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DE69130362T2 - Imidazopyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung - Google Patents

Imidazopyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung

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DE69130362T2
DE69130362T2 DE69130362T DE69130362T DE69130362T2 DE 69130362 T2 DE69130362 T2 DE 69130362T2 DE 69130362 T DE69130362 T DE 69130362T DE 69130362 T DE69130362 T DE 69130362T DE 69130362 T2 DE69130362 T2 DE 69130362T2
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DE
Germany
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alkyl
benzenesulfonamide
pyridylmethyl
methylimidazo
isobutyl
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DE69130362T
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DE69130362D1 (de
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Andrew Headington Oxford Ox3 8Np Miller
Mark Old Marston Oxfordshire Ox3 0Rd Whittaker
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Vernalis R&D Ltd
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British Biotech Pharmaceuticals Ltd
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Description

  • Diese Erfindung betrifft primär neue Verbindungen, die Antagonisten des Blutplättchen-aktivierenden Faktors ("Platelet Activating Factor", PAF) sind.
  • Der Blutplättchen-aktivierende Faktor (PAF) ist ein bioaktives Phospholipid, das als 1-O-Hexadecyl/Octadecyl-2- acetyl-sn-glyceryl-3-phosphorylcholin identifiziert wurde. PAF wird direkt aus Zellmembranen freigesetzt und vermittelt eine Reihe von hochwirksamen und spezifischen Effekten auf Zielzellen, was in einer Vielzahl von physiologischen Reaktionen resultiert, die Hypotonie, Thrombopenie, Bronchialverengung, Kreislaufschock und erhöhte vaskuläre Permeabilität (Ödem/Erythem) einschließen. Es ist bekannt, daß diese physiologische Wirkungen bei vielen Entzündungs- und allergischen Krankheiten auftreten, und es wurde gefunden, daß PAF an einer Reihe solcher Störungen beteiligt ist, einschließlich Asthma, Endotoxinschock, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Glomerulonephritis, Immunregulation, Transplantatabstoßung, Magengeschwürsbildung, Psoriasis, cerebrale, myokardiale und renale Ischämie. Somit sollten die Verbindungen der Erfindung aufgrund ihrer Fähigkeit, den Wirkungen von PAF entgegenzuwirken, wertvoll bei der Behandlung jeder der obigen Zustände und beliebiger anderer Zustände sein, an denen PAF beteiligt ist (z. B. Embryoeinnistung).
  • Verbindungen, die als Wirksamkeit als PAF-Antagonisten besitzend offenbart wurden, schließen Verbindungen ein, die strukturell mit dem PAF-Molekül verwandt sind, wie Glycerin- Derivate (EP-A-0238202), und heterocyclische Verbindungen, wie 2,5-Diaryltetrahydrofurane (EP-A-0144804) und Imidazopyridin-Derivate (EP-A-0260613 und WO-A-8908653). Andere Imidazopyridin-Derivate wurden ebenfalls offenbart (US-A-4 914 108).
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Reihe von neuen und nützlichen Imidazopyridylmethylbenzolsulfonamid-Derivaten und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze und pharmazeutische Verwendungen davon als PAF-Antagonist bereit. Diese Derivate und insbesondere die Alkoxyalkyl-Derivate zeigen im Gegensatz zu den in den obigen Literaturstellen offenbarten Verbindungen eine sehr hohe PAF-antagonistische Wirksamkeit.
  • Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I bereitgestellt;
  • worin:
  • A¹ = N- ist und A² =CH- ist; oder
  • A² = N- ist und A¹ =CH- ist;
  • R Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Halogen oder -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;
  • R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CONH&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, -CF&sub3;, -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SOC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -NH&sub2;, -NHCOMe oder -NO&sub2; darstellen, oder R¹ und R² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen kondensierten Phenyl-Ring bilden;
  • R³ Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)SC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -CF&sub3;, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)phenyl, -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;-C8-Cycloalkenyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)C&sub3;-C&sub8;- cycloalkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)C&sub4;-C8-cycloalkenyl oder Thiophenyl darstellt;
  • R&sup4; Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)SC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)phenyl oder Thiophenyl darstellt;
  • R&sup5; Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, -COC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -(CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)phenyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)CO&sub2;C&sub1;-C' -alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)phenyl, -C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl, -C&sub4;-C8-Cycloalkenyl oder Phenyl darstellt, das gegebenenfalls mit ein oder mehr Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, -CF&sub3;, -CN;
  • Z eine -CR&sup6;R&sup7;R&sup8;-Gruppe ist, worin R&sup6; Wasserstoff darstellt und jeder Vertreter aus R&sup7; und R&sup8; unabhängig darstellt: -C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, das gegebenenfalls mit ein oder mehr Halogenatomen substituiert ist, -C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub1;&sub8;- Alkinyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub1;-C&sub1;&sub8;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)SC&sub1;-C&sub1;&sub8;- alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)O(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)OC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)S(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)OC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)O(C&sub1;-C&sub6;- alkyl)SC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)S(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)SC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub2;-C&sub6;-alkenyl, -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;-C&sub8;- Cycloalkenyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)C&sub4;-C&sub8;-cycloalkenyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub4;-C&sub8;-cycloalkenyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)SC&sub3;-C&sub8;- cycloalkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)SC&sub8;-C&sub8;-cycloalkenyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)N(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)2, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)morpholino, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)OCH&sub2;Ph, -CH&sub2;OSi(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)3, CH&sub2;OSiPh&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder eine Gruppe -D, worin D eine Gruppe:
  • darstellt, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und jeder Vertreter aus R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)&sub2;, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, -OCH&sub2;Ph, Halogen, -CN, -CF&sub3;, CO&sub2;H, -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CONH&sub2;, -CONHC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CONH(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)2, -CHO, -CH&sub2;OH, -NH&sub2;, -NHCOC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SOC&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder -SO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
  • oder ein pharmazeutisch oder tierarzneilich akzeptables Säureadditionssalz oder Hydrat davon.
  • Im folgenden schließt der Begriff "Verbindung" in dieser Beschreibung "Salz" oder "Hydrat" ein, wenn der Kontext nichts anderes erfordert.
  • Der hier verwendete Begriff "Halogen" oder seine Abkürzung "Halo" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • Der hier verwendete Begriff "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl"bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Erläuternd für solche Alkyl-Gruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek- Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl und Hexyl.
  • Der hier verwendete Begriff "C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit zusätzlich einer oder mehr Doppelbindungen, jede davon entweder in E- oder Z- Stereochemie, wo anwendbar. Dieser Begriff würde z. B. Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl und 2-Methyl-2-propenyl einschließen.
  • Der hier verwendete Begriff "C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit zusätzlich einer Dreifachbindung. Dieser Begriff würde z. B. Ethinyl, 1- Propinyl, 1- und 2-Butinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl und 5-Hexinyl einschließen.
  • Der hier verwendete Begriff "OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Erläuternd für solche Alkoxy-Gruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek- Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Neopentoxy und Hexoxy.
  • Der hier verwendete Begriff "SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Alkylthio-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Erläuternd für solche Alkyl-Gruppen sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sek-Butylthio, tert-Butylthio, Pentylthio, Neopentylthio und Hexylthio.
  • Der hier verwendete Begriff "C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl" bezeichnet eine alicyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Erläuternd für solche Cycloalkyl-Gruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Der hier verwendete Begriff "C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl" bezeichnet eine alicyclische Gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen und mit zusätzlich einer oder mehr Doppelbindungen. Erläuternd für solche Cycloalkenyl-Gruppen sind Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl.
  • Der hier verwendete Begriff "N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)&sub2;" bezeichnet eine Amino-Gruppe, die mit zwei geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff-Gruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist. Erläuternd für solche Dialkylamino-Gruppen sind N,N-Dimethylamino, N,N- Diethylamino, N,N-Dipropylamino, N,N-Diisopropylamino, N,N- Dibutylamino, N,N-Diisobutylamino, N,N-Di-sek-butylamino, N,N-Di-tert-butylamino, N,N-Dipentylamino, N,N- Dineopentylamino und N,N-Dihexylamino.
  • Der hier verwendete Begriff "C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Erläuternd für solche Alkyl-Gruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek- Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Decyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl und Octadecyl. 1 bis 6 Kohlenstoffatome können bevorzugt sein.
  • Der hier verwendete Begriff "C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkenyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppen mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen und mit zusätzlich einer oder mehr Doppelbindungen, mit entweder E- oder Z-Stereochemie, wo anwendbar. Dieser Begriff würde z. B. Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, Geranyl und Farnesyl einschließen. 2 bis 6 Kohlenstoffatome können bevorzugt sein.
  • Der hier verwendete Begriff "C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkinyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit zusätzlich einer Dreifachbindung. Dieser Begriff würde z. B. Ethinyl, 1- Propinyl, 1- und 2-Butinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5- Hexinyl, 10-Undecinyl, 4-Ethyl-1-octin-3-yl, 7-Dodecinyl, 9- Dodecinyl, 10-Dodecinyl, 3-Methyl-1-dodecin-3-yl, 2- Tridecinyl, 11-Tridecinyl, 3-Tetradecinyl, 7-Hexadecinyl und 3-Octadecinyl einschließen. 2 bis 6 Kohlenstoffatome können bevorzugt sein.
  • In Verbindungen dieser Erfindung führt die Gegenwart mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome zu Diastereomeren, von denen jedes aus zwei Enantiomeren mit der entsprechenden R- oder S- Stereochemie an jedem chiralen Zentrum besteht. Die Erfindung ist so zu verstehen, daß sie alle solche Diastereomere, ihre optisch aktiven Enantiomere und Mischungen davon einschließt.
  • Der Begriff "pharmazeutisch oder tierarzneilich akzeptables Säureadditionssalz" bezeichnet ein Salz, das hergestellt wurde durch In-Kontakt-Bringen einer Verbindung der Formel (I) mit einer Säure, deren Anion im allgemeinen als für die menschliche oder tierische Einnahme geeignet angesehen wird.
  • Beispiele für pharmazeutisch und/oder tierarzneilich akzeptable Säureadditionssalze schließen die Hydrochlorid-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat-, Propionat-, Lactat-, Maleat-, Succinat- und Tartratsalze ein.
  • Bevorzugte Verbindungen schließen diejenigen ein, worin unabhängig oder in jeder kompatiblen Kombination:
  • R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom (z. B. Clor) darstellt;
  • R¹ ein Halogenatom (z. B. Fluor) oder ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R² ein Halogenatom (z. B. Fluor) oder ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R³ ein Wasserstoffatom oder eine -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe (z. B. Methyl, Ethyl oder n-Pentyl) darstellt;
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe (z. B. Methyl, Ethyl oder Isopropyl), eine -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-Gruppe (z. B. Allyl), eine -COC&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe (z. B. Acetyl), eine -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe (z. B. Ethoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl), eine -(CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)phenyl-Gruppe (z. B. Benzyloxycarbonyl), eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)phenyl-Gruppe (z. B. Benzyl) oder eine -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-Gruppe (z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl) darstellt;
  • R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe (z. B. n- Propyl, Isopropyl, sek-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, 3- Methylbutyl), eine -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-Gruppe (z. B. Allyl) oder eine Gruppe -D darstellt;
  • R&sup7; eine -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe (z. B. Methyl oder Isobutyl), eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub1;-C&sub1;&sub8;-alkyl-Gruppe (z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Butoxymethyl, Pentoxymethyl oder Decyloxymethyl), eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)O(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)OC&sub1;-C&sub6;- alkyl-Gruppe (z. B. Ethoxymethoxymethyl oder 2- Methoxyethoxymethyl), eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub2;-C&sub6;-alkenyl- Gruppe (z. B. Allyloxymethyl), eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)morpholino- Gruppe (z. B. Morpholinomethyl), eine -CH&sub2;OSiPh&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppe (z. B. t-Butyldiphenylsilyloxymethyl) oder eine Gruppe -D darstellt;
  • R&sup8; ein Wasserstoffatom darstellt;
  • D eine Gruppe
  • darstellt;
  • worin n eine ganze Zahl aus 0, 1 oder 2 darstellt;
  • R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe (z. B. Methoxy) darstellt;
  • R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe (z. B. Methoxy) darstellt;
  • R¹¹ ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen schließen diejenigen ein, worin unabhängig oder in jeder kompatiblen Kombination:
  • A¹ -N= darstellt;
  • A² =CH- darstellt;
  • R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom (z. B. Chlor) darstellt;
  • R¹ ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R² ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R³ eine -C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-Gruppe (z. B. Methyl, Ethyl oder n- Pentyl) darstellt;
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe (z. B. Methyl oder Ethyl), eine -COC&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe (z. B. Acetyl) oder eine -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe (z. B. Ethoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl) darstellt;
  • Z eine -CR&sup6;R&sup7;R&sup8;-Gruppe darstellt;
  • R&sup6; eine -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe (z. B. n-Propyl, Isopropyl, sek- Butyl oder Isobutyl), eine -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-Gruppe (z. B. Allyl) oder eine Gruppe -D darstellt;
  • R&sup7; eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub1;-C&sub1;&sub8;-alkyl-Gruppe (z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Butoxymethyl, Pentoxymethyl oder Decyloxymethyl), eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)O(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)OC&sub1;-C&sub6;- alkyl-Gruppe (z. B. Ethoxymethoxymethyl oder 2- Methoxyethoxymethyl) oder eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub2;-C&sub6;-alkenyl- Gruppe (z. B. Allyloxymethyl) darstellt;
  • R&sup8; ein Wasserstoffatom darstellt;
  • D eine Gruppe
  • darstellt;
  • worin n eine ganze Zahl aus 1 darstellt;
  • R&sup9; ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R¹&sup0; ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R¹¹ ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Die Stereochemie am Kohlenstoffatom, an das R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; geknüpft sind, ist S.
  • Exemplarische Verbindungen schließen ein:
  • N-1,2-Diphenylethyl-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-1,2-Diphenylethyl-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-1,2-Diphenylethyl-N-methyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-1,2-Diphenyl-Isobutyl-N-methoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-methoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-methoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo [4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-n-butoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-n-butoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-n-pentoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-n-pentoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-ethoxymethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-ethoxymethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-(2-methoxyethoxy)ethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-(2-methoxyethoxy)ethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-decyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-decyloxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(R)-1-Isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(R)-1-Isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(R)-1-Isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(R)-1-Isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-1-n-Propyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-1-n-Propyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-sek-Butyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-sek-Butyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Benzyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Benzyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-1-Allyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-1-Allyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-morpholinoethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-tnorpholinoethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-n-butoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-n-butoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-n-pentoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-n-pentoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Methyl-N-(R)-1-isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Methyl-N-(R)-1-isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Methyl-N-(S)-1-sek-butyl-2-methoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Methyl-N-(S)-1-sek-butyl-2-methoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Ethyl-N-1-allyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Ethyl-N-1-allyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Isobutoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- (3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Isobutoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- (1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Ethoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Ethoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Acetyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- ethylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2-npentylimidazo-[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-t-butyldiphenylsilyloxyethyl-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzolsulfonamid,
  • N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-t-butyldiphenylsilyloxyethyl-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzolsulfonamid,
  • N-1-Isobutylpentyl-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-1-Isobutylpentyl-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl) benzolsulfonamid,
  • N-Benzyl-N-1-isobutylpentyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Benzyl-N-1-isobutylpentyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
  • N-Ethyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-3-chlor-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • N-Ethyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-3-chlor-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch jedes geeignete Verfahren hergestellt werden, das auf diesem Gebiet bekannt ist, und/oder durch das folgende Verfahren:
  • (a) Behandeln eines durch die allgemeine Formel II dargestellten Imidazol-Derivats
  • worin A¹, A², R¹, R² und R³ wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, mit einer geeigneten Base (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydrid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid oder Kaliumhydroxid), gefolgt von einer Verbindung der allgemeinen Formel III:
  • worin R, R&sup4;, R&sup5; und Z wie in der allgemeinen Formel I definiert sind und L Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy, p- Toluolsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy ist; oder
  • (b) Behandeln einer substituierten Diamino-Verbindung der allgemeinen Formel IV:
  • worin A¹, A², R, R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und Z wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V:
  • R³CO&sub2;H V
  • worin R³ wie in der allgemeinen Formel I definiert ist, oder einem geeigneten Derivat davon; und
  • (c) gegebenenfalls nach Schritt (a) oder Schritt (b) Konvertieren einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem oder einer Mehrzahl von Schritten zu einer anderen Verbindung der allgemeinen Formel I.
  • Die Reaktion des Schrittes (a) kann bevorzugt in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, N,N- Dimethylformamid oder Acetonitril) durchgeführt werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel I zu ergeben. Im Falle, wenn ein unsymmetrisch substituiertes Imidazol-Derivat verwendet wird, kann die Reaktion eine isomere Mischung ergeben, die durch Chromatographie aufgetrennt wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel I zu ergeben.
  • In Schritt (b) schließen Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel V, die geeignete Substrate für die Reaktion sind, Säurehalogenide der allgemeinen Formel VI ein:
  • R³CO&sub2;X VI
  • worin R³ wie in der allgemeinen Formel I definiert ist und X Fluorid, Chlorid, Bromid oder Jodid ist, Säureanhydride der allgemeinen Formel VII:
  • (R³CO)&sub2;O VII
  • worin R³ wie in der allgemeinen Formel I definiert ist, Trialkylorthoester der allgemeinen Formel VIII:
  • worin R³ wie in der allgemeinen Formel I definiert ist und R¹² -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, oder Iminoethersalze der allgemeinen Formel IX:
  • worin R³ wie in der allgemeinen Formel I definiert ist, R¹²-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und X Fluorid, Chlorid, Bromid oder Jodid ist. Carbonsäuren der allgemeinen Formel V, Säurehalogenide der allgemeinen Formel VI, Säureanhydride der allgemeinen Formel VII, Trialkylorthoester der allgemeinen Formel VIII und Iminoethersalze der allgemeinen Formel IX sind auf diesem Gebiet erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die zu den auf diesem Gebiet bekannten analog sind.
  • Mittels Schritt (c) können Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden durch die Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R&sup5; Wasserstoff ist, mit Base, gefolgt von einem Elektrophil der allgemeinen Formel X:
  • LR&sup5; X
  • worin R&sup5; wie in der allgemeinen Formel I definiert ist, aber nicht ein Wasserstoffatom, eine Phenyl- oder eine substituierte Phenyl-Gruppe ist, und L wie in III definiert ist. Elektrophile der allgemeinen Formel X sind auf diesem Gebiet erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind.
  • Ebenfalls mittels Schritt (c) können bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R&sup5; wie in der allgemeinen Formel I definiert ist, aber nicht ein Wasserstoffatom ist, hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom ist, mit einer geeigneten Base (z. B. Natriumbis(trimethylsilyl)amid) in einem aprotischen Lösungsmittel (z. b. Tetrahydrofuran), gefolgt von einem Elektrophil der allgemeinen Formel LR&sup4;, worin R&sup4; -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, -C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl, -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)SC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)OC&sub1;-C&sub6;-alkyl oder -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)phenyl ist und L Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy ist, oder von einem C&sub1;-C&sub6;- Alkyldisulfid- oder Phenyldisulfid-Elektrophil. Elektrophile der allgemeinen Formel LR&sup4; und Disulfid-Elektrophile sind auf diesem Gebiet erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die zu den auf diesem Gebiet bekannten analog sind.
  • Imidazol-Derivate der allgemeinen Formel II können hergestellt werden durch eine Anzahl von Verfahren. Das erste Verfahren beinhaltet die Behandlung eines 1,2-Diamins der allgemeinen Formel XI:
  • worin A¹, A², R¹ und R² wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V, einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel VI, einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel VII, einem Trialkylorthoester der allgemeinen Formel VIII oder einem Iminoethersalz der allgemeinen Formel IX.
  • 1,2-Diamine der allgemeinen Formel XI sind auf diesem Gebiet erhältlich oder können hergestellt werden durch die Reduktion eines 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel XII:
  • worin A¹, A², R¹ und R² wie in der allgemeinen Formel I sind, z. B. in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladium oder Platin.
  • 1,2-Nitroamine der allgemeinen Formel XII sind auf diesem Gebiet erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die zu den auf diesem Gebiet bekannten analog sind. In einem zweiten Verfahren können Imidazol-Derivate der allgemeinen Formel 1I hergestellt werden durch die Behandlung eines 1,2-Nitroamids der allgemeinen Formel XIII:
  • worin A¹, A², R¹, R² und R³ wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, mit einem geeigneten Reduktionsmittel (z. B. Zinn in Essigsäure).
  • 1,2-Nitroamide der allgemeinen Formel XIII können hergestellt werden durch die Behandlung eines 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel XII mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel VI, worin R³ wie in der allgemeinen Formel I definiert ist, in einem aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Triethylamin. Alternativ kann die Reaktion unter Verwendung eines Säureanhydrids der allgemeinen Formel VII durchgeführt werden, worin R³ wie in der allgemeinen Formel I definiert ist.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 1,2-Nitroamiden der allgemeinen Formel XIII beinhaltet die Reaktion eines 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel XII mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V, worin R³ wie in der allgemeinen Formel I definiert ist, in Gegenwart eines Kupplers (z. B. 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid). Verbindungen der allgemeinen Formel III können hergestellt werden durch Behandlung eines Amins der allgemeinen Formel XIV:
  • worin R&sup5; und Z wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel XV:
  • worin R und R&sup4; wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, L wie in der allgemeinen Formel III definiert ist und Hal ein Halogenid (z. B. Fluor, Chlor oder Brom) ist, in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Triethylamin). Amine der allgemeinen Formel XIV und Sulfonylhalogenide der allgemeinen Formel XV sind auf diesem Gebiet bekannt oder können durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Substituierte 1,2-Diamine der allgemeinen Formel IV können hergestellt werden durch die Reduktion eines substituierten 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel XVI:
  • worin A¹, A², R, R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und Z wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, z. B. in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladium oder Platin.
  • Substituierte 1,2-Nitroamine der allgemeinen Formel XVI können hergestellt werden durch eine Anzahl von Verfahren. Das erste dieser Verfahren beinhaltet die Behandlung einer Nitro-Verbindung der allgemeinen Formel XVII:
  • worin A¹, A², R¹ und R² wie in der allgemeinen Formel I definiert sind und G Halogen oder -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; mit einer Amino-Verbindung der allgemeinen Formel XVIII:
  • worin R, R&sup4;, R&sup5; und Z wie in der allgemeinen Formel I definiert sind. Nitro-Verbindungen der allgemeinen Formel XVII sind auf diesem Gebiet erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die zu den auf diesem Gebiet bekannten analog sind. Amino-Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII können hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit Hexamethylentetramin, gefolgt von Behandlung mit ethanolischer Salzsäure oder durch aufeinanderfolgende Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit Natriumazid, gefolgt von Triphenylphosphin oder durch Hydrierung über einem geeigneten Katalysator.
  • Ein zweites Verfahren zur Herstellung von Aminonitrobenzolen der allgemeinen Formel XVI beinhaltet die Reduktion einer Iminonitro-Verbindung der allgemeinen Formel XIX:
  • worin A¹, A², R, R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und Z wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, z. B. durch die Wirkung von Natriumcyanoborhydrid.
  • Die Imino-Nitro-Verbindungen der allgemeinen Formel XIX können hergestellt werden durch Behandlung eines 1,2- Nitroamins der allgemeinen Formel XII mit einem geeigneten Carbonyl-Derivat der allgemeinen Formel XX:
  • worin R, R&sup5; und Z wie in der allgemeinen Formel I definiert sind und R&sup4; wie in der allgemeinen Formel I definiert ist, aber nicht eine -SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist. Substituierte Carbonyl-Derivate der allgemeinen Formel XX können hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Oxidationsmittel (z. B. Dimethylsulfoxid).
  • Alternativ können Nitroamino-Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, worin R&sup4; Wasserstoff ist, hergestellt werden durch die Reduktion eines 1,2-Nitroamids der allgemeinen Formel XXI:
  • worin A¹, A², R, R¹, R², R&sup5; und Z wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, mit einem geeigneten Metallhydrid- Reduktionsmittel, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid. Die 1,2-Nitroamide der allgemeinen Formel XXI können hergestellt werden durch die Kupplung eines 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel XII mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel XXII:
  • worin R, R&sup5; und Z wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, in einem aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Triethylamin. Alternativ kann die Reaktion durchgeführt werden unter Verwendung eines Säureanhydrids der allgemeinen Formel XXIII:
  • worin R, R&sup5; und Z wie in der allgemeinen Formel I definiert sind. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 1,2- Nitroamiden der allgemeinen Formel XXI beinhaltet die Reaktion eines 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel XII mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel XXIV:
  • worin R, R&sup5; und Z wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, in Gegenwart eine Kupplers (z. E. 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid). Säurechloride der allgemeinen Formel XXII, Säureanhydride der allgemeinen Formel XXIII und Carbonsäuren der allgemeinen Formel XXIV können hergestellt werden aus Carbonyl-Derivaten der allgemeinen Formel XX, worin R&sup4; Wasserstoff ist, durch Verfahren, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind.
  • Die in den obigen Reaktionen eingesetzten geeigneten Lösungsmittel sind Lösungsmittel, worin die Reaktanden löslich sind, aber nicht mit den Reaktanden reagieren. Die bevorzugten Lösungsmittel variieren von Reaktion zu Reaktion und werden leicht durch eine Person mit gewöhnlicher Begabung auf dem Gebiet ermittelt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV und XVI sind wertvolle Zwischenstufen bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, ebenso wie andere neue Verbindungen, die spezifisch oder allgemein hier offenbart sind. Gemäß einem dritten Aspekt der Erfindung wird deshalb eine Verbindung der allgemeinen Formel II bereitgestellt. Gemäß einem vierten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III bereitgestellt. Gemäß einem fünften Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV bereitgestellt. Gemäß einem sechsten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI bereitgestellt.
  • Diese Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung für Patienten (oder Tiere, einschließlich Säugetieren, die im Milchprodukte-, Fleisch- oder Pelzhandel oder als Haustiere herangezogen wurden), die an Störungen oder Krankheiten leiden, die dem PAF wie zuvor beschrieben zugeordnet werden können, und insbesondere ein Verfahren zur Behandlung, das die Verabreichung von PAF-Antagonisten der allgemeinen Formel I als Wirkstoff beinhaltet. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie Mäusen, Ratten, Pferden, Vieh, Schweinen, Schafen, Hunden, Katzen etc., sind die Verbindungen wirksam bei der Behandlung von Menschen.
  • Gemäß einem siebten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin bereitgestellt, insbesondere bei der Behandlung von Krankheiten, die durch PAF vermittelt werden; Verbindungen der allgemeinen Formel I können neben anderen Dingen verwendet werden, um Entzündung und Schmerz zu reduzieren, um respiratorische, kardiovaskuläre und intravaskuläre Änderungen oder Störungen zu korrigieren, und um die Aktivierung oder Koagulation von Blutplättchen zu regulieren, um Hypotonie während Schock, die Pathogenese der Immunkomplexablagerung und Kontraktionen der glatten Muskulatur zu korrigieren.
  • Gemäß einem achten Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I bei der Herstellung eines Mittels zur Behandlung von PAF-vermittelten Krankheiten und/oder zur Behandlung von entzündlichen Störungen bereitgestellt; wie primärchronische Polyarthritis, Osteoarthritis und Augenentzündung, kardiovaskuläre Störung, Thrombopenie, Asthma, Endotoxinschock, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Glomerulonephritis, Immunregulation, Magengeschwürsbildung, Transplantatabstoßung, Psoriasis, allergische Dermatitis, Nesselsucht, multiple Sklerose, cerebrale, myokardiale und renale Ischämie und jeder andere Zustand, an dem PAF beteiligt ist.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können oral, topisch, parenteral, durch Inhalationsspray oder rektal in Einheitsarzneiformen verabreicht werden, die herkömmliche nicht-toxische pharmazeutisch akzeptable Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Der hier verwendete Begriff parenteral schließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken ein.
  • Gemäß einem neunten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische oder tierarzneiliche Formulierung bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen pharmazeutisch und/oder tierarzneilich akzeptablen Träger. Eine oder mehr Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutisch und/oder tierarzneilich akzeptablen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen und, falls gewünscht, anderen Wirkstoffen vorliegen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form sein, z. B. als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wäßrige oder ölige Suspensionen, dispersible Pulver oder Granalien, Emulsion, harte oder weiche Kapseln oder Sirupe oder Elixire.
  • Zur oralen Verwendung beabsichtigte Zusammensetzungen können gemäß jedem Verfahren hergestellt werden, das auf diesem Gebiet für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt ist, und solche Zusammensetzungen können einen oder mehr Stoffe enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln, Färbemitteln und Konservierungsmitteln, um pharmazeutisch elegante und angenehm einzunehmende Zubereitungen bereitzustellen. Die Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Arzneimittelzusatzstoffe können z. B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat sein; Granulierungs- und Tablettensprengmittel, z. B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Gummi arabicum, und Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können nicht-umhüllt sein, oder sie können durch bekannte Techniken umhüllt sein, um die Zersetzung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzägern und dadurch eine verlängerte Wirkung über einen längeren Zeitraum bereitzustellen. Z. B. kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, eingesetzt werden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können ebenfalls als harte Gelatinekapseln angeboten werden, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel vermischt ist, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als weiche Gelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium vermischt ist, z. B. Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe im Gemisch mit für die Herstellung wäßriger Suspensionen geeigneten Arzneimittelzusatzstoffen. Solche Arzneimittelzusatzstoffe sind Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthharz und Gummi arabicum; Dispergier- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid sein, z. B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z. B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit partiellen Estern, die aus Fettsäuren und einem Hexitol stammen, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit partiellen Estern, die aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden stammen, z. B. Polyethylensorbitanmonooleat. Die wäßrigen Suspensionen können ebenfalls ein oder mehr Konservierungsmittel enthalten, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehr Färbemittel, ein oder mehr Geschmacksmittel und ein oder mehr Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin.
  • Ölige Suspensionen können formuliert werden durch Suspendieren der Wirkstoffe in einem Pflanzenöl, z. B. Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel enthalten, z. B. Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol. Süßungsmittel, wie die oben aufgeführten, und Geschmacksmittel können zur Bereitstellung einer angenehm einzunehmenden oralen Zubereitung hinzugegeben werden. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidans, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispersible Pulver und Granalien, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel und ein oder mehr Konservierungsstoffen bereit. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel sind exemplarisch durch die schon oben angegebenen genannt. Zusätzliche Arzneimittelzusatzstoffe, z. B. Süßungs-, Geschmacks- und Färbemittel, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können ebenfalls in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen sein. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl sein, z. B. Olivenöl oder Erdnußöl, oder ein Mineralöl, z. B. flüssiges Paraffin oder Mischungen aus diesen. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende Harze sein, z. B. Gummi arabicum oder Traganthharz, natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Sojabohnen-Lecithin, und Ester oder partielle Ester, die aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden stammen, z. B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte aus den partiellen Estern und Ethylenoxid, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können ebenfalls Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln formuliert werden, z. B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit oder Saccharose. Solche Formulierungen können ebenfalls ein Demulcens, ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und Färbemittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder ölhaltigen Suspension sein. Diese Suspension kann gemäß der bekannten Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel formuliert werden, die oben erwähnt wurden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z. B. als Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchlorid- Lösung. Zusätzlich werden sterile feste Öle herkömmlich als Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt. Für diesen Zweck kann jedes sanfte feste Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride.
  • Zusätzlich finden Fettsäuren, wie Ölsäure, Verwendung bei der Zubereitung von injizierbaren Formulierungen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Vermischen des Arzneistoffs mit einem geeigneten nicht-reizenden Arzneimittelzusatzstoff, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest ist, aber bei der Rektumtemperatur flüssig ist und deshalb im Rektum zur Freisetzung des Arzneistoffs schmelzen wird. Solche Stoffe sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
  • Zur topischen Anwendung auf die Haut können Verbindungen der allgemeinen Formel I zu einer Creme, Salbengrundlage, einem Gelee, einer Lösung oder Suspension etc. verarbeitet werden. Creme- oder Salbengrundlagenformulierungen, die für den Arzneistoff verwendet werden können, sind auf diesem Gebiet wohlbekannte herkömmliche Formulierungen, z. B. wie in Standardlehrbüchern der Pharmazie beschrieben, wie der British Pharmacopoeia.
  • Für topische Anwendungen am Auge können Verbindungen der allgemeinen Formel I zu einer Lösung oder Suspension in einem geeigneten sterilen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Vehikel vearbeitet werden. Additive, z. B. Puffer, Konservierungsmittel, einschließlich bakterizider und fungizider Mittel, wie Phenylquecksilberacetat oder -nitrat, Benzalkoniumchlorid oder Chlorhexidin, und Verdickungsmittel, wie Hypromellose, können ebenfalls eingeschlossen werden. Verbindungen der allgemeinen Formel I können parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Abhängig vom verwendeten Vehikel und der verwendeten Konzentration kann der Arzneistoff entweder im Vehikel suspendiert oder gelöst werden. Vorteilhafterweise können Hilfsstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsmittel und Puffermittel, im Vehikel gelöst sein.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder bukkale Verabreichung von z. B. Aerosolen oder Sprays verwendet werden, die den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Pulvers oder in Form von Tropfen aus einer Lösung oder Suspension dispergieren können. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Pulver-dispergierenden Eigenschaften enthalten gewöhnlich zusätzlich zum Wirkstoff ein flüssiges Treibmittel mit einem Siedepunkt unterhalb Raumtemperatur und, falls gewünscht, Hilfsstoffen, wie flüssigen oder festen nicht-ionischen oder anionischen Tensiden und/oder Verdünnungsmitteln. Pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung ist, enthalten zusätzlich ein geeignetes Treibmittel und weiterhin, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibmittels kann ebenfalls Druckluft verwendet werden, wobei es möglich ist, diese mittels einer geeigneten Kompressions- und Expansionsvorrichtung herzustellen.
  • Dosierungsniveaus in der Größenordnung von etwa 0,1 mg bis etwa 140 mg pro kg Körpergewicht pro Tag sind nützlich bei der Behandlung der oben angegebenen Zustände (etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Z. B. kann eine Entzündung wirksam durch Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht pro Tag behandelt werden (etwa 1,0 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag). Die zur topischen Verabreichung eingesetzte Dosierung wird natürlich von der Größe der behandelten Fläche abhängen. Für die Augen wird jede Dosis typischerweise im Bereich von 10 bis 100 mg des Arzneistoffs liegen.
  • Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägerstoffen zur Herstellung einer Einfacharzneiform kombiniert werden kann, wird in Abhängigkeit von dem behandelten Patienten und dem speziellen Verabreichungsweg variieren. Z. B. kann eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen beabsichtigt ist, 0,5 mg bis 5 g des Wirkstoffs enthalten, der mit einer angemessenen und zweckmäßigen Menge Trägermaterial kompoundiert ist, die von etwa 5 bis etwa 95% der Gesamtzusammensetzung variieren kann. Einheitsarzneiformen werden im allgemeinen von etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines Wirkstoff enthalten.
  • Es wird jedoch verständlich sein, daß das spezifische Dosierungsniveau für jeden speziellen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der eingesetzten speziellen Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der speziellen, die Therapie erfahrenden Krankheit.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I in vitro-antagonistische Wirksamkeiten hinsichtlich PAF aufweisen. Verbindungen der allgemeinen Formel I inhibieren PAF-induzierte Funktionen sowohl in zellulären als auch Gewebemaßstäben durch Veränderung der PAF-Bindung an seine spezifische Rezeptorstelle. Die Fähigkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die Bindung von PAF an seine spezifische Rezeptorbindungsstelle auf menschlichen Blutplättchen-Plasmamembranen zu inhibieren, wurde gemäß dem pharmakologischen Beispiel 1 gemessen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sind aber nicht zur Beschränkung des Umfangs in irgendeiner Weise beabsichtigt. Die folgenden Abkürzungen wurden in den Beispielen verwendet:
  • DCM-Dichlormethan
  • DIPE-Diisopropylether
  • NBS-N-Bromsuccinimid
  • THF-Tetrahydrofuran
  • DMF-N,N-Dimethylformamid
  • Wenn nicht anders angegeben, wurden ¹H-NMR- und ¹³C-NMR- Spektren auf einem Bruker AC-250 Spektrometer bei 250 MHz bzw. 62,9 MHz unter Verwendung von CDCl&sub3; als Lösungsmittel und interner Referenz aufgezeichnet und als δ ppm zu TMS angegeben.
    • Testsynthese A
  • N-1-Methylhexyl-4-(1H-2-methylbenzimidazolylmethyl)- benzolsulfonamid
  • (a) 4-Brommethylbenzolsulfonylchlorid
  • Zu einer zum Rückfluß erhitzten Lösung aus p- Toluolsulfonylchlorid (50,0 g, 0,26 mol) in Benzol (150 ml) und NBS (46,7 g, 0,26 mol) wurde 2,2'-Azobis(2- methylpropionitril (100 mg) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 12 h zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der weiße Niederschlag von Succinimid, der sich bildete, wurde abgetrennt und verworfen. Das Filtrat wurde in DCM (200 ml) aufgenommen und mit Wasser (3 · 100 ml) gewaschen, gefolgt von Salzlösung (100 ml) und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren, Aufkonzentrieren und anschließende Kristallisation (aus DIPE) ergab in zwei Ausbeuten 4-Brommethylbenzolsulfonylchlorid (46,3 g, 66%) als weißen kristallinen Feststoff.
  • Smp.: 75-76ºC.
  • δH: 8,02 (2H, d, J8,5 Hz), 7,64 (2H, d, J8,5 Hz), 4,52 (2H, s).
  • (b) N-1-Methylhexyl-4-brommethylbenzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung aus 2-Aminoheptan (1,67 ml, 0,011 mol) und Triethylamin (1,55 ml, 0,011 mol) in trockenem THF (100 ml) wurde gepulvertes 4-Brommethylbenzolsulfonylchlorid (3,0 g, 0,011 mol) in einer Portion hinzugegeben. Die Mischung wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid (60 ml) behandelt, mit Ethylacetat (3 · 80 ml) extrahiert, die organischen Teile vereinigt und mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das resultierende Öl wurde durch Chromatographie (Silica: 1 : 2 Hexan : Ethylacetat) gereinigt, um N-1-Methylhexyl-4-brommethylbenzolsulfonamid (1,45 g, 39%) als schwachgelbes Öl zu ergeben.
  • δH: 7,85 (2H, d, J8,3 Hz), 7,53 (2H, d, J8,3 Hz), 4,50 (2H, s), 4,27 (1H, d, J8,0 Hz), 3,40-3,24 (1H, m), 1,40-1,08 (8H, m) , 1,06 (3H, d, J6, 6 Hz), 0, 83 (3H, t, J6, 6 Hz).
  • (c) N-1-Methylhexyl-4-(1H-2-methylbenzimidazolylmethyl)- benzolsulfonamid
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl: 176 mg, 4,4 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Methylbenzimidazol (581 mg, 4,4 mmol) in trockenem THF (150 ml) unter Argon bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach 0,5 h wurde eine Lösung von N-1-Methylhexyl-4-brommethylbenzolsulfonamid (1,45 g, 4,3 mmol) in trockenem THF (8 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 8 h gerührt, Wasser (60 ml) wurde hinzugegeben und das Produkt mit Ethylacetat (3 · 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Chromatographie (Silica: 5% Methanol in Chloroform) ergab N-1-Methylhexyl-4- (1H-2-methylbenzimidazolylmethyl)benzolsulfonamid (1,06 g, 60%) als weißen kristallinen Feststoff.
  • IR (KBr): 2990-2800, 1325, 1160 cm&supmin;¹.
  • δH: 7,80-7,70 (3H, m), 7,30-7,04 (5H, m), 5,35 (2H, s), 4,94 (1H, d, J8,2 Hz), 3,34-3,20 (1H, m), 2,54 (3H, s), 1,39-1,02 (8H, m), 1,00 (3H, d, J6, 5 Hz), 0,80 (3H, t, J6, 5 Hz).
  • δC: 151,59, 142,57, 141,23, 140,24, 135,09, 127,64, 122,48, 122,26, 119,25, 109,00, 50,11, 46,54, 37,27, 31,26, 25,09, 22,34, 21,71, 13,83.
    • Testsynthese B
  • N-Isopropyl-N-3, 3-di(4-methoxy)phenyl-2-propenyl-4-(1H-2- methylbenzimidazolylmethyl)benzolsulfonamid.
  • (a) 3-Hydroxy-3,3-di(4-methoxyphenyl)propannitril
  • Acetonitril (3,2 ml, 0,058 mol) wurde zu einer bei -78ºC unter Argon gerührten Lösung von Lithiumdiisopropylamid (1,5 M in THF, 36,7 ml, 0,055 mol) hinzugetropft. Nach 5 min wurde eine Lösung von 4,4'-Dimethoxybenzophenon (10,0 g, 0,048 mol) in trockenem THF (130 ml) langsam hinzugegeben. Die Mischung wurde auf -35ºC erwärmen gelassen und nach 20 min durch vorsichtiges Zutropfen einer Lösung von Essigsäure (3,0 g) in Wasser (6 ml) gelöscht. Salzlösung (50 ml) wurde hinzugegeben, die organische Schicht abgetrennt, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, und die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit DCM (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, um 3-Hydroxy-3,3-di(4- methoxyphenyl)propannitril (10,12 g, 85%) als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
  • Smp.: 101,5ºC.
  • δH: 7,30 (4H, m), 6,88 (4K, m), 3,80 (6H, s), 3,21.(2H, s), 2, 84 (1H, s).
  • (b) 3,3-Di(4-methoxyphenyl)-2-propennitril
  • Thionylchlorid (2,18 g, 0,018 mol) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 3-Hydroxy-3-di(4- methoxyphenyl)propannitril (4,0 g, 0,014 mol) in Pyridin (30 ml), in einem Eisbad gekühlt, hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 2 h gerührt. Eiskaltes Wasser (100 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung mit DCM (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit 3 M Salzsäure (1 · 50 ml, 1 · 5 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um rohes 3,3-Di(4- methoxyphenyl)-2-propennitril (2,95 g, 79%) zu ergeben, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • δH: 7,40 (2H, d, J8,8 Hz), 7,26 (2H, d, J8,7 Hz), 6,96 (2H, d, J8,8 Hz), 6,89 (2H, d, J8,8 Hz), 5,55 (1H, s), 3,87 (3H, s), 3,85 (3H, s)
  • (c) 3,3-Di(4-methoxyphenyl)-2-propenal
  • Diisobutylaluminiumhydrid (1 M Lösung in Toluol; 14,42 ml, 0,014 mol) wurde zu einer gerührten Lösung von rohem 3,3- Di(4-methoxyphenyl)-2-propannitril (2,95 g, 0,011 mol) in trockenem Toluol (30 ml) bei -40ºC unter Argon hinzugetropft. Nach Rühren für 1 h bei -40ºC wurde die Reaktion auf -12ºC während 45 min erwärmen gelassen, und 0,5 M Schwefelsäure (46 ml) wurde langsam hinzugegeben. Diese Mischung wurde bei Raumtemperatur für 48 h gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Toluol (2 · 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfen ergab 3,3-Di(4-methoxyphenyl)-2-propenal (2,8 g, 96%) als farbloses Öl, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • δH: 9,48 (1H, d, J8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J8,9 Hz), 7,23 (2H, d, J8,7 Hz), 6,95 (2H, d, J8,7 Hz), 6,89 (2H, d, J9,0 Hz), 6,50 (1H, d, J8,0 Hz), 3,87 (6 W s).
  • (d) N-Isopropyl-3,3-di(4-methoxyphenyl)-2-propenylamin Isopropylamin wurde zu einer Lösung von 3,3-Di(4- methoxyphenyl)-2-propenal (1,0 g, 3,7 mmol) in trockenem Ethylacetat (30 ml) hinzugegeben. Aktiviertes 4-A- Molekularsieb wurde hinzugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Die Mischung wurde filtriert, mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch ein Silicakissen filtriert.
  • Aufkonzentrieren ergab N-Isopropyl-3,3-di(4-methoxyphenyl)-2- propenylimin (0,90 g, 78%) als gelbes Öl, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Natriumcyanoborhydrid (0,19 g, 3,0 mmol) wurde zu einer Lösung von N-Isopropyl-3,3-di(4-methoxyhenyl)-2-propenylimin (0,90 g, 2,8 mmol) in Methanol (30 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde gerührt, und 1 M Salzsäure wurde hinzugegeben, bis ein pH von 5 erreicht war. Nach 6 h wurde Wasser (50 ml) hinzugegeben und die Mischung mit DCM (3 · 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um rohes N-Isopropyl-3,3-di(4-methoxyphenyl)-2-propenylamin (0,64 g, 70%) als gelbes Öl zu ergeben, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • δH: 7,16 (2H, d, J8,8 Hz), 7,08 (2H, d, J8,7 Hz), 6,88 (2H, d, 8,7 Hz), 6,78 (2H, d, J8,8 Hz), 6,02 (1H, t, J6,8 Hz), 3,82 (3H, s) , 3,77 (3H, s), 3,31 (2H, d, J6,9 Hz), 2,91 (1H, m), 1,01 (3H, s), 0,99 (3H, s).
  • (e) N-Isopropyl-N-3,3-di(4-methoxy)phenyl-2-propenyl-4-(1H- 2-methylbenzimidazolylmethyl)benzolsulfonamid
  • N-Isopropyl-N-3,3-di(4-methoxy)phenyl-2-propenyl-4-(1H-2- methylbenzimidazolylmethyl)benzolsulfonamid wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, wobei von rohem N- Isopropyl-3,3-di(4-methoxyphenyl)-2-propenylamin ausgegangen wurde.
  • Amorpher Feststoff (Chromatographie (Silica: 2% Methanol in DCM)):
  • δH: 7,80-7,66 (3H, m), 7,30-7,00 (9H, m), 6,90 (2H, d), 6, 79 (2H, d), 5, 91 (1H, t, J6, 4 Hz), 5, 34 (2H, s), 4,18-4,03 (1H, m), 3,90-3,76 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,78 (3H, s), 2,52 (3H, s), 0,93 (6H, d, J6,8 Hz).
  • δC: 159,06, 158,87, 151,0, 142,0, 141,50, 141,28, 140,13, 135,0, 134,38, 131,15, 130,84, 128,45, 127,63, 126,61, 124,95, 122,50, 122,28, 119,28, 113,59, 113,42, 108,98, 55,22, 55,17, 49,59, 46,53, 41,76, 21,21.
  • Testsynthese C
  • N-Cyclopentyl-N-2-(3,4-dimethoxy)phenylethyl-4-(1H-2-methylbenzimidazolylmethyl)benzolsulfonamid
  • N-Cyclopentyl-N-2-(3,4-dimethoxy)phenylethyl-4-(1H-2-methylbenzimidazolylmethyl)benzolsulfonamid wurde ausgehend von 2- (3,4-Dimethoxy)phenylethylamin und Cyclopentanon nach dem Verfahren der Testsynthese B, Schritte (d) und (e) hergestellt.
  • Amorpher Feststoff (9% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 1% Methanol in DCM)):
  • δH: 7,81-7,71 (3H, m), 7,30-7,09 (5H, m), 6,80-6,69 (3H, m), 5,35 (2H, s), 4,22-4,04 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,23-3,11 (2H, m), 3,00-2,86 (2H, m), 2,53 (3H, s), 1,70-1,18 (8H, m).
  • δC: 151,53, 148,87, 147,65, 142,52, 140,41, 140,29, 135,07, 131,28, 127,78, 126,70, 122,45, 122,23, 120,58, 119,23, 112,12, 111,28, 109,00, 59,16, 55,84, 46,51, 46,13, 38,15, 29,23, 23,28.
    • Beispiel 1
  • (A) N-Cyclopentyl-N-2-(3,4-dimethoxy)phenylethyl-4-(3Himidazo-[4; 5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-Cyclopentyl-N-2-(3,4-dimethoxy)phenylethyl-4-(1Himidazo-[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • N-Cyclopentyl-N-2-(3,4-dimethoxy)phenylethyl-4-(1Himidazo[4,5c]-pyridylmethyl)benzolsulfonamid wurde nach dem Verfahren der Testsynthese C unter Verwendung von Imidazo[4,5c]pyridin im letzten Schritt anstelle von 2- Methylbenzimidazol hergestellt.
  • Regioisomer (A): Amorpher Feststoff (3% Ausbeute nach Chromatographie (Silica: 2% Methanol in DCM)):
  • IR (CDCl&sub3;): 1335, 1140 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,68 (1H, d, J0,9 Hz), 8,47 (1H, d, J5,7 Hz), 8,10 (1H, s), 7,83 (2H, d, J8,4Hz), 7,75 (1H, dd, J5,5, 0,9 Hz), 7,29 (2H, d, J8,5 Hz), 6,84-6,70 (3H, m), 5,52 (2H, s), 4,20-4,06 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,25-3,14 (2H, m), 2,99-2,89 (2H, m), 1,73-1,20 (8H, m).
  • Regioisomer (B): Amorpher Feststoff (3% Ausbeute):
  • δH: 9,16 (1H, s), 8,39 (1H, d, J5,6 Hz), 8,03 (1H, s), 7,83 (2H,. d, J8, 3 Hz), 7,24 (2H, d, J8, 3 Hz), 7,17 (1H, d, J5,6 Hz), 5,83-6,68 (3H, m), 5,45 (2H, s), 4,21-4,04 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,23-3,13 (2H, m), 3,00-2,88 (2H, m) , 1,72-1,20 (8H, m).
    • Beispiel 2
  • (A) N-1,2-Diphenylethyl-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-1,2-Diphenylethyl-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl: 0,77 g, 19,4 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2- Methylimidazo[4,5-c]pyridin (2,35 g, 17,7 mmol) in trockenem DMF (25 ml) unter Argon hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, und eine Lösung von N-1,2- Diphenylethyl-4-brommethylbenzolsulfonamid (7,6 g, 17,7 mmol) in trockenem THF (100 ml) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 48 h gerührt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylether (100 ml) extrahiert und die organischen Extrakte mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie (Silica: 4% Methanol in DCM) ergab das Regioisomer (A) N-1,2- Diphenylethyl-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid, gefolgt vom Regioisomer (B) N-1,2- Diphenylethyl-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid.
  • Regioisomer (B): Farbloses Öl (45 mg, 0,5%).
  • δH: 9,04 (1H, s), 8,41 (1H, s), 7,44 (2H, d, J8,3 Hz), 7,14- 6,84 (13H, m), 5,73 (1H, d, J6,8 Hz), 5,27 (2H, s), 4,57 (1H, q, J7,0 Hz), 2,99 (2H, d, J7,2 Hz), 2,56 (3H, s).
  • δC: 153,35, 141,99, 141,89, 140,70, 140,17, 139,98, 139,04, 136,23, 129,24, 128,43, 128,18, 127,80, 127,38, 126,80, 126,65, 126,27, 104,69, 59,31, 46,70, 44,06, 13,95.
    • Beispiel 3
  • (A) N-1,2-Diphenylethyl-N-methyl-4-(3H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-1,2-Diphenylethyl-N-methyl-4-(1H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • (a) N-Methyl-N-1,2-diphenyl-4-brommethylbenzolsulfonamid Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl: 190 mg, 4,7 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-1,2-Diphenylethyl-4- brommethylbenzolsulfonamid (2,00 g, 4,7 mmol) in trockenem THF (50 ml) bei 0ºC unter Argon hinzugegeben. Methyljodid (0,6 ml, 9,3 mmol) wurde unverzüglich zur Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Mischung wurde für 48 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid (50 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (2 · 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Salzläsung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um N-Methyl-N-1,2-diphenylethyl-4- brommethylbenzolsulfonamid als orangefarbenes Öl zu ergeben, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • δH: 7,45-7,10 (14H, m), 5,57 (1H, dd, J8,9, 6,9 Hz), 4,39 (2H, s), 3,29 (1H, dd, J14,1, 6,8 Hz), 3,08 (1 W dd, J14,1, 9,0 Hz), 2, 69 (3H, s).
  • (b) (A) N-1,2-Diphenylethyl-N-methyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und (B) N- 1,2-Diphenylethyl-N-methyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid wurden nach dem Verfahren des Beispiels 17 hergestellt, wobei N- Methyl-N-1,2-diphenylethyl-4-brommethylbenzolsulfonamid anstelle von N-1,2-Diphenylethyl-4-brommethylbenzolsulfonamid verwendet wurde.
  • Regioisomer (A): Amorpher Feststoff (9% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 4-7% Methanol in DCM)).
  • IR (CDCl&sub3;): 2205, 1325, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,54 (1H, s), 8,41 (1H, d, J5,6 Hz), 7,61 (1H, d, J5,2 Hz), 7,29-7,15 (7H, m), 7,04 (4H, m), 6,98 (1H, m), 6,87 (2H, d, J8,3 Hz), 5,48 (1H, dd, J9,2, 6,6 Hz), 5,30 (2H, s), 3,17 (1H, dd, J14,0, 6,5 Hz), 2,97 (1H, dd, J14,1, 9,2 Hz), 2,57 (3H, s), 2,53 (3H, s).
  • δC: 154,87, 147,62, 142,14, 139,67, 138,94, 137,87, 137,60, 132,75, 132,21, 128,77, 128,26, 127,65, 126,36, 126,22, 113,84, 61,28, 46,72, 36,87, 28,64.
  • Regioisomer (B): Weißer kristalliner Feststoff aus Ethylacetat (11% Ausbeute): Smp.: 173ºC.
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;S
  • IR (CDCl&sub3;): 2205, 1725, 1330 cm&supmin;¹.
  • δH: 9,01 (1H, s), 8,33 (1H, d, J5,6 Hz), 7,30-7,00 (14H, m), 6,88 (1H, d, J8,3 Hz), 5,50 (1H, dd, J8,9, 6,9 Hz), 5,27 (2H, s) , 3,20 (1H, dd, J14,1, 6,8 Hz), 2,98 (1H, dd, J14,1, 9,0 Hz), 2, 59 (3H, s), 2, 52 (3H, s).
    • Beispiel 4
  • (A) N-(S) -1-Isobutyl-2-methoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-(S)-1-Isobutyl-2-methoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • (a) (S)-1-Isobutyl-2-methoxyethylamin
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl: 9,39 g, 0,24 mol) wurde zu einer gerührten Lösung von L-Leucinol (25 ml, 0,20 mol) in einer Mischung aus trockenem Acetonitril (12 ml) und trockenem THF (60 ml) bei Raumtemperatur unter Argon hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2 h zum Rückfluß erhitzt, auf 55ºC abgekühlt, und Methyljodid (12,8 ml, 2,1 mol) wurde vorsichtig hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Eiskalte Salzlösung (100 ml) wurde vorsichtig hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter reduziertem Druck destilliert, um (S)-1-Isobutyl-2-methoxyethylamin als farbloses Öl zu ergeben, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • (b) N-(S)-1-Isobutyl-2-methoxyethyl-4- brommethylbenzolsulfonamid
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-methoxyethyl-4-brommethylbenzolsulfonamid wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1, Schritt (b) unter Verwendung von (S)-1-Isobutyl-2-methoxyethylamin anstelle von 2-Aminoheptan hergestellt.
  • Farbloses Öl (37% Ausbeute nach den Schritten (a) und (b)).
  • δH: 7,92-7,83 (2H, m), 7,58-7,50 (2H, m), 4,74 (1H, br d, J9,4 Hz), 4,62, 4,50 (2H, 25), 3,50-3,38 (1H, m), 3,10 (1H, dd, J9,4, 3,0 Hz), 3,17 (3H, s), 3,14 (1H, dd, J9,4, 3,8 Hz), 1,60-1, 48 (1H, m), 1, 46-1, 20 (2H, m), 0,85 (3H, d, J7,5 Hz), 0,75 (3H, d, J7,3 Hz).
  • (c) (A) N-(S)-1-Isobutyl-2-methoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-(S)-1-Isobutyl-2-methoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Eine Suspension von Kaliumhydroxid (3,12 g, 56 mmol) und Tris(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)amin (4 Tropfen) in trockenem Acetonitril (90 ml) unter Argon wurde für 10 min bei Raumtemperatur gerührt. 2-Methylimidazo[4,5-c]pyridin (3,12 g, 23 mmol) wurde hinzugegeben, die Reaktionsmischung wurde für 40 min auf 80ºC erhitzt und auf 40ºC abgekühlt. Eine Lösung von N-(S)-1-Isobutyl-2-methoxyethyl-4- brommethylbenzolsulfonamid (8,55 g, 23 mmol) in trockenem Acetonitril (20 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 40ºC gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Ethanol (100 ml) wurde hinzugegeben und die resultierende Aufschlämmung durch ein kurzes Celite- Kissen filtriert. Säulenchromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM) ergab N-(S)-1-Isobutyl-2-methoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid (Regioisomere A), das zuerst eluierte, gefolgt von N-(S)-1- Isobutyl-2-methoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid (Regioisomer B).
  • Regioisomere (B): Weißer kristallliner Feststoff (2 Ausbeute): Smp.: 82ºC.
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;S.0,6H&sub2;O
  • IR (KBr): 1320, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 9,04 (1H, s), 8,37 (1H, d, J5,6 Hz), 7,83 (2H, d, J8,3 Hz), 7,20-7,10 (3H, m), 5,80 (1 W br d, J8,5 Hz), 5,40 (2H, s), 3,43-3,30 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J9,5, 3,7 Hz), 3,14 (1H, dd, J9,5, 4,3 Hz), 3,14 (3H, s), 2,59 (3H, s), 1,60-1,42 (1H, m), 1,40-1,20 (2H, m), 0,79 (3H, d, J6,6 Hz), 0,69 (3H, d, J6,4 Hz).
    • Beispiele 5 bis 17
  • Die Verbindungen der Beispiele 20 bis 32 wurden nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, wobei vom entsprechenden Aminoalkohol und Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxyalkylhalogenid ausgegangen wurde.
  • 5. (A) N-(S)-1-Isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) 1-N-(S)-1-Isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Regioisomer (A): Weißer kristalliner Feststoff (5% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat):
  • Smp.: 137-140ºC.
  • IR (CDCl&sub3;): 3690, 3380, 2960, 1600, 1335, 1155 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,62 (1H, s), 8,44 (1H, d, J5,6 Hz), 7,85 (2H, d, J8,4 Hz), 7,65 (1H, d, J5,2 Hz), 7,19 (2H, d, J8,3 Hz), 5,47 (2H, s), 4,99 (1H, d, J8,5 Hz), 3,42-3,12 (4H, m), 2,62 (3H, s), 1,61-1, 20 (4H, m), 1,01 (3H, t, J7,0 Hz), 0, 80 (3H, d, J6,5 Hz), 0,72 (3H, d, J6,5 Hz).
  • δC: 154,98, 147,94, 142,43, 141,85, 139,51, 132,19, 128,03, 126,74, 114,19, 71,81, 66,57, 52,11, 47,11, 41,77, 24,35, 22,75, 21,94, 14,84, 13,95.
  • Regioisomer (B): Weißer kristalliner Feststoff aus Ethylacetat (5% Ausbeute): Smp.: 162-165C.
  • IR (CDCl&sub3;): 3690, 3380, 2960, 1605, 1335, 1155 cm&supmin;¹.
  • δH: 9,03 (1H, s), 8,36 (1H, d, J5,5 Hz), 7,83 (2H, d, J8,4 Hz), 7,15-7,11 (3H, m), 5,47 (2H, s), 5,18 (1H, d, J8,5 Hz), 3,42-3,12 (4H, m), 2,62 (3H, s), 1,61-1, 20 (4H, m), 1,01 (3H, t, J7, 0 Hz), 0, 80 (3H, d, J6, 51-Iz), 0, 72 (3H, d, J6, 5 Hz).
  • δC: 153,28, 142,11, 142,05, 141,80, 140,17, 139,85, 139,48, 127,96, 126,67, 104,61, 71,90, 66,55, 52,10, 46,86, 41,72, 24,34, 22,78, 21,94, 14,86, 13,92.
  • 6. (A) N-(S)-1-Isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) 1-N-(S)-1-Isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Regioisomer (A): Weißer kristalliner Feststoff (3% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM)): Smp.: 132ºC.
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;S
  • IR (CHCl&sub3;): 1330, 1145 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,55 (1H s), 8,29 (1H, d, J5,5 Hz), 7,66 (2H, d, J8,2 Hz), 7,51 (1H, d, J5,6 Hz), 7,04 (2H, d, J8,0 Hz), 6,51 (1H, br s), 5,66-5, 48 (1H, m), 5,36 (2H, s), 5,06-4, 88 (2H, m), 3,72-3,52 (2H, m), 3,40-3,26 (1H, m), 3,20-3,03 (2H, m) , 2,50 (3H, s), 1,53-1,37 (1H, m), 1,35-1,10 (2H, m), 0,64 (3H, d, J6,5 Hz), 0,58 (3H, d, J6,4 Hz).
  • Regioisomer (B): Weißer kristalliner Feststoff (3% Ausbeute): Smp.: 172ºC.
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;S
  • IR (CHCl&sub3;): 1335, 1155 cm&supmin;¹.
  • δH: 8, 94 (1H, s), 8, 28 (1H, d, J5, 5 Hz), 7, 73 (2H, d, J8, 2 Hz), 7,14-7,00 (3H, m), 6,12 (1H, br s), 5,71-5,52 (1H, m), 5,33 (2H, s), 5, 10-4,93 (2H, m), 3,73-3, 62 (2H, m), 3,35 (1H, br s), 3,28-3,10 (2H, m), 2,51 (3H, s), 1,56-1,38 (1H, m), 1,37-1,14 (2H, m), 0,69 (3H, d, J6, 4 Hz), 0,61 (3H, d, J6,4 Hz).
  • 7. (A) N-(S)-1-Isobutyl-2-n-butoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) 1-N-(S)-1-Isobutyl-2-n-butoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Regioisomer (A): Weißer kristalliner Feststoff (6% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 8% Methanol in DCM)): Smp.: 92ºC.
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub3;S
  • IR (CDCl&sub3;): 2210, 1605, 1400, 1330, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,61 (1H, s), 8,42 (1H, d, J5,5 Hz), 7,81 (2H, d, J8,4 Hz), 7,62 (1H, d, J5,5 Hz), 7,16 (2H, d, J8,2 Hz), 5,45 (2H, s), 5,33 (1H, d, J8,0 Hz), 3,44-3,28 (1H, m), 3,27-3,04 (4H, m) , 2, 59 (3H, s), 1, 60-1, 12 (7H, m), 0, 82 (3H, t, J8,0 Hz), 0,77 (3H, d, J6, 5 Hz), 0,69 (3H, d, J6, 4 Hz).
  • Regioisomer (B): Weißer kristalliner Feststoff (5% Ausbeute): Smp.: 155ºC
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub3;S
  • IR (CDCl&sub3;): 2210, 1610, 1330, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 9,02 (1H, s), 8,86 (1H, d, J5,5 Hz), 7,83 (2H, d, J8,3 Hz), 7, 19 (3H, m), 5,39 (2H, s), 5,18 (1H, d, J8, 5), 3,44-3,03 (5H, m), 2, 58 (3H, s), 1,60-1,12 (7H, m), 0,84 (3H, t, J7,2 Hz), 0,78 (3H, d, J6,5 Hz), 0,70 (3H, d, J6,4 Hz).
  • 8. (A) N-(S)-1-Isobutyl-2-n-pentoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-(S)-1-Isobutyl-2-n-pentoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Regioisomer (A): Weißer kristalliner Feststoff (4% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 6% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat):
  • Smp.: 143C.
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub3;S.0,2H&sub2;O
  • IR (KBr): 2395, 1510, 1420, 1285, 920 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,61 (1H, s), 8,41 (1H, d, J5,5 Hz), 7,81 (2H, d, J8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J5,1 Hz), 7,15 (2H, d, J8,4 Hz), 5,44 (2H, s), 5,34 (1H, d, J8,5 Hz), 3,35 (1H, m), 3,16-3,08 (4H, m), 2,59 (3H, s), 1,58-1,10 (9H, m), 0,91-0,62 (9H, m).
  • Regioisomer (B): Weißer kristalliner Feststoff aus Ethylacetat (4% Ausbeute): Smp.: 115ºC.
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub3;S
  • IR (KBr): 2395, 1420, 1185 cm&supmin;¹.
  • δH: 9,02 (1H, s), 8,36 (1H, d, J5,4 Hz), 7,83 (2H, d, J8,3 Hz), 7,14 (3H, m), 5,39 (2H, s), 5,15 (1H, d, J8,6 Hz), 3,25 (1H, m) , 3,19 (4H, m), 2,58 (3H, s), 1,55-1,13 (9H, m), 0,86 (3H, t, J6,7 Hz), 0,78 (3H, d, J6,5 Hz), 0,71 (3H, d, J6,5 Hz).
  • 9. (A) N-(S)-1-Isobutyl-2-n-ethoxymethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-(S)-1-Isobutyl-2-n-ethoxymethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Regioisomer (A): Weißer Feststoff (23% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM)):
  • δH: 8,62 (1H, s), 8,44 (1H, d, J5,6 Hz), 7,83 (2H, d, J8,3 Hz), 7,64 (1H, d, J5,0 Hz), 7,17 (2H, d, J8,5 Hz), 5,46 (2H, s), 5,20 (1H, d, J8,4 Hz), 4,49 (1H, d, J6,6 Hz), 4,45 (1H, d, J6,6 Hz), 3,48 (2H, q, J7,2 Hz), 3,49-3,37 (3H, m), 2,61 (3H, s) , 1,60-1,46 (1H, m), 1,37-1,22 (2H, m), 1,15 (3H, t, J7,2 Hz), 0,79 (3H, d, J6,5 Hz), 0,70 (3H, d, J6,5 Hz).
  • Regioisömer (B): Weißer Feststoff (23% Ausbeute):
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;S
  • δH: 9,00 (1H, s), 8,34 (1H, d, J5,6 Hz), 7,79 (2H, d, J8,3 Hz), 7,14-7,03 (3H, m), 5,59 (1H, d, J8,4 Hz), 5,37 (2H, s), 4,46 (1H, d, J6,8 Hz), 4,41 (1H, d, J6,7 Hz), 3,45 (2H, q, J7,lHz), 3,48-3,23 (3H, m), 2,56 (3H, s), 1,59-1,44 (1H, m), 1,36-1,20 (2H, m), 1,12 (3H, t, 7,2 Hz), 0,76 (3H, d, J6,6 Hz), 0,67 (3H, d, J6,5 Hz).
  • 10. (A) N-(S)-1-Isobutyl-2-(2-methoxyethoxy)ethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-(S)-1-Isobutyl-2-(2-methoxyethoxy)ethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Regioisomer (A): Weißer kristalliner Feststoff (4% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM)): Smp.: 103ºC.
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;S
  • IR (KBr): 1325, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,63 (1H, s), 8,46 (1H, d, J5, 6 Hz), 7,87 (2H, d, J8, 3 Hz), 7,66 (1H, d, J5, 6 Hz), 7,20 (2H, d, J8, 3 Hz), 5,48 (2H, s), 5,26 (1H, d, J8,0 Hz), 3,55-3,30 (7H, m), 3,34 (3H, s), 2,63 (3H, s), 1, 61-1, 45 (2H, m), 1, 35-1, 20 (1H, m), 0, 81 (3H, d, J6,6 Hz), 0,73 (3H, d, J6,4 Hz).
  • Regioisomer (B): Weißer kristallliner Feststoff aus Ethylacetat (3% Ausbeute): Smp.: 140ºC.
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;S
  • IR (KBr): 1360, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 9,06 (1H, s), 8,39 (1H, d, J5,6 Hz), 7,87 (2H, d, J8,3 Hz), 7,20-7,10 (3H, m), 5,41 (2H, s), 5,25 (1H, d, J8,0 Hz), 3,55-3,30 (7H, m), 3,42 (3H, s), 2,61 (3H, s), 1,60-1,20 (3H, m), 0,80 (3H, d, J6,5 Hz), 0,72 (3H, d, J6,4 Hz).
  • 11. (A) N-(S)-1-Isobutyl-2-decyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-(S)-1-Isobutyl-2-decyloxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Die Regioisomere (A) und (B) wurden durch Chromatographie aufgetrennt (Silica: 5% Methanol in DCM):
  • Regiomer (B): Farbloses Öl (2% Ausbeute für letzten Schritt):
  • δH: 8,89 (1H, br s), 8,46 (1H, br s), 7,85 (2H, d, J8,3 Hz), 7,77-7,72 (1H, m), 7,18 (2H, d, J8,3 Hz), 5,53 (2H, s), 5,02 (1H, d, J8,5 Hz), 3,47-3,32 (2H, m), 3,31-3,12 (6H, m), 2,66 (3H, s), 1,55-1,14 (16H, m), 0,88 (3H, t, J7,0 Hz), 0,80 (3H, d, J6,5 Hz), 0,72 (3H, d, J6,4 Hz).
  • 12. (A) N-(R)-1-Isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-(R)-1-Isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Regioisomer (A): Weißer kristalliner Feststoff (10% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM)): Smp.: 143-145ºC.
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;S
  • IR (CDCl&sub3;): 3680, 3380, 2960, 1600, 1400, 1155 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,62 (1H, s), 8,44 (1H, d, J5,6 Hz), 7,85 (2H, d, J8,4 Hz), 7,65 (1H, d, J5,2 Hz), 7,19 (2H, d, J8,3 Hz), 5,47 (2H, s), 4,99 (1H, d, J8,5 Hz), 3,42-3,12 (4H, m), 2,62 (3H, s), 1,61-1,20 (4H, m), 1,01 (3H, t, J7, 0 Hz), 0,80 (3H, d, J6,5 Hz), 0,72 (3H, d, J6,5 Hz).
  • Regioisomer (B): Weißer kristalliner Feststoff (18% Ausbeute): Smp.: 175-177ºC.
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;S.0,2H&sub2;O
  • IR (CDCl&sub3;): 3690, 3380, 2960, 1610, 1330, 1155 cm&supmin;¹.
  • δH: 9,03 (1H, s), 8,36 (1H, d, J5,5 Hz), 7,83 (2H, d, J8,4 Hz), 7,15-7,11 (3H, m), 5,47 (2H, s), 5,18 (1H, d, J8,5 Hz), 3,42-3,12 (4H, m), 2,62 (3H, s), 1,61-1,20 (4H, m), 1,01 (3H, t, J7,0 Hz), 0,80 (3H, d, J6,5 Hz), 0,72 (3H, d, J6,5 Hz).
  • 13. (A) N-(R)-1-Isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-(R)-1-Isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Regiosiomer (A): Weißer kristalliner Feststoff (3% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM)): Smp.: 129ºC.
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;S
  • IR (CHCl&sub3;): 2210, 1600 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,61 (1H, s), 8,40 (1H, d, J5,6 Hz), 7,79 (2H, d, J8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J5,8 Hz), 7,14 (2H, d, J8,4 Hz), 5,74-5,58 (2H, m) , 5,43 (2H, s), 5,10-5,00 (2H, m), 3,81-3,70 (2H, m), 3,41-3,32 (1H, m), 3,26-3,12 (2H, m), 2,59 (3H, s), 1, 55-1,30 (3H, m), 0,75 (3H, d, J6, 5 Hz), 0,67 (3H, d, J6,4 Hz).
  • Regioisomer (B): Weißer kristalliner Feststoff (5% Ausbeute): Smp.: 171ºC.
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;C&sub3;S.1,2H&sub2;O
  • IR (CHCl&sub3;) 2210, 1610, 1330 cm&supmin;¹.
  • δH: 9,03 (1H, s), 8,37 (1H, d, J5,6 Hz), 7,83 (2H, d, J8,4 Hz), 7,14 (3H, d, J8,3 Hz), 5,79-5,63 (1H, m), 5,40 (2H, s), 5,20-5,05 (3H, m), 3,76 (2H, d, J5,6 Hz), 3,46-3,33 (1H, m) , 3,30-3,17 (2H, m), 2,59 (3H, s), 1,56-1,21 (3H, m), 0,79 (3H, d, J6,5 Hz), 0,70 (3H, d, J6,5 Hz).
  • 14. (A) N-1-n-Propyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-1-n-Propyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Regioisomer (A): Weißer kristalliner Feststoff (5% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM)):
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;S.0,3H&sub2;O
  • IR (CDCl&sub3;): 1330, 1155 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,61 (1H, s), 8,40 (1H, d, J5,8 Hz), 7,79 (2H, d, J8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J5,9 Hz), 7,14 (2H, d, J8,4 Hz), 5,55 (1H, m), 5,44 (2H, s), 3,34-3,10 (5H, m), 2,59 (3H, s), 1,50-1,36 (2H, m), 1,30-1, 08 (2H, m), 0, 98 (3H, t, J7, 0 Hz), 0,74 (3H, t, J7, 2 Hz).
  • Regioisomer (B): Weißer kristalliner Feststoff (5% Ausbeute): Smp.: 170ºC (Zers.).
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;S.0,3H&sub2;O
  • IR (CDCl&sub3;): 1330, 1155 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,95 (1H, s), 8,29 (1H, d, J6,0 Hz), 7,74 (2H, d, J8,3 Hz), 7,13-7,03 (3H, m), 5,94 (1H, d, J8,0 Hz), 5,35 (2H, s), 3,34-3,08 (5H, m), 2,53 (3H, s), 1,49-1,36 (2H, m), 1, 27-1,01 (2H, m), 0, 94 (3H, t, J6, 9 Hz), 0,70 (3H, t, J7,2 Hz).
  • 15. (A) N-(S)-1-sek-Butyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-(S)-1-sek-Butyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Regioisomer (A): We über kristalliner Feststoff (5% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM)): Smp.: 142ºC.
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub4;O3S
  • IR (KBr): 1330, 1155 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,59 (1H, s), 8,38 (1H, d, J5,5 Hz), 7,76 (2H, d, J8,3 Hz), 7,59 (1H, d, J6,1 Hz), 7,12 (2H, d, J8,2 Hz), 5,62-5,50 (1H, m) , 5,42 (2H, s), 3,30-3,00 (5H, m), 2,58 (3H, s); 1,70- 1,50 (1H, m), 1,45-1,32 (1H, m), 1,10-0,95 (1H, m), 0,90 (3H, t J7,0 Hz), 0,80-0,68 (6H, m).
  • Regioisomer (B): Weißer kristalliner Feststoff aus Ethylacetat (5% Ausbeute): Smp.: 148ºC.
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;S
  • IR (KBr): 1315, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 9,00 (1H, s), 8,34 (1H, d, J5,5Hz), 7,80 (2H, d, J8,3 Hz), 7,15-7,05 (3H, m), 5,39 (2H, s), 5,38-5,30 (1H, m), 3,32-3,05 (5H, m), 2, 57 (3H, s), 1,70-1,55 (1H, m), 1, 49-1, 38 (1H, m), 1, 06-0, 95 (1H, m), 0,95 (3H, t, J7, 0 Hz), 0,80-0,74 (6H, m).
  • 16. (A) N-(S)-1-Benzyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-(S)-1-Benzyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4, 5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Regioisomer (A): Weißer Schaum (5% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM)):
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;S
  • IR (CDCl&sub3;): 3700, 3380, 2980, 2220, 1610, 1400, 1260, 1155 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,59 (1H, s), 8,37 (1H, d, J5,5 Hz), 7,66-7,59 (3H, m), 7,09-6,95 (7H, m), 6,20 (1H, d, J8,0 Hz), 5,36 (2H, s), 3,58-3,42 (1H, m), 3,29-3,11 (4H, m), 2,84-2,69 (2H, m) , 2,55 (3H, s), 0,98 (3H, t, J7,0 Hz).
  • Regioisomer (B): Weißer Schaum (4% Ausbeute):
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;S.0,5H&sub2;O
  • IR (CDCl&sub3;): 3690, 3380, 2980, 2220, 1610, 1520, 1335, 1155 cm&supmin;¹.
  • δH: 9,00 (1H, s), 8,34 (1H, d, J5,5 Hz), 7,66 (2H, d, J8,3 Hz), 7,15-6,98 (8H, m), 5,76 (1H, d, J8,0 Hz), 5,34 (2H, s), 3,52-3,46 (1H, m), 3,33-3,14 (4H, m), 2,84-2,71 (2H, m) , 2,55 (3H, s), 1,04 (3H, t, J6,8 Hz).
  • 17. (A) N-1-Allyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-1-Allyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Regioisomer (A): Gelber Schaum (6% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM)):
  • IR (CDCl&sub3;): 3680, 3380, 2980, 2880, 2220, 1610, 1510, 1400, 1340, 1155 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,59 (1H, s), 8,37 (1H, d, J5,2 Hz), 7,76 (2H, d, J8,2 Hz), 7,59 (1H, d, J5,3 Hz), 7,12 (2H, d, J8,2 Hz), 5,78 (1H, br s), 5,53-5, 44 (1H, m), 5,42 (2H, s), 4,95-4,87 (2H, m), 3,34-3,12 (5H, m), 2,57 (3H, s), 2,27-2,16 (2H, m), 0,95 (3H, t, J7, 0 Hz).
  • δC: 153,86, 146,47, 140,67, 140,12, 138,14, 132,14, 131,58, 130,85, 126,46, 125,37, 116,77, 112,66, 69,59, 65,00, 51,78, 45,66, 35,31, 13,46, 12,52.
  • Regioisomer (B): Gelber Schaum (3% Ausbeute):
  • IR (CDCl&sub3;): 3700, 3380, 2980, 2220, 1610, 1340, 1160 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,99 (1H, s), 8,33 (1H, s), 7,78 (2H, d, J8,0 Hz), 7,12 - 7, 08 (3H, m), 5, 66 (1H, br s), 5,63-5, 44 (1H, m), 5,37 (2H, s) , 4,96-4,89 (2H, m), 3,36-3,15 (5H, m), 2,56 (3H, s), 2,24-2,18 (2H, m), 0,99 (3H, t, J6,9 Hz).
  • δC: 152,08, 140,58, 140,42, 140,03, 138,81, 138,15, 132,07, 126,53, 125,28, 116,91, 103,35, 69,57, 65,08, 51,77, 45,44, 35,30, 13,49, 12,52.
    • Testsynthese D
  • 1-N-(S)-1-Isobutyl-2-morpholinoethyl-4-(2- methylbenzimidazolylmethyl)benzolsulfonamid
  • (a) N-tert-Butoxycarbonyl-1-brom-2-amino-4-methylpentan
  • Eine gerührte Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-2-aminopentan- 1-01 (2,0 g, 9,2 mmol) in trockenem DCM (30 ml) bei 0ºC wurde mit Tetrabrommethan (6,1 g, 18,4 mmol) behandelt, gefolgt von Triphenylphosphin (4,84 g, 18,4 mmol). Die klare Reaktionsmischung veränderte sich unverzüglich zu gelb. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Flash-Silicagel; 0-40% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um N-tert-Butoxycarbonyl-1-brom-2-amino-4-methylpentan (1,76 g, 68%) als farbloses Öl zu ergeben.
  • δH: 4,69 (1H, br d, J8,0 Hz), 3,83 (1H, m), 3,55 (1H, dd, J10,2, 3,9 Hz), 3,42 (1H, dd, J10,1, 3,3 Hz), 1,61 (1H, m), 1,48-1, 33 (2H, m), 1,40 (9H, s), 0, 89 (6H, d, J6, 8 Hz).
  • (b) N-tert-Butoxycarbonyl-1-morpholino-2-(S)-amino-4- methylpentan
  • Zu einer gerührten Mischung aus N-tert-Butoxycarbonyl-1-brom- 2-(S)-amino-4-methylpentan (1,76 g, 6,3 mmol) und Triethylamin (0,96 ml, 6,9 mmol) in THF (50 ml) bei Raumtemperatur wurde Morpholin (0,60 ml, 6,9 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid (50 ml) und Ethylacetat (2 · 100 ml) aufgetrennt. Das rohe N-tert- Butoxycarbonyl-1-morpholino-2-(S)-amino-4-methylpentan wurde dann direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • (c) 1-Morpholino-2-(S)-amino-4-methylpentan
  • Rohes N-tert-Butoxycarbonyl-1-morpholino-2-(S)-amino-4- methylpentan (6,3 mmol) wurde in DCM (50 ml) aufgelöst und mit überschüssiger Trifluoressigsäure (0,48 ml) bei 0ºC behandelt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 3 h gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne aufkonzentriert, um 1-Morpholino-2-(S)-amino-4- methylpentantrifluoracetatsalz zu ergeben, das unverzüglich verwendet wurde.
  • (d) 1-N-(S)-1-Isobutyl-2-morpholinoethyl-4-(2-methylbenzimidazolylmethyl)benzolsulfonamid
  • 1-N-(S)-1-Isobutyl-2-morpholinoethyl-4-(2-methylbenzimidazolylmethyl)benzolsulfonamid wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1, Schritte (b) und (c) hergestellt, ausgehend von rohem 1-Morpholino-2-(S)-amino-4- methylpentantrifluoracetatsalz und unter Verwendung eines zusätzlichen Äquivalents Triethylamin im ersten Schritt zur Bildung des Sulfonamids.
  • Schwachbrauner kristalliner Feststoff (8% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM)): Smp.: 141ºC.
  • IR (KBr): 1320, 1155 cm&supmin;¹.
  • δH: 7,90-7,70 (3H, m), 7,30-7,06 (6H, m), 5,40 (2H, s), 3,52-3,30 (4H, m), 3,25-3,12 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,35-2,05 (6H, m), 1,70-1,42 (2H, m), 1,36-1,20 (1H, m) , 0,88-0,72 (6H, m).
    • Beispiel 18
  • (A) N-(S)-1-Isobutyl-2-morpholinoethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsufonamid und
  • (B) N-(S)-1-Isobutyl-2-morpholinoethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsufonamid
  • (A) 1-N-(S)-1-Isobutyl-2-morpholinoethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsufonamid und
  • (B) 1-N-(S)-1-Isobutyl-2-morpholinoethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsufonamid wurden nach dem Verfahren der Testsynthese D hergestellt, wobei 2- Methylimidazo[4,5-c]pyridin anstelle von 2-Methylbenzimidazol im letzten Schritt verwendet wurde.
  • Regioisomer (A): Farbloses Öl (6% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM)):
  • δH: 8,59 (1H, br s), 8,45 (1H, br d, J5,0 Hz), 7,86 (2H, d, J8,3 Hz), 7,65 (1H, d, J5,0 Hz), 7,21 (2H, d, J8,3 Hz), 5,47 (2H, s), 3,56-3,39 (4H, m), 3,30-3,15 (1H, m), 2,63 (3H, s) , 2,40-2,08 (6H, m), 2,00 (1H, br s), 1,65-1,40 (2H, m) , 1, 40-1, 20 (1H, m), 0, 90-0, 70 (6H, m).
  • Regioisomer (B): Rosa kristalliner Farbstoff (6% Ausbeute): Smp.: 137ºC (Zers.).
  • δH: 9,05 (1H, s), 8,38 (1H, d, J5,5 Hz), 7,85 (2H, d, J8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J8,4 Hz), 7,11 (1H, d, J5,5 Hz), 5,40 (2H, s), 3,55-3,40 (4H, m), 3,30-3,15 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,35-2,10 (6H, m), 1,60-1,41 (2H, m), 1,35-1,15 (1H, m) , 0,85-0,70 (6H, m).
  • δC: 154,91, 147,93, 142,53, 140,95, 139,75, 132,15, 129,39, 128,18, 127,27, 126,60, 114,25, 66,63, 61,75, 53,41, 48,95, 47,10, 45,28, 24,44, 22,96, 22,25.
    • Beispiel 19
  • (A) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsufonamid und
  • (B) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsufonamid
  • (a) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- brommethylbenzolsulfonamid
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl: 0,31 g, 7,9 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-(S)-1-Isobutyl-2- ethoxyethyl-4-brommethylbenzolsulfonamid (2,50 g, 6, 6 mmol: hergestellt aus L-Leucinol nach dem Verfahren des Beispiels 19, Schritte (a) und (b) unter Verwendung von Ethyljodid anstelle von Methyljodid) in trockenem THF (50 ml) bei 0ºC unter Argon hinzugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 1 h gerührt. Methyljodid (0,82 ml, 13,2 mmol) wurde hinzugetropft und die Mischung über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und die organischen Anteile mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert und mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die organischen Pnteile wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- brommethylbenzolsulfonamid als gelbes Öl (2,46 g, 95%) zu ergeben.
  • δH: 7,84 (2H, d, J8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J8,3 Hz), 5,30 (2H, s), 4,16 (1H, m), 3,37-3,20 (4H, m), 2,71 (3H, s), 1,61 (1H, m) , 1,40-1, 15 (2H, m), 0, 98 (3H, t, J7, 0 Hz), 0, 93 (3H, d, J6,5 Hz), 0,91 (3H, d, J6,6 Hz).
  • (b) (A) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsufonamid und
  • (B) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsufonamid
  • (A) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsufonamid und
  • (B) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsufonamid wurden nach dem Verfahren des Beispiels 4, Schritt (c) hergestellt, wobei N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- brommethylbenzolsulfonamid anstelle von N-(S)-1-Isobutyl-2- methoxyethyl-4-brommethylbenzolsulfonamid verwendet wurde.
  • Regioisomer (A): Orangefarbenes Öl (0,4 g, 2%).
  • IR (CDCl&sub3;): 1330, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,63 (1H, s), 8,44 (1H, d, J5,5 Hz), 7,83 (2H, d, J8,3 Hz), 7,65 (1H, d, J5,5 Hz), 7,15 (2H, d, J8,3 Hz), 5,46 (2H, s), 4,25-4,10 (1H, m), 3,35-3,10 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,63 (3H, s), 1,70-1,50 (1H, m), 1,40-1, 10 (2H, m), 0,97- 0,83 (9H, m).
  • δC: 155,13, 147,99, 142,26, 140,73, 139,01, 133,02, 132,17, 128,55, 126,39, 114,19, 70,86, 66,23, 54,99, 47,13, 38,02, 28,34, 24,37, 23,21, 21,97, 14,83.
  • Regioisomer (B): Schmutzigweißer kristalliner Feststoff aus DIPE/Ethylacetat (0,4 g, 2%): Smp.: 99-101ºC.
  • IR (CDCl&sub3;): 2960, 1330, 1150 cm&supmin;¹.
  • [α]D²&sup0;: -7,8 (c 1,9, CHCl&sub3;).
  • δH: 9, 00 (1H, s), 8,33 (1H, d, J5, 5 Hz), 7,77 (2H, d, J8, 4Kz), 7,15-7,05 (3H, m), 5,36 (2H, s), 4,20-4,05 (1H, m), 3,30-3,10 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,57 (3H, s), 1,60-1,45 (1H, m), 1, 36-1,07 (2H, m), 0,90-0,80 (9H, m).
  • δC: 153,22, 142,04, 141,95, 140,51, 140,10, 139,76, 139,05, 128,34, 126,30, 104,60, 70,74, 66,13, 54,89, 46,75, 37,92, 28, 28, 24,28, 23,09, 21,90.
  • Eine alternative regioselektive Synthese ergibt das Regioisomer (B) allein in einer verbesserten Gesamtausbeute und beinhaltet die folgenden Schritte:
  • (c) N-(S)-1-Isobutyl-2-ethoxyethyl-4- azidomethylbenzolsulfonamid
  • Eine Lösung von Natriumazid (18,4 g, 0,287 mol) in Wasser (120 ml) wurde zu einer Lösung des N-(S)-1-Isobutyl-2- ethoxyethyl-4-brommethylbenzolsulfonamids (21,7 g, 57 mmol) in Dichlormethan (120 ml) hinzugegeben.
  • Benzyltriethylammoniumchlorid (2 g, 8,8 mmol) wurde hinzugegeben und die heterogene Reaktionsmischung für 60 h kräftig gerührt. Der organische Anteil wurde abgetrennt, sorgfältig mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem goldenen Öl aufkonzentriert, das beim Stehenlassen kristallisierte. Der resultierende weiQe Feststoff wurde über Nacht gefriergetrocknet, um N-(S)-1-Isobutyl-2-ethoxyethyl-4- azidomethylbenzolsulfonamid (19,1 g, 98%) zu ergeben.
  • δH: 7,91 (2H, d, J8,4 Hz), 7,46 (2H, d, J8,6 Hz), 4,86 (1H, d, J8,6 Hz), 4,44 (2H, s), 3,45-3,13 (5H, m), 1,63-1,50 (1H, m) , 1,47-1,22 (2H, m), 1,08 (3H, t, J7,lHz), 0,84 (3H, d, J6,6 Hz), 0,77 (3H, d, J6,5 Hz).
  • (d) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- azidomethylbenzolsulfonamid
  • Eine 60%ige Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (2,37 g, 59,3 mmol) wurde portionsweise zu einer Lösung von N-(S)-1-Isobutyl-2-ethoxyethyl-4-azidomethylbenzolsulfonamid (19,1 g, 53,9 mmol) in THF (75 ml) bei 0ºC hinzugegeben. Nach Rühren für 20 min wurde Jodmethan (6,7 ml, 0,107 mol) langsam hinzugegeben und die Reaktion auf Umgebungstemperatur über Nacht erwärmen gelassen. Gesättige Ammoniumchlorid-Lösung (ca. 15 ml) wurde hinzugegeben und das THF unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit gesättigter Hydrogencarbonat- Lösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um N-Methyl-N-(5) -1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- azidomethylbenzolsulfonamid als orangefarbenes Öl (19,4 g, 98%) zu ergeben.
  • δH: 7,87 (2H, d, J8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J8,3 Hz), 4,42 (2H, s), 4,24-4,11 (1H, m), 3,36-3,18 (4H, m), 2,73 (3H, s), 1, 66-1, 52 (1H, m), 1,41-1,15 (2H, m), 0,99 (3H, t, J7,0 Hz), 0,93 (3 H, d, J6,5 Hz), 0,91 (3H, d, J6,6 Hz).
  • (e) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-aminomethylbenzolsulfonamid
  • Triphenylphosphin (30,64 g, 0,116 mol) wurde zu einer Lösung von N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- azidomethylbenzolsulfonamid (19,4 g, 58,5 mmol) in einer Mischung aus THF und Wasser (4 : 1, 125 ml) hinzugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das THF wurde unter reduziertem Druck entfernt und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem orangefarbenen Öl aufkonzentriert. Dieses wurde durch Chromatographie über Silica (1 : 2, EtOAc-Hexan; EtOAc; 10 MeOH-EtOAc) gereinigt, um N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2- ethoxyethyl-4-aminomethylbenzolsulfonamid (12,2 g, 68%) als gelbes Öl zu ergeben.
  • δH: 7,81 (2H, d, J8,3 Hz), 7,43 (2H, d, J8,3 Hz), 4,24-4,13 (1H, m), 3,95 (2H, s), 3,39-3,19 (4H, m), 2,70 (3H, s), 1, 65-1, 51 (1H, m), 1, 39-1, 15 (2H, m), 1, 00 (3H, t, J7,0 Hz), 0,92 (3H, d, J6,4 Hz), 0,89 (3H, d, J6,9 Hz).
  • (f) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(N'-3- nitropyrid-4-yl)aminomethylbenzolsulfonamid
  • 4-Chlor-3-nitropyridin (5,46 g, 34,5 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-Methyl-N-(S) -1-isobutyl-2-ethoxyethyl- 4-aminomethylbenzolsulfonamid (12,2 g, 34,5 mmol) und Triethylamin (4,8 ml, 34,5 mmol) in Chloroform (150 ml) bei Umgebungstemperatur hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 60 h gerührt, dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um ein orangefarbenes Öl zu hinterlassen. Dieses wurde durch Chromatographie über Silica (Gradientenelution 33% EtOAc- Hexan EtOAc) gereinigt, um N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2- ethoxyethyl-4-(N'-3-nitropyrid-4- yl)aminomethylbenzolsulfonamid (10,1 g, 60%) als gelben amorphen Feststoff zu ergeben.
  • δH: 9,25 (1H, s), 8,62-8,57 (1H, br m), 8,27 (1H, d, J5,9 Hz), 7,87 (2H, d, J8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J6,2 Hz), 4,65 (2H, d, J5,9 Hz), 4, 24-4,13 (1H, m), 3,37-3,16 (4H, m), 2,72 (3H, s), 1,65-1,51 (1H, m), 1, 40-1,13 (2H, m), 0,95 (3H, t, J7,0 Hz), 0,91 (3H, d, J6,4 Hz), 0,90 (3H, d, J6,6 Hz).
  • (g) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(N'-3- aminopyrid-4-yl)aminomethylbenzolsulfonamid
  • Eine Lösung von N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- (N'-3-nitropyrid-4-yl)aminomethylbenzolsulfonamid (10,1 g, 22,5 mmol) in Ethanol (40 ml) wurde bei 120 psi über Nacht in Gegenwart von 10% Palladium in Aktivkohle (1,0 g) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch GF/F- Filterpapier entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft, um N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- (N'-3-aminopyrid-4-yl)aminomethylbenzolsulfonamid (9,54 g, 90%) als grünes Öl zu ergeben.
  • δH: 7,84-7,80 (2H, br m), 7,77 (2H, d, J8,3 Hz), 7,38 (2H, d, J8,2 Hz), 6,29 (1H, d, J5,3 Hz), 5,10 (1H, m), 4,42 (2H, d, J5,2 Hz), 4,21-4,10 (1H, m), 3,32-3,15 (6H, m), 2,70 (3H, s) , 1,62-1,51 (1H, m), 1,49-1, 13 (2H, m), 0,95 (3H, t, J7,0 Hz), 0,89 (3H, d, J6,4 Hz), 0,88 (3H, d, J6,6 Hz).
  • (h) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(N'-3-aminopyrid-4- yl)aminomethylbenzolsulfonamid (9,54 g, 23 mmol) wurde über Nacht in Essigsäureanhydrid (90 ml) zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen, dann wurde vorsichtig Methanol hinzugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die flüchtigen Stoffe wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Ethylacetat aufgetrennt. Der organische Anteil wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Öl aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch ein Silicakissen (3% Methanol in DCM) filtriert, um Basislinienmaterial zu entfernen, und das Produkt wurde weiter durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie gereinigt (Silica: 3% Methanol in DCM plus eine Spur Triethylamin), um ein schwachgelbes Öl (5,6 g, 55%) zu ergeben, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Umkristallisation aus Ethylacetat/DIPE ergab N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2- ethoxyethyl-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzolsulfonamid als weißen kristallinen Feststoff, der mit dem oben in Schritt (b) erhaltenen identisch war.
    • Beispiele 20 bis 24
  • Die Verbindungen der Beispiele 36 bis 40 wurden nach dem Verfahren des Beispiels 19, Schritte (a) und (b) hergestellt, ausgehend von dem entsprechenden 4- Brommethylbenzolsulfonamid-Derivat.
  • 20. (A) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und (B) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Regioisomer (A): Farbloses Öl (10% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 6% Methanol in DCM)):
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub3;S-0,6H&sub2;O
  • IR (CDCl&sub3;): 2210, 1395, 1330, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,38 (1H, s), 8,18 (1H, d, J5,5 Hz), 7,52 (2H, d, J8,3 Hz), 7,38 (1H, d, J6,0 Hz), 6,92 (2H, d, J8,3 Hz), 5,24 (2H, s), 5,42-5,17 (1H, m), 4,86-4,74 (2H, m), 3,98-3,88 (1H, m) , 3,53-3,37 (2H, m), 3,00 (2H, d, J6,0 Hz), 2,45 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,41-1,23 (1H, m), 1,15-0,84 (2H, m), 0,65 (3H, d, J6,4 Hz), 0,64 (3H, d, J6,6 Hz).
  • Regioisomer (B): Farbloses Öl (12% Ausbeute):
  • IR (CDCl&sub3;): 1330, 1130 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,80 (1H, s), 8,13 (1H, d, J5,6 Hz), 7,53 (2H, d, J8,3 Hz), 6,98 (1H, d, J5,5 Hz), 6,91 (2H, d, J8,3 Hz), 5,46-5,29 (1H, m) , 5,21 (2H, s), 4,93-4,78 (2 W m), 4,06-3,88 (1H, m), 3,51 (1H, dd, J13,0, 5,4 Hz), 3,43 (1H, dd, J12,9, 5,8 Hz), 3,03 (2H, d, J6,lHz), 2,48 (3H, s), 2,38 (3 W s), 1,43-1,28 (1H, m), 1,20-0,86 (2H, m), 0,68 (3H, d, J6,4 Hz), 0,67 (3H, d, J6,6 Hz).
  • δC: 153,02, 141,49, 141,24, 139,69, 139,33, 138,98, 133,76, 127,74, 126,03, 116,49, 104,42, 71,15, 69,77, 54,49, 46,29, 37,34, 27,92, 23,85, 22,66, 21,46.
  • 21. (A) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-n-butoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und (B) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-n-butoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Regioisomer (A): Farbloses Öl (13% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 4% Methanol in DCM)): Analyse, berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub3;S.0,9H&sub2;O
  • IR (CDCl&sub3;): 1330, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,62 (1K, s), 8,45 (1H, d, J5,5 Hz), 7,84 (2H, d, J8,4 Hz), 7,65 (1H, d, J5,7 Hz), 7,15 (2H, d, J8,3 Hz), 5,46 (2H, s), 4,23-4,11 (1H, m), 3,30-3,14 (4H, m), 2,70 (3H, s), 2,62 (3H, s), 1, 64-1, 45 (1H, m), 1, 40-1, 12 (6H, m), 0, 90 (3H, d, J6,4 Hz), 0,88 (3H, d, J6,7 Hz), 0,83 (3H, t, J7,0 Hz).
  • Regioisomer (B): Farbloses Öl (16% Ausbeute):
  • IR (CDCl&sub3;): 1330, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 9, 03 (1H, s), 8,35 (1H, d, J5Kz), 7, 80 (2H, d, J8,3 Hz), 7,15-7,06 (3H, m), 5,37 (2H, s), 4,20-4,04 (1H, m), 3,30-3,07 (4H, m), 2,68 (3H, s), 2,58 (3H, s), 1,62-1,44 (1H, m), 1,40-1,10 (6H, m), 0,87 (3H, d, J6,4 Hz), 0,86 (3H, d, J6,6 Hz), 0,81 (3H, t, J7,2 Hz).
  • δC: 153,10, 141,61, 141,40, 139,99, 139,86, 139,46, 139,04, 127,84, 126,16, 104,48, 70,84, 70,39, 54,89, 46,44, 37,59, 31,01, 28,20, 24,00, 22,75, 21,66, 18,75, 13,58.
  • 22. (A) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-n-pentoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-n = pentoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Regioisomer (A): Farbloses Öl (3% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 6% Methanol in DCM)):
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub3;S.0,4H&sub2;O
  • IR (KBr): 2215, 1330, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,61 (1H, s), 8,42 (1H, d, J5,5 Hz), 7,80 (2H, d, J8,4 Hz), 7,63 (1H, d, J5,5 Hz), 7,13 (2H, d, J8,4 Hz), 5,44 (2H, s), 4,20-4,09 (1H, m), 3,25-3,10 (4H, m), 2,67 (3H, s), 2,60 (3H, s), 1,60-1,45 (1H, m), 1,40-1,10 (8H, m), 0,90- 0,80 (9H, m).
  • Regioisomer (B): Farbloses Öl (6% Ausbeute).
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub3;S.1,0 H&sub2;O
  • IR (KBr): 2395, 1330, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 9,02 (1H, s), 8,35 (1H, d, J5,4 Hz), 7,74 (2H, d, J8,2 Hz), 7,13-7,06 (3H, m), 5,37 (2H, s), 4,20-4,07 (1H, m), 3,28-3,06 (4H, m), 2,68 (3H, s), 2,58 (3H, s), 1,60-1,43 (1H, m), 1,40-1,10 (8H, m), 0,90-0,80 (9H, m).
  • 23. (A) N-Methyl-N-(R)-1-isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und (B) N-Methyl-N-(R)-1-isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Regioisomer (A): Schwachgelber kristalliner Feststoff (2 Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 6% Methanol in DCM)): Smp.: 115ºC.
  • IR (CDCl&sub3;): 2205, 1610, 1330 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,38 (1H, s), 8,18 (1H, d, J5,5 Hz), 7,52 (2H, d, J8,3 Hz), 7,38 (1H, d, J6,0 Hz), 6,92 (2H, d, J8,3 Hz), 5,24 (2H, s), 5,42-5,17 (1H, m), 4,86-4,74 (2H, m), 3,98-3,88 (1H, m) , 3,53-3,37 (2H, m), 3,00 (2H, d, J6,0 Hz), 2,45 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,41-1,23 (1H, m), 1,15-0,84 (2H, m), 0,65 (3H, d, J6,4 Hz), 0,64 (3H, d, J6,6 Hz).
  • δC: 154,82, 147,47, 141,89, 139,91, 139,08, 133,90, 132,69, 132,09, 127,96, 126,21, 116,61, 113,63, 71,31, 69,98, 54,62, 46,73, 37,52, 28,08, 24,00, 22,81, 21,59, 13,64.
  • Regioisomer (B): Gelbes Öl (2% Ausbeute):
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub3;S.0,9H&sub2;O
  • IR (CDCl&sub3;): 2210, 1610, 1590, 1330 cm&supmin;¹.
  • δH: 8, 80 (1H, s), 8,13 (1H, d, J5, 6 Hz), 7, 53 (2H, d, J8, 3 Hz), 6,98 (1H, d, J5,5 Hz), 6,91 (2H, d, J8,3 Hz), 5,46-5,29 (1H, m) , 5,21 (2H, s), 4,93-4,78 (2H, m), 4,06-3,88 (1H, m), 3,51 (1H, dd, J13,0, 5,4 Hz), 3,43 (1H, dd, J12,9, 5,8 Hz), 3,03 (2H, d, J6,lHz), 2,48 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,43-1,28 (1H, m), 1,20-0,86 (2H, m), 0,68 (3H, d, J6,4 Hz), 0,67 (3H, d, J6,6 Hz).
  • 24. (A) N-Methyl-N-(S)-1-sek-butyl-2-methoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und (B) N-Methyl-N-(S)-1-sek-butyl-2-methoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Regioisomer (A): Schwachgelbes Öl (3% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM)):
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;S.0,9H&sub2;O
  • IR (CDCl&sub3;): 1605, 1330, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,56 (1H, s), 8,38 (1H, d, J5,5 Hz), 7,71 (2H, d, J8,3 Hz), 7,58 (1H, d, J5,4 Hz), 7,10 (2H, d, J8,3 Hz), 5,41 (2H, s), 3,76-3,64 (1H, m), 3,26-3,19 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,58 (3H, s), 1,60-1,40 (2H, m), 1,07-0,89 (1H, m) , 0,87-0,76 (6H, m).
  • Regioisomer (B): Schwachgelbes Öl (3% Ausbeute):
  • IR (CDCl&sub3;): 1605, 1330, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,99 (1H, s), 8,32 (1H, d, J5,6 Hz), 7,73 (2H, d, J8,3 Hz), 7,15-7,08 (3H, m), 5,37 (2H, s), 3,78-3,65 (1H, m), 3,30-3,23 (2H, m), 2,94 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,57 (3H, s) , 1,60-1,39 (2H, m), 1,04-0,89 (1H, m), 0,88-0,78 (6H, m).
    • Beispiel 25
  • (A) N-Ethyl-N-1-allyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-Ethyl-N-1-allyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • (A) N-Ethyl-N-1-allyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-Ethyl-N-1-allyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid wurden nach dem Verfahren des Beispiels 4, Schritte (b) und (c) hergestellt, ausgehend vom N-Ethyl-D,Lallylglycinolethylether.
  • Regioisomer (A): Gelbes Öl (5% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM)):
  • IR (CDCl&sub3;): 3670, 2980, 2210, 1605, 1330, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,59 (1H, s), 8,41 (1H, d, J5,5 Hz), 7,80 (2H, d, J8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J5,4 Hz), 7,12 (2H, d, J8,2 Hz), 5,62-5,50 (1H, m) , 5,43 (2H, s), 5,01-4,89 (2H, m), 3,96-3,90 (1H, m), 3,41-3,11 (5H, m), 2,60 (3H, s), 2,38-2,17 (3H, m), 1,15 (3H, t, J7, 1 Hz), 0,94 (3H, t, J7, 0 Hz).
  • δC: 153,62, 146,48, 140,99, 140,37, 137,74, 133,01, 131,61, 130,88, 126,93, 125,06, 116,09, 112,70, 69,56, 64,89, 56,48, 47,70, 37,85, 34,01, 15,13, 13,49, 12,56.
  • Regioisomer (B): Gelbes Öl (7% Ausbeute):
  • IR (CDCl&sub3;): 3680, 2980, 2220, 1610, 1330, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,98 (1H, s), 8,30 (1H, d, J5,6 Hz), 7,75 (2H, d, J8,3 Hz), 7,11-7,04 (3H, m), 5,58-5,47 (1H, m), 5,34 (2H, s), 4,98-4,85 (2H, m), 3,91-3,87 (1H, m), 3,34-3,08 (5H, m) , 2,54 (3H, s), 2,35-2,15 (3H, m), 1,13 (3H, t, J7,lHz), 0,92 (3H, t, J7,0 Hz).
  • δC: 151,95, 140,64, 140,52, 140,22, 138,78, 138,40, 137,79, 132,98, 126,61, 125,03, 116,06, 103,29, 69,52, 64,86, 56,44, 45,42, 37,81, 33,94, 15,12, 13,49, 12,51.
    • Testsynthese E
  • N-Isobutoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylbenzimidazoylmethyl)benzolsulfonamid
  • (a) N-Isobutoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- brommethylbenzolsulfonamid
  • Eine Lösung von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (0,5 M in THF, ml, 0,5 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-(S)-1- Isobutyl-2-ethoxyethyl-4-brommethylbenzolsulfonamid (0,20 g, 0,53 mmol) in trockenem THF (40 ml) bei Raumtemperatur unter Argon hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC abgekühlt, und Isobutylchlorformiat (0,07 ml, 0,54 mmol) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (80 ml) aufgenommen, und wäßriges Ammoniumchlorid (40 ml) wurde hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silica: 15% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um N-Isobutoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2- ethoxyethyl-4-brommethylbenzolsulfonamid (100 mg, 40%) als farbloses Öl zu ergeben.
  • δH: 8, 07 (2H, m) , 7, 47 (2H, m), 4, 84 (1H, m), 4, 59 (0, 8H, s), 4,47 (1,2H, s), 3,95-3,75 (3H, m), 3,60-3,34 (3H, m), 1,98-1,63 (3H, m), 1,41 (1H, m), 1,14 (3H, t, J7,0 Hz), 1,00 (3H, d, J6,4 Hz), 0,96 (3H, d, J6,7 Hz), 0,80-0,74 (6H, m).
  • (b) N-Isobutoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- (1H-2-methylbenzimidazoylmethyl)benzolsulfonamid N-Isobutoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylbenzimidazoylmethyl)benzolsulfonamid wurde hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 35, Schritt (b), ausgehend von N-Isobutoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- brommethylbenzolsulfonamid und 2-Methylbenzimidazol.
  • Farbloses Öl (61% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM)):
  • IR (CDCl&sub3;): 2220, 1720, 1350, 1115 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,01 (2H, d, J8,4 Hz), 7,73 (1H, d, J7,3 Hz), 7,28-7,08 (5H, m), 5,35 (2H, s), 4,80 (1H, m), 3,88-3,73 (3H, m), 3,51-3,31 (3H, m), 2,54 (3H, s), 1,93-1,63 (3H, m), 1,45-1,33 (1H, m), 1,04 (3H, t, J7,0 Hz), 0,98 (3H, d, J6,5 Hz), 0,94 (3H, d, J6,7 Hz), 0,75 (3H, d, J6,8 Hz), 0,73 (3H, d, J6,6 Hz).
  • δC: 152,03, 151,48, 142,49, 141,08, 140,29, 135,03, 129,38, 125,90, 122,49, 122,30, 119,21, 109,02, 73,09, 71,80, 70,55, 66,20, 57,44, 46,54, 39,65, 27,51, 24,99, 23,03, 22,16, 18,75, 15,02, 13,77.
    • Beispiel 26
  • (A) N-Isobutoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- (3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-Isobutoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- (1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • (A) N-Isobutoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- (3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-Isobutoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- (1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid wurden nach dem Verfahren der Testsynthese E hergestellt, wobei 2-Methylimidazo[4,5-c]pyridin anstelle von 2- Methylbenzimidazol verwendet wurde.
  • Regioisomer (A): Schwachgelbes Öl (12% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 4% Methanol in DCM)):
  • IR (CDCl&sub3;): 2210, 1720, 1610, 1395, 1170 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,43 (1H, s), 8,26 (1H, d, J5,5 Hz), 7,86 (2H, d, J8,5 Hz), 7,46 (1H, d, J5,9 Hz), 6,99 (2H, d, J8,4 Hz), 5,31 (2H, s), 4,69-4,59 (1H, m), 3,72-3,58 (3H, m), 3,38-3,13 (3H, m) , 2,44 (3H, s), 1, 78-1, 49 (3H, m), 1, 30-1, 19 (1H, m), 1, 12-0,73 (9H, m), 0,60 (3H, d, J6, 6Kz), 0,58 (3H, d, J6,7 Hz).
  • δC: 154,70, 151,60, 147,44, 141,86, 140,14, 140,04, 132,57, 131,97, 129,18, 125,71, 113,59, 72,77, 70,13, 65,83, 57,16, 46,61, 39,27, 27,14, 24,60, 22,70, 21,78, 18,37, 14,64, 13,49.
  • Regioisomer (B): Weißer Schaum (16% Ausbeute):
  • IR (CDCl&sub3;): 2210, 1720, 1610, 1345, 1135 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,76 (1H, s), 8,08 (1H, d, J4,8 Hz), 7,76 (2H, d, J8,4 Hz), 6,94-6, 86 (3H, m), 5,18 (2H, s), 4, 62-4, 51 (1H, m), 3,64-3,51 (3H, m), 3,31-3,05 (3H, m), 2,33 (3H, s), 1,71-1,41 (3H, m), 1,22-1,11 (1H, m), 0,81-0,69 (9H, m) , 0,52 (3H, d, J6,7 Hz), 0,50 (3H, d, J6,6 Hz).
  • δC: 152,94, 151,44, 141,34, 141,08, 139,99, 139,81, 139,61, 139,26, 128,93, 125,55, 104,35, 72,59, 69,92, 65,70, 65,63, 57,01, 46,19, 39,08, 26,97, 24,43, 22,56, 21,62, 18,24, 14,51, 13,29.
    • Beispiel 27
  • (A) N-Ethoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und und
  • (B) N-Ethoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • (A) N-Ethoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-Ethoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid wurden nach dem Verfahren der Testsynthese E, Schritt (a) hergestellt, gefolgt vom Verfahren des Beispiels 19, Schritt (b) ausgehend von Ethylchlorformiat anstelle von Isobutylchlorformiat.
  • Regioisomer (A): Weißer Schaum (6% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 7% Methanol in DCM)):
  • IR (CDCl&sub3;): 2220, 1725, 1605, 1350, 1170 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,52 (1H, s), 8,35 (1H, d, J5,5 Hz), 7,96 (2H, d, J8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J5,5 Hz), 7,08 (2H, d, J8,3 Hz), 5,40 (2H, s), 4,72 (1H, br s), 4,08-3,94 (2H, m), 3,76 (1H, t, J9,8 Hz), 3,47-3,22 (3H, m), 2,54 (3H, s), 1,85-1,73 (1H, m), 1,68-1,52 (1H, m), 1,37-1,25 (1H, m), 1,03-0,87 (12H, m).
  • δC: 154,88, 151,61, 147,68, 142,17, 140,33, 140,14, 132,78, 132,13, 129,63, 125,80, 113,87, 70,42, 62,79, 57,34, 46,88, 39, 40, 24,82, 22,92, 21,94, 14,86, 13,74, 13,65.
  • Regioisomer (B): Farbloses Öl (10% Ausbeute für letzten Schritt):
  • IR (CDCl&sub3;): 2120, 1725, 1615, 1350, 1170 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,85 (1H, s), 8,17 (1H, d, J5,5 Hz), 7,84 (2H, d, J7,9 Hz), 7,01-6,95 (3H, m), 5,25 (2H, s), 4,69-4,57 (1H, m), 3,92 (2H, q, J7,0 Hz), 3,67 (1H, t, J9,8 Hz), 3,39-3,13 (3H, m), 2,42 (3H, s), 1,77-1,65 (1H, m), 1,57-1,47 (1H, m), 1, 29-1, 17 (1H, m), 0, 95-0, 78 (12H, m).
  • δC: 153,06, 151,41, 141,60, 141,39, 140,08, 139,93, 139,78, 139,43, 129,33, 125,62, 104,45, 70,18, 65,82, 62,57, 57,05, 46,41, 39,19, 24,60, 22,73, 21,75, 14,68, 13,50.
    • Beispiel 28
  • N-Acetyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Eine Lösung von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid in THF (0,5 M, 0,23 ml, 0,12 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N- (S)-1-Isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)benzolsulfonamid (50 mg, 0,12 mmol) in trockenem THF (10 ml) unter Argon bei 0ºC hinzugegeben. Acetylchlorid (0,025 ml, 0,35 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung für 10 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) aufgenommen und mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM) des Rückstands ergab N-Acetyl-N-(S)-1- isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)benzolsulfonamid (20 mg, 36%) als schwachgelbes Öl.
  • IR (CHCl&sub3;): 2220, 1690, 1350, 1140 cm&supmin;¹.
  • δH: 9,06 (1H, br s), 8,41 (1H, br s), 8,06 (2H, d, J8,4 Hz), 7,19-7,10 (3H, m), 5,43 (2H, s), 4,00-3,93 (1H, m), 3,51-3,38 (4H, m), 2,61 (3H, s), 2,21 (3H, s), 1,93-1,81 (1H, m), 1,76-1,58 (2H, m), 1,04 (3H, t, J7,0 Hz), 0,95 (6H, d, J6,2 Hz).
    • Beispiele 29 bis 30
  • Die Verbindungen der Beispiele 29 bis 30 wurden nach dem Verfahren des Beispiels 19, Schritte (c)-(h) hergestellt, wobei das entsprechende Carbonsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid im letzten Schritt eingesetzt wurde.
  • 29. N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- ethylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Weißer kristalliner Feststoff (29% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM)):
  • Smp.: 108-112ºC.
  • IR (CDCl&sub3;): 2960, 1605, 1330, 1145 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,97 (1H, br s), 8,25 (1H, br s), 7,67 (2H, d, J8,2 Hz), 7,07 (1H, br s), 7,00 (2H, d, J8,lHz), 5,31 (2H, s), 4,04 (1H, m), 3,19-3,04 (4H, m), 2,81-2,72 (2H, q, 7,5 Hz), 2,59 (3H, s), 1,47 (1H, m), 1,37-1,31 (3H, t, J7,5 Hz), 1, 27-1, 04 (2H, m), 0,80-0,75 (9H, m).
  • δC: 157,63, 141,76, 140,20, 140,04, 139,20, 126,08, 126,14, 104,62, 70,55, 65,97, 54,77, 46,28, 37,76, 24,13, 22,93, 21,75, 20,64, 11,01.
  • 30. N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2-npentylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • Weißer kristalliner Feststoff (55% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 6% Methanol in Chloroform) und Kristallisation aus Ethylacetat/DIPE):
  • Smp.: 81-82ºC.
  • IR (DCM): 2920-2850, 1605, 1110 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,90 (1H, s), 8,18 (1H, d, J5,5 Hz), 7,61 (2H, d, J8,3 Hz), 7,00 (1H, d, J5,5 Hz), 6,96 (2H, d, J8,4 Hz), 5,28 (2H, s), 4,05-3,95 (1H, m), 3,16-2,96 (4H, m), 2,69 (2H, t, J7,6 Hz), 2,54 (3H, s), 1,78-1,66 (2H, m), 1,48-1,31 (1H, m) , 1,30-0, 97 (6H, m), 0,76-0, 70 (12H, m).
  • δC: 156,84, 141,36, 140,01, 139,89, 139,52, 139,17, 127,93, 126,02, 104,65, 70,42, 65,85, 54,65, 46,24, 37,65, 31,11, 28,01, 27,04, 26,53, 24,03, 22,84, 21,94, 21,63, 14,52.
    • Beispiel 31
  • (A) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-t-butyldiphenylsilyloxyethyl-4-(3H-2-methylimidazo[4, 5-c]pyridylmethyl)- benzolsulfonamid und
  • (B) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-t-butyldiphenylsilyloxyethyl-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzolsulfonamid
  • (a) N-(S)-1-Isobutyl-2-ethan-1-ol-4- brommethylbenzolsulfonamid
  • N-(S)-1-Isobutyl-2-ethan-1-ol-4-brommethylbenzolsulfonamid wurde hergestellt nach dem Verfahren der Testsynthese A, Schritt (b), wobei L-Leucinol anstelle von 2-Aminoheptan und 1,5 Äquivalente Triethylamin eingesetzt wurden.
  • Farbloses Öl: (37% Ausbeute nach Chromatographie (Silica: 50% Ethylacetat in Hexan).
  • δH: 7,91 (2H, d, J8,3 Hz), 7,53 (2H, d, J8,4 Hz), 5,31 (1H, d, J7,7 Hz), 4,62 (2H, s), 3,62-3,44 (2H, m), 3,36-3,27 (1H, m) , 2,60 (1H, br s), 1,45-1,37 (1H, m), 1,25 (2H, t, J7,2 Hz), 0,76 (3H, d, J6,5 Hz), 0,62 (3H, d, J6,4 Hz).
  • (b) N-(S)-1-Isobutyl-2-t-butyldiphenylsilyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • 2-t-Butyldiphenylsilylchlorid (12,3 ml, 47,1 mmol) und 4- Dimethylaminopyridin (50 mg) wurden zu einer Lösung von N- (S)-1-Isobutyl-2-ethan-1-ol-4-brommethylbenzolsulfonamid und Diisopropylethylamin (3713 ml, 0,21 mol) in trockenem DMF hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Argon über Nacht gerührt. Ethylacetat wurde hinzugegeben und die Mischung mit wäßrigem Ammoniumchlorid und Salzlösung gewaschen. Die vereinten wäßrigen Auswaschungen wurden mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Anteile über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um N-(S)-1-Isobutyl-2-tbutyldiphenylsilyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid zu ergeben, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • δH: 8,05-7,31 (14H, m), 4,89 (1H, d, J10,0 Hz), 4,58 (2H, s) , 3,51-3,42 (2H, m), 3,40-3,23 (1H, m), 1,78-1,69 (1H, m), 1, 55-1, 32 (2H, m), 1, 02 (9H, s), 0, 77 (3H, d, J6,6 Hz), 0,72 (3H, d, J6,5 Hz).
  • (c) (A) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-t-butyldiphenylsilyloxyethyl-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzolsulfonamid und
  • (B) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-t-butyldiphenylsilyloxyethyl-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzolsulfonamid
  • (A) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-t-butyldiphenylsilyloxyethyl-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzolsulfonamid und (B) N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-t- butyldiphenylsilyloxyethyl-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)benzolsulfonamid wurden nach dem Verfahren des Beispiels 35, Schritte (a) und (b) hergestellt, ausgehend von N-(S)-1-Isobutyl-2-t-butyldiphenylsilyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo [4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid.
  • Regioisomere (A) und (B) wurden durch Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM) aufgetrennt.
  • Regioisomer (B): Gelbes Öl (5% Ausbeute für letzten Schritt):
  • IR (CDCl&sub3;) 2930, 2860, 2250, 1610, 1585, 1335 cm&supmin;¹.
  • δH: 9,03 (1H, s), 8,32 (1H, d, J5,6 Hz), 7,68 (2H, d, J8,3 Hz), 7,58-7,50 (4H, m), 7,42-7,28 (6H, m), 7,03 (1H, d, J5,4 Hz), 6,94 (2H, d, J8,0 Hz), 5,29 (2H, s), 4,11-4,07 (1H, m) , 3,59-3,45 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,49 (3H, s), 1,45 - 1, 23 (3H, m}, 0, 99 (9H, s), 0, 82 (3H, d, J5, 0 Hz), 0, 80 (3H, d, J5,8 Hz).
  • δC: 153,41, 142,02, 141,86, 140,40, 140,22, 139,81, 139,17, 135,38, 135,32, 133,22, 129,66, 127,92, 127,60, 126,45, 104,55, 64, 64, 56,43, 46,61, 46,02, 37,43, 29,06, 26,66, 24,27, 22,92, 22,03, 13,79, 11,10.
    • Beispiel 32
  • (A) N-1-Isobutylpentyl-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-1-Isobutylpentyl-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • (a) 2-Methyloctan-4-ol
  • Eine Lösung von Isovaleraldehyd (5,0 g, 58,0 mmol) in trockenem THF (15 ml) wurde zu einer gerührten 2 M THF-Lösung von n-Butylmagnesiumchlorid (30 ml, 60 mmol) bei 0ºC unter Argon hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von wäßrigem Ammoniumchlorid (50 ml) gelöscht und mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um 2-Methyloctan-4-ol (6,4 g, 77%) als klares Öl zu ergeben.
  • δH: 3,68-3,57 (1H, m), 1,81-1,70 (2H, m), 1,42-1,15 (8H, m), 0, 94-0, 86 (9H, m).
  • (b) 2-Methyloctan-4-on
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (4,2 ml, 49 mmol) in trockenem DCM (200 ml) wurde unter Argon auf -78ºC abgekühlt.
  • Dimethylsulfoxid (6,9 ml, 98 mmol) wurde langsam hinzugegeben und die Mischung für 5 min gerührt. 2-Methyloctan-4-ol (6,4 g, 44 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung für 20 min gerührt. Triethylamin (30,7 ml, 0,22 mol) wurde hinzugegeben, und nach 5 min ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Wasser (100 ml) wurde hinzugegeben, die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um 2-Methyloctan-4-on (5,0 g, 79%) als wachsartiges Öl zu ergeben.
  • δH: 2,30 (2H, t, J7,4 Hz), 2,20 (2H, d, J6,8 Hz), 2,13-2,00 (1H, m), 1,53-1,41 (2H, m), 1,30-1, 15 (2H, m), 0,89- 0,79 (9H, m).
  • (c) 2-Methyl-4-aminooctan
  • Eine Mischung aus 2-Methyloctan-4-on (6,3 g, 44 mmol), Natriumcyanoborhydrid (3,0 g, 48 mmol), Ammoniumacetat (33,9 g, 0,44 mol) und 3 A Molekularsieb in trockenem Methanol (50 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Chloroform (100 ml) aufgenommen, durch ein Celite-Kissen filtriert und aufkonzentriert, um 2-Methyl-4-aminooctan (1,6 g, 25%) als gelbes Öl zu ergeben.
  • δH: 6,22 (2H, br s), 3,04 (1H, m), 1,83-1,22 (9H, m), 0, 96-0, 84 (9H, m).
  • (d) (A) N-1-Isobutylpentyl-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-1-Isobutylpentyl-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • (A) N-1-Isobutylpentyl-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)benzolsulfonamid und (B) N-1-Isobutylpentyl-4- (1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid wurden hergestellt nach dem Verfahren der Testsynthese A, Schritt (b), gefolgt vom Verfahren des Beispiels 2, ausgehend von 2-Methyl-4-aminooctan anstelle von 2-Aminoheptan und unter Einsatz von 3 : 1 DMF/THF als Lösungsmittel im letzten Kupplungsschritt.
  • Regioisomer (A): Schmutzigweißer kristalliner Feststoff (9% Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica: 5-8% Methanol in DCM)): Smp.: 166-167ºC.
  • IR (CDCl&sub3;): 2960, 1610, 1330, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 8,65 (1H, br s), 8,42 (1H, br s), 7,80 (2H, d, J8,2 Hz), 7,64 (1H, br s), 7,16 (2H, d, J8,2 Hz), 5,45 (2H, s), 5,19 (1H, d, J8,5 Hz), 3,27-3,17 (1H, m), 2,59 (3H, s), 1,52 - 1, 44 (1H, m), 1, 41-1, 22 (2H, m), 1, 19-1, 08 (6H, m), 0,74-0,69 (6H, m), 0,65 (3H, d, J6,5 Hz).
  • δC: 155,10, 147,89, 142,16, 142,02, 139,39, 133,04, 132,21, 127,87, 126,74, 114,13, 52,45, 47,04, 44,61, 35,18, 27,12, 24,38, 22,69, 22,31, 22,03, 13,80.
  • Regioisomer (B): Schmutzigweißer kristalliner Feststoff (7% Ausbeute): Smp.: 199-200ºC.
  • IR (CDCl&sub3;): 2960, 1330, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 9,01 (1H, s), 8,36 (1H, br s), 7,80 (2H, d, J8,2 Hz), 7,13-7,10 (3H, m), 5,39 (2H, s), 5,13 (1H, d, J7,9 Hz), 3,27-3,19 (1H, m), 2,57 (3H, s), 1,50-1,42 (1H, m), 1,35-1,22 (2H, m), 1,19-1,09 (6H, m), 0,74-0,71 (6H, m) , 0,66 (3H, d, J6,5 Hz).
  • δC: 153,63, 142,02, 141,65, 141,49, 140,39, 139,29, 127,87, 126,65, 104,77, 52,49, 46,86, 44,64, 35,18, 27,13, 24,38, 22,69, 22,34, 22,09, 13,82.
    • Beispiel 33
  • (A) N-Benzyl-N-1-isobutylpentyl-4-(3H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-Benzyl-N-1-isobutylpentyl-4-(1H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • (a) N-Benzyl-2-methyl-4-aminooctan
  • Benzylamin (3,1 ml, 28 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung von 2-Methyloctan-4-on (4,0 g, 28 mmol) und 3 Molekularsieb in trockenem Methanol (40 ml) unter Argon hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Natriumcyanoborhydrid (1,77 g, 28 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Das Rühren wurde beendet und die Lösung vom Molekularsieb in gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid abdekantiert. Die Mischung wurde filtriert, aufkonzentriert, mit Ethylacetat versetzt und mit Wasser gewaschen. Die organischen Anteile wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Chromatographie (Silica: 1% Triethylamin und 10% Ethylacetat in Hexan) ergab N-Benzyl-2-methyl-4-aminooctan (3,0 g, 46%) als gelbes Öl.
  • δH: 7,40-7,23 (5H, m), 3,82 (1H, AB, J18,1 Hz), 3,79 (2H, AB, J18,1 Hz), 2,63 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,55-1,19 (9H, m) , 1,02-0, 87 (9H, m).
  • (b) (A) N-Benzyl-N-1-isobutylpentyl-4-(3H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-Benzyl-N-1-isobutylpentyl-4-(1H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • (A) N-Benzyl-N-1-isobutylpentyl-4-(3H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und (B) N-Benzyl-N-1- isobutylpentyl-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzolsulfonamid wurden nach dem Verfahren der Testsynthese A, Schritt (b) hergestellt, gefolgt vom Verfahren des Beispiels 2, ausgehend von N-Benzyl-2-methyl-4-aminooctan anstelle von 2-Aminoheptan und unter Einsatz von 3 : 1 DMF/THF als Lösungsmittel im letzten Kupplungsschritt.
  • Regioisomer (A): Schmutzigweißer kristalliner Feststoff (4 Ausbeute für letzten Schritt nach Chromatographie (Silica:
  • 5-7% Methanol in DCM)):
  • δH: 8,71 (1H, s), 8,46 (1H, d, J5,3 Hz), 7,73 (2H, d, J8,3 Hz), 7,69 (1H, d, J6, 2Kz), 7,36-7,20 (5H, m), 7,14 (2H, d, J8,2 Hz), 5,47 (2H, s), 4,37 (1H, d, J15,6 Hz), 4,20 (1H, d, J15,6 Hz), 3,77-3,72 (1H, m), 2,63 (3H, s), 1,47-1,36 (1H, m) , 1,27-1,13 (1H, m), 1,08-0,87 (7H, m), 0,75 (3H, d, J6,4 Hz), 0,69 (3H, t, J6,9 Hz), 0,55 (3H, d, J6,6 Hz).
  • δC: 155,73, 148,32, 141,79, 141,50, 139,11, 137,73, 133,00, 131,64, 128,39, 128,27, 128,09, 127,46, 126,67, 114,33, 57,49, 47,44, 47,11, 42,41, 32,62, 28,92, 24,36, 22,43, 22,31, 22,16, 13,76.
  • Regioisomer (B): Schmutzigweißer kristalliner Feststoff (4 Ausbeute):
  • δH: 9,06 (1H, br s), 8,40 (1H, br s), 7,73 (2H, d, J8,3 Hz), 7,36-7,21 (5H, m), 7,15-7,10 (3H, m), 5,39 (2H, s), 4,38 (1H, d, J15,6 Hz), 4,21 (1H, d, J15,6 Hz), 3,76-3,70 (1H, m), 2, 60 (3H, s), 1, 47-1, 37 (1H, m), 1,27-1, 22 (1H, m), 1, 13-0, 97 (7H, m), 0, 75 (3H, d, J6, 4 Hz), 0, 70 (3H, t, J7,0 Hz), 0,56 (3H, d, J6,7 Hz).
  • δC: 153,27, 142,08, 141,70, 141,16, 139,27, 137,78, 128,40, 128,28, 128,07, 127,49, 125,59, 104,61, 57,44, 47, 47, 46,79, 42,41, 32,81, 28,92, 24,38, 22,44, 22,34, 22, 22, 13,80.
    • Beispiel 34
  • (A) N-Ethyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-3-chlor-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-Ethyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-3-chlor-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid
  • (a) 3-Chlor-4-brommethylphenylsulfonylchlorid
  • N-Bromsuccinimid (13,76 g, 76 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Chlor-4-toluolsulfonylchlorid (12 g, 76 mmol) in CCl&sub4; (120 ml) unter Argon hinzugegeben. Nach 1 h wurde Benzoylperoxid (0,92 g, 3,8 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, der resultierende weiße Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zu einem gelben Öl eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Chromatographie über Silicagel (3% Ethylacetat in Hexan) ergab 3-Chlor-4- brommethylphenylsulfonylchlorid (3,3 g, 14%) als farbloses Öl.
  • δH: 8,30-7,05 (3H, m), 4,62 (2H, s).
  • (b) N-Ethyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-3-chlor-4- brommethylbenzolsulfonamid
  • N-Ethyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-3-chlor-4- brommethylbenzolsulfonamid wurde nach dem Verfahren der Testsynthese A, Schritt (b) hergestellt, wobei 3-Chlor-4- brommethylphenylsulfonylchlorid anstelle von 4- Brommethylphenylsulfonylchlorid und N-Ethyl-Lleucinolethylether anstelle von 2-Aminoheptan verwendet wurde.
  • Farbloses Öl (6% Ausbeute nach Reinigung durch Chromatographie (Silica: 3% Ethylacetat in Hexan)):
  • δH: 7,96-7,38 (3H, m), 4,70 (2H, s), 4,03 (1H, m), 3,41- 3,15 (6H, m), 1,80-1,55 (1H, m), 1,35 (2H, m), 1,37-0,87 (6H, m), 0,90 (3H, d, J6,lHz), 0,89 (3H, d, J6,7 Hz).
  • (c) (A) N-Ethyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-3-chlor-4- (3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-Ethyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-3-chlor-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzölsulfonamid
  • (A) N-Ethyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-3-chlor-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid und
  • (B) N-Ethyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-3-chlor-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid wurden hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 2, wobei N- Ethyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-3-chlor-4-brommethylbenzolsulfonamid anstelle von N-1,2-Diphenylethyl-4- brommethylbenzolsulfonamid und 3 : 1 THF/DMF als Lösungsmittel verwendet wurde.
  • Regioisomer (A): Farbloses Öl (1% Ausbeute nach Chromatographie (Silica: 5% Methanol in DCM)):
  • δH: 8,40 (1H, br s), 8,01 (1H, d, J1,5 Hz), 7,83 (1H, br s), 7,72-7,65 (2H, m), 6,61 (1H, d, J8,5 Hz), 5,61 (2H, s), 4,06 (1H, m), 3,36-3,13 (6H, m), 2,65 (3H, s), 1,63 (1H, m), 1,50-1,36 (2H, m), 1,18 (3H, t, J7,lHz), 1,01-0,86 (9H, m) .
  • Regioisomer (B): Farbloses Öl (1% Ausbeute):
  • IR (CDCl&sub3;): 2980, 1335, 1150 cm&supmin;¹.
  • δH: 9, 10 (1H, br s), 8,42 (1H, br s), 8,00 (1H, d, J1,8 Hz), 7,62 (1H, dd, J8,2, 1,8 Hz), 7,13 (1H, s), 6,51 (1H, d, J8,2 Hz), 5,44 (2H, s), 4,08-3,97 (1H, m), 3,38-3,14 (6H, m) , 2,59 (3H, s), 1,65-1,52 (1H, m), 1,42-1,22 (2H, m), 1,17 (3H, t, J7,1 Hz), 0, 93 (3H, t, J7,0 Hz), 0, 88 (6H, d, J6,3 Hz).
  • δC: 153,78, 143,24, 141,75, 140,33, 136,16, 132,62, 129,12, 126,71, 126,61, 71,21, 66,26, 56,50, 44,98, 40,00, 38,77, 24,53, 22,85, 22,31, 16,55, 14,88.
    • Vergleichsbeispiel
  • N-Cyclohexyl-N-methyl-4-(1H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzamid
  • Diese Verbindung liegt nicht im Erfindungsumfang: Sie wurde hier als Vergleichsbeispiel eingeschlossen. Diese Verbindung wurde in EP-A-0260613 beschrieben.
    • Vergleichsbeispiel
  • (a) N-Cyclohexyl-N-methyl-4-methylbenzamid
  • Zu einer eiskalten gerührten Lösung von N- Methylcyclohexylamin (20 ml, 0,15 mol) und Triethylamin (22 ml) in trockenem THF (100 ml) unter Argon wurde langsam p-Toluoylchlorid (20 ml, 0,15 mol) hinzugegeben. Es bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung bei Umgebungstemperatur für 24 h gerührt. Eiskalte 2 M Salzsäure (100 ml) wurde hinzugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Salzlösung (3 · 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um das rohe Amid zu ergeben, das aus Hexan umkristallisiert wurde, um N-Cyclohexyl-N-methyl-4- methylbenzamid (30,9 g, 87%) als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
  • Smp.: 70-71ºC.
  • IR (Nujol): 2920, 1640 cm&supmin;¹.
  • δH: 7,26 (2H, d, J8,0 Hz), 7,18 (2H, d, J8,3 Hz), 4,50, 3,50 (1H, 2br m), 3,08-2,68 (3H, br m), 2,37 (3H, s), 1,93- 0,93 (10 H, br m).
  • (b) N-Cyclohexyl-N-methyl-4-brommethylbenzamid
  • Unter Verwendung des in der Testsynthese A beschriebenen Verfahrens ergab der Schritt, in dem N-Cyclohexyl-N-methyl-4- methylbenzamid anstelle von p-Toluolsulfonylchlorid und Tetrachlormethan als Lösungsmittel eingesetzt wurde, rohes N- Cyclohexyl-N-methyl-4-brommethylbenzamid (67%) als orangefarbenen wachsartigen Feststoff.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;): 2935, 1720 cm&supmin;¹.
  • δH: 7,46 (2H, d, J8,lHz), 7,34 (2H, d, J8,lHz), 4,51 (2H, s), 3,78, 3,50 (1H, 2br m), 2,97 (3H, br s), 1,89-0,98 (10H, br m).
  • (c) N-Cyclohexyl-N-methyl-4-(1H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzamid
  • Natriumbis(trimethylsilyl)amid (22 ml einer 1 M Lösung in THF) wurde zu einer gerührten Lösungsmittel von Imidazo[4,5-c]pyridin (2,60 g, 0,02 mol) in trockenen THF (200 ml) unter Argon hinzugegeben. Es bildete sich ein feiner weißer Niederschlag. Nach 90 min wurde die Mischung mit N- Cyclohexyl-N-methyl-4-brommethylbenzamid (6,20 g, 0,02 mol), aufgelöst in trockenem THF (50 ml), behandelt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Methanol (1 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von Wasser, und das Produkt unter Verwendung von Ethylacetat (3 · 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um das Rohprodukt zu ergeben. Flash-Chromatographie (Flash-Silica: 10% Methanol in Ethylacetat), gefolgt von wiederholter fraktionierter Kristallisation (6-mal aus Ethylacetat/DIPE) ergab des gewünschte Regioisomer N- Cyclohexyl-N-methyl-4-(1Himidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzamid (0,39 g, 5%) als schmutzigweißen kristallinen Feststoff.
  • Smp.: 121-123ºC.
  • Analyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O.0,6H&sub2;O
  • IR (KBr): 3080, 2930, 1615 cm&supmin;¹.
  • δH: 9,17 (1H, s), 8,42 (1H, d, J5,6 Hz), 8,03 (1H, s), 7,37 (2H, d, J7,8 Hz), 7,27-7,19 (3H, m), 5,42 (2H, s), 4,50, 3,37 (1H, 2br m), 2,96, 2,76 (3H, 2br s), 2,05-1,02 (10 H, br m).
    • Pharmakologisches Beispiel 1
  • Die Inhibierung der ³H-PAF-Bindung an die Plasma-Membran menschlicher Blutplättchen durch Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde durch Isotopenmarkierung und Filtrationstechniken bestimmt. Blutplättchen-Konzentrate wurde aus einer Krankenhaus-Blutbank erhalten. Diese Blutplättchen-Konzentrate (500-2500 ml) wurden bei 800 U. p. M. für 10 min in einer SORVALL RC3B Zentrifuge zentrifugiert, um die anwesenden roten Blutkörperchen zu entfernen. (Das Wort SORVALL ist eine Handelsmarke.) Der Überstand wurde anschließend bei 3 000 U. p. M. in einer SORVALL RC3B Zentrifuge zentrifugiert, um die vorhandenen Blutplättchen zu pelletisieren. Die Blutplättchen-reichen Pellets wurden wieder in einem minimalen Volumen von Puffer (150 mM NaCl, 10 mM Tris, 2 mM EDTA, pH 7,5) suspendiert und auf Ficoll- Paque-Gradienten geschichtet, 9 ml Blutplättchen-Konzentrat auf 2 ml Ficoll, und bei 1 900 U. p. M. für 15 min in einer SORVALL RT6000 Zentrifuge zentrifugiert. Dieser Schritt entfernt die restlichen roten Blutkörperchen und anderes nicht-spezifisches Material, wie Lymphozyten, aus der Zubereitung. Die Blutplättchen, die eine Bande zwischen dem Plasma und dem Ficoll bilden, wurden entfernt, wieder im obigen Puffer suspendiert und bei 3 000 U. p. M. für 10 min in einer SORVALL RT6000 Zentrifuge zentrifugiert. Die pelletisierten Blutplättchen wurden wieder in Puffer (10 mM Tris, 5 mM MgCl&sub2;, 2 mM EDTA, pH 7,0) suspendiert, in flüssigem N&sub2; schockgefroren und langsam bei Raumtemperatur auftauen gelassen, um die Blutplättchen lysieren zu lassen. Der letzte Schritt wurde wenigstens dreimal wiederholt, um eine angemessene Lyse sicherzustellen. Die lysierten Blutplättchen wurden bei 3 000 U. p. M. für 10 min in einer SORVALL RT6000 Zentrifuge zentrifugiert und wieder in Puffer suspendiert. Der letztere Schritt wurde zweimal wiederholt, um alle cytoplasmatischen Proteine zu entfernen, die den Blutplättchen-aktivierenden Faktor-(PAF)-Rezeptor hydrolysieren können. Die hergestellten Blutplättchen- Membranen können bei -70ºC gelagert werden. Nach Auftauen wurden die hergestellten Membranen in einer SORVALL RT6000 bei 3 000 U.p.M. für 10 min zentrifugiert und wieder in Assay-Puffer suspendiert.
  • Der Assay wurde durch Herstellung einer Reihe von Trisgepufferten Lösungen des ausgewählten Antagonisten mit vorher festgelegten Konzentrationen durchgeführt. Jede dieser Lösungen enthielt ³H-PAF (0,5 nM; 1-O-[³H]Octadecyl-2-acetylsn-glycero-3-phosphorylcholin mit einer spezifischen Aktivität von 132 C1/mmol), unmarkiertes PAF (1000 nM), eine bekannte Menge des Test-Antagonisten und eine ausreichende Menge Tris-Pufferlösung (10 mM Tris, 5 mM MgCl&sub2;, pH 7,0, 0,25% BSA), um das Endvolumen auf 1 ml aufzufüllen. Die Inkubierung wurde durch Zugabe von 100 ug der isolierten Membranfraktion zu jeder der obigen Lösungen bei 0ºC begonnen. Zwei Kontrollproben, eine (C1), die alle oben beschriebenen Bestandteile enthielt, außer den Antagonisten, und die andere (C2), die C1 plus einen 1000-fachen Überschuß von unmarkiertem PAF enthielt, wurden ebenfalls hergestellt und gleichzeitig mit den Testproben inkubiert. Nach 1 h Inkubierung wurde jede Lösung schnell im Vakuum durch einen WHATMAN GF/C-Glasfaserfilter filtriert, um ungebundenes PAF von gebundenem PAF abzutrennen. (Das Wort WHATMAN ist eine Handelsmarke). Der Rückstand in jedem Fall wurde 4-mal mit 5 ml kalter (4ºC) Tris-Pufferlösung schnell gewaschen. Jeder gewaschene Rückstand wurde im Vakuum auf einem Probenverteiler getrocknet und in Phiolen gegeben, die 20 ml OPTIPHASE MP-Szintillationsflüssigkeit enthielten, und die Radioaktivität wurde in einem Flüssigkeit- Szintillationszähler gezählt. (Das Wort OPTIPHASE ist eine Handelsmarke.) Unter Definition der Zählimpulse für die Gesamtbindung mit dem Antagonisten aus einer Testprobe als "TBA"; der Zählimpulse für die Gesamtbindung aus der Kontrollprobe C1 als "TB"; und der Zählimpulse für die nichtspezifische Bindung aus der Kontrollprobe C2 als "NSB" kann die Prozent-Inhibierung jedes Test-Antagonisten durch die folgende Gleichung bestimmt werden:
  • % Inhibierung = [(TB-TBA)/SB] · 100
  • worin die spezifische Bindung SB = TB-NSB ist.
  • Tabelle 1 führt die Ergebnisse aus diesem Assay für die Inhibierung der ³H-PAF-Rezeptorbindung für erläuternde Beispiele der Verbindungen dieser Erfindung auf. Ebenfalls ist in Tabelle 1 das Ergebnis für ein Vergleichsbeispiel angegeben (N-Cyclohexyl-N-methyl-4-(IHimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzamid). Diese Verbindung (ein in EP-A-0260613 beschriebener PAF-Antagonist) liegt nicht im Erfindungsumfang. Tabelle 1 Ergebnisse für die Inhibierung der ³H-PAF-Rezeptorbindung
    • Pharmakologisches Beispiel 2
  • Die Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird ebenfalls in vivo durch ihre Fähigkeit demonstriert, die durch eine Infusion von PAF bei Ratten verursachte Hypotonie umzukehren. Männliche Sprague-Dawley-Ratten (300-350 g) wurden mit einer Mischung aus Natriumpentobarbiton, 22,5 mg/kg, und Thiopental, 62,5 mg/kg, anästhesiert. Durch einen Mittellinienschnitt im Nacken wurde eine Kanüle in die Luftröhre eingeführt, und die Tiere atmeten spontan. Eine Kanüle wurde zur Messung des Blutdrucks in die Halsschlagader eingeführt, und dieses Signal wurde verwendet, um ein Pulsmeßgerät zur Messung der Herzfrequenz auszulösen. Die Kanülen wurden in beide Jugularvenen eingeführt: eine für die Infusion von PAF und die andere für die Bolus-Verabreichung der Testverbindungen.
  • PAF, 100 ng/kg/min wurde intravenös infundiert, bis ein bleibender Abfall des mittleren Blutdrucks von 50 mmHg erreicht war. Die Testverbindungen wurden intravenös als Bolus verabreicht und resultierten in einer dosisabhängigen Umkehr der PAFinduzierten Hypotonie. Der Peak dieser Umkehr wurde gemessen und die Dosis zur Bewirkung einer 50%igen Umkehr der hypotonischen PAF-Reaktion (ED&sub5;&sub0;) durch Interpolation mit einer geraden Linie berechnet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Ebenfalls dargestellt in Tabelle 2 ist das Ergebnis für ein Vergleichsbeispiel (N-Cyclohexyl-N-methyl-4-(1Himidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzamid. Diese Verbindung (ein in EP-A-0260613 beschriebener PAF-Antagonist) liegt nicht im Erfindungsumfang. Tabelle 2 Ergebnisse für die Inhibierung von PAF-induzierter Hypotonie in der Ratte
    • Pharmakologisches Beispiel 3
  • Die Inhibierung der PAF-iduzierten Bronchialverengung wurde in anästhesierten, künstlich ventilierten Meerschweinchen (450-500 g) unter Verwendung einer modifizierten Version der Konzett-Rössler-Technbik gemessen (M. Konzett und R. Rössler, Naunym-Schmiedeb. Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., 1940, 197, 71). Männliche Dunkin-Hartley-Meerschweinchen wurde mit Urethan, 1,6 g/kg, anästhesiert. Durch einen Mittellinien- Nackeneinschnitt wurde eine Kanüle in die Luftröhre eingeführt, und das Tier wurde mit einem konstanten Atemvolumen, das zwischen 5 und 15 ml eingestellt war, ventiliert, um einen trachealen Aufblasdruck von 15 mmHg mit einer Rate von 40 pro Minute zu ergeben. Eine Kanüle wurde in die Halsschlagader zur Messung von Blutdruck und Herzfrequenz eingeführt, und Kanülen wurden in beide Jugularvenen eingeführt, eine für die Infusion von PAF und die andere für die Verabreichung der Testverbindungen. PAF, 40 ng/kg/min in Kochsalzlösung mit 0,25% Rinderserumalbumin, wurde intravenös infundiert, um einen 100%igen Anstieg des trachealen Aufblasdruckes herzustellen, und die Bronchialverengungswirkungen wurden bestimmt. Die Testverbindungen wurden oral verabreicht (10 mg/kg), 1 h bevor die Infusion von PAF begonnen wurde, während die Tiere bei Bewußtsein waren. Die Prozent-Inhibierung der PAFinduzierten Bronchialverengung (ED&sub5;&sub0;) wurde bestimmt, und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3 Ergebnisse für die Inhibierung von PAF-induzierter Bronchialverengung im Meerschweinchen

Claims (21)

1. Verbindung der allgemeinen Formel I:
worin:
A¹ = N- ist und A² =CH- ist; oder
A² = N- ist und A¹ =CH- ist;
R Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;- Alkinyl, Halogen oder -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;
R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CONH&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, -CF&sub3;, -OC&sub1;-C&sub6;- Alkyl, -SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SOC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -NH&sub2;, -NHCOMe oder -NO&sub2; darstellen, oder R¹ und R² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen kondensierten Phenyl-Ring bilden;
R³ Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub2;-C8-Alkenyl, -C&sub2;-C8- Alkinyl, -OCl-C&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;-C&sub6;- Alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)OC&sub1;-C&sub6;-alkyl,--(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)SC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -CF&sub3;, -(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)phenyl, -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;-C&sub8;- Cycloalkenyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)C&sub4;-C8-cycloalkenyl oder Thiophenyl darstellt;
R&sup4; Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;- Alkinyl, -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)SC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)phenyl oder Thiophenyl darstellt;
R&sup5; Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;- Alkinyl, -COC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -(CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)phenyl, -(C&sub1;-C&sub6; -Alkyl)CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)phenyl, -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl oder Phenyl darstellt, das gegebenenfalls mit ein oder mehr Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, -CF&sub3;, -CN;
Z eine -CR&sup6;R&sup7;R&sup8;-Gruppe ist, worin R&sup6; Wasserstoff darstellt und jeder Vertreter aus R&sup7; und R&sup8; unabhängig darstellt: -C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, das gegebenenfalls mit ein oder mehr Halogenatomen substituiert ist, -C&sub2;-C&sub1;&sub8;- Alkenyl, -C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkinyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub1;-C&sub1;&sub8;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)SC&sub1;-C&sub1;&sub8;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)O(C&sub1;-C&sub6;- alkyl)OC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;--Alkyl)S(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)OC&sub1;-C&sub6;- alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)O(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)SC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C&sub8;-Alkyl)S(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)SC&sub1;-C&sub6;-alkyl, -(C&sub1;-C6- Alkyl)OC&sub2;-C&sub6;-alkenyl, -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;-C&sub8;- Cycloalkenyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)C&sub4;-C&sub8;-cycloalkenyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub3;-C&sub8;cycloalkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub4;-C&sub8;-cycloalkenyl, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)SC&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)SC&sub4;-C&sub8;- cycloalkenyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)N(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)&sub2;, -(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)morpholino, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OCH&sub2;Ph, -CH&sub2;OSi(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)3, CH&sub2;OSiPh&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder eine Gruppe -D, worin D eine Gruppe:
darstellt, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und jeder Vertreter aus R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig Wasserstoff, -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)&sub2;, -C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, -OCH&sub2;Ph, Halogen, -CN, -CF&sub3;, -CO&sub2;H, -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -CONH&sub2;, -CONHCl-C8-Alkyl, -CONH(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)2, -CHO, -CH&sub2;OH, -NH&sub2;, -NHCOC&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -SOC&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder -SO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
oder ein pharmazeutisch oder tierarzneilich akzeptables Säureadditionssalz oder Hydrat davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A¹ =N- und A² =CH- darstellt.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt.
6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellt.
7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt.
8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-Gruppe, eine -COC&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine -CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine -(CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)phenyl- Gruppe, eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)phenyl-Gruppe oder eine -C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-Gruppe darstellt.
9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R&sup7; eine -C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl-Gruppe, eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub1;-C&sub1;&sub8;- alkyl-Gruppe, eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)O(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)OC&sub1;-C&sub6;- alkyl-Gruppe, eine -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)OC&sub2;-C&sub6;-alkenyl-Gruppe, eine -CH&sub2;OSiPh2C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe oder eine Gruppe -D darstellt.
10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, die eine Gruppe -D enthält, worin R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellt.
11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, die eine Gruppe -D enthält, worin R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine -OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellt.
12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, die eine Gruppe -D enthält, worin R¹¹ ein Wasserstoffatom darstellt.
13. N-1,2-Diphenylethyl-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-1,2-Diphenylethyl-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-2,2-Diphenylethyl-N-methyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-1,2-Diphenylethyl-N-methyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-methoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-methoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-n-butoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-n-butoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-n-pentoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-n-pentoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-ethoxymethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-ethoxymethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-(2-methoxyethoxy)ethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-(2-methoxyethoxy)ethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-decyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-decyloxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(R)-1-Isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(R)-1-Isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo(4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(R)-1-Isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(R)-1-Isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-1-n-Propyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-1-n-Propyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-sek-Butyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo(4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-sek-Butyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Benzyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Benzyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-1-Allyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-1-Allyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-morpholinoethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-(S)-1-Isobutyl-2-morpholinoethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-n-butoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-n-butoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-n-pentoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-n-pentoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Methyl-N-(R)-1-isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Methyl-N-(R)-1-isobutyl-2-allyloxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Methyl-N-(S)-1-sek-butyl-2-methoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Methyl-N-(S)-1-sek-butyl-2-methoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Ethyl-N-1-allyl-2-ethoxyethyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Ethyl-N-1-allyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Isobutoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl- 4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzolsulfonamid,
N-Isobutoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl- 4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzolsulfonamid,
N-Ethoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- (3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzolsulfonamid,
N-Ethoxycarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4- (1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzolsulfonamid,
N-Acetyl-N-(S-)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2- ethylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-4-(1H-2-n- pentylimidazo-[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-t-butyldiphenylsilyloxyethyl-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzolsulfonamid,
N-Methyl-N-(S)-1-isobutyl-2-t-butyldiphenylsilyloxyethyl-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzolsulfonamid,
N-1-Isobutylpentyl-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-1-Isobutylpentyl-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Benzyl-N-1-isobutylpentyl-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Benzyl-N-1-isobutylpentyl-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzolsulfonamid,
N-Ethyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-3-chlor-4- (3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzolsulfonamid,
N-Ethyl-N-(S)-1-isobutyl-2-ethoxyethyl-3-chlor-4- (1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzolsulfonamid,
oder ein Salz einer solchen Verbindung.
14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin.
15. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Zuständen, die durch den Blutplättchen-aktivierenden Faktor vermittelt werden.
16. Pharmazeutische oder tierarzneiliche Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 und einen pharmazeutisch und/oder tierarzneilich akzeptablen Träger.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren umfaßt:
(a) Behandeln einer durch die allgemeine Formel II dargestellten Imidazopyridyl-Verbindung:
worin A¹, A², R¹, R² und R³ wie in Anspruch definiert sind, mit einer geeigneten Base (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid oder Kaliumhydroxid), gefolgt von einer Verbindung der allgemeinen Formel III:
worin R, R&sup4;, R&sup5; und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und L Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy, p- Toluolsulfonyloxy oder Trifluormethansülfonyloxy ist; oder
(b) Behandeln einer substituierten Diamino-Verbindung der allgemeinen Formel IV:
worin A¹, A², R, R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V:
R³CO&sub2;H (V)
worin R³ wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem geeigneten Derivat davon; und
(c) gegebenenfalls nach Schritt (a) oder Schritt (b) Konvertieren einer Verbindung der allgemeinen Formel I zu einer anderen Verbindung der allgemeinen Formel I in einem oder einer Mehrzahl von Schritten.
18. Verbindung der allgemeinen Formel III:
worin R, R&sup4;, R&sup5; und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und L Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy, p- Toluolsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy ist.
19. Substituierte Diamino-Verbindung der allgemeinen Formel IV:
worin A¹, A², R, R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.
20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 V wie in Anspruch 19 definiert, wobei das Verfahren die Reduktion eines substituierten 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel XVI umfaßt:
worin A¹, A², R, R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, z. B. in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator wie Palladium oder Platin.
21. Substituiertes 1,2-Nitroamin der allgemeinen Formel XVI:
worin A¹, A², R, R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.
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