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DE69418601T2 - Guanidinderivate mit therapeutischer wirkung - Google Patents

Guanidinderivate mit therapeutischer wirkung

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Publication number
DE69418601T2
DE69418601T2 DE69418601T DE69418601T DE69418601T2 DE 69418601 T2 DE69418601 T2 DE 69418601T2 DE 69418601 T DE69418601 T DE 69418601T DE 69418601 T DE69418601 T DE 69418601T DE 69418601 T2 DE69418601 T2 DE 69418601T2
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DE
Germany
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pyrrolidinecarboximidamide
phenyl
carbonyl
amino
formula
Prior art date
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DE69418601T
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Robert Gentile
James Macdonald
Robert Murray
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AstraZeneca AB
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Astra AB
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Priority claimed from GB939306767A external-priority patent/GB9306767D0/en
Priority claimed from GB939307741A external-priority patent/GB9307741D0/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Guanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Therapie.
  • Die Verwendung bestimmter Phenylguanidinderivate als Medikamente ist bekannt. Zum Beispiel sind aus US-Patent 3976643 (an Rorer) Phenylguanidine als Antihypertonika bekannt; die Internationale Patentanmeldung WO 91/12797 (an den Staat Oregon) lehrt drei- und vierfach substituierte Guanidine als Neuroprotektiva; die US-Patente 4211867; 4414211, 4182865 und 4345083 und das Europäische Patent 9362 (an MeNeil Laboratories) lehren heterocyclische Derivate von Phenylguanidinen als Antihypoglykämika, die auch über eine antisekretorische oder kardiovaskuläre Wirkung verfügen; aus dem Europäischen Patent 30092 (an ICI) sind Aminoalkylarylguanidinderivate als Inhibitoren der Histamin-H-2-Sekretion bekannt; aus dem Südafrikanischen Patent 80/2240 und dem Europäischen Patent 20303 (an Ciba Geigy) sind heterocyclisch substituierte Guanidine zur Behandlung von Diabetes bekannt.
  • Phenylsubstituierte Guanidinderivate sind auch für andere Zwecke bekannt, zum Beispiel ist aus dem Britischen Patent 1341245 (an Golyshin et al.) ihre Verwendung als Wirkstoffe gegen Pilze im Gartenbau bekannt.
  • In den Arbeiten von Maryanoff et al. (1986) J Org Chem, 51, 1882-1884 und Rasmussen et al. (1988) Synthesis, 6, 460-466 werden Syntheseverfahren zur Herstellung von Phenylguanidinen beschrieben.
  • Es wurde nun eine neue Gruppe von Guanidinderivaten gefunden, die über eine nützliche pharmazeutische Wirksamkeit verfügt.
  • Nach einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I
  • bereitgestellt, in der W eine Gruppe
  • darstellt;
  • R&sup9; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Nitro oder Trifluormethyl darstellt,
  • R&sup8; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Nitro, Trifluormethyl, C&sub1;- bis C&sub6;-Thioalkyl, Hydroxy, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkoxy oder eine Gruppe -NR&sup4;R&sup5;, -O(CH&sub2;)pQ, -O(CH&sub2;)mOQ, -(CH&sub2;)mNR¹R², -O(CH&sub2;)mNR¹R², -NHCO(CH&sub2;)mNH(CH&sub2;)nQ oder -(CH&sub2;)pCONR¹R² darstellt,
  • oder R&sup8; die Gruppe A-CO-B- darstellt,
  • A C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, -CH&sub2;Cl, -NR¹R², -OR³ oder -(CH&sub2;)nQ darstellt,
  • R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl oder -(CH&sub2;)nQ darstellen,
  • oder -NR¹R² gemeinsam Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder eine Gruppe
  • oder
  • darstellt,
  • R³ C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl oder eine Gruppe -(CH&sub2;)nQ darstellt, Q Phenyl darstellt, das gegebenenfalls mit C&sub1;- bis C&sub6;- Alkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkoxy oder einer Gruppe -NR&sup4;R&sup5; substituiert ist,
  • R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl darstellen, B -NH(CH&sub2;)p-, -NH(CH&sub2;)mCONH- Oder -NH(CH&sub2;)mNHCO- darstellt,
  • m eine ganze Zahl 1 bis 4 darstellt,
  • p eine ganze Zahl 0 bis 4 darstellt und
  • n eine ganze Zahl 0 bis 6 darstellt,
  • und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, von Störungen des Bewegungsvermögens des Magen-Darm-Trakts oder zur Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungen.
  • Die Verbindungen der Formel I können in tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen vorliegen, die alle Bestandteil der Erfindung sind.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel I sind neu. Bestimmte Verbindungen der Formel I sind jedoch als chemische Zwischenprodukte aus den US-Patenten 4211867, 4345083, 4182865 und 4414211 (McNeil Laboratories), aus dem Europäischen Patent Nr. 9362 (McNeil Laboratories) und dem Südafrikanischen Patent 80/2240 (Ciba Geigy) oder aus Rasmussen et al. (1988) Synthesis, 6, 460-466 bekannt.
  • Als zweiter Aspekt der Erfindung wird daher eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, in der R&sup8; A-CO-B oder -(CH&sub2;)pCONR¹R² darstellt und R¹, R², A, B und p wie oben definiert sind, oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
  • W stellt vorzugsweise Azetidinyl oder Pyrrolidinyl, insbesonders Pyrrolidinyl, dar.
  • Stellt einer der Substituenten R&sup8; oder R&sup9; Halogen, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Nitro, Trifluormethyl, C&sub1;- bis C&sub6;-Thioalkyl, Hydroxid, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkoxy oder -NR&sup4;R&sup5; und der jeweils andere Wasserstoff dar, so befindet sich der Substituent vorzugsweise in der Ortho- Stellung.
  • Stellt einer der Substituenten R&sup8; oder R&sup9; Halogen, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Nitro, Trifluormethyl, C&sub1;- bis C&sub6;-Thioalkyl, Hydroxy, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkoxy oder -NR&sup4;R&sup5; und der andere Wasserstoff dar, so ist der Substituent vorzugsweise 2-Chlor, 2-Methyl, 2-Fluor oder 2-Nitro.
  • R&sup8; stellt vorzugsweise -(CH&sub2;)mNR¹R², -O(CH&sub2;)mNR¹R², -NHCO(CH&sub2;)mNH(CH&sub2;)nQ, -(CH&sub2;)pCONR¹R² oder A-CO-B- dar. R&sup8; stellt besonders bevorzugt -(CH&sub2;)mNR¹R², -(CH&sub2;)pCONR¹R² oder A-CO-B-, insbesondere -(CH&sub2;)pCONR¹R² oder A-CO-B- dar.
  • Stellt R&sup8; A-CO-B- dar, so stellt B vorzugsweise -NH(CH&sub2;)p- oder -NH(CH&sub2;)mCONH-, insbesondere -NH(CH&sub2;)p- dar. Stellt B -NH(CH&sub2;)p- dar, so stellt p vorzugsweise 0, 1 oder 2, besonders bevorzugt 1 oder 2, insbesondere 2, dar.
  • Stellt R&sup8; A-CO-B- dar, so stellt A vorzugsweise C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, eine Gruppe -NR¹R², eine Gruppe -OR³ oder eine Gruppe -(CH&sub2;)nQ dar. In diesem Fall stellt A vorzugsweise C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, die Gruppe -NR¹R² oder die Gruppe -(CH&sub2;)nQ, insbesondere die Gruppe -NR¹R², dar.
  • Stellt R&sup8; A-CO-B- und A die Gruppe -NR¹R² dar, so stellt -NR¹R² gemeinsam vorzugsweise Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder eine Gruppe
  • oder
  • dar, oder mindestens ein Substituent R¹ oder R² stellt -(CH&sub2;)nQ dar. In diesem Fall ist es besonders bevorzugt, daß -NR¹R² gemeinsam Morpholinyl oder Tetrahydroisochinolinyl darstellt oder mindestens einer der Substituenten R¹ und R² -(CH&sub2;)nQ darstellt.
  • Stellt R&sup8; A-CO-B-, A die Gruppe -NR¹R² und mindestens einer der Substituenten R¹ und R² -(CH&sub2;)nQ dar, so stellt n vorzugsweise 0 1 oder 2, insbesondere 0 oder 1, ganz besonders 0, dar.
  • Stellt R&sup8; A-CO-B- dar, so stellt B besonders bevorzugt -NH(CH&sub2;)p- und A eine Gruppe -NR¹R² oder -OR³ dar. Stellt R&sup8; A-CO-B- dar, so stellt B ganz besonders bevorzugt NHCH&sub2; oder NHCH&sub2;CH&sub2; und A die Gruppe -NR¹R² dar.
  • Stellt R&sup8; -(CH&sub2;)PCONR¹R² dar, so stellen -NR¹R² gemeinsam vorzugsweise Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder eine Gruppe
  • oder
  • dar, oder mindestens einer der Substituenten R¹ oder R² stellt -(CH&sub2;)nQ dar. Stellt R&sup8; -(CH&sub2;)pCONR¹R² dar, so stellt ganz besonders bevorzugt mindestens einer der Substituenten R¹ und R² die Gruppe -(CH&sub2;)nQ dar oder -NR¹R² gemeinsam stellen Morpholinyl dar.
  • Q stellt vorzugsweise Phenyl dar.
  • Stellt R&sup8; -O(CH&sub2;)pQ, -O(CH&sub2;)mOQ -(CH&sub2;)mNR¹R², -O(CH&sub2;)mNR¹R², -NHCO(CH&sub2;)mNH(CH&sub2;)nQ -(CH&sub2;)pCONR¹R² oder die Gruppe A-CO-B- dar, so stellt R&sup9; vorzugsweise Wasserstoff dar.
  • Stellt R&sup8; -O(CH&sub2;)pQ, -O(CH&sub2;)mOQ, -(CH&sub2;)mNR¹R², -O(CH&sub2;)mNR¹R², NHCO(CH&sub2;)mNH(CH&sub2;)nQ -(CH&sub2;)pCONR¹R² oder die Gruppe A-CO-B- dar, so befindet sich der Substituent vorzugsweise in der para-Stellung.
  • Erfindungsgemäß wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • (a) eine entsprechende Verbindung der Formel II
  • in der R&sup8; und R&sup9; wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III
  • in der W wie oben definiert ist, umsetzt,
  • (b) eine Verbindung der Formel IV
  • in der R&sup8; und R&sup9; wie oben definiert sind und L eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel V
  • W-H V,
  • in der W wie oben definiert ist, umsetzt,
  • (c) eine Verbindung der Formel VI
  • in der R&sup8; und R&sup9; wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VII
  • in der W wie oben definiert ist und L eine Abgangsgruppe darstellt, umsetzt,
  • (d) eine Verbindung der Formel I, in der R&sup8; A-CO-B- bedeutet, dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der Formel VIII
  • in der R&sup9;, W und B wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IX
  • in der A wie oben definiert ist und L eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt,
  • (e) eine Verbindung der Formel I, in der R&sup8; A-CO- NH(CH&sub2;)mCONH- bedeutet, dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der Formel I der Formel I'
  • in der W und R&sup9; wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel X
  • in der A und m wie oben definiert sind und L eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt,
  • (f) eine Verbindung der Formel I, in der R&sup8; A-CO- NH(CH&sub2;)mNHCO- bedeutet, dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der Formel XI
  • in der W und R&sup9; wie oben definiert sind und L eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel XII
  • A-CO-NH(CH&sub2;)mNH&sub2; XII,
  • in der A und m wie oben definiert sind, umsetzt,
  • (g) eine Verbindung der Formel I, in der R&sup8; A-CO-B- bedeutet und A -NR¹R² bedeutet, dadurch herstellt, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel XIII
  • in der W, R&sup9; und B wie oben definiert sind und L eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel XIV
  • R¹R²NH XIV,
  • in der R¹ und R² wie oben definiert sind, umsetzt,
  • (h) eine Verbindung der Formel I, in der R&sup8; A-CO-B- bedeutet und A -OR³ bedeutet, dadurch herstellt, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel XIII mit einer Verbindung der Formel XV
  • R³OH XV,
  • in der R³ wie oben definiert ist, umsetzt,
  • (i) eine Verbindung der Formel I, in der R&sup8; -NHCO(CH&sub2;)mNH(CH&sub2;)nQ bedeutet, dadurch herstellt, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel I' mit einer Verbindung der Formel XVI
  • Q(CH&sub2;)nNH(CH&sub2;)mCOL XVI,
  • in der Q, m und n wie oben definiert sind und L eine Abgangsgruppe darstellt, umsetzt,
  • (j) eine Verbindung der Formel I, in der R&sup8; -(CH&sub2;)pCONR¹R² bedeutet, dadurch herstellt, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel XVII
  • in der R&sup9;, W und Q wie oben definiert sind und L eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel XIV umsetzt,
  • (k) eine Verbindung der Formel I, in der R&sup8; -NH&sub2; bedeutet, dadurch herstellt, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel I"
  • in der W und R&sup9; wie oben definiert sind, reduziert, und, falls erwünscht oder erforderlich, die entstandene Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz dieser Verbindung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz dieser Verbindung umwandelt oder umgekehrt.
  • Bei Verfahren (a) werden die Verbindungen der Formel II und III vorzugsweise dadurch miteinander umgesetzt, daß man eine Mischung der beiden Verbindungen bis zu 6 Stunden in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels zum Rückfluß erhitzt, wobei die Reaktionstemperatur so hoch ist, daß leicht Kondensation eintritt, jedoch nicht so hoch ist, daß sich das gebildete Guanidin zersetzt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und ungefähr 250ºC liegen, obwohl die Reaktion vorzugsweise bei Temperaturen von ungefähr 50ºC bis 150ºC durchgeführt wird. Es wurde gefunden, daß besonders geeignete Lösungsmittel Xylol und Chlorbenzol sind und daß es günstig ist, 4-Dimethylaminopyridin als Katalysator zuzugeben. Beim Abkühlen entstehen zwei Phasen, das Lösungsmittel kann abdekantiert werden und die Reaktionsmischung durch Versetzen mit wäßriger Base aufgearbeitet werden. Sind die Reaktionspartner in dem Lösungsmittel löslich, so kann jedoch auch das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft werden und die Reaktionsmischung durch Versetzen mit Wasser aufgearbeitet werden. Bei der Säure HA kann es sich um eine organische oder anorganische Säure, zum Beispiel um Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure oder Methansulfonsäure handeln.
  • Bei Verfahren (b) können die Verbindungen der Formel IV und V dadurch umgesetzt werden, daß man eine Mischung der Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem niederen Alkanol, z. B. Ethanol, Isopropanol oder tertiärem Butanol, zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsdauer hängt unter anderem von dem Lösungsmittel und der Art der Abgangsgruppe ab, beträgt jedoch vorzugsweise 5 bis 25 Stunden, zum Beispiel 8 bis 16 Stunden. Zur Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit wird vorzugsweise ein stöchiometrischer Überschuß des Amins der Formel V verwendet. Verwendet man nur einen geringen Überschuß an Amin der Formel V, ist es günstig, das Reaktionsgemisch mit einer stöchiometrischen Menge eines tertiären Alkylamins, z. B. Triethylamins, zu versetzen. Zu geeigneten Abgangsgruppen L zählen Thioalkyl, Sulfonsäure, Trifluorkohlenstoffsulfonsäure, Halogenide, Alkyl- und Arylalkohole sowie Tosylgruppen; andere sind in 'Advances Organic Chemistry', J. March (1985) 3. Auflage, McGraw-Hill, Seite 315, aufgeführt und dem Fachmann gut bekannt.
  • Bei Verfahren (c) lassen sich die Verbindungen der Formel VI und VII dadurch umsetzen, daß man eine Mischung der Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem niederen Alkanol, z. B. Ethanol, Isopropanol oder tertiärem Butanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels rührt. Die Reaktionsdauer hängt unter anderem von dem Lösungsmittel und der Art der Abgangsgruppe ab, beträgt jedoch typischerweise 1 bis 5 Stunden. Geeignete Abgangsgruppen L sind oben beschrieben.
  • Bei den Verfahren (d) bis (j) können zur Amidbildung die Verbindungen durch 12-24-stündiges Rühren der Reaktionspartner bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 25ºC in Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem weniger polaren Lösungsmittel, zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethanol, umgesetzt werden. Geeignete Abgangsgruppen L sind oben beschrieben. Die Reaktion wird vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, z. B. in Gegenwart von wäßrigem Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, durchgeführt.
  • Die Reduktion bei Verfahren (k) kann unter verschiedenen Bedingungen, zum Beispiel den bei J. March "Advanced Organic Chemistry", 3. Ausgabe (1985), auf Seiten 1103-1104 beschriebenen Bedingungen, durchgeführt werden. Dazu zählen die katalytische Hydrierung, die Verwendung von metallischem Zn, Sn oder Fe, von AlH&sub3;-AlCl&sub3;, Sulfiden und anderen. Die Reaktion wird vorzugsweise durch 3-6-stündige Hydrierung unter Atmosphärendruck in Gegenwart eines Palladium-und- Kohlenstoff-Katalysators durchgeführt.
  • Salze von Verbindungen der Formel I können dadurch gebildet werden, daß man die freie Säure, die freie Base oder eines ihrer Salze, Enantiomeren, Tautomeren oder geschützten Derivate mit einem oder mehreren Äquivalenten der jeweiligen Base oder Säure umsetzt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel oder Medium durchgeführt werden, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, z. B. Wasser, Dioxan, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, oder einer Mischung von Lösungsmitteln, die im Vakuum oder durch Gefriertrocknen entfernt werden können. Bei der Reaktion kann es sich um eine Metathese handeln, sie kann jedoch auch an einem Ionenaustauscherharz durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel II lassen sich durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel XVIII
  • in der R&sup8; und R&sup9; wie oben definiert sind, herstellen.
  • Die Reduktion läßt sich unter analogen Bedingungen wie bei Verfahren (k) beschrieben durchführen.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel XVIII sind bekannt oder können durch übliche, an sich bekannte Verfahren hergestellt werden. Weitere Verbindungen der Formel XVIII können durch analoge Verfahren wie oben bei den Verfahren (d) bis (j) beschrieben hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel III sind entweder bekannt oder lassen sich durch übliche, an sich bekannte Verfahren herstellen. Zum Beispiel lassen sich Verbindungen der Formel III durch Umsetzen einer wie oben definierten Verbindungen der Formel V oder eines N-Alkyl-Analogs mit Bromcyan herstellen.
  • Verbindungen der Formel III, in denen W nicht Azetidinyl darstellt, lassen sich jedoch auch dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der Formel XIX
  • X - V - X XIX,
  • in der V -(CH&sub2;)&sub4;-, -CH&sub2;CH=CHCH&sub2;- (in cis-Konformation) oder -CH&sub2;CHOH(CH&sub2;)&sub2;- (je nachdem) und X ein Halogenatom (z. B. Brom) darstellt, mit Cyanamid in Gegenwart einer starken Base umsetzt. Bei der starken Base kann es sich zum Beispiel um eine konzentrierte Natronlauge (ungefähr 50% w/w) handeln, und die Ausbeute der Reaktion läßt sich durch Versetzen mit einer katalytischen Menge Tricaprylmethylammoniumchlorid verbessern. Geeignete Reaktionsbedingungen sind bei Jonczyk et al., Synthesis (1978), 882-883 genau beschrieben.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel IV, in der L Sulfonsäure, Halogenid, Trifluorkohlenstoffsulfonsäure, Halogenid, Alkylester und Arylester bedeutet, sind entweder bekannt oder lassen sich aus bekannten Verbindungen nach üblichen, an sich bekannten Verfahren herstellen. Verbindungen der Formel IV, in der L Thioalkyl darstellt, lassen sich dadurch herstellen, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel XX
  • in der R&sup8; und R&sup9; wie oben definiert sind, mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkyltosylat, Methosulfat, Mesylat, Fluorsulfonat oder Halogenid, insbesondere einem Alkyliodid, behandelt. Zu geeigneten Lösungsmitteln für die Alkylierung zählen Ether, vorzugsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, niedere Ketone, z. B. Aceton oder 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, sowie niedere Alkanole, z. B. Methanol. Besonders geeignet als Alkylierungsmittel in Aceton ist Methyliodid. Im allgemeinen verwendet man das Alkylierungsmittel in äquimolaren Mengen oder im Überschuß, wobei die Menge unter anderem von der Reaktionsfähigkeit der Verbindung der Formel XX und der Löslichkeit der Reaktionspartner in dem verwendeten Lösungsmittel abhängt. Die Alkylierung läßt sich bei Temperaturen von Umgebungs- bis Rückflußtemperatur oder in einem geeigneten verschlossenen Gefäß bei einer höheren Temperatur durchführen.
  • Verbindungen der Formel XX lassen sich dadurch herstellen, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel XXI
  • in der R&sup8; und R&sup9; wie oben definiert sind, mit Ammoniak umsetzt.
  • Diese Reaktion läßt sich dadurch durchführen, daß man die Verbindung der Formel XXI in einem Lösungsmittel, z. B. Diethylether, Benzol, Dichlormethan, Chloroform usw., das mit Ammoniak vorgesättigt wurde, löst, wonach man 2-24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Umgebungstemperatur rührt. Man kann jedoch auch genügend lang, z. B. 5-15 Minuten, Ammoniakgas durch eine Lösung der Verbindung der Formel XXI in dem Lösungsmittel durchperlen lassen, wonach wie oben gerührt wird.
  • Verbindungen der Formel XXI, von denen bestimmte bekannt sind, lassen sich durch Verfahren herstellen, die in der Fachwelt wohlbekannt sind (siehe zum Beispiel die in US-Patent Nr. 4211867 in Spalten 9-10 angeführten Literaturangaben). Bei einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXI wird das entsprechende primäre Amin mit Schwefelkohlenstoff unter den in 'Advanced Organic Chemistry' auf Seite 824 beschriebenen Bedingungen umgesetzt.
  • Verbindungen der Formel VI lassen sich analog zu den für die Herstellung von Verbindungen der Formel II beschriebenen Verfahren herstellen. Verbindungen der Formel II lassen sich in entsprechende Verbindungen der Formel VI dadurch umwandeln, daß man sie mit einer Base behandelt. Verbindungen der Formel VI lassen sich in entsprechende Verbindungen der Formel II dadurch umwandeln, daß man sie mit einer protischen Säure HA, zum Beispiel einer der oben angeführten Säuren, behandelt.
  • Verbindungen der Formel VII sind entweder bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Zum Beispiel lassen sich Verbindungen der Formel VII, in denen L Thioalkyl darstellt, dadurch herstellen, daß man das entsprechende Thioamid der Formel XXII
  • in dem W wie oben definiert ist, mit einem Alkyliodid behandelt.
  • Verbindungen der Formel VIII, XI, XIII und XVII lassen sich analog zu den oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel I beschriebenen Verfahren herstellen.
  • Bei anderen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, IV, VI, XX und XXI wird die Seitenkette R&sup8; analog zu einem der obigen Verfahren (d) bis (j) aus einer einfacheren Seitenkette gebildet.
  • Verbindungen der Formel V, IX, X, XII, XIV, XV, XVI, XIX und XXII sind entweder bekannt oder lassen sich durch übliche, an sich bekannte Verfahren herstellen.
  • Wo erforderlich, können Hydroxygruppen, Amingruppen oder andere reaktive Gruppen durch eine Schutzgruppe wie in dem Standardwerk "Protecting groups in Organic Synthesis", 2. Ausgabe (1991) von Greene und Wuts beschrieben geschützt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Zwischenprodukte lassen sich aus den Reaktionsmischungen durch Standardverfahren isolieren.
  • Der Ausdruck "C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl" umfaßt geradkettiges, verzweigtes, gesättigtes, ungesättigtes, aliphatisches und cyclisches Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Die Verbindungen der Formel I können in Form von Enantiomeren vorliegen. Die verschiedenen optischen Isomere lassen sich dadurch isolieren, daß man eine racemische Mischung der Verbindungen mit üblichen Verfahren, z. B. fraktioneller Kristallisation oder HPLC, auftrennt. Die einzelnen Enantiomeren können jedoch auch dadurch dargestellt werden, daß man die jeweiligen optisch aktiven Ausgangsmaterialien unter Reaktionsbedingungen umsetzt, die nicht zur Racematbildung führen.
  • Zwischenverbindungen können ebenfalls in der Form von Enantiomeren vorliegen und als gereinigte Enantiomere, Diastereomere, Racemate oder Mischungen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen nützliche pharmazeutische Eigenschaften auf. Insbesondere weisen sie eine nützliche Stickstoffmonoxidsynthetase-Hemmwirkung auf, und man erwartet sich von ihnen, daß sie bei der Behandlung oder Prophylaxe einer Krankheit oder Beschwerde, zu der die Synthese bzw. Übersynthese von Stickstoffmonoxid einen Beitrag leistet, nützlich sind; zum Beispiel bei Hypoxie, z. B. bei Herzstillstand und Schlaganfall, neurodegenerativen Störungen, darunter auch die Degeneration und/oder Nekrose von Nerven bei Störungen wie Hypoxie, Hypoglykämie, Epilepsie, und bei äußerlichen Wunden (wie bei Rückenmarks- und Kopfverletzungen), durch Sauerstoffüberdruck hervorgerufene Konvulsionen und Toxizität, Demenz, z. B. präsenile Demenz, Alzheimer-Krankheit und AIDS- bezogener Demenz, Sydenham-Chorea, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Korsakoff-Symptom, mittelgradiger Schwachsinn aufgrund von Zerebralgefäßstörungen, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression, Depression oder andere mit prämenstruellem Syndrom (PMS) einhergehende Symptome, Angstgefühle sowie septischer Schock. Außerdem kann erwartet werden, daß Verbindungen der Formel I eine nützliche immunsuppressive Wirkung sowie eine Wirkung bei Toleranzvorbeugung und -umschlag bei Opiaten und Diazepinen, bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit und zur Schmerzstillung aufweisen. Außerdem läßt sich erwarten, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Stickstoffmonoxidsynthetase-Hemmer bei der Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungen und bei der Behandlung von von Störungen des Bewegungsvermögens des Magen-Darm-Trakts nützlich sind.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird daher die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze als pharmazeutischer Wirkstoff zur Behandlung der oben genannten Krankheiten oder Störungen bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der oben genannten Krankheiten oder Störungen bereitgestellt.
  • Bei den oben genannten therapeutischen Indikationen hängt die verabreichte Dosierung natürlich von der verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsweg und der erwünschten Behandlung ab. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse dann erzielt, wenn die Verbindungen in einer täglichen Dosierung der festen Form von 1 mg bis 2000 mg pro Tag an einen Menschen verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Derivate können allein oder in der Form von geeigneten medizinischen Präparaten zur enteralen oder parenteralen Verabreichung verwendet werden.
  • Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Zusammensetzung mit vorzugsweise unter 80%, besonders bevorzugt unter 50%, einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Streckmittel oder Träger bereitgestellt.
  • Außerdem wird ein Verfahren zur Behandlung einer der oben genannten Krankheiten bereitgestellt, bei dem eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze an einen Patienten verabreicht wird.
  • Solche Streckmittel und Träger sind zum Beispiel: für Tabletten und Dragees Lactose, Stärke, Talk, Stearinsäure; für Kapseln Weinsäure oder Lactose; für Iniectabilia Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle; für Suppositorien natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse.
  • Zu Zusammensetzungen in einer Form, die sich zur oralen Verabreichung, d. h. zur Verabreichung über die Speiseröhre, eignen, zählen Tabletten, Kapseln und Dragees; zu Zusammensetzungen mit hinhaltender Wirkstofffreisetzung zählen solche, bei denen der Wirkstoff an ein Ionenaustauscherharz gebunden ist, das gegebenenfalls mit einer Diffusionsschranke beschichtet ist, um die Freisetzungseigenschaften des Harzes zu verändern.
  • Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise bis zu 50 Gew.-%, besonders bevorzugt bis zu 25 Gew.-%, der Verbindung der Formel 1 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Derivate.
  • Das Enzym Stickstoffmonoxidsynthetase weist mehrere Isoformen auf, und Verbindungen der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze können auf Stickstoffmonoxidsynthetase-Hemmwirkung durchmustert werden, und zwar mittels Vorgehensweisen, die sich auf die von Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. (1990) 87, 682-685 und Förstermann et al. (1992) Eur. J. Pharm. 225, 161-165 gründen. Die Stickstoffmonoxidsynthetase wandelt ³H-L-Arginin in ³H- L-Citrullin um, das mittels Kationenaustauschchromatographie abgetrennt und durch Flüssigkeitsszintillationszählung quantifiziert werden kann.
    • 1) Durchmusterung auf Neuronen-Stickstoffmonoxidsynthase-Hemmwirkung
  • Das Enzym wurde aus dem Rattenhippocampus oder -cerebellum isoliert. Das Cerebellum bzw. der Hippocampus einer männlichen Sprague-Dawley-Ratte (250-275 g) wird entfernt, nachdem das Tier mit CO&sub2; betäubt wurde und der Kopf abgetrennt wurde. Cerebellum- bzw. Hippocampus-Überstand wird durch Homogenisieren in 50 mM Tris-HCl mit 1 mM EDTA-Puffer (pH 7,2 bei 25ºC) und 15- minütiges Zentrifugieren bei 20 000 g hergestellt. L- Argininreste werden von dem Überstand durch Chromatographie an Dowex AG-50W-X8 und zwar der Reihe nach an Säulen mit der Natriumform und der Wasserstofform sowie anschließend 30 Sekunden Zentrifugieren bei 1000 g entfernt.
  • Für den Assay wird jeweils eins von 12 Probenröhrchen, die 25 ul L-Argininlösung (Konzentration ¹H-L-Arginin 18 uM, ³H-L-Arginin 96 nM) und entweder 25 ul eines Assay-Puffers (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl&sub2;, pH 7,4) oder 25 ul der Testverbindung im Puffer bei 22ºC enthalten, mit 25 ul des zum Schluß erhaltenen Überstands versetzt. Jedes Probenröhrchen wurde mit 75 ul vollständigem Assay-Puffer (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl&sub2;, 1 mM DTT, 100 uM NADPH, 10 ug/ml Calmodulin, pH 7,4) versetzt, um die Reaktion in Gang zu bringen, und die Reaktion wird nach 10 Minuten durch Versetzen mit 2 ml Terminationspuffer (20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5,5) gestoppt.
  • Das markierte L-Citrullin wird von dem markierten L-Arginin durch Chromatographieren über eine Dowex AG-50W-X8-Säule mit 200-400 mesh getrennt. Auf jede einzelne 1-ml-Säule wird 1 ml jeder gestoppten Reaktion aufgetragen, und das Elutionsmittel wird mit dem aus 2 Wäschen mit jeweils 1 ml destilliertem Wasser sowie mit 16 ml Szintillationsmix vereinigt. Das L- Citrullin wird anschließend durch Szintillationszählung quantifiziert.
  • Bei einem typischen Experiment mit dem Cerebellum-Überstand ist die Basalaktivität gegenüber einem Reagens-Blindwert, der über eine Aktivität von 7000 dpm/ml verfügt, um 20 000 dpm/ml Probe erhöht. Ein Bezugsstandard, N-Nitro-L-arginin, der bei einer Konzentration von 1 uM zu einer 60%igen Hemmung der Stickstoffmonoxidsynthetase führt, wird zur Verifizierung der Vorgehensweise in dem Assay mitgeprüft.
    • (2) Durchmusterung auf Makrophagen-Stickstoffmonoxidsynthase-Hemmwirkung
  • Das Enzym wird im Anschluß an die Induktion aus der kultivierten Maus-Makrophagenzellinie J774A-1 (Herkunft: Laboratorien des Imperial Cancer Research Fund) präpariert. Die J774A-1-Zellen werden in Dulbeccos modifiziertem Eagles-Medium (DMEM) mit einem Zusatz von 10% fötalem Rinderserum, 4 mM L-Glutamin sowie Antibiotika (100 Einheiten/ml Penicillin G, 100 ug/ml Streptomycin und 0,25 ug/ml Amphotericin B) kultiviert. Die Zellen werden in 225 cm³-Flaschen mit 35 ml Medium bei 37ºC und in einer befeuchteten Atmosphäre mit 5% CO&sub2; routinemäßig gezüchtet.
  • Die Stickstoffmonoxidsynthase wird von den Zellen als Antwort auf Interferon-γ (IFNγ) und Lipopolysaccharid (LPS) produziert. Das Medium wird von konfluenten Kulturflaschen entfernt und durch 25 ml (pro Flasche) frisches Medium mit 1 ug/ml LPS und 10 Einheiten/ml IFNγ ersetzt. Nach einer Kulturdauer von 17-20 Stunden werden die Zellen durch Abschaben des Zellrasens von der Flaschenoberfläche in das Kulturmedium geerntet. Die Zellen werden durch Zentrifugieren (10 Minuten bei 1000 g) gewonnen, und das Lysat wird durch Versetzen des Zellpellets mit einer Lösung mit 50 mM Tris-HCl (pH 7,5 bei 20ºC), 10% (v/v) Glycerin, 0,1% (v/v) Triton-X-100, 0,1 uM Dithiothreitol und einem Proteaseinhibitorenmix, der Leupeptin (2 ug/ml), Sojabohnentrypsininhibitor (10 ug/ml), Aprotinin (5 ug/ml) und Phenylmethylsulfonylfluorid (50 ug/ml) enthält, hergestellt.
  • Für den Assay werden Näpfchen einer 96-Well- Filterplatte (Porengröße 0,45 uM), die 25 ul einer Lösung der Testverbindung in 50 mM Tris-HCl enthalten, mit 25 ul Substratmix (50 mM Tris-HCl (pH 7,5 bei 20ºC), 400 uM NADPH, 20 uM Flavinadenindinucleotid, 20 uM Flavinmononucleotid, 4 uM Tetrahydrobiopterin, 12 uM L-Arginin und 0,025 uCi L-[³H]Arginin) versetzt. Die Reaktion wird durch Versetzen mit 50 ul Zellysat (wie oben hergestellt) gestartet und nach einstündiger Inkubation bei Raumtemperatur durch Zusetzen von 50 ul einer wäßrigen Lösung von 3 mM Nitroarginin und 21 mM EDTA gestoppt.
  • Das markierte L-Citrullin wird von dem markierten L-Arginin mit Hilfe von Dowex AG-50W abgetrennt. Der Assay wird mit 150 ul einer 25%igen wäßrigen Aufschlämmung von Dowex 50W (Na&spplus;-Form) versetzt, wonach das Ganze in 96-Well-Platten filtriert wird. Näpfchen von 96-Well-Platten, die festes Szintillationsmittel enthalten, werden mit 70-ul-Proben des Filtrats versetzt. Die Proben wurden trocknen gelassen und das L-Citrullin wurde anschließend durch Szintillationszählung quantifiziert.
  • Bei einem typischen Experiment beträgt die Basalaktivität 300 dpm pro 70 ul Probe und ist bei den Reagenskontrollen auf 1900 dpm erhöht. Aminoguanidin, das eine IC&sub5;&sub0; (50% Hemmkonzentration) von 10 uM aufweist, wird als Standard zur Verifizierung der Vorgehensweise mitgeprüft.
    • 3) Durchmusterung auf Endothel-Stickstoffmonoxidsynthase-Hemmwirkung
  • Das Enzym läßt sich aus Endothelzellen der menschlichen Nabelschnurvene (HUVECs) nach einem Verfahren in Anlehnung an Pollock et al. (1991) Proc. Nat. Acad. Sci., 88, 10480-10484 isolieren. HUVECs wurden von Clonetics Corp (San Diego, CA., USA) erworben und bis zur Konfluenz kultiviert. Die Zellen können bis zur 35.-40. Passage erhalten werden, ohne daß ein wesentlicher Verlust an Stickstoffmonoxidsynthase-Ausbeute eintritt. Beim Erreichen der Konfluenz werden die Zellen in Dulbeccos phosphatgepufferter Kochsalzlösung neu suspendiert und 10 Minuten bei 800 U/min zentrifugiert, und das Zellpellet wird in eiskaltem 50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, 10% Glycerin, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid und 2 uM Leupeptin bei pH 4,2 homogenisiert. Nach 60-minütiger Zentrifugation bei 34 000 U/min wird das Pellet in dem Homogenisationspuffer, der außerdem 20 mM CHAPS enthält, solubilisiert. Nach 30-minütiger Inkubation auf Eis wird die Suspension 30 Minuten bei 34 000 U/m zentrifugiert. Der entstandene Überstand wird bis zur Verwendung bei -80ºC aufbewahrt.
  • Für den Assay wird jeweils eins von 12 Probenröhrchen, die 25 ul L-Argininlösung (in einer Konzentration von 12 uM ¹H-L-Arginin und 64 nM ³H-L- Arginin) und entweder 25 ul eines Assay-Puffers (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl&sub2;, pH 7,4) oder 25 ul Testverbindung in dem Puffer enthalten, bei 22ºC mit 25 ul des zum Schluß erhaltenen Überstands versetzt. Jedes Probenröhrchen wurde mit 25 ul komplettem Assay- Puffer (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl&sub2;, 1 mM DTT, 100 uM NADPH, 10 ug/ml Calmodulin, 12 uM Tetrahydrobiopterin, pH 7,4) versetzt, um die Reaktion zu starten, und die Reaktion wird nach 10 Minuten durch Versetzen mit 2 ml Terminationspuffer (20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5,5) gestoppt.
  • Das markierte L-Citrullin wird von dem markierten L-Arginin durch Chromatographieren über eine Dowex AG-50W-X8-Säule mit 200-400 mesh getrennt. Auf jede einzelne 1-ml-Säule wird 1 ml jeder gestoppten Reaktion aufgetragen, und das Elutionsmittel wird mit dem aus 2 Wäschen mit jeweils 1 ml destilliertem Wasser sowie mit 16 ml Szintillationsmix vereinigt. Das L- Citrullin wird anschließend durch Szintillationszählung quantifiziert.
  • Bei einem typischen Experiment ist die Basalaktivität gegenüber einem Reagens-Blindwert, der über eine Aktivität von 1500 dpm/ml verfügt, um 5000 dpm/ml Probe erhöht. Ein Bezugsstandard, N-Nitro-L-arginin, der bei einer Konzentration von 1 uM zu einer 70- 90%igen Hemmung der Stickstoffmonoxidsynthetase führt, wird zur Verifizierung der Vorgehensweise in dem Assay mitgeprüft.
  • Bei der Durchmusterung auf Stickstoffmonoxidsynthase-Hemmwirkung wird die Aktivität einer Verbindung als IC&sub5;&sub0; ausgedrückt (Konzentration an Arzneistoff, der in dem Assay zu 50% Enzymhemmung führt). Die IC&sub5;&sub0;-Werte der Testverbindungen wurden anfänglich aufgrund der Hemmwirkung von 1, 10 und 100 uM Lösungen der Verbindungen geschätzt. Verbindungen, die bei 10 uM das Enzym zu mindestens 50% hemmten, wurden nochmals in geeigneteren Konzentrationen geprüft, so daß ein IC&sub5;&sub0; bestimmt werden konnte.
  • Bei der obigen Durchmusterung wies die Verbindung von Beispiel 1 bei der Durchmusterung auf Aktivität gegen die Neuronen-Isoform der Stickstoffmonoxidsynthetase eine IC&sub5;&sub0; von unter 10 uM auf, woraus hervorgeht, daß von ihr eine nützliche therapeutische Wirksamkeit zu erwarten ist. Bei der Durchmusterung auf Aktivität gegen die Makrophagen- und Endothelisoformen der Stickstoffmonoxidsynthetase wies die Verbindung aus Beispiel 1 IC&sub5;&sub0;-Werte von über 100 uM auf, was auf eine erwünschte Selektivität schließen läßt.
  • Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze weisen den Vorteil auf, daß sie weniger toxisch, wirksamer und stärker selektiv sind, über eine längere Wirkungsdauer und größere Wirkungsbreite verfügen, stärker wirksam sind, weniger Nebenwirkungen verursachen, leichter absorbiert werden oder über andere nützliche pharmakologische Eigenschaften verfügen als bereits bekannte Verbindungen, die auf den oben genannten therapeutischen Gebieten verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze können außerdem den Vorteil aufweisen, daß sie für die Neuronen-Isoform des Enzyms Stickstoffmonoxidsynthetase stärker selektiv sind, und es ist daher zu erwarten, daß sie bei einem verringerten Nebenwirkungsprofil, das mit der Hemmung der anderen Isoformen einhergeht, über eine nützliche therapeutische Wirksamkeit verfügen.
  • Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, jedoch keineswegs beschränkt werden:
    • Beispiel 1 N-(3-((Methylcarbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid (a) N-(3-Nitrophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid
  • 3-Nitroanilin-hydrochlorid-Proben zu 15,5 g und 1-Pyrrolidincarbonitril-Proben zu 9,6 g wurden mit 12 ml Chlorbenzol versetzt, und die Mischung wurde drei Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen. Der entstandene Feststoff wurde mit 200 ml heißem Wasser aufgenommen und die Chlorbenzolphase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 30 ml Chloroform und die vereinigten organischen Phasen mit 50 ml Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden vereinigt, erwärmt, mit Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen und mit 50% Natriumhydroxid stark basisch gestellt. Diese basische Mischung wurde mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde am Dampfbad auf 150 ml eingeengt und dann mit Hexanen auf 300 ml verdünnt und gerührt, bis sich gelbe Feststoffteilchen bildeten, wodurch man 17 g N-(3-Nitrophenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid vom Schmelzpunkt 117-118ºC erhielt.
    • (b) N-(3-Aminophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamiddihydrochlorid
  • Eine Probe des Produkts von Schritt (a) zu 17 g wurde in 200 ml 1 M Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Mischung wurde anschließend mit 1 g 5% Pd/C hydriert.
  • Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand in Isopropanol gelöst, und es wurde wiederum im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 100 ml Methanol gelöst. Diese Mischung wurde mit 200 ml Toluol versetzt. Anschließend konzentrierte man am Dampfbad auf ein Volumen von ungefähr 175 ml. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, wodurch man N-(3-Aminophenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 250-251ºC erhielt.
    • (c) N-(3-((Methylcarbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt (b), 1,38 g, 0,0050 mol, wurde in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde nach und nach mit Natriumcarbonat, 0,84 g, 0,0100 mol, versetzt und auf 0ºC gekühlt. Anschließend versetzte man mit einer Lösung von 0,5 ml Essigsäureanhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran. Es wurde über Nacht unter Stickstoff rühren gelassen. Die Mischung wurde mit so viel Wasser verdünnt, daß man ein Volumen von 100 ml erhielt, und mit 20 ml Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 50% Natriumhydroxid basisch gestellt und (zweimal) mit 20 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde mit Kaliumcarbonat getrocknet, und man filtrierte und engte ein. Das Öl wurde in 20 ml Isopropanol gelöst und mit 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Diese Mischung wurde dann mit Ether auf 250 ml verdünnt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und (zweimal) mit 10 ml Ether gewaschen. Man ließ über Nacht trocknen, wodurch man N-(3-((Methylcarbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid erhielt. Ausbeute: 350 mg, Fp. 193-196ºC.
    • Beispiel 2 N-(3-(((2-Methylpropyloxy)carbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid:
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 1, Schritt (b), 1,38 g, 0,0050 mol, wurde in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde nach und nach mit Natriumcarbonat, 0,84 g, 0,0100 mol, versetzt und auf 0ºC gekühlt. Man versetzte mit einer Lösung von 0,71 ml Chlorameisensäureisobutylester in 10 ml Tetrahydrofuran. Nach 16 Stunden verdünnte man mit Wasser auf 100 ml und wusch mit 20 ml Chloroform. Diese Lösung wurde dann mit 50%iger Natronlauge basisch gestellt und (zweimal) mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das verbleibende Öl wurde in 20 ml Isopropanol gelöst, und man versetzte mit 1 ml konzentrierter Salzsäure. Anschließend wurde die Lösung mit Ether auf 250 ml aufgefüllt. Die entstehenden Kristalle wurden (zweimal) mit 10 ml Ether gewaschen und über Nacht im Vakuumofen getrocknet, wodurch man N-(3-(((2-Methylpropyloxy)carbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid erhielt. Ausbeute: 1,1 g, Fp. 233-235ºC.
    • Beispiel 3 N-(3-(((4-Chlorphenyl)carbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 1, Schritt (b), 1,38 g, 0,0050 mol, wurde in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde nach und nach mit Natriumcarbonat, 0,84 g, 0,0100 mol, versetzt und auf 0ºC gekühlt. Man versetzte mit einer Lösung von 4-Chlorbenzoylchlorid, 0,96 g, 0,0053 mol, in 10 ml Tetrahydrofuran. Nach 65-stündigem Rühren entstand ein weißer Feststoff, der abfiltriert wurde. Das Filterprodukt wurde dann mit 20 ml Isopropanol aufgenommen und mit 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die Mischung wurde anschließend mit Ether auf ein Volumen von 500 ml aufgefüllt, und es entstanden Kristalle. Die Kristalle wurden abfiltriert und (zweimal) mit 20 ml Ether gewaschen, und das Produkt wurde im Vakuumofen getrocknet, wodurch man N-(3-(((4-Chlorphenyl)carbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid erhielt. Ausbeute: 1,15 g, Fp. 247-250ºC.
    • Beispiel 4 N-(3-(((2-Chlorphenyl)carbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 1, Schritt (b), 1,38 g, 0,0050 mol, wurde in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde nach und nach mit Natriumcarbonat, 0,84 g, 0,0100 mol, versetzt und auf 0ºC gekühlt. Man versetzte mit einer Lösung von 2-Chlorbenzoylchlorid, 0,96 g, 0,0053 mol, in 10 ml Tetrahydrofuran. Diese Mischung wurde über das Wochenende rühren gelassen. Anschließend verdünnte man mit Wasser auf 100 ml und wusch mit 20 ml Chloroform. Die Mischung wurde mit 50% Natriumhydroxid basisch gestellt und (zweimal) mit 20 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit 20 ml Isopropanol aufgenommen und mit 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt und dann mit Ether auf 250 ml verdünnt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert und (zweimal) mit 10 ml Ether gewaschen. Anschließend wurde der Feststoff aus Methanol und Ether umkristallisiert und im Vakuumofen getrocknet, wodurch man N-(3-(((2-Chlorphenyl)carbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-mono-hydrochlorid erhielt. Ausbeute: 1,1 g, Fp. 145ºC (Zers.)
    • Beispiel 5 N-(3-(((2-Phenylethyl)carbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid (a) 3-(((2-Phenylethyl)carbonyl)amino)anilinhydrochlorid
  • Eine Lösung von 3-Nitroanilin, 2,7 g, 0,019 mol, in 100 ml THF wurde unter Rühren mit 10 ml Triethylamin versetzt. Anschließend versetzte man mit Hydrocinnamoylchlorid, 3,0 g, 0,01 mol. Es wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzte mit 100 ml Essigester, und die organische Phase wurde anschließend (zweimal) mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, 100 ml, und anschließend (zweimal) mit 2 N Natriumhydroxid, 100 ml, gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man ein Öl erhielt. Dieses Öl wurde in 100 ml Methanol und 20 ml Isopropanol/Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung mit 250 mg 10% Palladium auf Aktivkohle versetzt. Anschließend wurde 3 Stunden hydriert. Es wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus heißem Isopropanol und Essigester kristallisiert, wodurch man 3-(((2-Phenylethyl)carbonyl)amino)anilinhydrochlorid erhielt.
    • (b) N-(3-(((2-Phenylethyl)carbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid
  • Eine Suspension des Produkts von Schritt (a), 2,0 g, 0,006 mol, in 35 ml Chlorbenzol wurde unter Rühren mit 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Man versetzte mit 1- Pyrrolidincarbonitril, 1,2 ml, 0,06 mol, und erhitzte 4 Stunden zum Rückfluß. Dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel abdekantiert. Der Rückstand wurde mit 25 ml Isopropanol und 150 ml Essigester versetzt. Der Feststoff, der auskristallisierte, wurde abfiltriert. Dieser Feststoff wurde dann 24 Stunden bei 60ºC getrocknet, wodurch man 700 mg N-(3-(((2-Phenylethyl)carbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid, Fp. 220-221ºC, erhielt.
    • Beispiel 6 N-[3-(((4-Phenylbutyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid (a) 3-(((4-Phenylbutyl)amino)carbonyl)anilinhydrochlorid
  • Eine Lösung von 4-Phenylbutylamin, 2,9 g, 0,019 mol, in 100 ml THF wurde unter Rühren mit 10 ml Triethylamin versetzt. Man versetzte mit 3-Nitrobenzoylchlorid, 3,0 g, 0,016 mol, und rührte 18 Stunden bei Raumtemperatur. Das Triethylamin-hydrochlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 100 ml Essigester versetzt und die organische Phase (zweimal) mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, 100 ml, und anschließend (zweimal) mit 2 N Natriumhydroxid, 100 ml, gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man ein Öl erhielt. Dieses Öl wurde in 100 ml Methanol und 20 ml Isopropanol/Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung mit 250 mg 10% Palladium auf Aktivkohle versetzt. Anschließend wurde 3 Stunden hydriert. Es wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus heißem Isopropanol und Essigester kristallisiert und abfiltriert, wodurch man 3,1 g 3-(((4- Phenylbutyl)amino)carbonyl)anilin-hydrochlorid erhielt.
    • (b) N-[3-(((4-Phenylbutyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid
  • Eine Suspension des Produkts von Schritt (a), 2,0 g, 0,006 mol, in 35 ml Chlorbenzol wurde unter Rühren mit 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Man versetzte mit 1- Pyrrolidincarbonitril, 1,5 ml, 0,008 mol, und erhitzte 4 Stunden zum Rückfluß. Dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel abdekantiert. Der Rückstand wurde mit 25 ml Isopropanol und 150 ml Essigester versetzt. Der Feststoff, der auskristallisierte, wurde abfiltriert. Dieser Feststoff wurde dann 24 Stunden bei 80ºC getrocknet, wodurch man N-[3- (((4-Phenylbutyl)amino)carbonyl)phenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid, 2,3 g, Fp. 197-198ºC erhielt.
    • Beispiel 7
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 6 angegebenen Verfahren hergestellt:
    • (a) N-[4-((2-(4-Methylphenyl)ethyl)amino)carbonyl)- phenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid, Fp. 227-228ºC (b) N-[3-((2-(4-Fluorphenyl)ethyl)amino)carbonyl)- phenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid, freie Base, Fp. 172- 173ºC (c) N-[4-(((Phenyl)methyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid, Fp. 275-276ºC (d) N-[4-((2-(2-Chlorphenyl)ethyl)amino)carbonyl)- phenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid, Fp. 178-179ºC (e) N-[4-((3-Phenylpropyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid, Fp. 130-131ºC (f) N-[4-((4-Phenylbutyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid, Fp. 142-143ºC (g) N-[4-((2-Phenylethyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid, Fp. 159-160ºC (h) N-[3-(2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin)carbonyl)- phenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid, Fp. 223-224ºC (i) N-[3-(1-Pyrrolidinyl)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid, Fp. 154-255ºC (j) N-[3-(N',N'-Dimethylamino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid, Fp. 139-140ºC (k) N-[3-(((3-Phenylpropyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid, Fp. 184-185ºC (l) N-[3-(((2-Phenylethyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid, Fp. 206-207ºC (m) N-[3-(((2-(4-Methylphenyl)ethyl)amino)carbonyl)- phenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid, Fp. 264-265ºC (n) N-[3-(N'-Methylamino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid, Fp. 180-185ºC (o) N-[3-((((1-Phenyl)methyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid, freie Base, Fp. 145-146ºC (p) N-[4-((((4-Methylphenyl)ethyl)amino)carbonyl)- phenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid, Monohydrat, Fp. 227- 228ºC Beispiel 8 N-(3-((Ethylcarbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid (a) 3-((Ethylcarbonyl)amino)anilin-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 3-Nitroanilin, 4,2 g, 0,03 mol, in 100 ml THF wurde unter Rühren mit 15 ml Triethylamin und anschließend mit Propionylchlorid, 3,5 g, 0,033 mol, versetzt. Man ließ 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren und filtrierte dann das Triethylaminhydrochlorid ab. Das Filtrat wurde mit 100 ml Essigester versetzt, und die organische Phase wurde anschließend (zweimal) mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, 100 ml, und anschließend (zweimal) mit 2 N Natriumhydroxid, 100 ml, gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man ein Öl erhielt. Das Öl wurde in 100 ml Methanol und 20 ml Isopropanol/Chlorwasserstoffsäure gelöst und diese Lösung mit 250 mg 10% Palladium auf Aktivkohle versetzt. Anschließend wurde 3 Stunden hydriert. Es wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus heißem Isopropanol und Essigester kristallisiert und abfiltriert, wodurch man 3-((Ethylcarbonyl)amino)anilin-hydrochlorid erhielt.
    • (b) N-(3-((Ethylcarbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid
  • Eine Suspension des Produkts von Schritt (a), 2,7 g, 0,0135 mol, in 35 ml Chlorbenzol wurde unter Rühren mit 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Man versetzte mit 1- Pyrrolidincarbonitril, 1,4 g, 0,0148 mol, und erhitzte 8 Stunden zum Rückfluß. Dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel abdekantiert. Der Rückstand wurde mit 25 ml Isopropanol und 150 ml Essigester versetzt. Der Feststoff, der auskristallisierte, wurde abfiltriert und 24 Stunden bei 80ºC getrocknet, wodurch man 2,2 g N-(3-((Ethylcarbonyl)- amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid, Fp. 218-219ºC, erhielt.
    • Beispiel 9 N-(3-(((Propyl)carbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid
  • (a) 3-(((Propyl)carbonyl)amino)anilin-hydrochlorid Eine Lösung von 3-Nitroanilin, 5,3 g, 0,038 mol, in 100 ml THF wurde unter Rühren mit 25 ml Triethylamin und anschließend mit Butyrylchlorid, 5,0 g, 0,035 mol, versetzt. Anschließend wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das Triethylaminhydrochlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 100 ml Essigester versetzt und die organische Phase dann (zweimal) mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, 100 ml, und anschließend (zweimal) mit 2 N Natriumhydroxid, 100 ml, gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man ein Öl erhielt. Dieses Öl wurde anschließend in 100 ml Methanol und 20 ml Isopropanol/Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung mit 250 mg 10% Palladium auf Aktivkohle versetzt. Anschließend wurde 3 Stunden hydriert. Es wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus heißem Isopropanol und Essigester kristallisiert und abfiltriert, wodurch man 3-(((Propyl)carbonyl)amino)anilin-hydrochlorid, 2,3 g, erhielt. Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • (b) N-(3-(((Propyl)carbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid
  • Eine Suspension des Produkts von Schritt (a), 2,3 g, 0,0135 mol, in 35 ml Chlorbenzol wurde unter Rühren mit 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Man versetzte mit 1- Pyrrolidincarbonitril, 1,2 ml, 0,006 mol, und erhitzte 8 Stunden zum Rückfluß. Dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel abdekantiert. Der Rückstand wurde mit 25 ml Isopropanol und 150 ml Essigester versetzt. Der Feststoff, der auskristallisierte, wurde abfiltriert. Dieser Feststoff wurde dann 24 Stunden bei 80ºC getrocknet, wodurch man N-(3- (((Propyl)carbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid, 1,5 g, Fp. 207-208ºC erhielt.
    • Beispiel 10 N-(4-(2-(((4-Morpholinyl)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)- 1-pyrrolidincarboximidamid (a) 4-(2-(((4-Morpholinyl)carbonyl)amino)ethyl)anilinhydrochlorid
  • Eine Lösung von 4-Nitrophenethylamin-hydrochlorid (4,0 g; 0,24 mol) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren mit 10 ml Triethylamin versetzt. Dann versetzte man tropfenweise mit 4-Morpholincarbonylchlorid (3,6 g; 0,024 mol) in 20 ml Tetrahydrofuran, und anschließend wurde 6 Stunden rühren gelassen. Das Triethylaminsalz wurde abfiltriert und die organische Phase mit 1 · 100 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein Rohöl. Das Rohöl wurde anschließend in 250 ml Methanol gelöst und mit 250 mg 10% Palladium auf Aktivkohle versetzt und es wurde 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit 150 ml Essigester und dann zur Salzbildung mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Beim Kühlen kristallisierte 4- (2-(((4-Morpholinyl)carbonyl)amino)ethyl)anilin-hydrochlorid, ein rosa Feststoff, aus und wurde abfiltriert, 4,4 g.
    • (b) N-(4-(2-(((4-Morpholinyl)carbonyl)amino)ethyl)- phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid
  • Eine Suspension des Produkts von Schritt (a) (2,0 g; 0,006 mol) in 35 ml Chlorbenzol wurde unter Rühren mit einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Man versetzte mit 1-Pyrrolidincarbonitril (1,2 ml: 0,016 mol) und erhitzte 3 Stunden unter Rückfluß. Man ließ abkühlen und dekantierte das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wurde anschließend in 100 ml 2 N Natriumhydroxid gelöst. Die wäßrige Phase wurde 3 · 75 ml Chloroform extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen weißen Feststoff, der mit Hexan, Essigester und Isopropanol aufgeschlämmt wurde. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und 24 Stunden bei 75ºC getrocknet, wodurch man N-(4-(2-(((4- Morpholinyl)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid, erhielt, Fp. 182-183ºC.
    • Beispiel 11
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt:
    • (a) N-[4-(2-(((Diphenylamino)carbonyl)amino)ethyl)- phenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid-oxalat, Fp. 157-158ºC (b) N-[4-(((Diphenylamino)carbonyl)amino)methylphenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid-oxalat, Fp. 120-121ºC (c) N-[4-(((5-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinyl)- carbonyl)amino)methylphenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid-oxalat, Fp. 125-126ºC. (d) N-[3-(((5-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinyl)- carbonyl)amino)methyl)phenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid, freie Base, Fp. 159-160ºC (e) N-[3-(((Diphenylamino)carbonyl)amino)methylphenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid, freie Base, Fp. 164- 165ºC (f) N-(3-(Phenylaminocarbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid, Fp. 205ºC Beispiel 12 N-(4-(3-((Phenylamino)carbonyl)propyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid (a) 4-(3-((Phenylamino)carbonyl)propyl)anilinhydrochlorid
  • Eine Lösung von 4-(4-Nitrophenyl)buttersäure (5,0 g; 0,023 mol) in 20 ml Thionylchlorid wurde 4 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und eine Lösung von Anilin (2,0 g; 0,02 mol) in 30 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Triethylamin wurde tropfenweise mit dem rohen Säurechlorid, 2,5 g, versetzt, wonach 18 Stunden rühren gelassen wurde. Das Triethylamin-hydrochlorid wurde abfiltriert, und die organische Phase wurde mit 50 ml Essigester versetzt. Die organische Phase wurde mit 1 · 100 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen und das über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel dampfte ab, wodurch man einen gelben Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde in 100 ml Methanol gelöst und mit 250 mg 10% Palladium auf Aktivkohle versetzt, und es wurde 4 Stunden lang hydriert. Es wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Ethylester versetzt, und man versetzte mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure. Beim Kühlen kristallisierte 4-(3-(((Phenyl)amino)carbonyl)- propyl)anilin-hydrochlorid, ein weißer Feststoff, aus und wurde abfiltriert, wodurch man 1,7 g erhielt.
    • (b) N-(4-(3-((Phenylamino)carbonyl)propyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid
  • Eine Suspension des Produkts von Schritt (a) (1,7 g; 0,0052 mol) in 30 ml Chlorbenzol wurde unter Rühren mit einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Man versetzte mit 1-Pyrrolidincarbonitril (1,2 ml; 0,016 mol) und erhitzte 6 Stunden zum Rückfluß. Man ließ abkühlen und dekantierte das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wurde mit 100 ml 2 N Natriumhydroxid versetzt. Die wäßrige Phase wurde 3 · 75 ml Chloroform extrahiert und der organische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen weißen Feststoff, der der Gelöste in heißem Isopropanol, 5 ml, und 100 ml Essigester war. Beim Kühlen kristallisierte ein weißer Feststoff aus, der abfiltriert wurde. Diese Verbindung wurde 72 Stunden bei 70ºC getrocknet, wodurch man N-(4- (3-((Phenylamino)carbonyl)propyl)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid erhielt, Fp. 164-165ºC.
    • Beispiel 13
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 12 wurden die folgenden hergestellt:
    • (a) N-(4-(3-((1-Piperidinyl)carbonyl)propyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid, Fp. 209-211ºC, (b) N-(4-(3-((Diethylamino)carbonyl)propyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid, Fp. 66-68ºC (c) N-(4-(3-((N'-Methyl-N'-phenylamino)carbonyl)propyl)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-hydrobromid, Fp. 219-221ºC (d) N-(4-(3-((4-Morpholinyl)carbonyl)propyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid, Fp. 117-118ºC (e) N-(4-(3-((1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)- carbonyl)propyl)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid, freie Base, Fp. 104-107ºC Beispiel 14 N-(4-(2-((4-Morpholinyl)carbonyl)ethyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-hydrobromid (a) 4-Nitrocinnamoylmorpholin
  • 4-Nitrozimtsäure (3,00 g, 0,0155 mol) wurde in 40 ml Dichlormethan gelöst und im Eis-Acetonbad auf -10ºC gekühlt, wonach man tropfenweise mit Triethylamin (1,57 g, 0,0155 mol) versetzte. Man versetzte tropfenweise mit Chlorameisensäureethylester (1,68 g, 0,0155 mol) und rührte 10 Minuten, wonach man mit Morpholin (1,62 g, 0,0186 mol) versetzte. Man ließ noch 10 Minuten bei -10ºC und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Dichlormethanlösung wurde mit 2 · 75 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und 2 · 75 ml Wasser gewaschen. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum eingedampft. Der verbleibende gelbe Feststoff wurde aus heißem Methanol umkristallisiert und abfiltriert, wodurch man das Amid 4-Nitrocinnamoylmorpholin erhielt.
    • (b) 4-(3-(4-Aminophenyl)propionyl)morpholin
  • Das Produkt von Schritt (a) wurde in 25 ml Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man versetzte mit einer katalytischen Menge 10% Palladium auf Aktivkohle und hydrierte 16 Stunden unter 50 psi Wasserstoff, um die Nitrogruppe und die Doppelbindung zu reduzieren. Man filtrierte vom Katalysator ab und dampfte die Lösungsmittel im Vakuum ab, wodurch man 2,22 g 4-(3-(4- Aminophenyl)propionyl)morpholin als Öl erhielt.
    • (c) N-(4-(2-((4-Morpholinyl)carbonyl)ethyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-hydrobromid
  • Das Produkt von Schritt (b) (2,22 g, 0,00948 mol) wurde in 15 ml Chlorbenzol gelöst. Man versetzte mit N,N- Diethylanilin-hydrobromid (2,18 g, 0,00948 mol) und anschließend mit 1-Pyrrolidincarbonitril (1,37 g, 0,01422 mol). Man versetzte mit einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin und erhitzte 56 Stunden zum Rückfluß. Anschließend kühlte man auf Raumtemperatur ab und verdünnte mit 100 ml Essigester. Das klebrige Öl, das aus der Lösung ausfiel, wurde 24 Stunden gerührt. Die entstandenen Feststoffe wurden abfiltriert und aus heißem Isopropanol umkristallisiert, wodurch man N-(4-(2-((4- Morpholinyl)carbonyl)ethyl)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-hydrobromid erhielt, Fp. 207-209ºC.
    • Beispiel 15
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 14 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • (a) N-(4-(2-((Phenylamino)carbonyl)ethyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-hydrobromid, Fp. 209-211ºC. (b) N-(4-(2-((1-Piperidinyl)carbonyl)ethyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid, Fp. 119-121ºC. (c) N-(4-(2-((N'-Phenyl-N'-methylamino)carbonyl)- ethyl)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-hydrobromid, Fp. 215-217ºC. (d) N-(4-(2-((Diethylamino)carbonyl)ethyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid, Fp. 83-85ºC. (e) N-(3-(2-((Phenylamino)carbonyl)ethyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-hydrobromid, freie Base, Fp. 179-181ºC Beispiel 16 N-(3-(((((Phenylmethoxy)carbonyl)amino)methyl)- carbonyl)aminophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 1, Schritt (b) (1,0 g; 0,0036 mol) in 5,0 ml Wasser und 5,0 ml Dioxan wurde unter Rühren mit Natriumbicarbonat (0,15 g; 0,0018 mol) versetzt und dann auf 0ºC abgekühlt. Die Lösung wurde unter Rühren mit der Verbindung Boc-Gly- OSu versetzt, in der Boc Benzyloxycarbonyl und OSu Hydroxysuccinat bedeutet (1,1 g; 0,0036 mol) (Novablochem), und man ließ 18 Stunden auf Raumtemperatur anwärmen. Anschließend goß man in 75 ml Wasser und 20 ml 2 N Natriumhydroxid. Die wäßrige Phase wurde dann 3 · 50 ml Essigester extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen rohen Feststoff, der in 25 ml Essigester und 75 ml Hexan aufgeschlämmt wurde. Die entstandenen Feststoffe wurden abfiltriert und 24 Stunden bei 20ºC getrocknet, wodurch man N-(3- (((((Phenylmethoxy)carbonyl)amino)methyl)carbonyl)ami nophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid erhielt, Fp. 81- 82ºC.
    • Beispiel 17 N-(3-(((((1,1-Dimethylethoxy)carbonyl)amino)methyl)- carbonyl)aminophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 1, Schritt (b) (1,0 g; 0,0036 mol) in 5,0 ml Wasser und 5,0 ml Dioxan wurde unter Rühren mit Natriumbicarbonat (0,15 g; 0,0018 mol) versetzt und anschließend auf 0ºC gekühlt. Die Lösung wurde unter Rühren mit DMEC-Gly-OSu versetzt, worin DMEC 1,1-Dimethylethoxycarbonyl und OSu Hydroxysuccinat bedeutet (0,98 g; 0,0036 mol) (Novablochem), und man ließ 18 Stunden auf Raumtemperatur anwärmen. Anschließend goß man in 75 ml Wasser und 20 ml 2 N Natriumhydroxid. Die wäßrige Phase wurde dann mit 3 · 50 ml Essigester extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen rohen Feststoff, der in 25 ml Essigester und 75 ml Hexan aufgeschlämmt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und 24 Stunden bei 20ºC getrocknet, wodurch man N-(3-(((((1,1- Dimethylethoxy)carbonyl)amino)methyl)carbonyl)aminophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid erhielt, Fp. 182- 183ºC.
    • Beispiel 18 N-(4-Chlorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid (a) N-(4-Chlorphenyl)thioharnstoff
  • Eine Lösung von 4-Chlorphenylisothiocyanat (10,0 g, 0,077 mol) in 100 ml Ether wurde unter Rühren 5 Minuten mit Ammoniakgas gesättigt. Anschließend wurde 18 Stunden rühren gelassen. Der weiße Feststoff, der ausfiel, wurde abfiltriert, wodurch man 6,3 g N-(4- Chlorphenyl)thioharnstoff erhielt, Fp. 147-148ºC.
    • (b) S-Methyl-N-(4-chlormethyl)isothioharnstoffhydroiodid
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt (a) (6,3 g, 0,033 mol) in 150 ml Aceton wurde mit Iodmethan versetzt (6 ml, 0,097 mol) und es wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Danach versetzte man mit 50 ml Cyclohexan, und ein weißer Feststoff kristallisierte aus. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man 12,1 g S-Methyl-N-(4-chlormethyl)isothioharnstoffhydroiodid erhielt, Fp. 169- 170ºC.
    • (c) N-(4-Chlorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid
  • Die Lösung des Produkts von Schritt (b) (3,0 g, 0,01 mol) in 50 ml Ethanol wurde unter Rühren mit Pyrrolidin (3,0 ml, 0,049 mol) versetzt, und man erhitzte 8 Stunden unter Rückfluß. Das Produkt wurde abkühlen gelassen und das Lösungsmittel abgedampft, wonach ein Öl verblieb. Dieses Öl wurde mit 100 ml Wasser und 20 ml 2 N Natriumhydroxid versetzt, und die wäßrige Phase wurde dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Trocknungsmittel wurde anschließend abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, wonach ein Rohrückstand verblieb. Der Rückstand wurde in 25 ml heißem Isopropanol gelöst und mit Oxalsäure versetzt, bis der pH auf 1 gesunken war. Beim Kühlen kristallisierte ein weißer Feststoff aus, der abfiltriert wurde. Diese Verbindung wurde im Vakuum 18 Stunden bei 20ºC getrocknet, wodurch man das Oxalatsalz von N-(4- Chlorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid erhielt, Fp. 135-136ºC.
    • Beispiel 19 N-Phenyl-1-azetidincarboximidimid
  • Eine Lösung von 2,95 g N-Phenylaminoiminomethansulfonsäure, 1 ml Azetidin und 10 ml Isopropanol wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Anschließend wurde die Mischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml 2M Natriumhydroxid und 50 ml Ethylether verteilt. Die Etherschicht wurde über festem Natriumhydroxid getrocknet, und es bildeten sich Feststoffe. Diese Mischung wurde mit 50 ml Tetrahydrofuran verdünnt, erwärmt, um die Feststoffe zu lösen, und dann mit Celite versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf 10 ml eingeengt und dann mit Hexanen (Kp. 68,6-70ºC) auf 100 ml verdünnt. Die entstehende Mischung ergab gummiartige Feststoffe, die jedoch beim Erhitzen zum Rückfluß frei suspendierte Feststoffe ergaben. Die Mischung wurde auf Eis gekühlt und ein weißer Feststoff vom Fp. 115-118ºC gewonnen. Bei der Reinigung wurde die Probe erst in 200 ml Toluol gelöst und filtriert und anschließend im Vakuum auf 50 ml eingeengt. Um die Feststoffe wieder zu lösen, wurde die Mischung im Dampfbad erwärmt, mit 100 ml Hexanen versetzt und dann abkühlen gelassen. Man filtrierte, um eine kleine Menge eines braunen Gummi zu entfernen. Beim Stehenlassen und weiteren Abkühlen bildeten sich Kristalle. Die Feststoffe wurden gewonnen, mit Hexanen gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man N-Phenyl-1- azetidincarboximidamid erhielt, Fp. 116-119ºC.
    • Beispiel 20 N-Phenyl-3,4-dehydropyrrolidin-1-carboximidamid
  • Eine Portion 3-Pyrrolin (0,34 g, Aldrich) und (Phenylimino)aminomethansulfonat (0,98 g) wurden in 5 ml Methanol zusammengegeben. Nach 22 Stunden bei 20ºC wurde die Mischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml heißem Wasser aufgenommen, mit Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 40% Kaliumhydroxid, 10 ml, versetzt und zur Kristallbildung gerieben. Die Feststoffe wurden abfiltriert, wodurch man N-Phenyl-3,4-dehydropyrrolidin-1-carboximidamid erhielt, Fp. 126-129ºC.
    • Beispiel 21 N-(2-Fluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid (a) N-(2-Fluorphenyl)thioharnstoff
  • Eine Lösung von 7,0 g (0,045 mol) 2-Fluorphenylisothiocyanat in 100 ml Ether wurde unter Rühren drei Minuten lang mit Ammoniakgas versetzt. Der weiße Feststoff, der auskristallisierte, wurde abfiltriert, wodurch man 5,3 g N-(2-Fluorphenyl)thioharnstoff vom Schmelzpunkt 147-148ºC erhielt.
    • (b) N-(2-Fluorphenyl)-S-methylisothioharnstoff
  • Eine Lösung von 3,0 g (0,017 mol) N-(2- Fluorphenyl)thioharnstoff in 75 ml Aceton wurde unter Rühren mit Methyliodid im Überschuß versetzt. Es wurde über Nacht rühren gelassen. Die Lösung wurde anschließend mit 20 ml Cyclohexan versetzt; der weiße Feststoff, der auskristallisierte, wurde abfiltriert, wodurch man 4,3 g N-(2-Fluorphenyl)-S-methylisothioharnstoff erhielt.
    • (c) N-(2-Fluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid
  • Lösung von 2,0 g (0,006 mol) N-(2-Fluorphenyl)- S-methylisothioharnstoff in 50 ml Ethanol wurde unter Rühren mit 2,0 g (0,028 mol) Pyrrolidin versetzt und acht Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend abgedampft, und der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser und 20 ml 2 N Natriumhydroxid versetzt. Die wäßrige Phase wurde dann mit Essigester (3 · 100 ml) extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen rohen Rückstand. Dieser rohe Rückstand wurde anschließend in 25 ml heißem Isopropanol gelöst und mit Oxalsäure im Überschuß versetzt. Beim Kühlen kristallisierte ein weißer Feststoff aus, der abfiltriert und 24 Stunden bei 60ºC getrocknet wurde, wodurch man das Oxalatsalz von N-(2-Fluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid erhielt, Fp. 172-173ºC.
    • Beispiel 22 N-(3-(((Phenylmethyl)amino)methyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid (a) N-Phenylmethyl-3-nitrobenzamid
  • Eine Portion m-Nitrobenzoylchlorid, 7,4 g, in 300 ml Essigester wurde mit 11 ml Benzylamin versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Essigesterschicht wurde heiß auf 100 ml eingeengt und mit Heptan bis zur Bildung von Feststoffen verdünnt, und die Mischung wurde anschließend über Nacht gerührt und auf 20ºC abkühlen gelassen. Die Feststoffe wurden dann gewonnen, wodurch man N- Phenylmethyl-3-nitrobenzamid erhielt, m. s. (M+H)&spplus; = 257
    • (b) N-Phenylmethyl-3-aminobenzamid
  • Eine Portion des Produkts von Schritt (a), 8,8 g, wurde in 100 ml Methanol gelöst und mit 0,4 g 10% Palladium auf Aktivkohle und 50 PSI Wasserstoff hydriert. Nach 90 Minuten wurde die Mischung filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wurde in Ethylether aufgeschlämmt und filtriert, wodurch man rohes N-Phenylmethyl-3- aminobenzamid erhielt, Fp. 95-100ºC, m. s. (M+H)&spplus; = 227
    • (c) 3-(((Phenylmethyl)amino)methyl)anilindihydrochlorid
  • Eine Portion des Produkts von Schritt (b), 4,4 g, wurde mit 40 ml THF aufgenommen und mit 20 ml 1 M Lithiumaluminiumhydrid in THF behandelt. Nach 2 Stunden unter Rückfluß wurde durch DC mit Essigester an Silica nicht reagiertes Amid nachgewiesen. Man versetzte nochmals mit 20 ml 1 M Lithiumaluminiumhydrid in THF und erhitzte 70 Stunden unter Rückfluß. Die Mischung wurde anschließend tropfenweise mit 4 ml 2 M Natriumhydroxid behandelt, mit 20 cm³ wasserfreiem Magnesiumsulfat behandelt und filtriert. Der Filterkuchen wurde zweimal mit 50 ml Diethylether gewaschen. Die klaren vereinigten Filtrate wurden tropfenweise mit 4 ml 37%iger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die erhaltenen weißen Feststoffe wurden abfiltriert, mit 20 ml Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 3-(((Phenylmethyl)amino)methyl)anilindihydrochlorid erhielt, das bei 250-270 sintert, Fp. 274-277ºC, ms(M+H)&spplus; = 213
    • (d) N-(3-(((Phenylmethyl)amino)methyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid
  • Das Produkt von Schritt (c), 1,0 g, und 1-Pyrrolidincarbonitril, 1,1 ml, wurden mit 3 ml ortho-Dichlorbenzol in einem dickwandigen Röhrchen mit magnetischem Rührstäbchen zusammengegeben. Das Röhrchen wurde in ein auf 204ºC vorerhitztes Ölbad gegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und erhitzt, wodurch man zuerst ein zweiphasiges flüssiges System und anschließend eine Feststoffsuspension erhielt. Anschließend versetzte man die heiße Mischung vorsichtig und langsam mit 8 ml Isopropanol und ließ auf 40ºC abkühlen, filtrierte, wusch die Feststoffe zweimal mit 10 ml Isopropanol und trocknete drei Stunden im Vakuum bei 70ºC, wodurch man N-(3-(((Phenylmethyl)amino)methyl)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid, 0,7 g, erhielt, Fp. 287-289ºC.
    • Beispiel 23
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog zu der in Beispiel 1, Schritt (a) beschriebenen Vorgangsweise hergestellt:
    • (a) N-(3,5-Dichlorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid, freie Base, Fp. 138-139ºC. (b) N-(4-Bromphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid- monohydrochlorid, Fp. 217-218ºC (c) N-(3-Nitrophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid- monohydrochlorid, Fp. 279-280ºC (d) N-(4-Ethylphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid- monohydrochlorid, Fp. 197-198ºC (e) N-(4-Hexylphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid- monohydrochlorid, Fp. 108-108ºC (f) N-(3-Bromphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid- monohydrochlorid, Fp. 232-233ºC (g) N-(2-Methyl-4-nitrophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid, Fp. 191-192ºC (h) N-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid, Fp. 281-282ºC (i) N-(3-Amino-6-fluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-dihydrochlorid, Fp. 165-166ºC (j) N-(2,6-Difluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid- monohydrochlorid, Fp. 247-248ºC (k) N-(2,4-Difluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid- monohydrochlorid, Fp. 260-261ºC (l) N-(3,4-Difluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid- monohydrochlorid, Fp. 249-250ºC (m) N-(2,5-Difluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid- monohydrochlorid, Fp. 247-248ºC (n) N-(2,3-Difluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid- monohydrochlorid, Fp. 257-258ºC (o) N-(3,5-Difluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid- monohydrochlorid, Fp. 218-219ºC (p) N-(2-Methyl-3-nitrophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-dimaleat, Fp. 158-159ºC (q) N-(3,5-Dimethyltrifluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid, Fp. 263-264ºC (r) N-(2-Thiomethylphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid- monohydrochlorid, Fp. 168-170ºC (s) N-(3-Methylphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid- monohydrochlorid, Fp. 144-145ºC (t) N-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-monohydrobromid, Fp. 287-289ºC (u) N-(2-Nitrophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid- monohydrochlorid, Fp. 218-221ºC (v) N-(4-Trifluormethylphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid, Fp. 206-208ºC (w) N-(3-Trifluormethylphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid, Fp. 244-246ºC (x) N-(2,4-Dichlorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid- monohydrochlorid, Fp. 206-207ºC (y) N-(3-Phenoxyphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid- monohydrochlorid, Fp. 141-145ºC (z) N-(4-((4-Phenoxy)butyloxy)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid, Fp. 177-178ºC (aa) N-(4-((3-Phenylpropyl)oxy)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid, Fp. 138-139ºC (bb) N-(3-(Phenylmethoxy)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid, Fp. 135-136ºC (cc) N-(3-((4-Phenoxy)butyloxy)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-oxalat, Fp. 108-109ºC Beispiel 24
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog der in Beispiel 1, Schritt (a) und (b) beschriebenen Vorgangsweise hergestellt:
    • (a) N-(4-Aminophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamiddihydrobromid, Fp. 325-326ºC (b) N-((2-Methyl)-3-aminophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-dimaleat, Fp. 158-159ºC (c) N-((3-Amino)-4-fluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-dihydrochlorid, Fp. 191-192ºC (d) N-((2-Methyl)-4-aminophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-dihydrochlorid, Fp. 276-277ºC (e) N-(3-Aminophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamiddihydrochlorid, Fp. 250-251ºC (f) N-(2-Aminophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamiddihydrochlorid, Fp. 232-235ºC Beispiel 25
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt:
    • (a) N-(3-(((Phenylmethoxy)carbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-oxalat, Fp. (Sintern) 104-105ºC (b) N-(3-(((1-Propenyl)carbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid, Fp. 110ºC, Zers. (c) N-(3-(((Chlormethyl)carbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid, Fp. 148ºC, Zers. (d) N-(2-Methyl-3-(((methyl)carbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid, Fp. 141-145ºC (e) N-(2-(((Methyl)carbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid, Fp. 235-238ºC Beispiel 26
  • Die folgende Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 3 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt:
    • (a) N-(3-(Phenylcarbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid, Fp. 240-241ºC Beispiel 27
  • Die folgende Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 8 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt:
    • (a) N-(2-Fluor-5-((methylcarbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid, Fp. 214-215ºC Beispiel 28
  • Die folgende Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 2 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt:
    • (a) N-(2-(((2-Methylpropyloxy)carbonyl)amino)phenyl)- 1-pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid, Fp. 187- 190ºC (b) N-(3-((Ethoxycarbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid-monohydrochlorid, Fp. 205-207ºC Beispiel 29
  • Die folgende Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 19 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt: (a) N-Phenyl-1-piperidincarboximidamid-oxalat, Fp. 150- 151ºC

Claims (15)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
in der W eine Gruppe
darstellt;
R&sup9; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Nitro oder Trifluormethyl darstellt,
R&sup8; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Nitro, Trifluormethyl, C&sub1;- bis C&sub6;-Thioalkyl, Hydroxy, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkoxy oder eine Gruppe -NR&sup4;R&sup5;, -O(CH&sub2;)pQ, -O(CH&sub2;)mOQ, -(CH&sub2;)mNR¹R², -O(CH&sub2;)mNR¹R², -NHCO(CH&sub2;)mNH(CH&sub2;)nQ oder -(CH&sub2;)pCONR¹R² darstellt,
oder R&sup8; die Gruppe A-CO-B- darstellt,
A C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, -CH&sub2;Cl, -NR¹R², -OR³ oder -(CH&sub2;)nQ darstellt,
R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl oder -(CH&sub2;)nQ darstellen,
oder -NR¹R² gemeinsam Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder eine Gruppe
oder
darstellt,
R³ C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl oder eine Gruppe -(CH&sub2;)nQ darstellt,
Q Phenyl darstellt, das gegebenenfalls mit C&sub1;- bis C&sub6;- Alkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkoxy oder einer Gruppe -NR&sup4;R&sup5; substituiert ist,
R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl darstellen, B -NH(CH&sub2;)p-, -NH(CH&sub2;)mCONH- Oder -NH(CH&sub2;)mNHCO- darstellt,
m eine ganze Zahl 1 bis 4 darstellt,
p eine ganze Zahl 0 bis 4 darstellt und
n eine ganze Zahl 0 bis 6 darstellt,
oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen.
2. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der W 1-Pyrrolidinyl darstellt.
3. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 oder 2, in der R&sup8; -(CH&sub2;)mNR¹R², -O(CH&sub2;)mNR¹R², -NHCO(CH&sub2;)mNH(CH&sub2;)nQ, -(CH&sub2;)pCONR¹R² oder A-CO-B- darstellt.
4. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, bei der es sich um
N-(3-((Methylcarbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-(((2-Methylpropyloxy)carbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-(((4-Chlorphenyl)carbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-(((2-Chlorphenyl)carbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-(((2-Phenylethyl)carbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(((4-Phenylbutyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-(((2-(4-Methylphenyl)ethyl)amino)carbonyl)phenyl]- 1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(((2-(4-Fluorphenyl)ethyl)amino)carbonyl)phenyl]- 1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-((((Phenyl)methyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-((2-(2-Chlorphenyl)ethyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-((3-Phenylpropyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-((4-Phenylbutyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-((2-Phenylethyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin)carbonyl)- phenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(1-Pyrrolidinyl)carbonyl)phenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(N',N'-Dimethylamino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(((3-Phenylpropyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(((2-Phenylethyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(((2-(4-Methylphenyl)ethyl)amino)carbonyl)phenyl]- 1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(N'-Methylamino)carbonyl)phenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-((((1-Phenyl)methyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-(((2-(4-Methylphenyl)ethyl)amino)carbonyl)phenyl]- 1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-((Methylcarbonyl)amino)-2-methylphenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-((1-Propenyl)carbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-(((Chlormethyl)carbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-((Phenylmethyloxycarbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-(Phenylcarbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(2-Fluor-5-((methylcarbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-((Ethylcarbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-(((Propyl)carbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(2-(((4-Morpholinyl)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)- 1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-(2-(((Diphenylamino)carbonyl)amino)ethyl)phenyl]- 1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-(((Diphenylamino)carbonyl)amino)methylphenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-(((5-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinyl)- carbonyl)amino)methylphenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(((5-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinyl)- carbonyl)amino)methyl)phenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(((Diphenylamino)carbonyl)amino)methylphenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-(Phenylaminocarbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(3-((Phenylamino)carbonyl)propyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(3-((1-Piperidinyl)carbonyl)propyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(3-((Diethylamino)carbonyl)propyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(3-((N'-Methyl-N'-phenylamino)carbonyl)propyl)- phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(3-((4-Morpholinyl)carbonyl)propyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(3-((1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)carbonyl)- propyl)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(2-((4-Morpholinyl)carbonyl)ethyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(2-((Phenylamino)carbonyl)ethyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(2-((1-Piperidinyl)carbonyl)ethyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(2-((N'-Phenyl-N'-methylamino)carbonyl)ethyl)- phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(2-((Diethylamino)carbonyl)ethyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-(2-((Phenylamino)carbonyl)ethyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-(((((Phenylmethoxy)carbonyl)amino)methyl)- carbonyl)aminophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-(((((1,1-Dimethylethoxy)carbonyl)amino)methyl)- carbonyl)aminophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-Phenyl-1-azetidincarboximidimid,
N-Phenyl-3,4-dehydropyrrolidin-1-carboximidamid,
N-(2-Fluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-(((Phenylmethyl)amino)methyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(3,5-Dichlorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-Nitrophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-Ethylphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-Hexylphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-Bromphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(2-Methyl-4-nitrophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-Amino-6-fluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(2,6-Difluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(2,4-Difluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3,4-Difluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamidamid,
N-(2,5-Difluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(2,3-Difluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3,5-Difluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(2-Methyl-3-nitrophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3,5-bis(Trifluormethyl)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(2-Thiomethylphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-Methylphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(2-Nitrophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-Trifluormethylphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-Trifluormethylphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(2,4-Dichlorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-Phenoxyphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-((4-Phenoxy)butyloxy)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-((3-Phenylpropyl)oxy)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-(Phenylmethoxy)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-((4-Phenoxy)butyloxy)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-Aminophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-((2-Methyl)-3-aminophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-((3-Amino)-4-fluorphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-((2-Methyl)-4-aminophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-Aminophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(2-Aminophenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(2-(((Methyl)carbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(2-(((2-Methylpropyloxy)carbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-((Ethoxycarbonyl)amino)phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid handelt, oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 und 4 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen des Bewegungsvermögens des Magen-Darm-Trakts.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 und 4 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungen.
7. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3, in der R&sup8; A-CO-B-, B -NH(CH&sub2;)p- und p 1 oder 2 darstellen.
8. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3, in der R&sup8; A-CO-B- und A -NR¹R² darstellen.
9. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3, in der R&sup8; A-CO-B-, B -NHCH&sub2;- oder -NH(CH&sub2;)&sub2;- und A -NR¹R² darstellen, wobei mindestens einer der Substituenten R¹ und R² -(CH&sub2;)nQ darstellt oder -NR¹R² gemeinsam Morpholinyl darstellt.
10. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3, in der R&sup8; -(CH&sub2;)pCONR¹R² darstellt.
11. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 7 bis 10, bei der es sich um
N-[3-(((4-Phenylbutyl)amino)carbonyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-((2-(4-Methylphenyl)ethyl)amino)carbonyl)phenyl]- 1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-((2-(4-Fluorphenyl)ethyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-(((Phenyl)methyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-((2-(2-Chlorphenyl)ethyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-((3-(2-Chlorphenylpropyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-((4-Phenylbutyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-((2-Phenylethyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin)carbonyl)- phenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(1-Pyrrolidinyl)carbonyl)phenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(N',N'-Dimethylamino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(((3-Phenylpropyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-(((2-Phenylethyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(((2-(4-Methylphenyl)ethyl)amino)carbonyl)phenyl]- 1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(N'-Methylamino)carbonyl)phenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-((((1-Phenyl)methyl)amino)carbonyl)phenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-(((2-(4-Methylphenyl)ethyl)amino)carbonyl)phenyl]- 1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(2-(((4-Morpholinyl)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)- 1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-(2-(((Diphenylamino)carbonyl)amino)ethyl)phenyl]- 1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-(((Diphenylamino)carbonyl)amino)methylphenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-[4-(((5-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinyl)- carbonyl)amino)methylphenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(((5-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinyl)- carbonyl)amino)methyl)phenyl]-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-[3-(((Diphenylamino)carbonyl)amino)methylphenyl]-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-(Phenylaminocarbonyl)amino)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(3-((Phenylamino)carbonyl)propyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(3-((1-Piperidinyl)carbonyl)propyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(3-((Diethylamino)carbonyl)propyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(3-((N'-Methyl-N'-phenylamino)carbonyl)propyl)- phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(3-((4-Morpholinyl)carbonyl)propyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(3-((1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)carbonyl)- propyl)-phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(2-((4-Morpholinyl)carbonyl)ethyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(2-((Phenylamino)carbonyl)ethyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(2-((1-Piperidinyl)carbonyl)ethyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(2-((N'-Phenyl-N'-methylamino)carbonyl)ethyl)- phenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid,
N-(4-(2-((Diethylamino)carbonyl)ethyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid,
N-(3-(2-((Phenylamino)carbonyl)ethyl)phenyl)-1- pyrrolidincarboximidamid handelt, oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
12. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 7 bis 11 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Verwendung als Arzneimittel.
13. Pharmazeutikum enthaltend eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 7 bis 11 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Streckmittel oder Träger.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 7 bis 11 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine entsprechende Verbindung der Formel II
in der R&sup8; wie in Ansprüchen 7 bis 10 definiert ist, R&sup9; wie in Anspruch 1 definiert ist und HA eine Säure darstellt, mit einer Verbindung der Formel III
in der W wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt,
(b) eine Verbindung der Formel IV
in der R&sup8; wie in Ansprüchen 7 bis 10 definiert ist, R&sup9; wie in Anspruch 1 definiert ist und L eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel V
W-H V,
in der W wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt,
(c) eine Verbindung der Formel VI
in der R&sup8; wie in Ansprüchen 7 bis 10 und R&sup9; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VII
in der W wie in Anspruch 1 definiert ist und L eine Abgangsgruppe darstellt, umsetzt,
(d) eine Verbindung der Formel I, in der R&sup8; A-CO-B- bedeutet, dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der Formel VIII
in der R&sup9;, W und B wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IX
in der A wie in Anspruch 1 definiert ist und L eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt,
(e) eine Verbindung der Formel I, in der R&sup8; A-CO- NH(CH&sub2;)mCONH- bedeutet, dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der Formel I'
in der W und R&sup9; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel X
in der A und m wie in Anspruch 1 definiert sind und L eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt,
(f) eine Verbindung der Formel I, in der R&sup8; A-CO- NH(CH&sub2;)mNHCO- bedeutet, dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der Formel XI
in der W und R&sup9; wie in Anspruch 1 definiert sind und L eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel XII
in der A und m wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt,
(g) eine Verbindung der Formel I, in der R&sup8; A-CO-B- bedeutet und A -NR¹R² bedeutet, dadurch herstellt, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel XIII
in der W, R&sup9; und B wie in Anspruch 1 definiert sind und L eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel XIV
R¹R²NH XIV,
in der R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt,
(h) eine Verbindung der Formel I, in der R&sup8; A-CO-Bbedeutet und A -OR³ bedeutet, dadurch herstellt, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel XIII mit einer Verbindung der Formel XV
R³-OH XV,
in der R³ wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt,
(i) eine Verbindung der Formel I, in der R&sup8; -NHCO(CH&sub2;)mNH(CH&sub2;)nQ bedeutet, dadurch herstellt, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel I' mit einer Verbindung der Formel XVI,
Q-(CH&sub2;)n-NH-(CH&sub2;)m-CO-L XVI,
in der Q, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind und L eine Abgangsgruppe darstellt, umsetzt,
(j) eine Verbindung der Formel I, in der R&sup8; -(CH&sub2;)pCONR¹R² bedeutet, dadurch herstellt, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel XVII
in der R&sup9;, W und p wie in Anspruch 1 definiert sind und L eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel XIV wie oben definiert umsetzt,
(k) eine Verbindung der Formel I, in der R&sup8; -NH&sub2; bedeutet, dadurch herstellt, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel I"
in der W und R&sup9; wie in Anspruch 1 definiert sind, reduziert, und, falls erwünscht oder erforderlich, die entstandene Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 7 bis 11 oder ein anderes Salz dieser Verbindung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz dieser Verbindung umwandelt oder umgekehrt.
15. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 und 4 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Schmerzen.
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