriebenen Verfahren, durchgeführt.

Schema 1

worin a, b, c, R¹, R², R³, R&sup6;, R&sup7;, m und n die vorstehend beschriebenen Bedeutungen besitzen; A für -CO- oder -SO&sub2;- steht; P eine Aminoschutzgruppe, wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, darstellt und Q eine Gruppe CO&sub2;H (mit der man zu Säuren der Formel III gelangt) oder eine Gruppe SO&sub2;Cl (mit der man zu Sulfonylchloriden der Formel IV gelangt) wiedergibt.
Ein weiteres Beispiel für Interkonversionen zwischen Verbindungen der Formel I ist die Reduktion einer Nitrogruppe in einer Verbindung der Formel I zu einer Aminogruppe. Diese Reaktion kann durchgeführt werden unter Anwendung eines beliebigen, bekannten Reduktionsmittels für aromatische Nitrogruppen, das mit den anderen funktionellen Gruppen, die in dem Molekül vorhanden sind, kompatibel ist. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel umfassen: Zn innerhalb eines breiten Bereichs von pH-Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol-Wasser-Gemischen, bei einer Temperatur bevorzugt zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugter zwischen 50 und 60ºC; Na&sub2;S&sub2;O&sub4; in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Mischungen aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Ethanol oder Pyridin; SnCl&sub2; innerhalb eines breiten Bereichs von pH-Bedingungen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Ethanol; Sn oder Fe innerhalb eines breiten Bereichs von pH-Bedingungen; NaBH&sub4; in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie eines Sn-, Co- oder Pd-Salzes, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Ethanol; und Ameisensäure oder Ammoniumformiat in Anwesenheit von Pd/C. Alternativ kann die Reduktion durchgeführt werden durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf- Aktivkohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bei einem Druck vorzugsweise zwischen Atmosphärendruck und 10 Atmosphären und während einer Reaktionsdauer bevorzugt zwischen 1 und 48 Stunden.
Wie für den Fachmann ersichtlich, kann die Interkonversion der Substituenten, wie vorstehend beschrieben, entweder an den fertiggestellten Verbindungen der Formel I oder an einem beliebigen synthetischen Zwischenprodukt derselben durchgeführt werden.
Die Salze der Verbindungen der Formel I können mit Hilfe herkömmlicher Verfahren durch Behandlung beispielsweise mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Oxalsäure oder Fumarsäure, hergestellt werden.
Amine der Formel II können unter Anwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt werden, das nachstehend gezeigt wird:

Schema 2

worin a, b, c, m und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen; P eine Aminoschutzgruppe, wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, bedeutet und L Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy wiedergibt.
Bei der ersten Stufe (Stufe A) läßt man eine Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XI in Anwesenheit eines Protonenlängeramins, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, bei einer geeigneten Temperatur, bevorzugt zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, reagieren, um zu einer Verbindung der Formel XII zu gelangen.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel XII (Stufe B) führt zu einer Verbindung der Formel XIII. Diese Reduktion kann durchgeführt werden durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Aktivkohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bei einem Druck vorzugsweise zwischen Atmosphärendruck und 10 Atmosphären und während einer Reaktionsdauer vorzugsweise zwischen 1 und 48 h. Alternativ kann die Reduktion durchgeführt werden unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Na&sub2;S&sub2;O&sub4;, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Mischungen von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Ethanol oder Pyridin.
In Stufe C läßt man eine Verbindung der Formel XIII mit einem Iminoethersalz der Formel R¹C(NH)OR&sup8;HX (XY, worin R¹ wie vorstehend definiert ist, R&sup8; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht und X Halogen bedeutet) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol, reagieren, um zu einer Verbindung der Formel XIV zu gelangen. Diese Reaktion wird bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während einer Reaktionsdauer vorzugsweise zwischen 6 und. 48 h durchgeführt. Alternativ ist es möglich, anstelle eines Iminoethers eine Carbonsäure der Formel R¹COOH (XVI), ein Säurehalogenid der Formel R¹COX (XVII), ein Anhydrid der Formel (R¹CO)&sub2;O (XVIII) oder einen Trialkylorthoester der Formel R¹C(OR&sup8;)&sub3; (XIX), worin R¹, X und R&sup8; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, zu verwenden.
Schließlich führt die Abspaltung der Schutzgruppe von dem Piperidinstickstoffatom einer Verbindung der Formel XIV (Stufe D) zu einer Verbindung der Formel II. Das für diese Schutzgruppenabspaltung verwendete Mittel und die angewandten Reaktionsbedingungen werden von der Natur der vorhandenen Schutzgruppe abhängen. Somit kann, wenn die Schutzgruppe eine tert.-Butoxycarbonylgruppe ist, die Schutzgruppenabspaltung durchgeführt werden durch Behandlung mit einer Säure (z. B. einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder ähnlichen, oder einer organischen Säure, wie Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (z. B. Methanol), einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan) oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Methylenchlorid), bei einer Temperatur bevorzugt zwischen 0ºC und Raumtemperatur.
Die vorstehenden Reaktionen sind alle per se bekannt und werden entsprechend den beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Die Säuren der Formel III und die Sulfonylchloride der Formel IV sind im Handel erhältlich, werden ausführlich in der Literatur beschrieben oder können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei man von im Handel erhältlichen Produkten ausgeht oder von Produkten, die bereits in der Literatur beschrieben sind. Beispiele für diese Reaktionen umfassen Alkylierungen, Acylierungen, konjugierte Additionen an Doppelbindungen, die Wittig-Reaktion zur Herstellung von Doppelbindungen, die Herstellung von Sulfonamiden, reduktive Aminierungen und ähnliches. All diese Reaktionen sind per se bekannt und werden entsprechend den berichteten Bedingungen durchgeführt.
Verbindungen der Formeln BOC(=O)G (V) und BNHC(=O)G (VI) können einfach hergestellt werden aus den entsprechenden Alkoholen und Aminen der Formeln BOH bzw. BNH&sub2; mit Hilfe herkömmlicher Verfahren, z. B. durch Behandlung mit Phenylchlorformiat.
Die Isocyanate der Formel BN=C=O (vii) können hergestellt werden aus Säuren der Formel BCOOH (III) unter Verwendung einer Sequenz, die die folgenden Stufen umfaßt: die Umwandlung der Säure in ein Acylazid durch Behandlung beispielsweise mit Diphenylphosphoylazid; und anschließende Curtius-Umlagerung dieses Acylazids, um zu dem Isocyanat zu gelangen. Diese Folge zur Herstellung von Isocyanaten aus Carbonsäuren wird in großem Umfang in der Literatur beschrieben und kann entsprechend den beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formeln X, XI, XY, XVI, XVII, XIII und XIX sowie die Alkohole der Formel BOH und die Amine der Formel BNH&sub2; sind im Handel erhältlich, werden in großem Umfang in der Literatur beschrieben oder können nach Methoden hergestellt werden, die den aus dem Stand der Technik bekannten analog sind, wobei man von im Handel erhältlichen Produkten ausgeht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen es sich um wirksame PAF-Antagonisten handelt, sind wertvoll als vorbeugende und therpaeutische Wirkstoffe für die Behandlung von Kreislauferkrankungen, bei denn PAF eine Rolle spielt, wie Thrombose, cerebrale Apoplexie (z. B. cerebrale Hämorrhagie, cerebrale Thrombose), Angina pectoris, thrombotische Phlebitis, thrombozytopenische Purpura, Nephritis (z. B. glomerulare Nephritis), diabetische Nephrose, Pankreatitis; Ischämie und Schockzustände (z. B. septischer Schock, beobachtet nach schwerer Infektion oder postoperativ, intra vaskuläres Agglutinationssyndrom, verursacht durch Endotoxin, anaphylaktischer Schock, hämorrhagischer Schock, Myokardinfarkt); von Erkrankungen des Verdauungstrakts, bei denen PAF eine Rolle spielt (z. B. gastrischer Ulcus, entzündliche Darmerkrankung); von Erkrankungen, die mit Allergie und Entzündung verbunden sind (z. B. Asthma, Dermatitis, Urticaria, Arthritis, Psoriasis); Pneumonie; Abstoßung aufgrund erhöhter PAF-Produktion nach Organimplantationen; postoperativer Organodysfunktion (z. B. in Herz, Leber und Niere) und von jedem anderen Zustand, bei dem PAF eine Rolle spielt. Sie können auch eingesetzt werden für die Empfängnisverhütung bei weiblichen Säugern durch Unterdrückung der Zellteilung und/oder der Eieinnistung in den Uterus, bei der Behandlung von Endometriose und bei der Vorbeugung oder Behandlung von Hyperendothelinämie, herbeigeführt durch übermäßige Endothelinsekretion.
Entsprechend der Aktivität der offenbarten Verbindungen betrifft die vorliegende Erfindung weiterhin Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Erfindung zusammen mit einem Exzipienten und gegebenenfalls weiteren Hilfsmitteln, soweit erforderlich, enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen pharmazeutischen Präparaten verabreicht werden, deren exakte Natur bekanntermaßen von dem Verabreichungsweg und der Natur der zu behandelnden Erkrankung abhängen wird.
Somit umfassen erfindungsgemäße feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung komprimierte Tabletten, dispergierbare Pulver, Granulate und Kapseln. In Tabletten ist der Wirkstoff vermischt zumindest mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Lactose, Stärke, Mannit, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat; Granulations- und Zerfallsmitteln, z. B. Maisstärke, Gelatine, mikrokristalline Cellulose oder Polyvinylpyrrolidon; und Gleitmitteln, z. B. Magne siumstearat, Stearinsäure oder Talk. Die Tabletten können nach bekannten Techniken beschichtet sein, um den Zerfall und die Absorption in dem Gastrointestinaltrakt zu verzögern und hierdurch eine über einen längeren Zeitraum anhaltende Wirkung zu gewährleisten. Gastrische, filmbeschichtete oder enterische, filmbeschichtete Tabletten können mit Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Acrylharzen hergestellt werden. Tabletten mit anhaltender Wirkung können auch erhalten werden unter Verwendung eines Exzipienten, der zu einer regressiven Osmose führt, wie Galacturonsäurepolymere. Formulierungen für die orale Verwendung können als Hartkapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, vorliegen, worin der Wirkstoff mit einem inerten, festen Verdünnungsmittel und Gleitmitteln oder pastösen Materialien, wie ethoxylierten, gesättigten Glyceriden, vermischt ist. Weichgelatinekapseln sind auch möglich, worin der Wirkstoff mit Wasser oder einem öligen Medium, z. B. Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vermischt ist.
Dispergierbare Pulver und Granulate, die für die Herstellung einer Suspension durch Zusatz von Wasser geeignet sind, liefern den Wirkstoff in Mischung mit Dispergier- oder Netzmitteln, Suspendiermitteln, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi, Xanthangummi, Akazienguznmi, und einem oder mehreren Konservierungsmitteln, wie Methyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat. Zusätzliche Exzipienten, z. B. süßende, geschmackverleihende und farbgebende Mittel, können ebenfalls vorhanden sein.
Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie destilliertes Wasser, Ethanol, Sorbit, Glycerin oder Propylenglykol, enthalten. Solche Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Netzmittel, Suspendiermittel, Süßungsmittel, geschmackverleihende, aromaverleihende Mittel und Konservierungsmittel, sowie Puffer enthalten.
Andere Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen Spray- oder Aerosolzusammensetzungen, die nach bekannten Methoden hergestellt werden können. Diese Zusammensetzungen, die den Wirkstoff in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension oder in Form eines Pulvers dispergieren können, werden ein geeignetes Treibmittel enthalten.
Erfindungsgemäße Präparate für die Injektion zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion umfassen sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in einem nichttoxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel. Beispiele für wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind destilliertes Wasser für Injektionszwecke, Ringer's Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Beispiele für nichtwäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, oder Alkohole, wie Ethanol. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien umfassen, wie Netzmittel, Konservierungsmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel. Sie können nach bekannten Methoden sterilisiert oder in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können. Sind sämtliche Komponenten steril, werden die Injektionspräparate die Sterilität beibehalten, wenn sie unter einer sterilen Umgebung hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch in Form von Suppositorien oder Klistieren (die wäßrige oder ölige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen beinhalten) zur rek talen Verabreichung des Wirkstoffs verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden nach üblichen Verfahren hergestellt, z. B. können Suppositorien hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einer üblichen Suppositorienbase, wie Kakaobutter oder anderen Glyceriden, mischt.
Zusammensetzungen für die topische Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung umfassen Cremes, Salben, Pasten, Lotionen, Gele, Sprays, Schäume, Aerosole, Lösungen, Suspensionen oder Pulver. Solche Zusammensetzungen sind herkömmliche Formulierungen und können nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
Sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für das Auge zu verabreichen, können sie in Form von Lösungen oder Suspensionen in geeigneten sterilen, wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungsmitteln formuliert werden. Diese Zusammensetzungen können such Puffer und Konservierungsmittel enthalten.
Die Dosierung und die Häufigkeit der Dosis können von den Symptomen, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten sowie vom Verabreichungsweg abhängen, im allgemeinen können jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen oral in einer Tagesdosis von 1 bis 1000 mg bei einem Erwachsenen, vorzugsweise einer Dosis von 5 bis 250 mg, verabreicht werden, die entweder als Einzeldosis oder in Form aufgeteilter Dosen verabreicht werden. Eine bevorzugte Dosierung für menschliche Patienten besteht in 0,005 bis 20 mg/kg Körpergewicht, bevorzugter 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht.
Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung werden typischerweise 0,5 bis 10 Gew.% einer Verbindung der Formel I enthalten.
Im folgenden werden repräsentative Präparate für Tabletten, Kapseln, Sirupe, Aerosole, Injektionspräparate und Cremes gezeigt. Sie können nach Standardverfahren hergestellt werden und sind bei der Behandlung von PAF-bedingten Zuständen nützlich.

Tabletten

Verbindung der Formel I 100 mg
dibasisches Calciumphosphat 125 mg
Natriumstärkeglykolat 10 mg
Talk 12,5 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
250,0 mg

Hartgelatinekapseln

Verbindung der Formel I 100 mg
Lactose 197 mg
Magnesiumstearat 3mg
300 mg

Sirup

Verbindung der Formel I 0,4 g
Saccharose 45 g
aromaverleihendes Mittel 0,2 g
Süßungsmittel 0,1 g
Wasser auf 100 ml

Aerosol

Verbindung der Formel I 4 g
aromaverleihendes Mittel 0,2 g
Propylenglykol auf 100 ml
geeignetes Treibmittel auf 1 Einheit

Injektionspräparat

Verbindung der Formel I 100 mg
Benzylalkohol 0,05 ml
Propylenglykol 1 ml
Wasser auf 5 ml

Creme

Verbindung der Formel I 2 g
Dimethylacetamid 2 g
weißes Paraffin 25 g
Stearinalkohol 22 g
Propylenglykol 12 g
Natriumlaurylsulfat 1,5 g
Methylparaben 0,3 g
gereinigtes Wasser 31,6 g
Die folgenden pharmakologischen Tests zeigen die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen eingehender.

Pharmakologischer Test 1

Inhibierung der durch PAF herbeigeführten Plättchenaggregation

Plättchenaggregationsuntersuchungen wurden nach der Methode von Born (J. Physiol., 1962, 162, 67) durchgeführt. Das Blut wurde in 3,16%igem Natriumcitrat (1 Volumen je 9 Volumen Blut) durch Kardialpunktur aus männlichen Neuseelandkaninchen (2-2,5 kg Körpergewicht) gesammelt. Plättchenreiches Plasma (PRP) wurde durch Zentrifugieren des Bluts bei 250 · g während 10 min bei 4ºC hergestellt. Das PRP wurde mit plättchenarmem Plasma (PPP) verdünnt, das durch weiteres Zentrifugieren bei 3000 · g während 10 min erhalten wurde. Die Plättchenzahl wurde auf 3 · 10&sup5; Zellen/mm³ eingestellt. Die Plättchenaggregation wurde durch C&sub1;&sub8;-PAF (15 nM) induziert und mit einem Zwei-Kanal-Aggregometer Chrono-10 g 560 gemessen. Die Aktivität wurde als IC&sub5;&sub0;-Wert ausgedrückt, d. h. durch die Konzentration des Wirkstoffs, die erforderlich ist, um die plättchenaggregierende Reaktion um 50% zu inhibieren. Die Ergebnisse finden sich in nachstehender Tabelle I.

Tabelle I

Verbindung Nr. IC&sub5;&sub0; (uM)

1 0,0076
16 0,0092
17a 0,018
17b 0,0050
21 0,0069
23 0,011
32 0,011
39 0,016
40 0,012
41 0,0067
44 0,019
47 0,036
50 0,013
59 0,017
60 0,017
61 0,0062
70 0,034

Pharmakologischer Test 2

Inhibierung der PAF-induzierten Hypotension bei normotensiven Ratten

Männliche Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 220 g wurden mit Natriumpentobarbital (50 mg/kg i.p.) anästhesiert. Der Blutdruck wurde aus der linken Karotidenarterie unter Verwendung eines Statham-Drucktransducers, der an einen Beckman R611-Recorder gekoppelt ist, aufge zeichnet. Die rechte und linke Femoralvene wurde katheterisiert, um die Testverbindungen und PAF (0,5 ug/kg) zu injizieren. Die Testverbindungen wurden durch intravenöse Injektion (1 ml/kg, gelöst in Salzlösung) 3 min vor dem PAF verabreicht. Der Blutdruck wurde überwacht und die prozentuale Inhibierung der PAF-bedingten Hypotension im Hinblick auf die Kontrollen berechnet. Die Ergebnisse wurden als ID&sub5;&sub0;-Werte ausgedrückt, d. h. als die Dosis an Testverbindung, die erforderlich ist, um die Hypotension um 50% zu inhibieren. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle II.

Tabelle II

Verbindung Nr. ID&sub5;&sub0; (mg/kg)

1 0,0086
17a 0,029
17b 0,01-0,025
21 0,043
30 0,015
32 0,0079
40 0,033
41 0,012
47 0,013
50 0,017
59 0,027
60 0,019
70 0,014
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.

Referenzbeispiel 1

1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(aminomethyl)-piperidin

Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von 4-(Aminomethyl)-piperidin (40 g, 0,35 Mol) in CHCl&sub3; (300 ml) gab man eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (39,2 g, 0,17 Mol) in CHCl&sub3; (300 ml) und rührte die Reaktionsmischung 18 h bei Raumtemperatur. Die entstandene Lösung wurde mit H&sub2;O gewaschen und die wäßrige Phase mit CHCl&sub3; reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und zu einem Rohprodukt (54,1 g) eingeengt, das bei der nächsten Stufe, wie erhalten, direkt verwendet wurde.
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;)δ(TMS): 4,11 (breit. d, J = 13.4 Hz, 2H), 2,69 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.8-0.8 (komplexes Signal, 7H).

Referenzbeispiel 2

4-[[1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-piperidyl]-methylamino]-3- nitropyridin

Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von 4-Chlor-3-nitropyridin (83,7 g, 0,53 Mol) in CHCl&sub3; (700 ml) gab man eine Lösung des in Referenzbeispiel 1 erhaltenen Produkts (140 g, 0,65 Mol) und Et&sub3;N (110 ml) in CHCl&sub3; (500 ml) und erhitzte die Mischung 18 h am Rückfluß. Sie wurde dann eingedampft und der Rückstand zwischen 1 N NaOH und EtOAc verteilt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit EtOAc reextrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und auf ein Gesamtvolumen von 400 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen (-20ºC) über Nacht wurde ein gelber Feststoff gesammelt und getrocknet (115 g, 64%).
Fp. 131-138ºC
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;)δ (TMS): 9.20 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4.18 (breit. d, J = 13.4H z, 2H), 3.26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,72 (breit.t, J = 12.7 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1.8-0.8 (komplex. Signal, 5H).

Referenzbeispiel 3

3-Amino-4-[[1-(tert.-butoxycarbonyl)-4-piperidyl]-methylamino]-pyridin

Eine Mischung von dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen Produkt (26,2 g, 0,077 Mol) und Pd/C 10% (3,83 g) in MeOH (500 ml) wurde 18 h bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zu einem Rohprodukt (22,9 g, 96%) eingeengt, das direkt in der nächsten Stufe wie erhalten verwendet wurde.
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.59 (d, J = 5.5 Hz,1H), 4.10 (breitd, J = 13.4 Hz, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74 (breit.t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8-0.8 (komplexßignal, 5H).
Alternativ wurde die Titelverbindung wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung des in Referenzbeispiel 2 erhaltenen Produktes (82,2 g, 0,244 Mol) in Pyridin (400 ml) gab man eine Lösung aus Na&sub2;S&sub2;O&sub4; (170 g, 0,976 Mol)in H&sub2;O (500 ml). Die Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen EtOAc (800 ml) und 5 N NaOH (450 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, um einen gelben Feststoff (101 g) zu ergeben, der noch Pyridin enthielt.

Referenzbeispiel 4

1-[[1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Zu einer Lösung des in Referenzbeispiel 3 erhaltenen Produktes (22,9 g, 0,07 Mol) in EtOH (350 ml) gab man Ethylacetimidat-hydrochlorid (9,2 g, 0,074 Mol) und hielt die Mischung 4 h am Rückfluß. Ein zweites Äquivalent an Ethylacetimidathydrochlorid (9,2 g, 0,074 Mol) wurde zugesetzt und die Mischung weiter während 18 h refluxiert. Schließlich gab man ein drittes Äquivalent Ethylacetimidat-hydrochlorid (9,2 g, 0,074 Mol) zu und erhitzte die Mischung weitere 4 h. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen CHCl&sub3; und 0,5 N NaOH verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt (30 g), der durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde (CHCl&sub3;/MeOH, 10%), um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (23,4 g, 95%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, j = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.10 (beit.d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.64 (beit.t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.2-1.0 (komplex Signal, 5H).

Referenzbeispiel 5

1-[(4-Piperidyl)-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung des in Referenzbeispiel 4 erhaltenen Produktes (23,1 g, 0,07 Mol) in MeOH (200 ml) gab man tropfenweise eine 6,5 N HCl(g)/Dioxan-Lösung (44 ml). Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde gekühlt (0ºC), mit 1 N NaOH versetzt und die entstandene Lösung mit CHCl&sub3; (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und zu einem gelben Feststoff (15,8 g, 98% eingeengt.
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.06 (breit.d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.51 (breit.t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.2-1.0 (komplex, Signal, 6H).

Referenzbeispiel 6

1-(4-Piperidyl)-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-hydrochlorid

Unter Befolgung der in den Referenzbeispielen 1 bis 5 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch ausgehend von 4-Aminopiperidin anstelle von 4-(Aminomethyl)-piperidin, wurde die Titelverbindung erhalten (56%).
¹H NMR (80 MHz, CD&sub3;OD) δ (TMS): 9.32 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.9-2.2 (komplex Signal, 9H).

Referenzbeispiel 7

3,3-Diphenyl-3-ethoxycarbonylpropionsäure

a) Ethyldiphenylacetat

Zu einer Lösung von Diphenylessigsäure (20 g, 0,094 Mol) in EtOH (70 ml) gab man Toluol (70 ml). Anschließend tropfte man H&sub2;SO&sub4; (3 ml) zu und hielt die Reaktionsmischung 18 h am Rückfluß. Danach gab man H&sub2;O und EtOAc zu, trennte die Schichten und wusch die organische Phase mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (3x), trocknete sie und engte zu einem weißen Feststoff (23,2 g) ein, der direkt in der nächsten Stufe wie erhalten verwendet wurde.
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 7.28 (m, 10H), 5.00 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7 Hz, 3H).

b) Tert.-Butyl-3,3-diphenyl-3-ethoxycarbonylpropionat

Zu einer Lösung von NaH (60%ige Suspension in Paraffin, 4,25 g) in DMF (100 ml) gab man eine Lösung des in Referenzbeispiel 7a erhaltenen Produktes (23,2 g, 0,965 Mol) in DMF (50 ml) und rührte die Reaktionsmischung 1 h bei Raumtemperatur. Man tropfte tert.-Butylbromacetat (13,5 ml, 0,965 Mol) zu und rührte die Mischung 18 h bei 60ºC. Die entstandene Lösung wurde mit H&sub2;O (1 ml) behandelt und die Lösungsmittel wurden entfernt. Nach Zugabe von weiterem H&sub2;O wurde sie mit EtOAc, bei basischem pH, extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem dunklen Öl eingeengt.
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 7.26 (s, 10H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

c) Titelverbindung

Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung des in Referenzbeispiel 7b erhaltenen Produkts (6 g, 0,017 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) tropfte man Trifluoressigsäure (2,6 ml) und rührte die Mischung 18 h bei Raumtemperatur. Die Titelverbindung wurde dann durch Eindampfen der resultierenden Lösung zur Trockene erhalten (85%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 11.26 (breit.s, 1H), 7.25 (s, 10H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Referenzbeispiel 8

3-Phenyl-3-(phenylamino)-propionsäure

Zu einer Lösung von Anilinhydrochlorid (3,37 g, 26 mMol) und Ethylbenzoylacetat (5 ml, 26 mMol) in MeOH (70 ml) gab man NaBH&sub3;CN (1,75 g) und rührte die Mischung 18 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen 0,5 N HCl und Et&sub2;O verteilt, die wäßrige Phase wurde mit 1 N NaOH basisch gestellt und mit CHCl&sub3; extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem Rückstand konzentriert. Reinigung durch Chromatographie an Silicagel (Hexan/EtOAc, 5%) lieferte Ethyl-3-phenyl-3-(phenylamino)- propionat (4,3 g, 62%). Diese Verbindung wurde dann unter basischen Bedingungen hydrolysiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
Fp: 110-111ºC;
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS) 7.10 (m, 8H), 6.63 (m, 2H), 4.85 (t, J = 63 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 2.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H).

Referenzbeispiel 9

3-(4-Nitrophenyl)-amino-3-phenylpropionsäure

Eine Mischung aus trans-Zimtsäure (2 g, 13 mMol) und HBr (30%ige Lösung in AcOH, 40 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der entstandene Feststoff wurde in 2-Butanon (100 ml) aufgenommen und mit p-Nitroanilin (5 g, 36 mMol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h am Rückfluß gehalten, abkühlen gelassen und zwischen CHCl&sub3; und 1 N HCl verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Dieser wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Hexan/EtOAc, 50%), um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (0,78 g, 21%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS) 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.33 (m, 5H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.92 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H).

Referenzbeispiel 10a und 10b

cis- und trans-3-(4-Nitrophenyl)-3-phenylpropensäure

Zu einer gekühlten (00%) Suspension aus 50% NaH (24,66 g, 0,51 Mol) in THF (375 ml) gab man tropfenweise Triethylphosphonoacetat (88,2 ml, 0,44 Mol). Die Mischung wurde 45 min gerührt und mit 4-Nitrobenzophenon (102 g, 0,45 Mol) in THF (525 ml) versetzt. Die resultierende Mischung wurde 18 h unter Argonatmosphäre am Rückfluß gehalten und dann abkühlen gelassen und zwischen H&sub2;O und EtOAc verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt (115 g). Dieses Rohmaterial wurde in MeOH (600 ml) gelöst, man gab eine Lösung von K&sub2;CO&sub3; (87,2 g) in H&sub2;O (288 ml) zu und hielt die Mischung 4 h am Rückfluß. MeOH wurde entfernt, Wasser zugesetzt und die Lösung mit Hexan extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde dann mit 5N HCl auf einen sauren pH gebracht und mit CHCl&sub3; extrahiert. Eindampfen des Lösungsmittels lieferte einen braunen Feststoff als cis/trans- Gemisch.
Das reine cis-Isomere (10a) kann durch Umkristallisation aus EtOAc erhalten werden (34 g, 30%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (m, 7H), 6.70 (m), 6.44 (s, 1H).
Das reine trans-Isomere (10b) kann wie folgt erhalten werden: Eine Mischung aus Ethyl-trans-cinnamat (4,4 g, 27 mMol), 4- Bromnitrobenzol (6 g, 29,7 Mol), Triphenylphosphin (0,26 g), Tributylamin (8 ml) und Palladiumacetat (57 mg) in Acetonitril (20 ml) wurde 2 Tage unter Argon am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde zwischen 0,5 N NaOH und CHCl&sub3; verteilt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Hexan/EtOAc, 20%), um einen weißen Feststoff zu ergeben (2,4 g, 31%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (m, 8H), 6.39 (s, 1H).

Referenzbeispiel 11

3-Hydroxy-3-Phenyl-3-trifluormethylpropionsäure

Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von n-Butyllithium (1,6 M in Hexanen, 40 ml) in trockenem THF (90 ml) wurde tropfenweise Diisopropylamin (9,45 ml) gegeben und die Mischung 5 min gerührt. Unter Beibehaltung der Temperatur bei 0ºC tropfte man AcOH (1,92 ml, 0,0336 Mol) zu, und die Reaktionsmischung wurde 10 min gerührt und dann 30 min bei 50ºC erhitzt. Man ließ sich die resultierende Lösung abkühlen, versetzte bei 0ºC mit einer Lösung von 2,2,2-Trifluoracetophenon (4,76 ml, 0,0336 Mol) in trockenem THF (15 ml) und rührte die entstandene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Schließlich wurde Et&sub2;O (150 ml) und H&sub2;O (50 ml) zugesetzt, die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit HCl angesäuert und mit EtOAc (3x) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff zu ergeben (3,88 g, 49%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 9.0 (komplex, Signal, 2H), 7.38 (m, 5H), 3.2 (s, 2H).

Referenzbeispiel 12

3,3-Diphenylpropensäure

Unter Befolgung der in Referenzbeispiel 10 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von Benzophenon anstelle von 4-Nitrobenzophenon, erhielt man die Titelverbindung.
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 7.31 (m, 10H), 6.33 (s, 1H), 5.9 (m, 1H).

Referenzbeispiel 13

3-(4-Nitrophenyl)-buttersäure

Zu gekühlter (0ºC) konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (30 ml) gab man 3- Phenylbuttersäure (15 g, 91 mMol). Anschließend tropfte man eine gekühlte Lösung von HNO&sub3; (5 ml) in H&sub2;SO&sub4; (10 ml) zu und rührte die Mischung 30 min bei o% und danach weitere 30 min bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde auf Eis gegossen und man ließ die entstandene Lösung über Nacht im Kühlschrank stehen. Der Niederschlag wurde filtriert, mit H&sub2;O gewaschen und getrocknet, um ein Rohprodukt zu ergeben (28,3 g). Dieser wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (CHCl&sub3;/MeOH, 10%), um die Titelverbindung zu liefern (4,1 g, 21%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ (TMS): 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.36 (quint, J = 7.6 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

Referenzbeispiel 14

3-Ethoxycarbonyl-3-(4-nitrophenyl)-propionsäure

Unter Befolgung des in Referenzbeispiel 7b beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von 4-Nitrophenylacetat anstelle von Ethyldiphenylacetat und anschließendes Hydrolysieren des tert.-Butylesters unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure in Benzol unter Rückfluß anstelle der Verwendung von Trifluoressigsäure, erhielt man die Titelverbindung.
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 9.61 (s,1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 17.5 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 17.3 Hz, J = 6.1 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Referenzbeispiel 15

3-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropionsäure

Arbeitete man nach der in Referenzbeispiel 14 beschriebenen Arbeitsweise, ging jedoch von Ethylphenylacetat aus, erhielt man die Titelverbindung.
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 9.49 (m, 1H), 7.28 (s, 5H), 4.13 (m, 3H), 3.25 (dd, J = 17.2 Hz, J = 9.8 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 17.1 Hz, J = 5.3 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Referenzbeispiel 16

cis- und trans-3-(3-Nitrophenyl)-3-phenylpropensäure

Arbeitete man nach dem in Referenzbeispiel 10 beschriebenen Verfahren, jedoch ausgehend von 3-Nitrobenzophenon, erhielt man die Titelverbindung als gelben Feststoff.
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.11 (m, 2H), 7.25 (m, 7H), 6.37 (s, 0.67H), 6.34 (s, 0.33H), 6.12 (s, 1H).

Referenzbeispiel 17

3-[N-(Ethoxycarbonyl)-amino-3-(4-nitrophenyl)-propionsäure

Nach der in Referenzbeispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch ausgehend von 3-[N-(Ethoxycarbonyl)-amino]-3-phenylpropionsäure, wurde die Titelverbindung erhalten.
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 9.66 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.2 (m, 1H), 5.22 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Referenzbeispiel 18

3-Hydroxy-3-(2-methylpropyl)-5-methylhexansäure

Nach der in Referenzbeispiel 11 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 2,6-Dimethyl-4-heptanon anstelle von 2,2,2-Trifluoracetophenon, erhielt man die Titelverbindung (56%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 6.8 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.7 (m, 2H), 0.95 (m, 16H).

Referenzbeispiel 19

3-Methyl-3-phenylbuttersäure

a) 3-Methyl-3-phenylbutyronitril

Eine Mischung aus 1-Chlor-2-methyl-2-phenylpropan (150 g, 0,889 Mol) und NaCN (54,46 g) in DMSO (250 ml) wurde 3 Wochen bei 100ºC erhitzt. Die Lösung wurde auf die Hälfte des anfänglichen Volumens eingeengt, mit H&sub2;O (400 ml) versetzt und mit Et&sub2;O extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und zu einem Rohprodukt konzentriert (115,1 g), das direkt wie erhalten in der folgenden Stufe verwendet wurde.

b) Titelverbindung

Zu dem vorstehend unter a) erhaltenen Produkt gab man langsam H&sub2;O (375 ml) und H&sub2;SO&sub4; (300 ml) und refluxierte die Mischung 48 h. Dann wurde H&sub2;O zugesetzt und die entstandene Lösung mit CHCl&sub3; extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2 N NaOH gewaschen (3x) und die wäßrige Phase mit 5N HCl angesäuert und mit CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 10.8 (m, 1H), 7.29 (s, 5H), 2.61 (s, 2H), 1.43 (s, 6H).

Referenzbeispiel 20

N-Methyl-N-phenylaminoessigsäure

Zu einer Lösung von N-Phenylglycin (5 g, 33 mMol) und Formaldehyd (37%ige wäßrige Lösung, 20 ml) in Acetonitril (100 ml) gab man NaBH&sub3;CN (6,8 g) und AcOH (2 ml) und rührte die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Flüchtige Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde auf pH = 3-4 angesäuert und. mehrmals mit CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, um ein Rohprodukt (5,73 g) zu ergeben, das durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde (EtOAc), um die Titelverbindung zu liefern (3,96 g, 73%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.82 (s,1H), 7.38 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.03 (s, 3H).

Referenzbeispiel 21

3-Methyl-3-(4-nitrophenyl)-buttersäure

Nach der in Referenzbeispiel 13 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch ausgehend von der in Referenzbeispiel 19 gewonnenen Verbindung, erhielt man die Titelverbindung (47%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.16 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 1.50 (s, 6H).

Referenzbeispiel 22

cis- und trans-3-(4-Nitrophenyl)-2-butensäure

Nach dem in Referenzbeispiel 10 beschriebenen Verfahrens jedoch unter Verwendung von 4-Nitroacetophenon anstelle von 4-Nitrobenzophenon, gelangte man zu der Titelverbindung.
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.8 (m, 1H), 8.23 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 1.3 Hz, 0.7H), 6.07 (d, J = 1.3 Hz, 0.3H), 2.62 (d, J = 1.3 Hz, 3H).

Referenzbeispiel 23

N-Ethoxycarbonyl-N-(4-nitrophenyl)-aminoessigsäure

Zu einer gekühlten (0ºC) Suspension von 4-Nitroanilin (10 g, 0,072 Mol) und Et&sub3;N (10 ml) in CHCl&sub3; (120 ml) gab man tropfenweise Ethylchlorformiat (6,9 ml) und rührte die Mischung über Nacht unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur. CHCl&sub3; wurde zugesetzt und die entstandene Lösung mit 1N HCl gewaschen. Die Schichten wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit CHCl&sub3; gewaschen, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert (Hexan/EtOAc, 30%), um N- (Ethoxycarbonyl)-4-nitroanilin zu ergeben (1,7 g).
Dieses Produkt wurde in THF (5 ml) gelöst und dann zu einer gekühlten (0ºC) Suspension von NaH (0,48 g, 10 mMol) in trockenem THF (10 ml) tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylbromacetat (0,89 ml, 8 mMol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 24 h am Rückfluß gehalten. Der Rückstand wurde in CHCl&sub3; und Phosphatpuffer aufgenommen und mit CHCl&sub3; extrahiert (2x). Eindampfen des Lösungsmittels lieferte die Titelverbindung als den Ethylester (1,54 g).
Man löste dieses Produkt in MeOH (35 ml), gab eine Lösung von K&sub2;CO&sub3; (1,33 g) in H&sub2;O (18 ml) zu und hielt die Mischung 3 h am Rückfluß. Flüchtige Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und die entstandene Lösung mit Hexan extrahiert. Die wäßrige Phase wurde angesäuert und mit CHCl&sub3; extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.21 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.89 (breit.s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Referenzbeispiel 24

trans-3-Phenyl-2-pentensäure

Nach der in Referenzbeispiel 10 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von Propiophenon anstelle von 4-Nitrobenzophenon, erhielt man die Titelverbindung.
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 10.68 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Referenzbeispiel 25

2-Methyl-2-phenylpropylsulfonylchlorid

Unter Argon brachte man Magnesiumspäne (0,8 g, 0,036 Mol), trockenes THF (10 ml) und ein Jodkristall in einen Kolben ein. Dann gab man langsam 1-Chlor-2-methyl-2-phenylpropan (5 ml, 0,031 Mol) in THF (15 ml) zu und hielt die Reaktionsmischung 30 min am Rückfluß. Diese konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, wurde schließlich auf -70ºC abgekühlt und mit Sulforylchlorid (1,5 ml, 0,031 Mol) in THF (10 ml) tropfenweise versetzt. Man ließ sich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über lacht bei dieser Temperatur. Die entstandene Lösung wurde in verdünnten Phosphatpuffer gegossen und mit EtOAc extrahiert (3x). Eindampfen des Lösungsmittels lieferte die Titelverbindung (4,6 g, 65%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 7.30 (m, 5H), 3.59 (s, 2H), 1.39 (s, 6H).

Referenzbeispiel 26

[N-(2-Methoxyphenyl)-N-methylamino]-essigsäure

a) N-(2-Methoxyphenyl)-aminoessigsäure

Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von 2-Methoxyanilin (13,2 g, 0,108 Mol) in CHCl&sub3; (100 ml) gab man Ethylbromacetat (6 ml, 0,05 Mol) und rührte die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die resultierende Lösung wurde mit 0,5 N NaOH gewaschen und die organische Phase zu einem Rohprodukt eingeengt. Dieses wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Hexan/EtOAc, 10%), um Ethyl-N-(2-methoxyphenyl)-aminoacetat zu ergeben (4,2 g, 40%). Diese Verbindung wurde in MeOH (80 ml) gelöst, eine Lösung von K&sub2;CO&sub3; (4,4 g) in H&sub2;O (50 ml wurde zugesetzt und die Mischung über Nacht am Rückfluß gehalten. MeOH wurde entfernt und die entstandene wäßrige Lösung mit Hexan extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 5 N HCl angesäuert und mit CHCl&sub3; extrahiert (3x). Verdampfen des Lösungsmittels lieferte die Titelverbindung.
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ (TMS): 6.83 (m, 3H), 6.56 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 2H).

b) Titelverbindung

Unter Befolgung der in Referenzbeispiel 20 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch ausgehend von der in Referenzbeispiel 26a erhaltenen Verbindung, erhielt man die Titelverbindung (76%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.78 (breit.s, 1H), 6.87 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.88 (s, 1H).

Referenzbeispiel 27

trans-3-(Methoxymethyl)-3-phenylpropensäure

Nach der in Referenzbeispiel 10 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 2-Methoxyacetophenon anstelle von 4-Nitrobenzophenon, erhielt man die Titelverbindung (30%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 11.13 (breit.s, 1H), 7.23 (s, 5H), 6.49 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.52 (s, 2H).

Referenzbeispiel 28

N-Isobutyl-N-(4-nitrophenylsulfonyl)-aminoessigsäure

a) N-Isobutyl-N-(4-nitrophenylsulfonyl)-amin

Zu einer Lösung von Isobutylamin (5 ml, 0,052 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) gab man Et&sub3;N (5,07 ml) und 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (11,7 g, 0,052 Mol) und rührte die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die resultierende Lösung wurde mit H&sub2;O gewaschen (3x), getrocknet und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern (9,41 g, 70%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.38 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.12 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.75 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

b) Titelverbindung

Unter Befolgung des in Referenzbeispiel 26a beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von der in Abschnitt a) gewonnenen Verbindung, erzielt man die Titelverbindung (3,20 g, 28%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.36 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.87 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

Beispiel 1

1-[[1-(3,3-Diphenylpropionyl)-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Zu einer gekühlten (0ºC) Mischung aus dem in Referenzbeispiel 5 erhaltenen Produkt (0,5 g, 2,17 mMol), 3,3- Diphenylpropionsäure (0,49 g, 2,17 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,26 g) in DMF (25 ml) gab man unter Stickstoffatmosphäre Dicyclohexylcarbodiimid (0,4 g) und rührte die Reaktionsmischung 18 h bei Raumtemperatur. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, der entstandene Rückstand wurde mit EtOAc gerührt und das unlösliche Material abfiltriert. Die organische Lösung wurde mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (1,44 g) wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (CHCl&sub3;/MeOH, 10%), um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0,59 g, 62%).
Fp 79-84ºC (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub4;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 11H), 4.66 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 7.8 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 3-0.5 (komplex. Signal, 7H);
¹³C NMR (20.15 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 169.25, 153.17, 143.78, 143.37, 140.85, 140.71, 139.84, 138.97, 127.93, 127.58, 127,19, 125,87, 104.74, 48.62, 47.11, 44.90, 40.88, 38.00, 36.32, 29.66, 29.03, 13.37.
Das Trihydrochlorid wurde durch Behandlung einer Lösung des Produkts (0,28 g) in einem 1 : 1-Gemisch von EtOAc und:
CH&sub2;Cl&sub2; mit einer Lösung von HCl(g) in Et&sub2;O hergestellt. Die Mischung wurde 1 h bei -20ºC gekühlt und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt, um das gewünschte Salz zu ergeben (0,3 g, 85%).
Fp. 128-134ºC (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N40.3HCl).
Das Hemifumarat wurde durch Behandlung einer Lösung des Produkts (0,87 g) in EtOH mit einer Lösung von Fumarsäure (0,46 g) in EtOH hergestellt. Die Mischung wurde 1 h bei -20ºC gekühlt, der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und erneut in EtOH umkristallisiert, um das gewünschte Salz zu ergeben (0,308 g, 30%).
Fp. 190-194ºC (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub4;0.1/2C&sub4;H&sub4;O&sub4;.H&sub2;O).

Beispiel 2

1-[1-(3,3-Diphenylpropionyl)-4-piperidyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von der in Referenzbeispiel 6 gewonnenen Verbindung, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (45%).
Fp: 95-100ºC (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub4;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.97 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.29 (m, 10H), 7.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.10 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 3-1.5 (komplex. Signal, 5H).

Beispiel 3

1-[[1-[3-[N-(Methoxycarbonyl)-amino]-3-phenylpropionyl]-4- piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Arbeitete man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 3-[N-(Methoxycarbonyl)- amino]-3-phenylpropionsäure anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (51%).
Fp: 97-100ºC (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub3;.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.95 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 6H), 6.50 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3-0.5 (komplex, Signal, 9H).

Beispiel 4

1-[1-[3-[N-(Methoxycarbonyl)-amino]-3-phenylpropionyl]-4- piperidyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von der in Referenzbeispiel 6 gewonnenen Verbindung und 3-[N-(Methoxycarbonyl)-amino]-3-phenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (56%).
Fp: 102-105ºC (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub3;.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.19 (m,1H), 4.87 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.3-1.6 (komplex Signal, 5H).

Beispiel 5

1-[[1-[3-Phenyl-3-[N-(tert.-butoxycarbonyl)-amino]-propionyl]- 4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Indem man gemäß Beispiel 1 arbeitete, jedoch 3-Phenyl-3-[N- (tert.-butoxycarbonyl)-amino]-propionsäure anstelle von 3,3- Diphenylpropionsäure verwendete, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (40%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.97 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 6H), 6.30 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 3-0.5 (komplex, Signal, 9H), 1.40 (s, 9H).

Beispiel 6

1-[[1-[3-[N-(4-Aminobenzoyl)-amino]-3-Phenylpropionyl]-4- piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

a) 1-[[1-(3-Amino-3-phenylpropionyl)-4-piperidyl]-methyl]- 1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Arbeitete man nach dem in Referenzbeispiel 5 beschriebenen Verfahren, jedoch ausgehend von der in Beispiel 5 gewonnenen Verbindung, erhielt man das gewünschte Produkt als farbloses Öl.
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.97 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.31 (m, 6H), 4.70 (m, 1H), 4.51 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.91 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.0-0.7 (komplex, Signal, 11H).

b) Titelverbindung

Unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von 4-Aminobenzoesäure und der in Beispiel 6a gewonnenen Verbindung, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (75%).
Fp: 132-142ºC (C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub6;O&sub2;.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.97 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (m, 6H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.50 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.80 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 3-0.5 (komplex. Signal, 9H).

Beispiel 7

1-[[1-[N-(Diphenylmethyl)-aminoacetyl]-4-piperidyl]-methyl]- 1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Arbeitete man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von [N-(Diphenylmethyl)-amino]- essigsäure anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (65%).
Fp; 77-79ºC (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;N&sub5;O.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.97 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29 (m, 11H), 4.84 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.0-4.0 (komplex, Signal, 8H).

Beispiel 8

1-[[1-(3,3-Diphenyl-3-hydroxypropionyl)-4-piperidyl]-methyl]- 1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 3,3-Diphenyl-3-hydroxypropionsäure anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (61%).
Fp: 210-211ºC (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub4;O2.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 9.20 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (m, 10H), 7.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.12 (d, J = 7.2H, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.3-1.0 (komplex, Signal, 7H).

Beispiel 9

1-[[1-(2-Amino-2,2-diphenylacetyl)-4-piperidyl]-methyl]-1H- 2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Arbeitete man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, verwendete jedoch 2-Amino-2,2-diphenylessigsäure anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (88%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.93 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 10H), 7.03 (d, J = 5.5 Hz,1H), 4.29 (m, 2H), 3.75 (d, J = 7.2H, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.8-1.0 (komplex, Signal, 9H).

Beispiel 10

1-[[1-[2-(N-Acetylamino)-2,2-diphenylacetyl]-4-piperidyl]- methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Eine Lösung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung (0,3 g, 0,68 mMol) in Pyridin (3 ml) und Ac&sub2;O (1 ml) wurde 18 h bei 65ºC erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen CHCl&sub3; und 0,5 N NaOH verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem Rückstand (0,38 g) eingeengt, der durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde (CHCl&sub3;/MeOH, 5%), um die Titelverbindung zu liefern (0,3 g, 92%).
Fp: 138-148ºC (C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub2;);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.93 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.30 (m, 6H), 7.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.7-0.4 (komplex, Signal, 7H), 1.69 (s, 3H).

Beispiel 11

1-[[1-[3-Phenyl-3-(phenylamino)-propionyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 3-Phenyl-3-(phenylamino)-propionsäure (erhalten in Referenzbeispiel 8) anstelle von 3,3- Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (55%).
Fp: 82-91ºC (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;N&sub5;O.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.95 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.32 (m, 7H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.77 (d, J = 7.1H, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.0-0.3 (komplex. Signal, 9H).

Beispiel 12

1-[[1-[3-[(4-Nitrophenyl)-amino]-3-phenylpropionyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Arbeitete man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, verwendete jedoch 3-(4-Nitrophenyl)-amino-3-phenylpropionsäure (erhalten in Referenzbeispiel 9) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (90%).
Fp: 230-232ºC (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub3;.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.76 (m, 2H), 3.75 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.0-0.3 (komplex, Signal, 9H).

Beispiel 13

1-[[1-[3-[(4-Aminophenyl)-amino]-3-phenylpropionyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Zu einer Lösung des in Beispiel 12 erhaltenen Produkts (226 mg, 0,4 mMol) in EtOH (5 ml) und H&sub2;O (0,6 ml) gab man eine Lösung von CaCl&sub2; (33,6 mg) in H&sub2;O (0,26 ml) und gepulvertem Zink (0,58 g). Die resultierende Mischung wurde 45 min bei 50ºC erhitzt, durch Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (CHCl&sub3;/MeOH 10%), um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0,17 g, 91%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.93 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.31 (m, 6H), 6.44 (breit. s, 4H), 4.62 (m, 2H), 3.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.0-0.5 (komplex. Signal, 9H).
Eine Lösung der Titelverbindung in CHCl&sub3; wurde mit einer Lösung von HCl(g) in Et&sub2;O behandelt, um das Hydrochlorid der Titelverbindung zu ergeben.
Fp.189-195ºC (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub6;0.4HCl.2H&sub2;O).

Beispiel 14

1-[[[1-(2,2-Dicyclohexylacetyl)-4-piperidyl] -methyl]-1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridin

Unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 2,2-Dicyclohexylessigsäure anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (23%).
Fp: 161-164ºC (C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub0;N&sub4;O.3/4H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.97 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.0-0.5 (komplex. Signal, 30 H).

Beispiel 15

1-[[1-(3,3-Diphenylpropenoyl)-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Wenn man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren arbeitete, jedoch 3,3-Diphenylpropensäure (erhalten in Referenzbeispiel 12) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure verwendete, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (85%).
Fp: 85-92ºC (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub4;O.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.95 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.32 (m, 10H), 7.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 6.7 Hz, J = 2.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.8-0.5 (komplex, Signal, 7H).

Beispiel 16

cis- und trans-1-[[1-[3-(4-Nitrophenyl)-3-phenylpropenoyl]- 4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer cis/trans-Mischung von 3-(4- Nitrophenyl)-3-phenylpropensäure (erhalten in Referenzbeispiel 10) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (85%).
Fp. 106-112ºC (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub3;.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.95 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 7.37 (m, 8H), 6.49 (s, 0.5H), 6.40 (s, 0.5H), 4.66 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.8-0.5 (komplex, Signal, 7H).

Beispiel 17a und 17b

a) cis-1-([1-[3-(4-Aminophenyl)-3-phenylpropenoyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

b) trans-1-[[1-[3-(4-Aminophenyl)-3-phenylpropenoyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Unter Befolgung des in Referenzbeispiel 3 beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von der in Beispiel 16 gewonnenen Verbindung, erhielt man ein cis/trans-Gemisch von Isomeren, das durch Chromatographie an Silicagel getrennt wurde (CHCl&sub3;/MeOH, 10%) als Titelverbindung.
Langsamere Elution, cis-Isomeres (Beispiel 17a)(54%):
Fp: 121-135ºC (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub5;O.3/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.95 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 5H), 7.07 (m, 3H), 6.65 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.8-0.5 (komplex. Signal, 9H).
Schnellere Elution, trans-Isomeres (Beispiel 17b)(22%):
Fp: 223-224ºC (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub5;O.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 5H), 7.05 (m, 3H), 6.60 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.81 (m, 31 = 0, 2.55 (s, 3H), 2.8-0.5 (komplex, Signal, 9H).
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 16, jedoch unter Verwendung reiner cis- oder reiner trans-3-(4-Nitrophenyl)- 3-phenylpropensäure (beschrieben in Referenzbeispiel 10a bzw. 10b) anstelle eines cis/trans-Gemisches und anschließende Reduktion der entstandenen Verbindungen, wie vorstehend beschrieben, erhielt man die Titelverbindung in reiner cis- oder trans-Form.
Alternativ wurde das reine cis-Isomere wie folgt erhalten: Zu einer Lösung aus SnCl&sub2;.2H&sub2;O (21 g) in HCl (21 ml) gab man eine Lösung von cis-1-[[1-[3-(4-Nitrophenyl)-3-phenylpropenoyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridin (10 g, 20,7 mMol) in AcOH (35 ml). Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach mit gekühltem, wäßrigem NaOH basisch gestellt und mit CHCl&sub3; ex trahiert(3x), wonach ein Feststoff in der organischen Phase ausgefällt wurde. Dieser Feststoff wurde gesammelt, und die organische Lösung wurde getrocknet und eingeengt, um 8 g des gewünschten Produkts zu ergeben Der erste Niederschlag und die wäßrige Phase wurden vereinigt und dann mit weiterer NaOH-Lösung behandelt und mit CHCl&sub3; extrahiert (3x). Eindampfen des Lösungsmittels lieferte weitere 1,73 g des Titelprodukts.

Beispiel 18

1-[[1-(3,3-Dicyclohexyl-3-hydroxypropionyl)-4-piperidyl]- methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 3,3-Dicyclohexyl-3-hydroxypropionsäure anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (27%).
Fp: 75-81ºC (C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub2;.5/4H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.95 (s,1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.5 Hz,1H), 6.09 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.0-0.5 (komplex. Signal, 31 H).

Beispiel 19

1-[[1-[3,3-Diphenyl-3-(ethoxycarbonyl)-propionyl]-4-piperidyl]- methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Arbeitete man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, verwendete jedoch 3,3-Diphenyl-3-ethoxycarbonylpropionsäure (erhalten in Referenzbeispiel 7) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (60%).
Fp: 79-89ºC (C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub3;.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (m, 11H), 4.62 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3-0.5 (komplex, Signal, 7H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Beispiel 20

(R)-1-[[1-[2-(Methoxycarbonylamino)-2-phenylacetyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von (R)-2-(Methoxycarbonylamino)-2- phenylessigsäure anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (94%).
Fp: 108-113ºC (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub3;.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.95 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3-1 (komplex, Signal, 10H).

Beispiel 21

1-[[1-(3-Hydroxy-3-phenylbutanoyl)-4-piperidyl]-methyl-1H- 2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 3-Hydroxy-3-phenylbuttersäure anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (41%).
Fp.: 199-200ºC (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;.1/4H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.90 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (m, 6H), 6.0 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.91 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 3-0.5 (komplex. Signal, 9H), 1.59 (s, 3H).

Beispiel 22

1-[[1-[3-(4-Nitrophenyl)-butanoyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H- 2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Indem man wie in Beispiel 1 arbeitete, jedoch 3-(4-Nitrophenyl)-buttersäure (erhalten in Referenzbeispiel 13) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure verwendete, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (53%).
F.p: 75-77ºC (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub3;.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.92 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 3-0.5 (komplex. Signal, 9H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

Beispiel 23

1-[[1-[3-(4-Aminophenyl)-butanoyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H- 2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Unter Befolgung des in Referenzbeispiel 3 beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von der in Beispiel 22 gewonnenen Verbindung, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (35%).
F p: 116-117ºC (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub5;O.3/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ (TMS): 8.88 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.64 (m, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3-0.5 (komplex. Signal, 9H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

Beispiel 24

1-[[1-[2-(4-Nitrophenyl)-propionyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H- 2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Arbeitete man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, verwendete jedoch 2-(4-Nitrophenyl)-propionsäure anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (12%).
Fp: 82-87ºC (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;·/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.94 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz,1H), 8.16 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.0 (m, 4H), 255 (s, 3H), 3-0.5 (komplex, Signal, 7H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

Beispiel 25

1-[[1-[2-(4-Aminophenyl)-propionyl]-4-piperidyl]-methyl]- 1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Unter Befolgung des in Referenzbeispiel 3 beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von der in Beispiel 24 gewonnenen Verbindung, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (34%).
Fp: 91-95ºC (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;O.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.77 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 3-0.5 (komplex, Signal, 9H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

Beispiel 26

1-[[1-[3-Ethoxycarbonyl-3-(4-nitrophenyl)-propionyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von 3-Ethoxycarbonyl-3-(4-nitrophenyl)-propionsäure (erhalten in Referenzbeispiel 14) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (18%).
Fp: 81-84ºC (C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub5;·H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.95 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz,1H), 8.16 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.03 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.3-1 (komplex, Signal, 9H), 1.19 (t, J = 6.5 Hz, 3H).

Beispiel 27

1-[[1-[3-(4-Aminophenyl)-3-ethoxycarbonylpropionyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Indem man gemäß Referenzbeispiel 3 arbeitete, jedoch von der in Beispiel 26 hergestellten Verbindung ausging, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (90%).
Ftp: 204-205ºC (C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub3;.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.98 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.07 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.98 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.3-1 (komplex, Signal, 11H), 1.19 (t, J = 6.5 Hz, 3H).

Beispiel 28

1-[[1-(3-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropionyl)-4-piperidyl]- methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 3-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropionsäure (erhalten in Referenzbeispiel 15) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (38%).
Fp: 173-174ºC (C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.99 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 6H), 4.66 (m, 1H), 4.13 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.5-1 (komplex, Signal, 9H), 1.19 (t, J = 7.12 Hz, 3H).

Beispiel 29

cis- und trans-1-[[1-[3-(3-Nitrophenyl)-3-phenylpropenoyl]- 4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von cis- und trans-3-(3 -Nitrophenyl)-3-phenylpropensäure (erhalten in Referenzbeispiel 16) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff gewonnen (95%).
Fp: 99-103ºC (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub3;.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.97 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.30 (m, 8H), 6.54 (s, 0.66H), 6.39 (s, 0.34H), 4.62 (m, 1H), 3.98 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.1-0.7 (komplex, Signal, 7H).

Beispiel 30

cis- und trans -1-[[1-[3-(3-Aminophenyl)-3-phenylpropenoyl]- 4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Gemäß dem in Referenzbeispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch ausgehend von der in Beispiel 29 gewonnenen Verbindung, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (1496).
Fp: 122-133ºC (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub5;O.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.94 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (m, 8H), 6.63 (m, 2H), 6.20 (s, 0.4H), 6.16 (s, 0.6H), 4.67 (m, 1H), 3.78 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.8-0.1 (komplex, Signal, 9H).

Beispiel 31

1-[[1-[3-(4-Aminophenyl)-3-[N-(ethoxycarbonyl)-amino]-propionyl]3-4-piperidyl]-methyl]-]1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 3-[N-(Ethoxycarbonyl)-amino]-3-(4-nitrophenyl)-propionsäure (erhalten in Referenzbeispiel 17) und Hydrieren der so erhaltenen Verbindung nach dem in Referenzbeispiel 3 beschriebenen Verfahren, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (15%).
Fp: 113-116ºC (C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub6;O&sub3;·1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.94 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.63 (m, 3H), 4.95 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.6-0.5 (komplex, Signal, 11H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Beispiel 32

1-[[1-(3-Phenylhexanoyl)-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 3-Phenylhexansäure anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (51%).
Fp: 39-55ºC (C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub4;O·1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 6H), 4.60 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.8-0.5 (komplex, Signal, 13H), 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

Beispiel 33

1-[[1-[3-Hydroxy-3-(2-methylpropyl)-5-methylhexanoyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Indem man gemäß Beispiel 1 arbeitete, jedoch 3-Hydroxy-3- (2-methylpropyl)-5-methylhexansäure (gewonnen in Referenzbeispiel 18) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure verwendete, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (25%).
F.p: 38-51ºC (C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub2;·1/4H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.1-1.1 (komplex, Signal, 15H), 1.00 (breit,s, 12H).

Beispiel 34

1-[[1-[3-[N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-amino]-3-phenylpropionyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 3-[N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-amino]-propionsäure und Hydrieren der so erhaltenen Verbindung gemäß dem in Referenzbeispiel 3 beschriebenen Verfahren, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (22%).
Fp: 126-134ºC (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub6;O&sub3;S. H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;+CD&sub3;OD) δ (TMS): 8.86 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (m, 7H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.00 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 3-0.5 (komplex, Signal, 9H).
Alternativ wurde die in Beispiel 6a erhaltene Verbindung mit 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin unter Bildung von 1-[[1-[3-[N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)- amino]-3-phenylpropionyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin umgesetzt, welches gemäß dem in Referenzbeispiel 3 beschriebenen Verfahren hydriert wurde, um die Titelverbindung zu liefern.

Beispiel 35

1-[[1-[(N-Ethoxycarbonyl-N-phenylamino)-acetyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von N-Ethoxycarbonyl-N-phenylglycin (hergestellt aus N-Phenylglycin und Ethylchlorformiat) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (41%).
Fp: 130-13ºC (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub3;.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.31 (m, 6H), 4.43 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 6.9 Hz, 2H) 3.90 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 3-1.2 (komplex, Signal, 7H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Beispiel 36

(S)-1-[[1-[1-[[N-(1-Ethoxycarbonyl-3-methylbutyl)-amino]-carbonyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Eine Lösung der in Referenzbeispiel 5 erhaltenen Verbindung (0,5 g, 2,1 mMol) und N-Phenoxycarbonyl-L-leucin-ethylester (0,78 g, 2, 7 mMol, hergestellt aus L-Leucin-ethylester und Phenylchlorformiat) in Pyridin (15 ml) wurde 18 h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen CHCl&sub3; und 0,5 N NaOH verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt (1,33 g), der durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde (CHCl&sub3;/MeOH, 5%), um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0,22 g, 44%).
Fp: 60-63ºC (C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub3;.3/4H&sub2;O);
¹H NMR (80MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 8.12 Hz,1H), 4.18 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.1-1.4 (komplex. Signal, 8H), 1.27 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 5.5 Hz, 6H).

Beispiel 37

(S)-1-[[1-[[N-[1-Ethoxycarbonyl-2-(4-nitrophenyl)-ethyl]- amino]-carbonyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridin

Nach dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von N-Phenoxycarbonyl-4-nitro-L-phenylalaninethylester anstelle von N-Phenoxycarbonyl-L-leucin-ethylester, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (54%).
Ftp. 85-89ºC (C&sub1;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub5;.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.94 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 8.12 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.98 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.1-1.4 (komplex, Signal, 5H), 1.25 (t, J = 6.5 Hz, 3H).

Beispiel 38

(S)-1-[[1-[[N-[2-(4-Aminophenyl)-1-ethoxycarbonylethyl]- amino]-carbonyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridin

Nach der in Referenzbeispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch ausgehend von der in Beispiel 37 gewonnenen Verbindung, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (94%).
Fp: 87-96ºC (C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub6;O&sub3;.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 8.12 Hz, 1H), 4.18 (q, j = 6.5 Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.98 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.80 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 2.1-1.4 (komplex, Signal, 5H), 1.25 (t, J = 6.5 Hz, 3H).

Beispiel 39

(S)-1-[[1-[[N-(1-Ethoxycarbonyl-1-phenylmethyl)-amino]-carbonyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Gemäß dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von N-Phenoxycarbonyl-L-phenplglycin-ethylester (hergestellt aus L-Phenylglycin-ethylester und Phenylchlorformiat) anstelle von N-Phenoxycarbonyl-L-leucin-ethylester, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (61%).
Fp: 153-154ºC (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub3;.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.51 (m, 2H), 4.18 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.98 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.1-1.4 (komplex, Signal, 5H), 1.20 (t, J = 6.5 Hz, 3H).

Beispiel 40

1-[[1-(3-Phenylbutanoyl)-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 3-Phenylbuttersäure anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (38%).
Fp: 38-41ºC (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.87 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.16 (m, 6H), 4.60 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3-0.5 (komplex, Signal, 9H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

Beispiel 41

1-[[1-(3-Methyl-3-phenylbutanoyl)-4-piperidyl]-methyl]-1H- 2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 3-Methyl-3-phenylbuttersäure (erhalten in Referenzbeispiel 19) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (58%).
Fp.: 37-45ºC (C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub4;O.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.95 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.26 (m, 6H), 4.65 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3-0.(komplex, Signal, 9H), 1.25 (s, 6H).

Beispiel 42

1-[[1-[(N-Methyl-N-phenylamino)-acetyl]-4-piperidyl]-methyl]- 1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von N-Methyl-N-phenylaminoessigsäure (erhalten in Referenzbeispiel 20) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff gewonnen (39%).
Fp: 74-78ºC (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;O.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.71 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3-1 (komplex, Signal, 7H).

Beispiel 43

1-[[1-[3-Methyl-3-(4-nitrophenyl)-butanoyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo [4,5-c]pyridin

Unter Befolgung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von 3-Methyl-3-(4-nitrophenyl)-buttersäure (erhalten in Referenzbeispiel 21) anstelle von 3,3- Diphenylpropionsäure, wurde die Titelverbindung als Öl gewonnen (28%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3-0.5 (komplex, Signal, 9H), 1.50 (s, 6H).

Beispiel 44

1-[[1-[3-(4-Aminophenyl)-3-methylbutanoyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach der Arbeitsweise des Referenzbeispiels 3, jedoch ausgehend von der in Beispiel 43 gewonnenen Verbindung, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (57%).
Fp: 172-173ºC (C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub5;O.3/4H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3-0.5 (komplex, Signal, 9H), 1.25 (s, 6H).

Beispiel 45

1-[[1-[[N-(Diphenylmethyl)-amino]-carbonyl]-4-piperidyl]-me- thyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Unter Befolgung des in Beispiel 36 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von N-Phenoxycarbonyl-N-(diphenylmethyl)-amin (erhalten aus Aminodiphenylmethan und Phenylchlorformiat) anstelle von N-Phenoxycarbonyl-L-leucin-ethylester, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (26%).
Fp: 212-218ºC (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub5;O.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 11H), 6.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.96 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.1-1.1 (komplex, Signal, 6H).

Beispiel 46

1-[[1-[[N-(4-Aminobenzoyl)-N-methylamino]-acetyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

a) 1 -[[1-[(N-Methyl-N-tert.-butoxycarbonylamino)-acetyl]-4- piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-N-methylamino]-essigsäure anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man das gewünschte Produkt (63%).

b) 1-[[1-[N-Methylaminoacetyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach dem in Referenzbeispiel 5 beschriebenen Verfahren, jedoch ausgehend von der in Abschnitt a) erhaltenen Verbindung, wurde das gewünschte Produkt hergestellt (quantitative Ausbeute).

c) Titelverbindung

ach der Arbeitsweise des Beispiels 6b, jedoch unter Verwendung der in Beispiel 46b erhaltenen Verbindung anstelle der in Beispiel 6a erhaltenen Verbindung, wurde die Titelverbindung gewonnen (32%).
Fp: 120-124ºC (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub2;.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.97 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.98 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.3-1 (komplex, Signal, 10H).

Beispiel 47

1-[[1-(3-Hydroxy-3-phenyl-3-trifluormethylpropionyl)-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von 3-Hydroxy-3-phenyl-3-trifluormethylpropionsäure (gewonnen in Referenzbeispiel 11) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (15%).
Fp: 210-211ºC (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub2;.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.90 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H), 4.68 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.94 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 3-0.5 (komplex, Signal, 9H).

Beispiel 48

trans-1-[[1-[3-(4-Aminophenyl)-2-butenoyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 3-(4-Nitrophenyl)-2- buten säure (hergestellt in Referenzbeispiel 22) und Hydrieren der so erhaltenen Verbindung gemäß dem in Referenzbeispiel 3 beschriebenen Verfahren, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (22%).
Fp: 106-110ºC (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.1-0.5 (komplex, Signal, 9H).

Beispiel 49

1-[[1-[(Phenylamino)-acetyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach dem Verfahren des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von N-tert.-Butoxycarbonyl-N-phenylglycin anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure und Behandlung der resultierenden Verbindung gemäß dem Verfahren von Referenzbeispiel 5, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (49%).
Fp: 219-220ºC (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub5;O.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 9.00 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.66 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 3.89 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 3.2-1 (m, 7H).

Beispiel 50

(R)-1-[[1-[(1-Phenylethylamino)-carbonyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 36, jedoch unter Verwendung von (R)-N-Phenoxycarbonyl-1-phenylethylamin (hergestellt aus (R)-1-Phenylethylamin und Phenylchlorformiat) anstelle von N-Phenoxycarbonyl-L-leucin-ethylester, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (37%).
Fp: 80-84ºC (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;O.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.97 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.01 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 4.70 (breit.d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 (breit t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.1-1.3 (m, 6H).

Beispiel 51

(S)-1-[[1-[(1-[(1-Phenylethylamino)-carbonyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Indem man gemäß Beispiel 36 arbeitete, jedoch unter Verwendung von (S)-N-Phenoxycarbonyl-1-phenylethylamin (hergestellt aus (S)-1-Phenylethylamin und Phenylchlorformiat) anstelle von N-Phenoxycarbonyl-L-leucin-ethylester, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (41%).
Fp: 79-83ºC (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;O.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.26 (m, 5H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.01 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 4.68 (bit. d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 (breit.t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.1-1.3 (m, 6H).

Beispiel 52

1-[[1-[(N-Benzoyl-N-phenylamino)-acetyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung der in Beispiel 49 erhaltenen Verbindung (0,3 g, 0,824 mMol) und Et&sub3;N (0,11 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (6 ml) tropfte man eine Lösung von Benzoylchlorid (0,09 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (0,2 ml) und rührte die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die entstandene Lösung wurde mit 0,5 N NaOH behandelt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert (3x). Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde (CHCl&sub3;/MeOH, 8%), um die Titelverbindung zu ergeben (70%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.16 (m, 11H), 4.68 (m, 3H), 3.92 (m, 3H), 2.60 (s, 3H); 3.2-1.2 (m, 7H).
Das Hydrochlorid wurde nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Fp.: 145-152ºC (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub2;.3HCl.H&sub2;O).

Beispiel 53

1-[[1-[[N-Methyl-N-(4-nitrobenzolsulfonyl)-amino]-acetyl]- 4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach dem Verfahren des Beispiels 52, jedoch ausgehend von der in Beispiel 46b) erhaltenen Verbindung und unter Verwendung von 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid anstelle von Benzoylchlorid, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (48%).
Fp: 98-104ºC (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub5;S.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.99 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.97 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.2-1.3 (m, 7H).

Beispiel 54

1-[[1-[[N-Ethoxycarbonyl-N-(4-nitrophenyl)-amino]-acetyl]- 4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von N-Ethoxycarbonyl-N-(4-nitrophenyl)-aminoessigsäure (erhalten in Referenzbeispiel 23) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff gewonnen (64%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz,1H), 8.13 (d, J = 7.05 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.05 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.51 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.1-1.3 (m, 7H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Beispiel 55

1-[[1-[[N-(4-Aminophenyl)-N-ethoxycarbonylamino]-acetyl]-4- piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach der in Referenzbeispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch ausgehend von der in Beispiel 54 gewonnenen Verbindung, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (74%).
Fp: 137-138ºC (C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub3;.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.98 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.05 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.05 Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.30 (m 2H), 4.10 (m, 4H), 3.80 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.1-1.3 (m, 7H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

Beispiel 56

trans-1-[[1-(3-Phenyl-2-pentenoyl)-4-piperidyl]-methyl]-1H- 2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von trans-3-Phenyl-2-pentensäure (erhalten in Referenzbeispiel 24) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (74%).
Fp: 59-62ºC (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;O.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.99 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.01 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.1-1.3 (m, 7H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Beispiel 57

1-[[1-[[N-(2-Methoxybenzyl)-amino-carbonyl]-4-piperidyl]- methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 36, jedoch unter Verwendung von N-Phenoxycarbonyl-N-(2-methoxybenzyl)-amin (hergestellt aus 2-Methoxybenzylamin und Phenylchlorformiat) anstelle von N-Phenoxycarbonyl-L-leucin-ethylester, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (17%).
Fp: 76-85ºC (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub2;);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.14 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (m 4H), 3.82 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.8-1.3 (m, 7H).

Beispiel 58

(R)-1-[(1-[[(1-Ethoxycarbonyl-1-phenyl)-methylamino]-carbonyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin Unter Befolgung des in Beispiel 36 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von (R)-N-Phenoxycarbonyl-2-phenylglycin-ethylester (hergestellt aus (R)-2-Phenylglycin-ethylester und Phenylchlorformiat) anstelle von N-Phenoxycarbonyl-L-leucin-ethylester, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (27%).
Fp: 78-80ºC (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub3;·1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 5H), 7.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.52 (m, 2H), 4.13 (m, 6H), 2.71 (m 2H), 2.60 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.45 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Beispiel 59

1-[[1-[(1-Phenyl-1-cyclopropylamino)-carbonyl]-4-piperidyl]- methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Zu einer Lösung von 1-Phenyl-1-cyclopropancarbonsäure (1,62 g, 0,01 Mol) und Et&sub3;N (1,14 ml) in Benzol (40 ml) tropfte man Diphenylphosphorylazid (2,14 ml). Die Mischung wurde 2 h bei 90ºC erhitzt. Dann wurde die in Referenzbeispiel 5 erhaltene Verbindung (1,6 g, 6,8 mMol) zugesetzt und die Mischung über Nacht bei 90ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzte man mit 1 N NaOH und extrahierte mit EtOAc (3x). Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, welcher durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde (CHCl&sub3;/MeOH, 10%), um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (1,24 g, 47%).
Fp: 227-228ºC (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O);
¹H NMR (80MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 6H), 5.44 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64 (m 2H), 2.62 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.55 (m, 4H), 1.22 (s, 4H).

Beispiel 60

(S)-1-[[1-[(2-Ethoxy-1-phenylethylamino)-carbonyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 36, jedoch unter Verwendung von (S)-N-Phenoxycarbonyl-2-phenylglycinol-ethylether (hergestellt aus 2-Phenylglycinol-ethylether und PhenylchloriTormiat) anstelle von N-Phenoxycarbonyl-L-leucin-ethylester, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (24%).
Ftp: 68-70ºC (C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub2;);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.97 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 5H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.45 (m, 4H), 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

Beispiel 61

1-[[1-[(2-Methyl-2-phenylpropyl)-sulfonyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 5 erhaltenen Verbindung (1 g, 4 mMol) und Et&sub3;N (0,6 ml) in CHCl&sub3; (20 ml) gab man 2-Methyl-2-phenylpropylsulfonylchlorid (2,32 g, 10 mMol, erhalten in Referenzbeispiel 25) und rührte die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die resultierende Lösung wurde mit CHCl&sub3; verdünnt, mit 0,5 N NaOH gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silica gel gereinigt (CHCl&sub3;/MeOH, 5%), um einen Feststoff zu ergeben, der aus heißem EtOAc umkristallisiert wurde. Man erhielt die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,4 g,25%).
Fp: 165-166ºC (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub2;S);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 (btt. d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.18 (breit.t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.48 (m, 5H).

Beispiel 62

1-[[1-(3-Phenylpropionyl)-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 3-Phenylpropionsäure anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff.
Fp: 52-58ºC (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O.3/4H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 6H), 4.71 (breit. d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 7.21 Hz, 2H), 3.56 (breit. d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.7-0.8 (m, 7H).

Beispiel 63

1-[[1-[[1-(4-Nitrophenyl)-ethylamino]-carbonyl]-4-piperidyl]- methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Arbeitete man nach dem in Beispiel 59 beschriebenen Verfahren, verwendete jedoch 2-(4-Nitrophenyl)-propionsäure anstelle von 1-Phenyl-1-cyclopropancarbonsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (57%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.95 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz,1H), 8.22 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.2-1.0 (m, 5H).

Beispiel 64

1-[[1-[[1-(4-Aminophenyl)-ethylamino]-carbonyl]-4-piperidyl]- methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Eine Lösung der in Beispiel 63 erhaltenen Verbindung (0,8 g, 1, 89 mMol) und SnCl&sub2;·2H&sub2;O (2,128 g, 9,4 mMol) in EtOH (25 ml) wurde bei 60ºC erhitzt und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von NaBH&sub4; (0,035 g, 0,94 mMol) in EtOH (15 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 60ºC erwärmt und dann auf 10ºC abgekühlt, basisch gestellt und mit CHCl&sub3; extrahiert, mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der an Silicagel chromatographiert wurde (CHCl&sub3;/ MeOH/NH&sub3;, 60/20/0,2), um die Titelverbindung zu liefern (27 mg, 4%).
Fp: 122-128ºC (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub6;O.3/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.90 (quint, J = 6.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.96 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 (m, 6H).

Beispiel 65

trans-1-[[1-[3-(4-Aminophenyl)-propenoyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Arbeitete man nach dem Verfahren von Beispiel 1, verwendete jedoch trans-4-Aminozimtsäure-hydrochlorid anstelle von 3,3- Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (71%).
Fp: 115-120ºC (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub5;O.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.99 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.4-1.2 (m, 7H).

Beispiel 66

1-[[1-[[N-(2-Methoxyphenyl)-N-methylamino]-acetyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von [N-(2-Methoxyphenyl)-N-methylamino]-essigsäure (erhal ten in Referenzbeispiel 26) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (71%).
Fp: 59-64ºC (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub2;.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.06 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.63 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.4 - 1.2 (m, 5H).

Beispiel 67

1-[[1-[[4-(tert.-Butoxycarbonylamino)-phenylmethylamino]- carbonyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridin

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 59, jedoch unter Verwendung von 4-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-phenylessigsäure anstelle von 1-Phenyl-1-cyclopropancarbonsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (94%).
Fp: 125-130ºC (C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub3;.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.31 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.1-1.2 (m, 5H), 1.50 (s, 9H).

Beispiel 68

1-[[1-[(4-Baninophenylmethylamino)-carbonyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach der Verfahrensweise von Referenzbeispiel 5, jedoch ausgehend von der in Beispiel 67 gewonnenen Verbindung, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (70%).
Fp: 104-109ºC (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub6;O.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.92 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.1 - 1.2 (m, 5H).

Beispiel 69

1-[[1-[3-(2-Methoxyphenyl)-propionyl]-4-piperidyl]-methyl]- 1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 3-(2-Methoxyphenyl)-propionsäure anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (20%).
Fp: 54-56ºC (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.97 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 4.71 (breit.d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 7.21 Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.61 (m, 4H), 2.3-0.8 (m, 5H).

Beispiel 70

1-[[1-[[(1-Phenyl-1-cyclopropyl)-methoxy]-carbonyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Arbeitete man nach dem Verfahren des Beispiels 36, verwendete jedoch Phenyl-(1-phenyl-1-cyclopropyl)-methylcarbonat (hergestellt aus 1-Phenyl-1-cyclopropanmethanol und Phenylchlorformiat) anstelle von N-Phenoxycarbonyl-L-leucin-ethylester, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (23%).
Fp: 138-140ºC (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;·1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.97 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 5H), 7.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.15 (breit 4, J = 13.6 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 7.21 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.3-0.8 (m, 5H), 0.92 (s, 4H).

Beispiel 71

trans-1-[[1-[3-(Methoxymethyl)-3-phenylpropenoyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von trans-3-(Methoxymethyl)-3-phenylpropensäure (hergestellt in Referenzbeispiel 27) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff.
Fp: 63-67ºC (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;·H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) v (TMS): 8.98 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 5H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.1-1.3 (m, 7H).

Beispiel 72

1-[[1-((N-(4-Nitrophenylsulfonyl)-N-phenylamino)-acetyl)-4- piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Zu einer Lösung der in Beispiel 49 erhaltenen Verbindung (2,5 g, 6,9 mMol) in Pyridin gab man 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (1,54 g) und erhitzte die resultierende Mischung 18 h bei 60ºC. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen 0,5 N NaOH und CHCl&sub3; verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, welcher an Silicagel chromatographiert wurde (CHCl&sub3;/MeOH, 10%), um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (2,93 g, 78%).
Fp: 110-115ºC (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub5;S.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 9.00 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (m, 5H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.1-1.3 (m, 7H).

Beispiel 73

1-[[1-((N-(4-Aminophenylsulfonyl)-N-phenylamino)-acetyl]- 4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach der in Referenzbeispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch ausgehend von der in Beispiel 72 gewonnenen Verbindung, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (78%)
Fp: 147-157ºC (C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub3;S.H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.79 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz,1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (m, 6H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.3-1.0 (m, 9H).

Beispiel 74

1-[[1-[(2-Methyl-2-phenylpropylamino)-carbonyl]-4-piperidyl]- methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 59, jedoch unter Verwendung von 3-Methyl-3-phenylbuttersäure (gewonnen in Referenzbeispiel 19) anstelle von 1-Phenyl-1-cyclopropancarbonsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (36%).
Fp: 66-69ºC (C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub5;O.1/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.98 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 5H),7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.78 (breit.d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.148 (m, 5H), 1.33 (s, 6H).

Beispiel 75

1-[[1-[[N-Isobutyl-N-(4-nitrophenylsulfonyl)-amino]-acetyl]- 4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von N-Isobutyl-N-(4-nitrophenylsulfonyl)-aminoessigsäure (gewonnen in Referenzbeispiel 28) anstelle von 3,3-Diphenylpropionsäure, erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (71%).
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.98 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz,1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.08 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.1- 1.2 (m, 5H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

Beispiel 76

1-[[1-[[N-(4-Aminophenylsulfonyl)-N-isobutylamino]-acetyl]- 4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Unter Befolgung des in Referenzbeispiel 3 beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von der in Beispiel 75 gewonnenen Verbindung, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (67%).
Fp: 112-116ºC (C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub3;S.3/2H&sub2;O);
¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.50 (m, 3H), 3.89 (m, 5H), 3.00 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.1-1.2 (m, 8H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

Claims

1. Verbindung der Formel I:

worin

m für 0, 1 oder 2 steht;

a, b und c für CR stehen, worin jedes R unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet;

R¹ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl darstellt;

A für -CO-, -SO&sub2;-, -NHCO- oder -OCO- steht;

B eine Gruppe der Formel (i) darstellt, und, wenn A für -CO- oder -SO&sub2;- steht, B dann auch eine Gruppe der Formel (ii) oder (iii) sein kann

n für 0, 1, 2 oder 3 steht;

eines von R² oder 4-Alkyl, -CH&sub2;-OR&sup4;, -Cycloalkyl oder Aryl bedeutet und das andere Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Haloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl wiedergibt;

Z Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -CH&sub2;-OR&sup4;, -COOR&sup4; oder -CONR&sup4;R&sup5; bedeutet und wenn A für -CO- oder -SO&sub2;- steht, Z dann auch Hydroxy, -NR&sup4;R&sup5;, -NR&sup6;C(=O)OR&sup4;, -NR&sup6;C(=O)R&sup4;, -NR&sup6;C(=O)- NR&sup4;R&sup5;, -N(OH)C(=O)NR&sup4;R&sup5; oder -NR&sup6;SO&sub2;R&sup4; sein kann;

oder Z und R³ gemeinsam eine C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylenkette bilden, in welchem Fall R² C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl bedeutet;

R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellt;

R&sup5; und R&sup6; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten;

R&sup7; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Bis-aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl wiedergibt;

Y Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, -C(=O)- OR&sup4;, -C(=O)R&sup4;, -C(=O)NR&sup4;R&sup5; oder -SO&sub2;R&sup4; bedeutet;

Aryl, wenn immer es in den vorstehenden Definitionen auftritt, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Haloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Haloalkoxy, Cyano, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Dialkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino, bedeutet;

sowie die Salze und Solvate hiervon.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin m für 1 oder 2 steht.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin A für -CO- oder -SO&sub2;- steht.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin A für -NHCO- oder -OCO- steht:

5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin B eine Gruppe der Formel (i) bedeutet.

6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin n für 0, 1 oder 2 steht.

7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin B eine Gruppe der Formel (ii) wiedergibt.

8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin B eine Gruppe der Formel (iii) wiedergibt.

9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Z Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -CH&sub2;-OR&sup4;, -COOR&sup4; oder -CONR&sup4;R&sup5; bedeutet und, wenn A für -CO- oder -SO - steht, Z auch Hydroxy, -NR&sup6;C(=O)OR&sup4;, -NR&sup6;C(=O)R&sup4; oder -NR&sup6;SO&sub2;R&sup4;- sein kann; oder Z und R³ gemeinsam eine C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylenkette bilden.

10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 8, worin R&sup7; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl bedeutet.

11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin Aryl für Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1, 2, 3 oder 4 Gruppen, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Haloalkyl, C&sub1;&submin;&submin;&sub4;-Haloalkoxy oder Amino, steht.

12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin

A für -CO- oder -SO&sub2;- steht;

B eine Gruppe der Formel (i), (ii) oder (iii) darstellt;

n für 1 oder 2 steht;

eines von R² oder R³ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl bedeutet und das andere Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Haloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl wiedergibt;

Z für Wasserstoff C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -CH&sub2;-OR&sup4;, -COOR&sup4;, -CONR&sup4;R&sup5;, Hydroxy, -NR&sup6;C(=O)OR&sup4;, -NR&sup6;C(=O)R&sup4; oder -NR&sup6;SO&sub2;R&sup4; steht;

oder Z und R³ gemeinsam eine C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylenkette bilden, in welchem Fall R² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl steht;

R&sup7; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl bedeutet; und

Aryl für Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1, 2, 3 oder 4 Gruppen, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Haloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Haloalkoxy oder Amino, steht.

13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin

A für -NHCO- oder -OCO- steht;

B eine Gruppe der Formel (i) bedeutet;

n für 0 oder 1 steht; und

Aryl Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1, 2, 3 oder 4 Gruppen, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Haloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Haloalkoxy oder Amino, wiedergibt.

14. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin

B eine Gruppe der Formel (i) oder (iii) wiedergibt;

eines von R² oder R³ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl steht und das andere Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Haloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bedeutet;

Z Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -CH&sub2;-OR&sup4;, -COOR&sup4; oder Hydroxy darstellt;

R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bedeutet;

R&sup7; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl darstellt; und

Y für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Aryl oder -SO&sub2;R&sup4; steht.

15. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin

B eine Gruppe der Formel (ii) wiedergibt; und

eines von R² oder R³ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Aryl steht und das andere Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bedeutet.

16. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt unter

1-[[1-(3,3-Diphenylpropionyl)-4-piperidyl]-methyl]-1H- 2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

1-[[1-[3-[N-(4-Aminobenzoyl)-amino]-3-phenylpropionyl]- 4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

cis-1-[[1-[3-(4-Aminophenyl)-3-phenylpropenoyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

trans-1-[[1-[3-(4-Aminophenyl)-3-phenylpropenoyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

1-[[1-(3-Hydroxy-3-phenylbutanoyl)-4-piperidyl]-methyl]- 1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

1-[[1-[2-(4-Aminophenyl)-propionyl]-4-piperidyl]-methyl]- 1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

1-[[1-(3-Phenylhexanoyl)-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

(S)-1-[[1-[[N-(1-Ethoxycarbonyl-1-phenylmethyl)-amino]- carbonyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

1-[[1-(3-Phenylbutanoyl)-4-piperidyl)-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

1-[[1-(3-Methyl-3-phenylbutanoyl)-4-piperidyl]-methyl]- 1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

1-[[1-[3-(4-Aminophenyl)-3-methylbutanoyl]-4-piperidyl]- methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

1-[[1-(3-Hydroxy-3-phenyl-3-trifluormethylpropionyl)-4- piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

(R)-1-[[1-[(1-Phenylethylamino)-carbonyl]-4-piperidyl]- methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

1-[[1-[(1-Phenyl-1-cyclopropylamino)-carbonyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

(S)-1-[[1-[(2-Ethoxy-1-phenylethylamino)-carbonyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

1-[[1-[[N-(2-Methoxyphenyl)-N-methylamino]-acetyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

1-[[1-[[(1-Phenyl-1-cyclopropyl)-methoxy]-carbonyl]-4- piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

1-[[1-[[N-(4-Aminophenylsulfonyl)-N-phenylamino]-acetyl]- 4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin;

1-[[1-[[N-(4-Aminophenylsulfonyl)-N-isobutylamino]- acetyl]-4-piperidyl]-methyl]-1H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridin;

oder ein Salz oder Solvat hiervon.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat hiervon und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten umfaßt.

18. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Anspruche 1 bis 16 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats hiervon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von oder Vorbeugung vor Erkrankungen, die durch PAF verursacht werden.

19. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel I, das umfaßt:

(A) die Umsetzung einer Verbindung der Formel II

worin a, b, c, m und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Säure der Formel BCOOH (III) oder einem geeigneten Derivat hiervon, wie dem Säurechlorid oder dem -anhydrid, einem Sulfonylchorid der Formel BSO&sub2;Cl (IV), einer Verbindung der Formel BOC(=O)G (V), einer Verbindung der Formel BNHC(=O)G (VI) oder einer Verbindung der Formel BN=C=O (VII), worin B wie in Anspruch 1 definiert ist und Geine leicht austretende Gruppe, wie Chlor oder -OPh, darstellt;

oder

(B) die Umwandlung in einer oder mehreren Stufen einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I; und

(C) gewünschtenfalls nach den Stufen A oder B die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer Säure, um das entsprechende Säureadditionssalz zu erhalten.

20. Verbindung der Formel II

worin a, b, c, m und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind.

21. Verbindung gemäß Anspruch 20, bei der es sich um 1-[(4-Piperidyl)-methyl-1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin handelt.