DE69226703T2

DE69226703T2 - Imidazo (4,5-c)pyridinderivate als paf antagonisten

Info

Publication number: DE69226703T2
Application number: DE69226703T
Authority: DE
Inventors: Andrew Cowley Oxford Ox4 5Ly Miller; Mark Cowley Oxford Ox4 5Ly Whittaker
Original assignee: British Biotech Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Vernalis R&D Ltd
Priority date: 1991-07-24
Filing date: 1992-07-24
Publication date: 1999-02-18
Anticipated expiration: 2012-07-25
Also published as: US5446032A; EP0605434B1; EP0605434A1; WO1993002080A1; GB9116056D0; DE69226703D1; ATE169917T1

Description

Diese Erfindung betrifft primär neuartige Verbindungen, die Antagonisten für den Blutplättchen-aktivierenden Faktor sind.
Der Blutplättchen-aktivierende Faktor ("platelet activating factor", PAF) ist ein bioaktives Phospholipid, das als 1-O- Hexadecyl/Octadecyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-phosphorylcholin identifiziert wurde. PAF wird direkt aus Zellmembranen freigesetzt und vermittelt eine Reihe von starken und spezifischen Wirkungen auf Zielzellen, was in einer Vielzahl von physiologischen Reaktionen resultiert, die Hypotonie, Thrombopenie, Bronchialverengung, Kreislaufschock und erhöhte vaskuläre Permeabilität (Ödeme/Erytheme) einschließt. Es ist bekannt, daß diese physiologischen Wirkungen in vielen Entzündungs- und allergischen Krankheiten auftreten, und es wurde gefunden, daß PAF an einer Anzahl solcher Störungen beteiligt ist, einschließlich Asthma, Endotoxinschock, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Glomerulonephritis, Immunregulation, Transplantatabstoßung, Magengeschwürsbildung, Psoriasis und cerebrale, myokardiale und renale Ischämie. Somit sollten die Verbindungen der Erfindung, aufgrund ihrer Fähigkeit, den Wirkungen von PAF entgegenzuwirken, wertvoll bei der Behandlung jeder der obigen Störungen und aller anderen Zustände sein, an denen PAF beteiligt ist (z. B. Einnistung des Embryo).
Verbindungen, die als solche mit Aktivität als PAF- Antagonisten offenbart wurden, schließen Verbindungen ein, die strukturell mit dem PAF-Molekül verwandt sind, wie Glycerin-Derivate (EP-A-0238202), und heterocyclische Verbindungen, wie 2,5-Diaryltetrahydrofurane (EP-A-0144804) und Imidazopyridin-Derivate (EP-A-0260613 und WO-A-8908653).
US-A-4 914 108 offenbart eine Reihe von Imidazo[4,5-c]pyridinen, die am Stickstoffatom des Pyridinrings (5-Position) mit einer Seitenkette substituiert sind, die aus einer an einen Phenylenring gebundenen Alkyl- Gruppe besteht. Die darin offenbarten Verbindungen enden jedoch in einer Carboxamid-Gruppe, -C(O)NRR. In deutlichem Kontrast stellt die vorliegende Erfindung neue und nützliche Sulfonamid-Derivate von α-Aminosäuren und von α- Aminoalkoholen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze und pharmazeutische Verwendungen davon als PAF-Antagonisten bereit.
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I bereitgestellt;
worin:
jeder Vertreter aus R¹ und R³ unabhängig Wasserstoff oder eine -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellt;
R² eine Gruppe darstellt, die an einer oder mehr der 4-, 6- oder 7-Positionen des Imidazo[4,5-c]pyridin-Heterocyclus substituiert ist, wobei die Gruppe(n) unabhängig ausgewählt ist (sind) aus Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Halogen;
R&sup4; Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Halogen darstellt;
R&sup5; Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, -COC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -(COC&sub1;-C&sub6;-Alkyl)phenyl, -(CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)phenyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)SC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-alkyl, -C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl, -C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl oder eine Gruppe -D darstellt, worin D eine Gruppe:
darstellt, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und jeder Vertreter aus R&sup8; und R&sup9; unabhängig Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CONH&sub2;, -CONHC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CON(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, -CF&sub3;, -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SOC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -NH&sub2; oder -NHCOMe ist;
jeder Vertreter aus R&sup6; und R&sup7; unabhängig Wasserstoff, Halogen, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das gegebenenfalls mit ein oder mehr Halogenatomen substituiert ist, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;- Alkinyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)SC&sub1;-C&sub6;- alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)N(C&sub1;-C&sub6;- alkyl)&sub2;, -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)C&sub4;-C&sub8;-cycloalkenyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub4;-C&sub8;cycloalkenyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)SC&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)SC&sub4;-C&sub8;-cycloalkenyl, eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure, eine Gruppe -D oder -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)OD-Gruppe darstellt, worin D wie zuvor definiert ist;
oder R&sup5; zusammen mit R&sup6; oder R&sup7; und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden;
oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-Ring bilden;
B darstellt: a) eine -(CH&sub2;)mA-Gruppe, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist und die Gruppe A einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls an einen Benzol-Ring oder an einen weiteren 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehr Stickstoffatome enthält, kondensiert ist, worin wenigstens einer der heterocyclischen Ringe ebenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, und worin jeder der Ringe gegebenenfalls mit ein oder mehr Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, -C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl, Hydroxyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Carboxyl, -CONH&sub2;, einer Gruppe -D, worin D wie zuvor definiert ist, -R¹&sup0;, -OR¹&sup0;, SR¹&sup0;, SOR¹&sup0;, SO&sub2;R¹&sup0;, -NHR¹&sup0;, -NR¹&sup0;R¹&sup0;, -CO&sub2;R¹&sup0; oder -CONHR¹&sup0;, worin R¹&sup0; -C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl oder -C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl ist, welche jeweils gegebenenfalls mit ein oder mehr Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxyl, Amino, Carboxyl, -C&sub1;-C&sub4;- Perfluoralkyl, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl, -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Tetrazol-5-yl, einer Gruppe -D, worin D wie zuvor definiert ist, oder einer Heteroaryl- oder Heteroarylmethyl-Gruppe;
b) eine -ZR¹¹-Gruppe, worin Z-C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)O-, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC(=O)-, -C(=S)-, -C(=S)O-, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)S-, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC(=O)C(=O)O-, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)OSO&sub2;-, -NHC(=O)O-, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC(=O)NH-, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)C(=O)O- oder -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OSi(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)&sub2;-, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)OSiPh&sub2;-ist und R¹¹ Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub1;&sub8;- Alkenyl, -C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkinyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)SC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)O(C&sub1;-C&sub6;- alkyl)OC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl, eine Gruppe D wie zuvor definiert oder eine Gruppe A wie zuvor definiert;
c) eine -CH&sub2;NR¹²R¹³-Gruppe oder eine -CONR¹²R¹³-Gruppe, worin jeder Vertreter aus R¹² und R¹³ unabhängig Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Pyridyl, eine Gruppe D wie zuvor definiert oder R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8- gliedrigen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden;
oder ein pharmazeutisch oder tierarzneilich akzeptables Säureadditionssalz oder Hydrat davon.
In dieser Beschreibung schließt der Begriff "Verbindung" im folgenden "Salz" oder "Hydrat" ein, es sei denn, daß der Kontext etwas anderes erfordert.
Der hier verwendete Begriff "Halogen" oder seine Abkürzung "Halo" bedeutet Fluoro, Chloro, Bromo oder Jodo.
Der hier verwendete Begriff "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Anschaulich für solche Alkyl-Gruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek- Butyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl und Hexyl.
Der hier verwendete Begriff "C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff-Gruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Anschaulich für solche Alkyl- Gruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Decyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl und Octadecyl. 1 bis 6 Kohlenstoffatome sind bevorzugt.
Der hier verwendete Begriff "C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und zusätzlich einer Doppelbindung, von entweder E- oder Z-Stereochemie, wenn anwendbar. Dieser Begriff würde z. B. Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl und 2- Methyl-2-propenyl einschließen.
Der hier verwendete Begriff "C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkenyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppen mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen und zusätzlich ein oder mehr Doppelbindungen, von entweder E- oder Z-Stereochemie, wenn anwendbar. Dieser Begriff würde z. B. Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, Geranyl und Farnesyl einschließen. 2 bis 6 Kohlenstoffatome können bevorzugt sein.
Der hier verwendete Begriff "C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff-Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und zusätzlich einer Dreifachbindung. Dieser Begriff würde z. B. Ethinyl, 1- Propinyl, 1- und 2-butinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl und 5-Hexinyl einschließen.
Der hier verwendete Begriff "C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkinyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff-Gruppen mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen und zusätzlich einer Dreifachbindung. Dieser Begriff würde z. B. Ethinyl, 1- Propinyl, 1- und 2-Butinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5- Hexinyl, 10-Undecinyl, 4-Ethyl-1-octin-3-yl, 7-Dodecinyl, 9- Dodecinyl, 10-Dodecinyl, 3-Methyl-1-dodecin-3-yl, 2- Tridecinyl, 11-Tridecinyl, 3-Tetradecinyl, 7-Hexadecinyl und 3-Octadecinyl einschließen. 2 bis 6 Kohlenstoffatome können bevorzugt sein.
Der hier verwendete Begriff "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy" bezeichnet geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Anschaulich für solche Alkoxy-Gruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek- Butoxy, t-Butoxy, Pentoxy, Neopentoxy und Hexoxy.
Der hier verwendete Begriff "C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio" bezeichnet geradkettige oder verzweigtkettige Alkylthio-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Anschaulich für solche Alkyl-Gruppen sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sek-Butylthio, t-Butylthio, Pentylthio, Neopentylthio und Hexylthio.
Der hier verwendete Begriff "C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl" bezeichnet eine alicyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Anschaulich für solche Cycloalkyl-Gruppen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Der hier verwendete Begriff "C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl" bezeichnet eine alicyclische Gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen und zusätzlich einer oder mehr Doppelbindungen. Anschaulich für solche Cycloalkenyl-Gruppen sind Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl.
Der hier verwendete Begriff "natürlich vorkommende Aminosäuren" schließt Alanin, Arginin, Asparagin, Aspartamsäure, Cystein, Cystin, Glutaminsäure, Glycin, Histidin, 5-Hydroxylysin, 4-Hydroxyprolin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, α-Aminoadipinsäure, α-Amino-nbuttersäure, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Homoserin, α- Methylserin, Ornithin, Pipecolinsäure und Thyroxin ein. Die Aminosäuren können ihre Seitenketten geschützt haben; z. B. können die Carboxyl-Gruppen von Aspartamsäure, Glutaminsäure und α-Aminoadipinsäure verestert sein (z. B. als -C&sub1;-C&sub6;- Alkylester), die Amino-Gruppen von Lysin, Ornithin, 5- Hydroxylysin, 4-Hydroxyprolin können zu Amiden (z. B. als ein -COC&sub1;-C&sub6;-Alkylamid) oder Carbamaten konvertiert sein (z. B. als ein -C(=O)OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder -C(=O)OCH&sub2;Ph-Carbamat), die Hydroxyl-Gruppen von 5-Hydroxylysin, 4-Hydroxyprolin, Serin, Threonin, Tyrosin, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Homoserin, α- Methylserin und Thyroxin können zu Ethern (z. B. einem -C&sub1;-C&sub6;- Alkylether) oder Estern konvertiert sein (z. B. einem -C(=O)C&sub1;-C&sub6;-Alkylester), und die Thiol-Gruppe von Cystein kann zu Thioethern (z. B. einem -C&sub1;-C&sub6;-Alkylthioether) oder Thioestern konvertiert sein (z. B. einem -C(=O)C&sub1;-C&sub6;- Alkylthioester).
Der hier verwendete Begriff "stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring" bezeichnet einen aromatischen oder alicyclischen Ring, der ein oder mehr Stickstoffatome und gegebenenfalls ein oder mehr Heteroatome umfaßt. Anschaulich für solche Ringe sind Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Heptamethylenimin, Morpholin und Piperarzin.
In Verbindungen dieser Erfindung folgen aus dem Vorliegen mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome Diastereomere, die jeweils aus zwei Enantiomeren mit der entsprechenden R- oder S-Stereochemie am jeweiligen chiralen Zentrum bestehen. Die Erfindung wird so verstanden, daß sie alle solchen Diastereoisomere, ihre optisch aktiven Enantiomere und Mischungen davon einschließt.
Der Begriff "pharmazeutisch oder tierarzneilich akzeptables Säureadditionssalz" bezeichnet ein Salz, das hergestellt wird durch In-Kontakt-Bringen einer Verbindung der Formel (I) mit einer Säure, der Anion im allgemeinen als geeignet für den Verzehr durch den Menschen oder das Tier angesehen wird.
Beispiele für pharmazeutisch und/oder tierarznielich akzeptable Säureadditionssalze schließen die Hydrochlorid-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat-, Propionat-, Lactat-, Maleat-, Succinat- und Tartratsalze ein.
Bevorzugte Verbindungen schließen diejenigen ein, in denen, unabhängig oder in jeder kompatiblen Kombination;
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe (z. B. Methyl) darstellt;
R² ein Wasserstoffatom darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom darstellt;
R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom (z. B. Chlor) darstellt;
R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe (z. B. Methyl oder Ethyl), eine -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe (z. B. Ethoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl) oder eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;- alkyl-Gruppe darstellt (z. B. Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl oder t-Butyloxycarbonylmethyl);
R&sup6; ein Wasserstoffatom darstellt;
R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe (z. B. n- Propyl), eine -C&sub1;-C&sub6;-Alkenyl-Gruppe (z. B. Allyl) oder die Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure (z. B. die Seitenkette von Leucin, Isoleucin oder Valin) darstellt, worin die Stereochemie des Kohlenstoffatoms, an das R&sup6; und R&sup7; gebunden sind, die gleiche oder entgegengesetzte der natürlich vorkommenden Aminosäure ist;
B eine ZR¹¹-Gruppe darstellt;
worin;
Z eine -C(=O)-Gruppe, eine -C(=O)O-Gruppe, eine -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)OC(=O)-Gruppe (z. B. -CH&sub2;OC(=O)-), eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)O- Gruppe (z. B. -CH&sub2;O- oder -CHMeO-), eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)C(=O)O- Gruppe (z. B. -CH&sub2;C(=O)O-) oder eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OSiPh&sub2;- Gruppe (z. B. -CH&sub2;OSiPh&sub2;-) darstellt;
R¹¹ eine -C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl-Gruppe (z. B. Methyl, Ethyl oder t- Butyl), eine -C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkenyl-Gruppe (z. B. Allyl) oder eine Gruppe D darstellt;
n eine ganze Zahl von 1 darstellt;
R&sup8; ein Wasserstoffatom darstellt;
R&sup9; ein Wasserstoffatom darstellt.
Besonders bevorzugte Verbindungen schließen ein:
1. N-Methyl-N-4-(5H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
2. N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester, 3. N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinbenzylester,
4. N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-isoleucinallylester,
5. N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)-3-chlorphenylsulfonyl-L-leucinethylester,
6. N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
7. N-Methoxycarbonylmethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
8. N-t-Butyloxycarbonylmethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
9. N-Ethoxycarbonyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
10. N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-β-alaninethylester,
11. N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan,
12. N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-D-leucinylallylether,
13. N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-D-leucinylallylether,
14. N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinylallylether,
15. N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinylallylether,
16. N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-n-propylglycinylethylether,
17. N-Ethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-n-allylglycinylethylether,
18. N-Ethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo [4, 5-c]pyridylmethyl)-3-chlorphenylsulfonyl-L-leucinylethylether,
19. N-Isobutoxycarbonyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinylethylether,
20. N-Ethoxycarbonyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4, 5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinylethylether,
21. N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinyl-t-butyldiphenylsilylether,
22. N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinylacetat,
23. N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-2-methoxy-3-amino-4-methylpentan.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch jedes geeignete bekannte Verfahren auf diesem Gebiet und/oder durch das folgende Verfahren, welches selbst einen Teil der Erfindung bildet.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert bereitgestellt, wobei das Verfahren umfaßt:
(a) Behandeln eines durch die allgemeine Formel (II) dargestellten Imidazol-Derivats:
worin R¹ und R² wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit einer geeigneten Base (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid), gefolgt von einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
worin R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und B wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind und L Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy ist; oder
(b) gegebenenfalls nach Schritt (a) Konvertieren in einem oder einer Mehrzahl von Schritten einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu einer anderen Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Die Reaktion des Schrittes (a) kann bevorzugt in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt werden, bevorzugt Tetrahydrofuran, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu ergeben. Die Reaktion ergibt eine isomere Mischung, die durch Chromatographie aufgetrennt wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu ergeben.
Mittels Schritt (b) können Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin B eine -CO&sub2;NR¹²R¹³-Gruppe ist, worin R¹² und R¹³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, durch die folgenden Verfahren hergestellt werden;
i) durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin B eine -CO&sub2;R¹¹-Gruppe ist, worin R¹¹ eine Benzyl- Gruppe ist, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators (z. B. 10% Palladium auf Aktivkohle), um eine Carbonsäure zu ergeben, die dann mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR¹²R¹³ in Gegenwart eines Kupplers (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid) behandelt wird;
ii) durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin B eine -CO&sub2;R¹¹-Gruppe ist, worin R¹¹ eine Niederalkyl-Gruppe ist, mit einem Dimethylaluminiumamid der allgemeinen Formel IV
(Me)&sub2;AlNR¹²R¹³ IV
worin R¹² und R¹³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, das in situ aus Trimethylaluminium und einem Amin der allgemeinen Formel HNR¹²R¹³ hergestellt wird.
Ebenfalls mittels Schritt (b) können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R&sup5; Wasserstoff ist, mit Base, gefolgt von einem Elektrophil der allgemeinen Formel V
LR&sup5; V
worin R&sup5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, aber nicht ein Wasserstoffatom, eine Phenyl- oder eine substituierte Phenyl-Gruppe ist, und L wie in der allgemeinen Formel (III) definiert ist. Elektrophile der allgemeinen Formel V sind auf diesem Gebiet erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die dem Fachman auf diesem Gebiet bekannt sind.
Ebenfalls mittels Schritt (b) können bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R&sup5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, aber nicht ein Wasserstoffatom ist, hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R³ ein Wasserstoffatom ist, mit einer geeigneten Base (z. B. Natriumbis(trimethylsilyl)amid) in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran), gefolgt von einem Elektrophil der allgemein Formel LR³, worin R³ -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub3;-C&sub6;-Alkenyl, -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;-C&sub6;- Alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)SC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub1;-C&sub6;-alkyl oder -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)phenyl ist und L Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy ist. Elektrophile der allgemeinen Formel LR³ sind auf diesem Gebiet erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die den auf diesem Gebiet bekannten analog sind.
Ebenfalls mittels Schritt (b) können bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin B eine ZR¹¹-Gruppe ist, worin Z -CH&sub2;O- ist und R¹¹ Wasserstoff ist, hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin B eine ZR¹¹-Gruppe ist, worin Z -C(=O)O- ist und R¹¹ von Wasserstoff verschieden ist, mit einem geeigneten Reduktionsmittel (z. B. Lithiumaluminiumhydrid).
Ebenfalls mittels Schritt (b) können bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin B eine ZR¹¹-Gruppe ist, worin Z -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)O- ist und R¹¹ von Wasserstoff verschieden ist, hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin B eine ZR¹¹- Gruppe ist, worin Z -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)O- ist und R¹¹ Wasserstoff ist, mit einer geeigneten Base in einem aprotischen Lösungsmittel, gefolgt von einem Elektrophil der allgemeinen Formel LR¹¹, worin R¹¹ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist und L Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy, p- Toluolsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy ist. Elektrophile der allgemeinen Formel LR¹¹ sind auf diesem Gebiet erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die den auf diesem Gebiet bekannten analog sind.
Ebenfalls mittels Schritt (b) können bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin B eine ZR¹¹-Gruppe ist, worin Z -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC(=O)- ist und R¹¹ von Wasserstoff verschieden ist, hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin B eine ZR¹¹- Gruppe ist, worin Z -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)O- ist und R¹¹ Wasserstoff ist, mit einem geeigneten Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel R¹¹C(=O)Q, worin Q Wasserstoff, Halogenid oder eine -O(O=)CR¹¹-Gruppe ist. Die Bedingungen für diese Reaktion werden von der Natur der Gruppe Q abhängen und sind für den Fachmann auf diesem Gebiet ersichtlich. Carbonsäuren der allgemeinen Formel R¹¹C(=O)Q sind auf diesem Gebiet erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die den auf diesem Gebiet bekannten analog sind.
Ebenfalls mittels Schritt (b) können bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin B eine ZR¹¹-Gruppe ist, worin Z -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC(=O)NH- ist und R¹¹ von Wasserstoff verschieden ist, hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen (I), worin B eine ZR¹¹-Gruppe ist, worin Z -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)O- ist und R¹¹ Wasserstoff ist, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R¹¹-N=C=O. Isocyanate der allgemeinen Formel R¹¹-N=C=O sind auf diesem Gebiet erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die den auf diesem Gebiet bekannten analog sind.
Imidazol-Derivat der allgemeinen Formel (II) können hergestellt werden durch eine Anzahl von Verfahren. Das erste Verfahren beinhaltet die Behandlung eines 1,2-Diamins der allgemeinen Formel (VI):
worin R² wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, mit Dimethylformamid und einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII)
R¹CO&sub2;H VII
worin R¹ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist. Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel (VII) wie Säurehalogenide der allgemeinen Formel (VIII):
XOCR¹ VIII
worin R¹ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist und X Fluorid, Chlorid, Bromid oder Jodid ist, in einem aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Triethylamin, können alternativ verwendet werden.
Alternativ kann die Reaktion durchgeführt werden unter Verwendung eines Säureanhydrids der allgemeinen Formel (IX):
(R¹CO)&sub2;O IX
worin R¹ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, unter Verwendung von Trialkylorthoestern der allgemeinen Formel (X):
worin R¹ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist und R¹&sup4; -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, oder unter Verwendung von Iminoethersalzen der allgemeinen Formel (XI):
worin R¹ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, R¹&sup4; -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und X Fluorid, Chlorid, Bromid oder Jodid ist. Carbonsäuren der allgemeinen Formel (VII), Säurehalogenide der allgemeinen Formel (VIII), Säureanhydride der allgemeinen Formel (IX), Trialkylorthoester der allgemeinen Formel (X) und Iminoethersalze der allgemeinen Formel (XI) sind auf diesem Gebiet erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die den auf diesem Gebiet bekannten analog sind.
1,2-Diamine der allgemeinen Formel VI sind auf diesem Gebiet erhältlich oder können hergestellt werden durch die Reduktion eines 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel (XII):
worin R² wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, z. B. in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator wie Palladium oder Platin.
1,2-Nitroamine der allgemeinen Formel (XII) sind auf diesem Gebiet erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die denen auf diesem Gebiet bekannten analog sind.
In einem zweiten Verfahren können Imidazol-Derivate der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden durch Behandeln eines 1,2-Nitroamids der allgemeinen Formel (XIII):
worin R¹ und R² wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit einem geeigneten Reduktionsmittel (z. B. Zinn in Essigsäure).
1,2-Nitroamide der allgemeinen Formel (XIII) können hergestellt werden durch Behandeln eines 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel (XII) mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel (VIII), worin R¹ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, in einem aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Triethylamin. Alternativ kann die Reaktion durchgeführt werden unter Verwendung eines Säureanhydrids der allgemeinen Formel (IX), worin R¹ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 1,2-Nitroamiden der allgemeinen Formel (XIII) beinhaltet die Reaktion eines 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel (XII) mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII), worin R¹ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, in Gegenwart eines Kupplers (z. B. 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid).
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können hergestellt werden durch Behandeln eines Amins der allgemeinen Formel (XIV):
worin R³, R&sup6;, R&sup7; und B wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel (XV):
worin R³ und R&sup4; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, L wie in der allgemeinen Formel (III) definiert ist und Hal ein Halogenid ist (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Triethylamin). Amine der allgemeinen Formel (XIV) und Sulfonylhalogenide der allgemeinen Formel (XV) sind auf diesem Gebiet bekannt oder können durch Verfahren hergestellt werden, die auf diesem Gebiet bekannt sind.
Die geeigneten, in den obigen Reaktionen eingesetzten Lösungsmittel sind Lösungsmittel, in denen die Reaktanden löslich sind, die aber nicht mit den Reaktanden reagieren. Die bevorzugten Lösungsmittel variieren von Reaktion zu Reaktion und werden einfach durch den gewöhnlichen Fachmann festgestellt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) ist eine wertvolle Zwischenstufe zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ebenso wie andere neue Verbindungen, die hier speziell oder allgemein offenbart sind. Gemäß einem dritten Aspekt der Erfindung wird deshalb eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) bereitgestellt.
Diese Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von Patienten (oder Tieren, einschließlich Säugetieren, die im Milch-, Fleisch- oder Pelzhandel oder als Haustiere aufgezogen werden), die an Störungen oder Krankheiten leiden, die PAF wie zuvor beschrieben zugeordnet werden können, und insbesondere ein Verfahren zur Behandlung, das die Verabreichung von PAF-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff beinhaltet. Zusätzlich zur Behandlung warmblütiger Tiere, wie Mäuse, Ratten, Pferde, Vieh, Schweine, Schafe, Hunde, Katzen etc., sind die Verbindungen der Erfindung wirksam bei der Behandlung von Menschen.
Gemäß einem vierten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin bereitgestellt, insbesondere bei der Behandlung von Krankheiten, die durch PAF vermittelt werden; Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können neben anderen Dingen verwendet werden, um Entzündung und Schmerz zu reduzieren, respiratorische, kardiovaskuläre und intravaskuläre Änderungen oder Störungen zu korrigieren und die Aktivierung oder Koagulation von Blutplättchen zu regulieren, um Hypotonie bei Schock, die Pathogenese der Immunkomplexablagerung und die Kontraktionen der weichen Muskulator zu korrigieren.
Gemäß einem fünften Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung oder Prophylaxe von PAFvermittelten Krankheiten und/oder zur Behandlung von Entzündungsstörungen bereitgestellt; wie primärchronische Polyarthritis, Osteoarthritis und Augenentzündung, kardiovaskuläre Störung, Thrombopenie, Asthma, Endotoxinschock, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Glomerulonephritis, Immunregulierung, Magengeschwürsbildung, Transplantatabstoßung, Psoriasis, allergische Dermatitis, Nesselsucht, multiple Sklerose, cerebrale, myokariale und renale Ischämie und andere Zustände, an denen PAF beteiligt ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können oral, topisch, parenteral, durch Inhalationsspray oder rektal in Einheitsdosisformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche nicht-toxische pharmazeutische akzeptable Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Der hier verwendete Begriff parenteral erschließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken ein.
Gemäß einem sechsten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische oder tierarzneiliche Formulierung bereitgestellt, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und einen pharmazeutisch und/oder tierarzneilich akzeptablen Träger umfaßt. Ein oder mehr Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Verbindung mit ein oder mehr nicht-toxischen pharmazeutischen und/oder veterinärarzneilich akzeptablen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsmitteln und, falls gewünscht, anderen Wirkstoffen vorliegen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, können in einer Form sein, die zur oralen Verwendung geeignet ist, z. B. als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wäßrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsion, harte oder weiche Kapseln oder Sirupe oder Elixiere.
Zur oralen Verwendung gedachte Zusammensetzungen können gemäß jedem Verfahren hergestellt werden, das zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen auf diesem Gebiet bekannt ist, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehr Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln, Färbemitteln und Konservierungsmitteln, um pharmazeutisch elegante und angenehm einzunehmende Zubereitungen bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht- toxischen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Arzneimittelzusatzstoffe können z. B. inerte Verdünnungsmittel sein, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Tablettensprengmittel, z. B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Gummi arabicum, und Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können nicht umhüllt sein, oder sie können durch bekannte Techniken umhüllt sein, um die Auflösung und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine verlängerte Wirkung über einen längeren Zeitraum bereitzustellen. Z. B. kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat eingesetzt werden.
Formulierungen zur oralen Verwendung können ebenfalls als harte Gelatinekapseln angeboten werden, in denen der Wirkstoff mit einem inerten Verdünnungsmittel vermischt ist, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als weiche Gelatinekapseln, in denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium vermischt ist, z. B. Ernußöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl.
Wäßrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe im Gemisch mit Arzneimittelzusatzstoffen, die zur Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Arzneimittelzusatzstoffe sind Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganth-Harz und Gummi arabicum; Dispergier- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, z. B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z. B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit partiellen Estern, die aus Fettsäuren und einem Hexitol stammen, wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit partiellen Estern, die aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden stammen, z. B. Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wäßrigen Suspensionen können ebenfalls ein oder mehr Konservierungsmittel, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-phydroxybenzoat, ein oder mehr Färbemittel, ein oder mehr Geschmacksstoffe und ein oder mehr Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin enthalten.
Ölige Suspensionen können durch Suspendieren der Wirkstoffe in einem Pflanzenöl, z. B. Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl, oder in einem Mineralöl wie flüssigem Paraffin formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z. B. Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßungsmittel, wie die oben angeführten, und Geschmacksstoffe können hinzugegeben werden, um eine angenehm einzunehmende orale Zubereitung bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidans wie Ascorbinsäure konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel und ein oder mehr Konservierungsstoffen bereit. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel sind beispielhaft durch die schon oben genannten angegeben. Zusätzliche Arzneimittelzusatzstoffe, z. B. Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Färbemittel, können ebenfalls vorhanden sein.
Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können ebenfalls in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen sein. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, z. B. Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, z. B. flüssiges Paraffin, oder Mischungen von diesen sein. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende Harze, z. B. Gummi arabicum oder Traganth-Harz, natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Sojabohnenlecithin, und Ester oder partielle Ester, die aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden stammen, z. B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukten der partiellen Ester mit Ethylenoxid z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können ebenfalls Süßungsmittel und Geschmacksstoffe enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln, z. B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können ebenfalls ein Demulcens, ein Konservierungsmittel und Geschmacksstoffe und Färbemittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder ölhaltigen Suspension sein. Diese Suspension kann gemäß diesem Fachgebiet formuliert werden, unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel, die oben erwähnt wurden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z. B. als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung. Zusätzlich werden sterile feste Öle herkömmlich als Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt. Für diesen Zweck kann jedes milde feste Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren wie Oleinsäure Verwendung in der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ebenfalls in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Vermischen des Arzneistoffs mit einem geeigneten, nicht-reizenden Arzneimittelzusatzstoff, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest wird, aber bei der Rektumtemperatur flüssig ist und deshalb im Rektum zur Freisetzung des Arzneistoff schmelzen wird. Solche Stoffe sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
Zur topischen Anwendung auf die Haut können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu einer Creme, Salbengrundlage, einer Paste, Lösung oder Suspension etc. verarbeitet werden. Creme- oder Salbengrundlagenforumulierungen, die für den Arzneistoff verwendet werden können, sind herkömmliche Formulierungen, die auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, z. B. wie in Standardlehrbüchern der Pharmazie, wie der British Pharmacopoeia, beschrieben.
Für opische Anwendungen auf das Auge können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einer Lösung oder Suspension in einem geeigneten sterilen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Vehikel verarbeitet werden. Additive, z. B. Puffer, Konservierungsmittel, einschließlich bakterizider und fungizider Mittel, wie Phenylquecksilberacetat oder -nitrat, Benzalkoniumchlorid oder Chlorhexidin, und Verdickungsmittel wie Hypromellose können ebenfalls eingeschlossen werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Abhängig vom verwendeten Vehikel und Konzentration kann der Arzneistoff entweder im Vehikel suspendiert oder gelöst werden. In vorteilhafter Weise können Hilfmittel, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffermittel, im Vehikel gelöst werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zur Behandlung der Atemwege durch nasale oder bukkale Verabreichung von z. B. Aerosolen oder Sprays verwendet werden, die den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Pulvers oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension dispergieren können. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit pulverdispergierenden Eigenschaften enthalten gewöhnlich, zusätzlich zum Wirkstoff, ein flüssiges Treibmittel mit einem Siedepunkt unterhalb Raumtemperatur und, falls gewünscht, Hilfsmitteln, wie flüssigen oder festen nicht-ionischen oder anionischen Tensiden und/oder Verdünnungsmitteln. Pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung ist, enthalten zusätzlich ein geeignetes Treibmittel und weiterhin, falls erforderlich, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibmittels kann ebenfalls Preßluft verwendet werden, wobei es möglich ist, daß sie je nach Bedarf mittels einer geeigneten Kompressions- und Expansionsvorrichtung hergestellt wird.
Dosierungen in der Größenordnung von etwa 0,1 mg bis etwa 140 mg pro kg Körpergewicht pro Tag sind nützlich bei der Behandlung der oben indizierten Zustände (etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Zum Beispiel kann eine Entzündung wirksam durch Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht pro Tag (etwa 1,0 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag) behandelt werden. Die für die topische Verabreichung eingesetzte Dosierung wird natürlich von der Größe des behandelten Gebiets abhängen. Für die Augen wird jede Dosis typischerweise im Bereich von 10 bis 100 mg des Arzneistoffs sein.
Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien zur Herstellung einer Einheitsarzneiform kombiniert werden kann, wird in Abhängigkeit vom behandelten Patienten und dem speziellen Verabreichungsmodus abhängen. Zum Beispiel kann eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen gedacht ist, 0,5 mg bis 5 g Wirkstoff enthalten, der mit einer angemessen und zweckmäßigen Trägermaterialmenge vermischt ist, die von etwa 5 bis etwa 95% der Gesamtzusammensetzung variieren kann. Einheitsarzneiformen werden im allgemeinen zwischen etwa 1 mg und etwa 500 mg eines Wirkstoffs enthalten.
Es ist jedoch verständlich, daß die spezifische Dosierung für jeden besonderen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der spezifischen, eingesetzten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Arzneistoffkombination und der Schwere der speziellen Krankheit, die therapiert wird.
Es wurde gefunden, daß die. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in vitro antagonistische Aktivitäten bezüglich PAF aufweisen. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) inhibieren PAF-induzierte Funktionen in sowohl zellulären als auch Gewebemaßstäben durch Änderung der PAF-Bindung an seine spezifische Rezeptorstelle. Die Fähigkeiten von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die Bindung von PAF an seine spezifische Rezeptorstelle auf Plasmamembranen menschlicher Blutplättchen zu inhibieren, würde gemäß Beispiel 24 gemessen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sind aber nicht zur Beschränkung des Umfangs in irgendeiner Weise beabsichtigt.
Die folgenden Abkürzungen wurden in den Beispielen verwendet:
DCM - Dichlormethan
DIPE - Diisopropylether
DMAP - 4-Dimethylaminopyridin
DMF - Dimethylformamid
NBS - N-Bromsuccinimid
TDA-1 - Tris(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)amin
THF - Tetrahydrofuran
DSC - Dünnschichtchromatographie
MPLC - Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie
Wenn nicht anders angegeben, wurden ¹H-NMR- und ¹³C-NMR- Spektren auf einem Bruker AC-250 Spektrometer bei 250 MHz bzw. 62,9 MHz unter Verwendung von CDCl&sub3; als Lösungsmittel und einer internen Referenz aufgezeichnet und werden als delta ppm gegenüber TMS berichtet. Beispiel 1 N-Methyl-N-4-(5H-imidazol[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethylester

(a) 4-Brommethylphenylsulfonylchlorid

Zu einer Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (50 g, 0,26 mol) in Benzol (150 ml) und NBS (46,7 g, 0,26 mol), erhitzt zum Rückfluß, wurde 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) (100 mg) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 12 h zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der weiße Niederschlag von Succinimid, der sich bildete, wurde abgetrennt und verworfen. Das Filtrat wurde in DCM (200 ml) aufgenommen und mit Wasser (3 · 100 ml), gefolgt von Salzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration, Aufkonzentrieren und anschließende Umkristallisation (aus DIPE) ergab in zwei Ausbeuten 4-Brommethylphenylsulfonylchlorid als weißen kristallinen Feststoff (46,3 g, 66%).
deltaH: 8,02 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,64 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,52 (2H, s).

(b) N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester

L-Leucinethylesterhydrochlorid (75,0 g, 0,403 mol) wurde in THF bei 0ºC suspendiert und Triethylamin (67 ml, 0,484 mol) langsam hinzugegeben. Nach Rühren für 15 min wurde eine Lösung aus 4-Brommethylphenylsulfonylchlorid (108,4 g, 0,403 mol) in THF (100 ml) über eine Kanüle hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und die organischen Anteile wurden in Ethylacetat (200 ml) extrahiert und mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Der organische Anteil wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Das Produkt wurde aus DIPE (500 ml) umkristallisiert, um N-4-Brommethylphenylsulfonyl-Lleucinethylester (104 g, 82%) als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
deltaH: 7,84 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,52 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,06 (1H, d, J 10,1 Hz), 4,61 (2H, s), 3,97 - 3,82 (3H, m), 1,85 - 1,79 (1H, m), 1,49 (2H, t, J 7,1 Hz), 1, 08 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,92 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,91 (3H, d, J 6,5 Hz).

(c) N-Methyl-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester

Zu einer Lösung aus N-4-Brommethylphenylsulfonyl-Lleucinethylester (10,0 g, 25,4 mmol) in THF (100 ml) wurde Natriumhydrid (1,1 g einer 60%igen Dispersion in Öl, 27,94 mmol) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und Methyljodid (4,8 ml, 76,2 mmol) hinzugegeben und die Reaktion über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, und mit wäßrigem Ammoniumchlorid, Wasser (100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter reduziertem Druck ergab N-Methyl-N-4- brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester als orangefarbenes Öl, das direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

(d) N-Methyl-N-4-(5H-2-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinethylester

Imidazo[4,5-c]pyridin (6,8 g, 15 mmol) wurde in trockenem Acetonitril (200 ml) bei Raumtemperatur aufgelöst. Kaliumhydroxid (0,86 g, 15 mmol) und TDA-1 (wenige Tropfen) wurden hinzugegeben und die Reaktionsmischung auf 80ºC für 2 h erhitzt. Die resultierende Mischung wurde auf 40ºC abgekühlt, und eine Lösung aus N-Methyl-N-4- brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (6,21 g, 15 mmol) in trockenem Acetonitril (100 ml) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf 80ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlen gelassen. Aufkonzentrieren unter reduziertem Druck, Reinigung durch Flash- Chromatographie über Silicagel (5% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat ergab N-Methyl-N-4-(5Himidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester (0,90 g, 13%) als weißen kristallinen Feststoff.
Smp.: 66ºC.
IR (CDCl&sub3;): 2980, 2200, 1730, 1620, 1400 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,51 (1H, s), 8,27 (1H, s), 7,51 (1H, d, J 6,8 Hz), 7,42 - 7,27 (3H, m), 7,01 (2H, d, 8,3 Hz), 5,35 (2H, s), 4,29 (1H, t, J 6,7 Hz), 3,52 - 3,40 (2H, m), 2,49 (3H, s), 1,65 - 1,20 (3H, m), 0,65 - 0,53 (9H, m).
deltaC: 169,8, 163,52, 154,47, 143,64, 138,90, 138,79, 131,16, 129,28, 127,36, 127,28, 112,97, 61,07, 60,22, 56,55, 37,19, 29,13, 23,61, 22,25, 20,29, 13,11. Beispiel 2 N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinethylester
N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinethylester wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 2- Methylimidazo[4,5-c]pyridin anstelle von Imidazo[4,5-c]pyridin in Schritt (d) eingesetzt wurde.
Weißer Schaum (8% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie an Silicagel (5% Methanol in DCM)).
IR (CDCl&sub3;): 2200, 1730, 1325, 1145 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,60 (1H, s), 7,77 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,48 - 7,38 (3H, m) , 7,18 (2H, d, J 8,1Hz), 5,56 (2H, s), 4,34 (1H, m), 3,62 - 3,50 (2H, m), 2,54 (3H, s), 2,46 (3H, s), 1,39 - 1,25 (3H, m) , 0,79 - 0,61 (9H, m).
deltaC: 171,89, 170,04, 154,14, 143,52, 139,07, 138,84, 130,89, 129,59, 127,63, 127,49, 111,36, 61,12, 60,40, 56,65, 37,31, 29,23, 23,72, 22,38, 20,41, 17,25, 13,30. Beispiel 3 N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinbenzylester
Eine gerührte Lösung von 2-Methylimidazo[4,5-c]pyridin (1,36 g, 10 mmol) in trockenem THF (60 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Natriumhydrid (0,41 g einer 60%igen Dispersion in Öl, 10 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 20 min gerührt und dann auf 0ºC abgekühlt. N-Methyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinbenzylester (4,8 g, 10 mmol) (hergestellt nach dem Verfahren aus Beispiel 1, Schritte (b) und (c), ausgehend von L-Leucinbenzylester) in trockenem THF (40 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur über Nacht erwärmen gelassen. Die resultierende Mischung wurde mit einer Mischung aus Ethylacetat und Salzlösung behandelt, die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Reinigung des Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (6% Methanol in DCM) ergab N- Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinbenzylester (0,3 g, 6%) als blaßgelbes Öl.
IR (KBr): 1730, 1320, 1145 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,34 (1H, s), 7,68 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,60 - 7,50 (2H, m) , 7,30 - 7,20 (3H, m), 7,19 - 7,00 (4H, m), 5,44 (2H, s), 4,90 (1H, d, J 12,4 Hz), 4,82 (1H, d, J 12,4 Hz), 4,77 - 4,67 (1H, m), 2,77 (3H, s), 2, 73 (3H, s), 1,65 - 1,55 (3H, m), 0,96 - 0,89 (6H, m). Beispiel 4 N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-isoleucinallylester
N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-isoleucinallylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt, wobei N-Methyl-N-4- brommethylphenylsulfonyl-L-isoleucinallylester (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1, Schritte (b) und (c), ausgehend von L-Isoleucinallylesterhydrochlorid) anstelle von N-Methyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinbenzylester eingesetzt wurde.
Farbloses Öl (gereinigt durch Chromatographie über Silicagel (5% Methanol in DCM)).
IR (CDCl&sub3;): 1730, 1330, 1150 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,32 (1H, d, J 1,0Hz), 7,63 - 7,44 (4H, m), 7,11 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,60 - 5,42 (1H, m), 5,43 (2H, s), 5,05 - 4,92 (2H, m), 4,23 - 4,00 (3H, m), 2,73 (3H, s), 2,63 (3H, s), 1,85 - 1,70 (1H, m), 1,53 - 1,36 (1H, m), 1, 10 - 0,92 (1H, m) , 0,85 - 0,70 (6H, m).
deltaC: 175,19, 169,28, 156,36, 145,39, 139,14, 130,77, 129,57, 128,68, 127,96, 127,33, 118,66, 111,81, 64,90, 63,29, 61,54, 33,39, 29,92, 24,67, 16,14, 14,98, 10,10. Beispiel 5 N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)-3- chlorphenylsulfonyl-L-leucinethylester

(a) 3-Chlor-4-brommethylphenylsulfonylchlorid

NBS (13,76 g, 76 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3- Chlor-4-methylphenylsulfonylchlorid (12 g, 76 mmol) in CCl&sub4; (120 ml) unter Argon hinzugegeben. Nach einer Stunde wurde Benzoylperoxid (0,92 g, 3,8 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde Abkühlen gelassen, der resultierende weiße Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zu einem gelben Öl eingedampft. Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie über Silicagel (3% Ethylacetat in Hexan) ergab 3-Chlor-4- brommethylphenylsulfonylchlorid (3,3 g, 14%).
deltaH: 8,27 (1H, d, 9,4 Hz), 8,06 - 7,98 (3H, m), 7,96 - 7,90 (1H, m), 7,72 (1H, d, J 9,4 Hz), 7,6 (1H, 5), 4,62 (2H, s).

(b) N-3-Chlor-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester

N-3-Chlor-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester wurde unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt (b) hergestellt, wobei 3-Chlor-4-brommethylphenylsulfonylchlorid anstelle von 4-Brommethylphenylsulfonylchlorid verwendet wurde.
Farblöses Öl (20% Ausbeute nach Reinigung durch Chromatographie über Silicagel (14% Ethylacetat in Hexan)).
deltaH: 7,88 (1H, d, J 3,0Hz), 7,77 - 7,72 (1H, m), 7,62 (1H, d, J 8,2 Hz), 5,40 (1H, d, J 9,4 Hz), 4,71 (2H, s), 4,04 - 3,84 (3H, m), 1,90 - 1,71 (1H, m), 1, 60 - 1,46 (2H, m), 1, 17 - 1,09 (3H, m), 0,93 (6H, m).

(c) N-Methyl-N-3-chlor-4-brommethylphenylsulfonyl-Lleucinethylester

N-Methyl-N-3-Chlor-4-brommethylphenylsulfonyl-Lleucinethylester wurde unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt (c) hergestellt, wobei N-3-Chlor-4- brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester anstelle von N-4- Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester verwendet wurde, als ein Öl, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.

(d) N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)-3- chlorphenylsulfonyl-L-leucinethylester

N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)-3- chlorphenylsulfonyl-L-leucinethylester wurde hergestellt nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, wobei N-Methyl-N- 3-chlor-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester anstelle von N-Methyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-Lleucinbenzylester verwendet wurde.
Farbloses Öl (6% Ausbeute nach Reinigung durch Chromatographie über Silicagel (6% Methanol in DCM)).
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;ClN&sub4;O&sub4;S:
IR (CDCl&sub3;): 1735, 1320 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,42 (1H, s), 7,90 (1H, d, J 1,8 Hz), 7,71 - 7,62 (3H, m) , 7,06 (1H, d, J 8,1 Hz), 5,63 (2H, s), 4,70 - 4,64 (1H, m), 3,91 (2H, q, J 7,2 Hz), 2,82 (3H, s), 2,76 (3H, s), 1,70 - 1,59 (3H, m), 1,06 (3H, t, J 7,0Hz), 1, 04 - 0,93 (6H, m). Beispiel 6 N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester

(a) N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-Lleucinethylester

N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (2,0 g, 5,1 mmol) wurde in THF (50 ml) aufgelöst, und die gerührte Lösung wurde mit Kaliumhydrid (35%ige Dispersion in Öl, 0,583 g) behandelt. Nach 20 min wurde Ethylbromacetat (1,70 g, 10,2 mmol) hinzugegeben und die resultierende Mischung über Nacht gerührt. Ethylacetat und Salzlösung wurden zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie an Silicagel (25% Ethylacetat in Hexan) ergab N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4- brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (1,89 g, 77%) als farbloses Öl.
deltaH: 7,91 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,52 (2H, d, J 8,2 Hz), 4,61, 4,49 (2H, 25), 4,38 (1H, br t, J 7,2 Hz), 4,28 - 4,03 (4H, m), 3,92 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,90 - 1,70 (1H, m), 1,60 - 1,48 (2H, m) , 1,40 - 1,22 (3H, m), 1,10 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,84 (3H, d, J 6,6 Hz).

(b) N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester

N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester wurde nach dem in Beispiel 1, Schritt (d) beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4- brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester anstelle von N- Methyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester und 2- Methylimidazo[4,5-c]pyridin anstelle von Imidazo[4,5-c]pyridin verwendet wurde.
Gelber Schaum (19% Ausbeute nach Chromatographie über Silicagel (5% Methanol in DCM)).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub6;S. 1,6 H&sub2;O:
IR (CDCl&sub3;): 3690, 2960, 1735, 1625, 1435, 1340, 1315, 1155 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,37 (1H, s), 7,83 (2H, d, J 5,8 Hz), 7,61 - 7,57 (2H, m) , 7,23 (2H, d, J 7,5 Hz), 5,50 (2H, s), 4,28 - 3,31 (7H, m), 2,68 (3H, d, J 1,2 Hz), 1,70 - 1,62 (1H, m), 1,49 - 1,38 (2H, m) , 1,19 (3H, dt, J 7,0, 1,2 Hz), 0,95 (3H, dt, J 7,0, 1,7 Hz), 0,78 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,73 (3H, d, J 6,4 Hz). Beispiel 7 N-Methoxycarbonylmethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester
N-Methoxycarbonylmethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt, wobei Methylbromacetat anstelle von Ethylbromacetat eingesetzt wurde.
Weißer Schaum (27% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie über Silicagel (5% Methanol in DCM)).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub6;S. 1,3 H&sub2;O:
IR (CDCl&sub3;): 3670, 2960, 2200, 1735, 1630, 1435, 1315, 1155 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,45 (1H, s), 7,94 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,68 - 7,61 (2H, m) , 7,31 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,56 (2H, s), 4,32 (1H, dd, J 8,3, 6,4 Hz), 4,22 (1H, d, J 18,5 Hz), 4,08 (1H, d, J 18,5 Hz), 3,90 (2H, dq, J 7,2, 1,0Hz), 3,71 (3H, s), 2,76 (3H, s), 1,77 - 1,66 (1H, m), 1,61 - 1,44 (2H, m), 1, 04 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,85 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,79 (3H, d, J 6,4 Hz). Beispiel 8 N-t-Butyloxycarbonylmethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester

(a) N-t-Butyloxycarbonylmethyl-4-brommethylphenylsulfonyl-Lleucinethylester

N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (1,0 g, 2,6 mmol) wurde in THF (50 ml) aufgelöst und die resultierende Lösung auf 0ºC abgekühlt und unter Rühren mit Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (0,5 M in THF, 5 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 15 min gerührt, mit t- Butylbromacetat (0,75 ml, 0,51 mmol) behandelt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Reinigung des Rückstandes durch Flash- Chromatographie über Silicagel (15% Ethylacetat in Hexan) ergab N-t-Butyloxycarbonylmethyl-4-brommethylphenylsulfonyl- L-leucinethylester (0,8 g, 54%) als farbloses Öl.
deltaH: 7,89 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,50 (2H, d, J 8,3 Hz), 4,60 (2H, s), 4,39 - 4,30 (1H, m), 4,11 (1H, d, J 18,5 Hz), 3,96 (2H, d, J 18,5 Hz), 3,90 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,90 - 1,73 (1H, m) , 1,60 - 1,39 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,08 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3H, d, J 6,5 Hz).

(b) N-t-Butyloxycarbonylmethyl-N-4-(5H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-Lleucinethylester

N-t-Butyloxycarbonylmethyl-N-4-(5H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-Lleucinethylester wurde nach dem in Beispiel 1 (d) beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei N-t- Butyloxycarbonylmethyl-4-brommethylphenylsulfonyl-Lleucinethylester anstelle von N-Methyl-N-4- brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester und 2- Methylimidazo[4,5-c]pyridin anstelle von Imidazo[4,5-c]pyridin verwendet wurde.
Blaßgelber Feststoff (11% Ausbeute nach Chromatographie über Silicagel (5% Methanol in DCM)): Smp.: 74ºC.
IR (CDCl&sub3;): 2190, 1735, 1315 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,22 (1H, s), 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,45 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,27 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,01 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,31 (2H, s), 3,99 (1H, br t, J 8,2 Hz), 3,80 (1H, d, J 18,5 Hz), 3,64 (1H, d, J 18,5 Hz), 3,53 - 3,43 (2H, m), 2,53 (3H, s), 1,53 - 1,38 (1H, m), 1,29 - 1,12 (11H, m), 0,65 (3H, t, J 7,2 Hz), 0,53 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,48 (3H, d, J 6,5 Hz).
deltaC: 174,61, 170,03, 167,70, 156,07, 145,15, 139,44, 139,23, 129,37, 128,44, 128,03, 127,17, 111,31, 81,23, 61,08, 60,50, 56,90, 45,73, 38,79, 27,26, 23,41, 21,91, 20,82, 17,89, 13,20. Beispiel 9 N-Ethoxycarbonyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester

(a) N-Ethoxycarbonyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-Lleucinethylester

Eine Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1M in THF, 39 ml, 39 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-4- Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (15,0 g, 38,2 mmol) in trockenem THF (150 ml) bei Raumtemperatur unter Argon hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC abgekühlt, und Ethylchlorformiat (3,7 ml, 38,3 mmol) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (150 ml) aufgenommen und mit wäßrigem Ammoniumchlorid (100 ml) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silica: 15% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um N-Ethoxycarbonyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl- L-leucinethylester (6,1 g, 34%) als farbloses Öl zu ergeben.
deltaH: 8,06 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,55 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,14 (1H, dd, J 8,6, 5,6 Hz), 4,63 (3H, s), 4, 22 - 4,03 (4H, m), 2,07 - 1,97 (2H, m), 1,78 (1H, m), 1,20 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,10 (3H, t, J 7,2 Hz), 1,05 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz).

(b) N-Ethoxycarbonyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester

N-Ethoxycarbonyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester wurde nach dem in Beispiel 1, Schritt (d) beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei N-Ethoxycarbonyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-Lleucinethylester anstelle von N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L leucinethylester und 2-Methylimidazo[4,5-c]pyridin anstelle von Imidazo[4,5-c]pyridin verwendet wurde.
Weißer Schaum (4% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie über Silicagel (5% Methanol in DCM)).
IR (CDCl&sub3;): 3660, 2960, 2200, 1730, 1625, 1600, 1320, 1140 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,35 (1H, s), 7,85 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,56 (1H, dd, J 6,7, 1,6 Hz), 7,44 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,14 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,43 (2H, s), 5,17 - 4,93 (1H, m), 4,04 - 3,85 (4H, m), 2,57 (3H, s), 1,94 - 1,76 (2H, m), 1,66 - 1,51 (1H, m), 1,08 - 0,77 (12H, m).
deltaC: 174,70, 169,59, 156,05, 150,91, 145,03, 140,21, 139,32, 129,83, 129,65, 128,87, 126,81, 111,72, 63,36, 61,46, 61,38, 57,94, 38,95, 24,57, 22,85, 21, 22, 17,92, 13,64, 13,45. Beispiel 10 N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-β-alaninethylester
N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-β-alaninethylester wurde nach den Verfahren von Beispiel 1, Schritt (b), (c) und (d) hergestellt, wobei β- Alaninethylesterhydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet und 2-Methylimidazo[4,5-c]pyridin anstelle von Imidazo[4,5-c]pyridin im letzten Schritt verwendet wurde.
Braunes Öl (20% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie über Silicagel (5% Methanol in DCM)).
IR (CDCl&sub3;): 1730, 1630, 1320, 1165 cm&supmin;¹.
deltaH: 9,44 (1H, br s), 8,75 (1H, br d, J 6,8 Hz), 8,15 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,70 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,13 (2H, s), 4,12 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,31 (2H, t, J 7,1Hz), 2,81 (3H, s), 2,77 (3H, s), 2,61 (2H, t, J 7,0 Hz), 1,25 (3H, t, J 7,1 Hz). Beispiel 11 N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan
(a) N-Acetyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan
Eine Mischung aus L-Valin (25,0 g, 0,21 mol), Essigsäureanhydrid (60,5 ml, 0,64 mol), Pyridin (52 ml, 0,64 mol) und DMAP (2,0 g, 16,6 mmol) wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Methanol unter schnellem Rühren hinzugefügt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um ein Öl zu ergeben, das in Diethylether (250 ml) aufgelöst wurde, mit 2 M Salzsäure (150 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (150 ml) und Salzlösung (150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft wurde. Destillation unter reduziertem Druck ergab nN-Acetyl-2-keto- 3-amino-4-methylpentan (6,3 g, 19%) als viskoses, strohfarbenes Öl (76-78ºC bei 1,5 mmHg).
deltaH: 6,92 (1H, br d), 4,41 (1H, dd), 2,09 (1H, m), 2,03 (3H, s), 1,84 (3H, s), 0,80 (3H, d), 0, 64 (3H, d).

(b) 2-Keto-3-amino-4-methylpentanhydrochlorid

Eine Mischung aus N-Acetyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan (6,33 g, 40,3 mmol) und 6 M Salzsäure (65 ml) wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, Ethanol (100 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Die Mischung wurde mit Ether verrieben, um einen Niederschlag zu ergeben, der durch Filtration aufgefangen wurde. Kristallisation aus Aceton ergab 2-Keto-3-amino-4- methylpentanhydrochlorid (2,9 g, 63%) als weißen kristallinen Feststoff.
Smp.: 134-135ºC.
deltaH: 8,41 (3H, br s), 4,01 (1H, m), 3,72 (br s), 2,34 (1H, m) , 2,24 (3H, s), 1,02 (3H, d), 0,87 (3H, s).

(c) N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan

N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt (b) und Schritt (c) und Beispiel 3 hergestellt, wobei von 2-Keto-3-amino-4- methylpentanhydrochlorid ausgegangen wurde.
Schmutzigweißer Feststoff (12% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie über Silicagel (10% Methanol in DCM)).
IR (CDCl&sub3;): 1715, 1320, 1165 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,41 (1H, s), 7,78 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,63 (2H, br s), 7,26 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,54 (2H, s), 4,15 (1H, d, J 10,4 Hz), 2,73 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,16 - 1,99 (1H, m) , 0,85 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,62 (3H, d, J 6,7 Hz). Beispiel 12 N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-D- leucinylallylether

(a) O-Allyl-D-leucinylether

D-Leucinol (30 ml, 235 mmol) wurde in trockenem THF (150 ml) und Acetonitril (20 ml) aufgelöst. Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 9,39 g, 235 mmol) wurde vorsichtig hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 1 h auf 80ºC erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, Allyljodid (21,5 ml, 235 mmol) wurde hinzugegeben und die resultierende Mischung über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurden die Produkte in Ethylacetat aufgelöst und mit Salzlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch Destillation unter reduziertem Druck gereinigt, um O-Allyl-D-leucinylether (16,0 g, 44%) als farbloses Öl zu ergeben, das direkt für den nächsten Schritt verwendet wurde.

(b) N-4-Brommethylphenylsulfonyl-D-leucinylallylether

Eine gerührte Lösung von O-Allyl-D-leucinylether (16 g, 102 mmol) in trockenem THF (100 ml) wurde mit Triethylamin (14,28 ml, 102 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. 4- Brommethylphenylsulfonylchlorid (23, g, 85 mmol) in trockenem THF (50 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde hinzugegeben, die Mischung mit Salzlösung gewaschen, die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie über Silicagel (35% Ethylacetat in Hexan) ergab N-4-Brommethylphenylsulfonyl-D-leucinylallylether (16,0 g, 53%) als weißen kristallinen Feststoff.
deltaH: 7,92 - 7,82 (2H, m), 7,58 - 7,49 (2H, m), 5,84 - 5,68 (1H, m), 5,20 - 5,10 (2H, m), 4,75 (1H, d, J 8,6 Hz), 4,63 (1H, s), 4,50 (1H, s), 3,79 (2H, d, J 5,6 Hz), 3,50 - 3,39 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J 9,4, 3,4 Hz), 3,18 (1H, dd, J 9,5, 4,2 Hz), 1,66 - 1,22 (3H, m), 0,84 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,76 (3H, d, J 6,4 Hz).

(c) N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-D-leucinylallylether

N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-Dleucinylallylether wurde nach dem in Beispiel 1, Schritt (d) beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei N-4- Brommethylphenylsulfonyl-D-leucinylallylether anstelle von N- Methyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-Leucinethylester und 2- Methylimidazo[4,5-c]pyridin anstelle von Imidazo[4,5-c]pyridin verwendet wurde.
Weißer kristalliner Feststoff (18% Ausbeute nach Chromatographie über Silicagel (5% Methanol in DCM)): Smp.: 167ºC.
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;S:
IR (CDCl&sub3;): 2200, 1625, 1315, 1115 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,47 (1H, s), 7,62 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,56 (1H, d, J 6,8 Hz), 7,44 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,07 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,56 - 5,35 (3H, m), 4,95 - 4,52 (2H, m), 3,54 (2H, d, J 5,5 Hz), 3,38 - 3,25 (1H, m), 3,18 - 3,02 (2H, m), 2,56 (3H, s), 1,46 - 1,32 (1H, m), 1,29 - 1,09 (2H, m), 0,59 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,55 (3H, d, J 6,5 Hz). Beispiel 13 N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl) phenylsulfonyl-D-leucinylallylether

(a) N-Methyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-D- leucinylallylether

Eine gerührte Lösung von N-4-Brommethylphenylsulfonyl-Dleucinallylether (8,0 g, 22 mmol) in trockenem THF (150 ml) wurde bei 0ºC mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,89 g, 22 mmol) behandelt und die Mischung gerührt, bis das Schäumen aufhörte. Methyljodid (4,14 ml, 67,5 mmol) wurde vorsichtig hinzugegeben und die Mischung unter Rühren über Nachr auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde dann durch Eindampfen unter reduziertem Druck aufkonzentriert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, um rohen N-Methyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl- D-leucinylallylether zu ergeben, der direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.

(b) N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-D-leucinylallylether

N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-D-leucinylallylether wurde nach dem in Beispiel 1, Schritt (d) beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei N-Methyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-Dleucinallylether anstelle von N-Methyl-N-4- brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester und 2- Methylimidazo [4, 5-c]pyridin anstelle von Imidazo[4,5-c]pyridin verwendet wurde.
Schwachgelber kristalliner Feststoff (7% Ausbeute nach Chromatographie über Silica (6% Methanol in DCM)): Smp.: 52ºC.
IR (CDCl&sub3;): 2190, 1645, 1570 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,26 (1H, s), 7,57 - 7,49 (3H, m), 7,32 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,02 (2H, d, J 8,2 Hz), 5,53 - 5,26 (3H, m), 4,85 - - 4,78 (2H, m), 4,02 - 3,94 (1H, m), 3,54 - 3,40 (2H, m), 3,03 (2H, d, J 6,1 Hz), 2,54 (3H, s), 2, 46 (3H, s), 1,44 - 1,28 (1H, m), 1,18 - 0,92 (2H, m), 0,70 (3H, d, J 6,2 Hz), 0, 67 (3H, d, J 6, 4 Hz).
deltaC: 174,86, 156,24, 145,28, 140,40, 138,48, 133,72, 129,49, 128,53, 127,93, 127,02, 116,56, 111,50, 69,71, 69,37, 61,37, 54,62, 37,40, 27,85, 23,91, 22,69, 21,47, 18,05. Beispiel 14 N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinylallylether
N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-Lleucinylallylether wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei von L-Leucinol ausgegangen wurde.
Weißer kristalliner Feststoff (7% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie über Silica (5% Methanol in DCM)): Smp.: 135ºC.
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub3;S. 0,9 H&sub2;O:
IR (CDCl&sub3;): 2200, 1625, 1315, 1115 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,47 (1H, s), 7,62 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,56 (1H, d, J 6,8 Hz), 7,44 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,07 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,56 - 5,35 (3H, m), 4,95 - 4,52 (2H, m), 3,54 (2H, d, J 5,5 Hz), 3,38 - 3,25 (1H, m), 3,18 - 3,02 (2H, m), 2,56 (3H, s), 1,46 - 1,32 (1H, m), 1,29 - 1,09 (2H, m), 0,59 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,55 (3H, d, J 6,5 Hz). Beispiel 15 N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinylallylether
N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinylallylether wurde nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei von N- 4-Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinylallylether ausgegangen wurde.
Farbloses Öl (8% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie über Silica (3% Methanol in DCM)).
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub3;S-2,0 H&sub2;O:
IR (CDCl&sub3;): 2190, 1320, 1145 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,24 (1H, s), 7,73 - 7,47 (3H, m), 7,33 (1H, d, J 6,7 Hz), 6,99 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,33 (2H, s), 5,39 - 5,23 (1H, m) , 4,90 - 4,71 (2H, m), 4,00 - 3,89 (1H, m), 3,51 - 3,35 (2H, m), 2,99 (2H, d, J 6,2 Hz), 2,50 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,40 - 1,24 (1H, m), 1,14 - 0,88 (2H, m), 0,66 (3H, d, J 6,3 Hz), 0,64 (3H, d, J 6,6 Hz). Beispiel 16 N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-n- propylglycinylethylether
N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-npropylglycinylethylether wurde nach dem Verfahren von Beispiel 12 hergestellt, wobei von D,L-n-Propylglycinol ausgegangen wurde.
Farbloser amorpher Feststoff (18% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie über Silicagel (6% Methanol in DCM)): Smp.: 85ºC.
IR (CDCl&sub3;): 1330, 1155 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,53 (1H, s), 7,70 - 7,60 (3H, m), 7,49 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,11 (2H, d, J 8,7 Hz), 5,45 (2H, s), 3,34 - 3,20 (1H, m) , 3,19 - 3,00 (4H, m), 2,58 (3H, s), 1,46 - 1,33 (2H, m), 1,27 - 0,97 (2H, m), 0,78 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,60 (3H, t, J 7,2 Hz).
deltaC: 173,73, 155,47, 144,63, 142,64, 140,34, 138,46, 130,25, 129,39, 127,52, 127,37, 111,76, 71,77, 66,01, 61,66, 53,51, 34,17, 18,53, 14,56, 13,42. Beispiel 17 N-Ethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-n-allylglycinylethylether
N-Ethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-n-allylglycinylethylether wurde nach dem in Beispiel 1, Schritte (b) und (d) beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei von N-Ethyl-D,L-allylglycinylethylether ausgegangen wurde und 2-Methylimidazol[4,5-c]pyridin anstelle von Imidazo[4,5-c]pyridin im letzten Schritt eingesetzt wurde.
Brauner Schaum (8% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie über Silica (5% Methanol in DCM)).
IR (CDCl&sub3;): 1625, 1325, 1130 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,37 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,65 - 7,56 (3H, m), 7,43 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,09 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,54 - 5,37 (1H, m), 5,43 (2H, s), 4,90 - 4,72 (2H, m), 3,87 - 3,76 (1H, m), 3,22 - 2,94 (6H, m), 2,57 (3H, s), 2,24 - 1,96 (2H, m), 1,01 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,76 (3H, t, J 6,9 Hz).
deltaC: 174,13, 155,72, 141,79, 138,48, 133,94, 129,97, 128,96, 127,85, 127,26, 117,19, 111,65, 70,34, 65,88, 61,53, 57, 58, 38,77, 35,06, 17,83, 16,13. Beispiel 18 N-Ethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)-3- chlorphenylsulfonyl-L-leucinylethylether
N-Ethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)-3- chlorphenylsulfonyl-L-leucinylethylether wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Schritte (b) und (d) hergestellt, wobei von N-Ethyl-L-leucinylethylether ausgegangen wurde und 2-Methylimidazo[4,5-c]pyridin anstelle von Imidazo[4,5-c]pyridin im letzten Schritt eingesetzt wurde.
Gelbes Öl (20% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie über Silica (5% Methanol in DCM)).
IR (CDCl&sub3;): 2960, 1625, 1325, 1150 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,37 (1K, d, J 1,3Hz), 7,87 (1H, d, J l,8 Hz), 7,67 - 7,61 (2H, m), 7,55 (1H, d, J 6,8 Hz), 6,99 (1H, d, J 8,1Hz), 5,50 (2H, s), 4,02 - 3,96 (1H, m), 3,21 (2H, d, J 6,4 Hz), 3,19 - 3,05 (4H, m), 2,68 (3H, s), 1,56 - 1,51 (1H, m), 1,31 - 1,15 (2H, m), 1,11 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,84 (6H, d, J 5,5 Hz), 0,79 (3H, t, J 7,0 Hz).
deltaC: 174,55, 155,94, 144,86, 143,55, 135,77, 133,41, 129,93, 129,21, 129,08, 128,82, 126,30, 111,69, 70,63, 65,90, 59,28, 56,31, 39,72, 38,32, 24,19, 22,54, 21,96, 17,93, 16,22, 14,49. Beispiel 19 N-Isobutoxycarbonyl-N-4-(5H-2-methylimidazo [4,5-c]pyridyl- methyl)phenylsulfonyl-L-leucinylethylether

(a) N-Isobutoxycarbonyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-L- leucinylethylether

Eine Lösung von Kaliumtris(trimethylsilyl)amid (0,5 M in THF, 1 ml, 0,5 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-4- Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinylethylether (0,20 g, 0,53 mmol) in trockenem THF (40 ml) bei Raumtemperatur unter Argon hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC abgekühlt, und Isobutylchlorformiat (0,07 ml, 0,54 mmol) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (80 ml) aufgenommen und mit wäßrigem Ammoniumchlorid (40 ml) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silica: 15% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um N-Isobutoxycarbonyl-N-4- brommethylphenylsulfonyl-L-leucinylethylether (100 mg, 40%) als farbloses Öl zu ergeben.
deltaH: 8,07 (2H, m), 7,47 (2H, m), 4,84 (1H, m), 4,59 (0,8H, s) , 4,47 (1,2H, s), 3,95 - 3,75 (3H, m), 3,60 - 3,34 (3H, m), 1,98 - 1,63 (3H, m), 1,41 (1K, m), 1,14 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,96 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,80 - 0,74 (6H, m).

(b) N-Isobutoxycarbonyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinylethylether

N-Isobutoxycarbonyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinylethylether wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt (d) hergestellt, wobei N- Isobutoxycarbonyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-Lleucinylethylether anstelle von N-Methyl-N-4- brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester und 2- Methylimidazo[4,5-c]pyridin anstelle von Imidazo[4,5-c]pyridin eingesetzt wurde.
Gelbes Öl (28% Ausbeute nach Chromatographie über Silica (4% Methanol in Chloroform)).
IR (CDCl&sub3;): 2200, 1725, 1630, 1320, 1110 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,24 (1H, s), 7,81 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,49 (1H, d, J 6,8 Hz), 7,36 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,02 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,35 (2H, s), 4,65 - 4,53 (1H, m), 3,68 - 3,51 (3H, m), 3,41 - 3,06 (3H, m), 2,52 (3H, s), 1,75 - 1,39 (3H, m), 1,26 - 1,11 (1H, m), 0,84 - 0,72 (9H, m), 0,55 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,54 (3H, d, J 6,7 Hz).
deltaC: 174,36, 155,86, 151,44, 144,90, 140,46, 139,42, 129,56, 129,06, 128,65, 126,62, 111,39, 72,70, 69,94, 65,68, 61,15, 57,04, 39,09, 26,94, 24,43, 22,53, 21,59, 18,24, 17,77, 14,54. Beispiel 20 N-Ethoxycarbonyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinylethylether
N-Ethoxycarbonyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinylethylether wurde nach dem Verfahren von Beispiel 19 hergestellt, wobei von Ethylchlorformiat anstelle von Isobutylchlorformiat ausgegangen wurde.
Farbloses Öl (21% Ausbeute für den letzten Schritt).
IR (CDCl&sub3;): 2295, 1720, 1625, 1310, 1110 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,22 (1H, s), 7,75 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,47 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,31 (1H, d, J 6,7 Hz), 6,98 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,33 (2H, s), 4,59 - 4,48 (1H, m), 3,82 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,56 (1H, t, J 9,9 Hz), 3,28 - 3,03 (3H, m), 2,47 (3H, s), 1,66 - 1,54 (1H, m), 1,47 - 1,36 (1H, m), 1,18 - 1,08 (1H, m), 0,84 (3H, t, J 7,2 Hz), 0,79 - 0,67 (9H, m);
deltaC : 174,69, 156,10, 151,18, 145,12, 140,26, 139,45, 129,43, 129,19, 128,46, 126,43, 111,34, 69,95, 65,63, 62,48, 61,09, 56,90, 38,96, 24,38, 22,53, 21,50, 17,87, 14,51, 13,28. Beispiel 21 N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinyl-t-butyldiphenylsilylether

(a) N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinol

N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt (b) hergestellt, wobei L- Leucinol anstelle von L-Leucinethylesterhydrochlorid und 1,5 Äquivalente Triethylamin eingesetzt wurden.
Farbloses Öl: (37% Ausbeute nach Chromatographie (Silica: 50% Ethylacetat in Hexan)).
deltaH: 7,91 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,53 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,31 (1H, d, J 7,7 Hz), 4,62 (2H, s), 3,62 - 3,44 (2H, m), 3,36 - 3,27 (1H, m), 2,60 (1H, br s), 1,45 - 1,37 (1H, m), 1,25 (2H, t, J 7,2 Hz), 0,76 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,62 (3H, d, J 6,4 Hz).

(b) N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinyl-t- butyldiphenylsilylether

t-Butyldiphenylsilylchlorid (12,3 ml, 47,1 mmol) und DMAP (50 mg) wurden zu einer Lösung von N-4- Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinol und Diisopropylethylamin (37,3 ml, 0,21 mol) in trockenem DMF hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur unter Argon über Nacht gerührt. Ethylacetat wurde hinzugegeben und die Mischung mit wäßrigem Ammoniumchlorid und Salzlösung gewaschen. Die vereinten wäßrigen Waschungen wurden mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinyl-tbutyldiphenylsilylether zu ergeben, die direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
deltaH: 8,05 - 7,31 (14H, m), 4,89 (1H, d, J 10,0 Hz), 4,58 (2H, s), 3,51 - 3,42 (2H, m), 3,40 - 3,23 (1H, m), 1,78 - 1,69 (1H, m), 1,55 - 1,32 (2H, m), 1,02 (9H, s), 0,77 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,72 (3H, d, J 6,5 Hz).

(c) N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinyl-t-butyldiphenylsilylether

N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinyl-t-butyldiphenylsilylether wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Schritte (c) und (d) hergestellt, wobei N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinyl-tbutyldiphenylsilylether ausgegangen wurde und 2- Methylimidazo[4,5-c]pyridin anstelle von Imidazo[4,5-c]pyridin im letzten Schritt eingesetzt wurde.
Schmutzigweißer Feststoff (gereinigt durch Chromatographie über Silicagel (10% Methanol in DCM)).
IR (CDCl&sub3;): 3685, 1630, 1600, 1470, 1320 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,37 (1H, s), 7,65 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,58 - 7,43 (6H, m) , 7,40 - 7,22 (6H, m), 6,99 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,41 (2H, s), 4,15 - 4,02 (1H, m), 3,53 (1H, dd, J 10,7, 5,0 Hz), 3,43 (1H, dd, J 10,7, 6,2 Hz), 2,73 (3H, s), 2,66 (3H, s), 1,43 - 1,19 (3H, m), 0,97 (9H, br s), 0,80 (6H, t, J 6,2 Hz).
deltaC: 174,95, 156,26, 141,04, 138,52, 135,34, 135,28, 132,99, 129,74, 129,67, 128,96, 127,98, 127,56, 127,46, 112,02, 64,50, 61,75, 56,53, 37,43, 28,86, 26,65, 24, 25, 22,89, 21,97, 19,03, 18,21. Beispiel 22 N-4-(4H-2-Methylimidazo[4,5c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinylacetat

(a) N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinol

N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-Lleucinol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Schritte (b) und (d) hergestellt, wobei von L-Leucinol anstelle von L- Leucinethylesterhydrochlorid ausgegangen wurde und 2- Methylimidazo[4,5-c]pyridin anstelle von Imidazo[4,5-c]pyridin im zweiten Schritt eingesetzt wurde.

(b) N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinylacetat

Essigsäureanhydrid (188 ul, 2,0 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinol(400 mg, 1,0 mmol), DMAP (20 mg), Pyridin (105 ul, 1,3 mmol) in DCM (30 ml) und DMF (10 ml) bei 0ºC unter Argon hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. DCM (50 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung mit 1 N Salzsäure (30 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie über Silicagel (30% Methanol in DCM) ergab N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-Lleucinylacetat (240 mg, 55%) als farbloses Öl.
IR (CDCl&sub3;): 1735, 1355, 1165 cm&supmin;¹.
deltaH: 9,32 (1H, s), 8,03 (2H, d, J 8,3 Kz), 7,96 - 7,88 (2H, m) , 7,49 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,78 (2H, s), 4,60 - 4,30 (3H, m), 2,78 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,88 - 1,54 (3H, m), 0,96 (3H, d, J 6,0 Hz), 0,92 (3H, d, J 6,0 Hz). Beispiel 23 N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenyl- sulfonyl-2-methoxy-3-amino-4-methylpentan

(a) N-Methyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-2-methoxy-3-amino- 4-methylpentan

Eine gerührte Lösung von N-4-Brommethylphenylsulfonyl-2- hydroxy-3-amino-4-methylpentan (hergestellt durch Reduktion der entsprechenden Zwischenstufe aus der Synthese von Beispiel 11 mit Natriumborhydrid) (1,45 g, 4,14 mmol) in DCM (50 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl: 166 mg, 4,15 mmol) bei 0ºC behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 0,5 h gerührt und Methyljodid (1 ml, 16 mmol) hinzugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wäßriges Ammoniumchlorid wurde hinzugegeben und die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um rohes N-Methyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-2-methoxy-3-amino-4- methylpentan als Öl zu ergeben, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

(b) N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-2-methoxy-3-amino-4-methylpentan

(N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-2-methoxy-3-amino-4-methylpentan wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt (d) hergestellt, wobei N- Methyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-2-methoxy-3-amino-4- methylpentan anstelle von N-Methyl-N-4- brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester und 2- Methylimidazo[4,5-c]pyridin anstelle von Imidazo[4,5-c]pyridin eingesetzt wurde.
Farbloses Öl (3% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie über Silicagel (5% Methanol in DCM)):
IR (CDCl&sub3;): 1380, 1150 cm&supmin;¹.
deltaH: 8,49 (1H, br s), 7,76 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,73 - 7,58 (2H, m), 7,20 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,52 (2H, s), 3,98 - 3,88 (1H, m), 3,58 (1H, dd, J 9,2, 4,5 Hz), 3,45 (3K, s), 2,73 (3H, s) , 2, 69 (3H, s), 1, 98 - 1,83 (1H, m), 1, 08 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,93 (3K, d, J 6,6 Hz), 0,67 (3H, d, J 6,7 Hz).
deltaC: 174,69, 156,07, 144,99, 140,92, 140,67, 138,79, 137,63, 130,24, 129,21, 128,37, 127,64, 112,12, 67,98, 66,83, 61,87, 50,12, 30,38, 26,94, 21,79, 20,91, 19,95.

Beispiel 24

Inhibierung der [³H]-PAF-Rezeptorbindung

Die Inhibierung der [³H]-PAF-Bindung an die Plasmamembran menschlicher Blutplättchen durch Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird durch Isotopenmarkierung und Filtrationstechniken bestimmt. Blutplättchenkonzentrate werden aus einer Krankenhaus-Blutbank erhalten. Diese Blutplättchenkonzentrate (500-2500 ml) werden bei 800 U.p.M. für 10 min in einer SORVALL RC3B-Zentrifuge zentrifugiert, um die vorhandenen roten Blutkörperchen zu entfernen. (Das Wort SORVALL ist eine Handelsmarke.) Der Überstand wird anschließend bei 3000 U.p.M. in einer SORVALL RC3B-Zentrifuge zentrifugiert, um die vorhandenen Blutplättchen zu pelletisieren. Die Blutplättchen-reichen Pellets werden in einem minimalen Puffervolumen (150 mM NaCl, 10 mM Tris, 2 mM EDTA, pH 7,5) resuspendiert und auf Ficoll-Paque-Gradienten geschichtet, 9 ml Blutplättchenkonzentrat auf 2 ml Ficoll, und bei 1 900 U.p.M. für 15 min in einer SORVALL RT6000- Zentrifuge zentrifugiert. Dieser Schritt entfernt die verbleibenden roten Blutkörperchen und anderes nichtspezifisches Material, wie Lyphozyten, aus der Zubereitung. Die Blutplättchen, die eine Bande zwischen dem Plasma und dem Ficoll bilden, werden entfernt, im obigen Puffer resuspendiert und bei 3 000 U.p.M. für 10 min in einer SORVALL RT6000-Zentrifuge zentrifugiert. Die pelletisierten Blutplättchen werden in Puffer (10 mM Tris, 5 mM MgCl&sub2;, 2 mM EDTA, pH 7,0) resuspendiert, in flüssigem N&sub2; schockgefroren und langsam bei Raumtemperatur auftauen gelassen, um die Blutplättchen zu lysieren. Der letzte Schritt wird wenigstens dreimal wiederholt, um eine angemessene Lyse sicherzustellen. Die lysierten Blutplättchen werden bei 3 000 U.p.M. für 10 min einer SORVALL RT6000-Zentrifuge zentrifugiert und in Puffer resuspendiert. Der letzte Schritt wird zweimal wiederholt, um alle zytoplasmatischen Proteine zu entfernen, die den Blutplättchen-aktivierenden Faktor-(PAF)-Rezeptor hydrolysieren können. Die hergestellten Blutplättchenmembranen können bei -70ºC gelagert werden. Nach Auftauen werden die hergestellten Membranen in einer SORVALL RT6000 bei 3 000 U.p.M. für 10 min zentrifugiert und in Assay-Puffer resuspendiert.
Der Assay wird durchgeführt durch Zubereiten einer Serie von Tris-gepufferten Lösungen des ausgewählten Antagonisten mit voher festgelegten Konzentrationen. Jede dieser Lösungen enthielt [³H]-PAF (0,5 nM; 1-O-[³H]Octadecyl-2-acetyl-sn- glycero-3-phosphorylcholin mit einer spezifischen Aktivität von 132 c/mmol), nicht-markiertes PAF (1000 nM), eine bekannte Menge des Test-Antagonisten und eine ausreichende Menge von Tris-Pufferlösung (10 mM Tris, 5 mM MgCl&sub2;, pH 7,0, 0,25% BSA), um ein Endvolumen von 1 ml zu ergeben. Die Inkubierung wird gestartet durch die Zugabe von 100 ug der isolierten Membranfraktion zu jeder der obigen Lösungen bei 0ºC. Zwei Kontrollproben, eine (C1), die alle oben beschriebenen Bestandteile mit Ausnahme des Antagonisten enthielt, und die andere (C2), die C1 plus einen 1000-fachen Überschuß von nicht-markiertem PAF enthält, werden ebenfalls hergestellt und gleichzeitig mit den Testproben inkubiert. Nach 1 h Inkubierung wird jede Lösung schnell im Vakuum durch einen WHATMAN GF/C-Glasfaserfilter filtriert, um ungebundenes PAF von gebundemen PAF zu trennen. (Das Wort WHATMAN ist eine Handelsmarke.) Der Rückstand in jedem Fall wird schnell 4-mal mit 5 ml kalter Tris-Pufferlösung (4ºC) gewaschen. Jeder gewaschene Rückstand wird unter Vakuum auf einem Probenverteiler getrocknet und in Ampullen gefüllt, die 20 ml OPTIPHASE MP-Szintillationsflüssigkeit enthalten, und die Radioaktivität wird in einem Flüssigkeit-Szintillationszähler gezählt. (Das Wort OPTIPHASE ist eine Handelsmarke.) Unter Definition der Zählimpulse für die Gesamtbindung mit dem Antagonist aus einer Testprobe als "TBA"; der Zählimpulse für die Gesamtbindung aus der Kontrollprobe C1 als "TB"; und der Zählimpulse für die nicht-spezifische Bindung aus der Kontrollprobe C2 als "NSB", kann die Prozent-Inhibierung jedes Test-Antagonisten durch die folgende Gleichung bestimmt werden:
% Inhibierung = [(TB - TBA)/SB] · 100
wobei die spezifische Bindung SB = TB-NSB ist.
Tabelle führt die Ergebnisse dieses Assays für die Inhibierung der [³H]-PAF-Rezeptorbindung für illustrative Beispiele der Verbindungen dieser Erfindung auf. Tabelle 1: Ergebnisse für die Inhibierung der [³H]-PAF-Rezeptorbindung

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel I:

worin:

jeder Vertreter aus R¹ und R³ unabhängig Wasserstoff oder eine -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellt;

R² eine Gruppe darstellt, die an einer oder mehr der 4-, 6- oder 7-Positionen des Imidazo[4,5-c]pyridin- Heterocyclus substituiert ist, wobei die Gruppe(n) unabhängig ausgewählt ist (sind) aus Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Halogen;

R&sup4; Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Halogen darstellt;

R&sup5; Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, -COC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -(COC&sub1;-C&sub6;-Alkyl)phenyl, -(CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)phenyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)SC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-alkyl, -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl,

-C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl oder eine Gruppe -D darstellt, worin D eine Gruppe:

darstellt, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und jeder Vertreter aus R&sup8; und R&sup9; unabhängig Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CONH&sub2;, -CONHC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CON(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, -CF&sub3;, -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SOC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -NH&sub2; oder -NHCOMe ist;

jeder Vertreter aus R&sup6; und R&sup7; unabhängig Wasserstoff, Halogen, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das gegebenenfalls mit ein oder mehr Halogenatomen substituiert ist, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)SC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)N(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)&sub2;, -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;-C&sub8;- Cycloalkenyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)C&sub4;-C&sub8;-cycloalkenyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub3;-C&sub8;cycloalkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub4;-C&sub8;-cycloalkenyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)SC&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)SC&sub4;-C&sub8;-cycloalkenyl, eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure, eine Gruppe -D oder -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OD-Gruppe darstellt, worin D wie zuvor definiert ist;

oder R&sup5; zusammen mit R&sup6; oder R&sup7; und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden; oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-Ring bilden;

B darstellt: a) eine -(CH&sub2;)mA-Gruppe, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist und die Gruppe A einen 5- oder 6- gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls an einen Benzol-Ring oder an einen weiteren 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehr Stickstoffatome enthält, kondensiert ist, worin wenigstens einer der heterocyclischen Ringe ebenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, und worin jeder der Ringe gegebenenfalls mit ein oder mehr Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, -C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl, Hydroxyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Carboxyl, -CONH&sub2;, einer Gruppe -D, worin D wie zuvor definiert ist, -R¹&sup0;, -OR¹&sup0;, -SR¹&sup0;, -SOR¹&sup0;, -SO&sub2;R¹&sup0;, -NHR¹&sup0;, -NR¹&sup0;R¹&sup0;, -CO&sub2;R¹&sup0; oder -CONHR¹&sup0;, worin R¹&sup0; -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl oder -C&sub4;-C&sub8;- Cycloalkenyl ist, welche jeweils gegebenenfalls mit ein oder mehr Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxyl, Amino, Carboxyl, -C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl, -OC&sub1;--C&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Tetrazol-5-yl, einer Gruppe -D, worin D wie zuvor definiert ist, oder einer Heteroaryl- oder Heteroarylmethyl-Gruppe;

b) eine -ZR¹¹-Gruppe, worin Z -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)O-, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC(=O)-, -C(=S)-, -C(=S)O-, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)S-, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)OC(=O)C(=O)O-, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OSO&sub2;-, -NHC(=O)O-, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC(=O)NH-, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)C(=O)O- oder -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OSi(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)&sub2;-, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OSiPh&sub2;- ist und R¹¹ Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkinyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)SC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)O(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)OC&sub1;-C&sub6;- alkyl, -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl, eine wie zuvor definiert oder eine Gruppe A wie zuvor definiert ist;

c) eine -CH&sub2;NR¹²R¹³-Gruppe oder eine -CONR¹²R¹³-Gruppe, worin jeder Vertreter aus R¹² und R¹³ unabhängig Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Pyridyl, eine Gruppe D wie zuvor definiert ist oder R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden;

oder ein pharmazeutisch oder tierarzneilich akzeptables Säureadditionssalz oder Hydrat davon.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellt.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R² ein Wasserstoffatom darstellt.

4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R³ ein Wasserstoffatom darstellt.

5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt.

6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;- alkyl-Gruppe darstellt.

7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom darstellt.

8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine -C&sub1;-C&sub6;-Alkenyl-Gruppe oder die Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure darstellt, worin die Stereochemie des Kohlenstoffatoms, an das R&sup6; und R&sup7; gebunden sind, die gleiche oder die entgegengesetzte derjenigen der natürlich vorkommenden Aminosäure ist.

9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin B eine ZR¹¹-Gruppe darstellt, worin Z eine -C(=O)-Gruppe, eine -C(=O)O-Gruppe, eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC(=O)-Gruppe, eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)O-Gruppe, eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)C(=O)O- Gruppe oder eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OSiPh&sub2;-Gruppe darstellt.

10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R¹¹ eine -C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl-Gruppe, eine -C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkenyl-Gruppe oder ein Gruppe D darstellt.

11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin n die ganze Zahl 1 darstellt.

12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R&sup8; ein Wasserstoffatom darstellt.

13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R&sup9; ein Wasserstoffatom darstellt.

14. N-Methyl-N-4-(5H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinethylester,

N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,

N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinbenzylester,

N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-isoleucinallylester,

N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)-3-chlorphenylsulfonyl-L-leucinethylester,

N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,

N-Methoxycarbonylmethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,

N-t-Butyloxycarbonylmethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,

N-Ethoxycarbonyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,

N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-β-alaninethylester,

N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4- methylpentan,

N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-D-leucinylallylether,

N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-D-leucinylallylether,

N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinylallylether,

N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinylallylether,

N-N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-n-propylglycinylethylether,

N-Ethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-n-allylglycinylethylether,

N-Ethyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)-3-chlorphenylsulfonyl-L-leucinylethylether,

N-Isobutoxycarbonyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinylethylether,

N-Ethoxycarbonyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinylethylether,

N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinyl-t-butyldiphenylsilylether,

N-4-(5H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinylacetat,

N-Methyl-N-4-(5H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-2-methoxy-3-amino-4-methylpentan,

oder ein Salz einer solchen Verbindung.

15. Pharmazeutische oder tierarzneiliche Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 und einen pharmazeutisch und/oder tierarzneilich akzeptablen Träger.